CN104230781A - 一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法 - Google Patents

一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法 Download PDF

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刘洪涛
曾庆龙
徐春艳
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Abstract

本发明为一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，该方法以简单易得的卤代吲哚为原料，在POCl3与DMF作用下，通过Vilsmeier-Haack反应，生成卤代3-甲醛基吲哚化合物，通过适当的后处理过程，可以不通过柱分离即能得到高纯度卤代3-甲醛基吲哚；随后在还原剂作用下，THF为溶剂，在低温下将其还原为卤代3-甲基吲哚；最后，通过巧妙的后处理过程，从固体混合物中分离出产品。该方法可以简便高效地合成在4、5、6、7位取代的氯代或溴代化合物。

Description

一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法
技术领域：
本发明为一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，该方法以简单易得的卤代吲哚为原料，在POCl3与DMF作用下，通过Vilsmeier-Haack反应，生成卤代3-甲醛基吲哚化合物，通过适当的后处理过程，可以不通过柱分离即能得到高纯度卤代3-甲醛基吲哚。随后在还原剂作用下，THF为溶剂，在低温下将其还原为卤代3-甲基吲哚。最后，通过巧妙的后处理过程，从固体混合物中分离出产品。该方法可以简便高效地合成在4、5、6、7位取代的氯代或溴代化合物。
背景技术：
吲哚是一类非常重要的杂环医药及有机化工中间体，被广泛地应用于医药、农药、香料、染料、食品添加剂等领域，围绕其应用的研究长久不衰。吲哚由于其独特的化学结构，衍生出的化合物在疾病防治中具有广泛而重要的生物活性，譬如抗疟疾、抗肿瘤、抗糖尿病等；另一方面，吲哚类化合物可以用作HT受体抑制剂、环氧酶抑制剂等等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3133；Bioorg.Med.Chem.2002，10，3941；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，357；ioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，379)。因此在医药方面，可以用吲哚合成解热镇痛剂、兴奋剂，降压药、血管扩张药、抗组胺药等等。在药理作用方面，吲哚类化合物具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、治疗高血压等作用(有机化学，2009，29，993)。故合成不同基团修饰且具有高效生物活性的吲哚衍生物，近年来成为人们热衷的研究课题。
吲哚类化合物的合成与应用已受到越来越多的研究者的关注，然而，目前关于卤代吲哚类化合物的合成研究相对较少，将卤原子引入3-甲基吲哚化合物的合成与表征工作更是鲜有报道。
如果在吲哚母体中引入卤原子，一方面卤原子的强极性可以极大地影响母体的电子性质，进而会影响到相关衍生物的生物活性；另一方面，卤代是官能团化芳香环类化合物的一种重要方法，制成的卤代衍生物具有很好的反应活性，可以通过格式试剂反应、偶联反应等等手段合成出更为复杂的功能性化合物。因此，本发明将氯、溴原子引入3-甲基吲哚母体中，以期得到具有更强生物活性和更强化学反应性能的吲哚衍生物。
通过相关文献阅读(Chemistry--A European Journal，2002，8(9)，2034-2046；IndianJournal of Chemistry，Section B，38B(8)，1999，897-904)，发现卤代-3-甲基吲哚的合成常常涉及反应原料昂贵，制备过程复杂，分离困难等问题，而且，没有一种通用的方法来制备这类化合物。
本发明找到一种通用的简单方法、溴原子引入3-甲基吲哚母体。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法。
设计的合成路线从简单的卤代吲哚开始，在POCl3(三氯氧磷)作用下，通过Vilsmeier-Haack反应在卤代吲哚上接入3-甲醛基，随后在还原剂作用下，THF为溶剂，将其还原为卤代3-甲基吲哚。
附图说明：
图1是4-溴-3-甲基吲哚的合成路线。
具体实施方式：
结合以下实施例对本发明进一步说明。
实施例1：5-氯-3-甲基吲哚的合成
合成分为两个主要步骤：
第一步，5-氯-3-甲醛基吲哚的合成：
0-5℃下，将三氯氧磷POCl348mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中，保温搅拌30min，然后在10℃下，滴加入含有300mmol5-氯吲哚的100mL DMF溶液，升至35℃，保温1h，2h后，滴加水，然后用质量分数为30％的NaOH溶液调节pH＝8～9(保持在5℃以下)，升温回流1h，然后冷却至50℃，加入250mL石油醚，得到46g棕色固体，产率为85％。
第二步，5-氯-3-甲醛基吲哚的还原：
氮气保护下，-20℃下，分批将LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的THF中，加完后，搅拌5min，然后分批加入原料，保温30min，慢慢升至室温，TLC点板跟踪，直到所有原料变成极性小的产物。如果反应不能完成，回流约1h。反应完毕后，-20℃，滴加入30％KOH100mL，搅拌10min，加入硫酸钠200g，用乙酸乙酯EtOAc泡出产品，抽滤旋蒸，将产品通过色谱柱分离，得到11g白色(带微绿色)絮状固体，产率66％。1HNMR(δppm，CDCl3，300MHz)：2.316(s，3H，CH3)，7.012(s，1H)，7.169(d，1H)，7.270(d，1H)，7.561(s，1H)，7.921(br，1H，NH)。
实施例2：4-溴-3-甲基吲哚的合成
第一步，4-溴-3-甲醛基吲哚的合成：
0-5℃下，将POCl348mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中，保温搅拌30min，然后在10℃下，滴加入含有4-溴吲哚300mmol的DMF100mL溶液，升至35℃，保温1h，TLC点板跟踪，2h后，滴加水，然后用30％NaOH水溶液调pH＝8-9，保持在5℃以下，升温回流1h，然后冷却至50℃，加入PE250mL，收集析出的固体，得到56g棕色固体。产率为88％。
第二步，4-溴-3-甲醛基吲哚的还原：
氮气保护下，-20℃下，分批将LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的THF中，加完后，搅拌5min，然后分批加入4-溴-3-甲醛基吲哚，保温30min，慢慢升至室温，TLC点板跟踪，直到所有原料变成极性小的产物。反应完毕后，-20℃以下，滴加入30％KOH100mL，搅拌10min，加入硫酸钠200g，用EtOAc泡出产品，拌样过柱，得到16g，白色固体。产率76％。1HNMR(δppm，CDCl3，300MHz)：2.540(s，3H，CH3)，6.940(m，1H)，6.964(m，1H)，7.210(m，1H)，7.235(m，1H)，7.920(br，1H，NH)。
实施例3：6-溴-3-甲基吲哚的合成
第一步，6-溴-3-甲醛基吲哚的合成：
0-5℃下，将POCl348mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中，保温搅拌30min，然后在10℃下，滴加入含有6-溴吲哚300mmol的DMF100mL溶液，升至35℃，保温1h，TLC点板跟踪，2h后，滴加水，然后用30％NaOH水溶液调pH＝8-9，保持在5℃以下，升温回流1h，然后冷却至50℃，加入PE250mL，收集析出的固体，得到54g棕色固体，产率为85％。
第二步，6-溴-3-甲醛基吲哚的还原：
氮气保护下，-20℃下，分批将LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的THF中，加完后，搅拌5min，然后分批加入6-溴-3-甲醛基吲哚，保温30min，慢慢升至室温，TLC点板跟踪，直到所有原料变成极性小的产物。反应完毕后，-20℃以下，滴加入30％KOH100mL，搅拌10min，加入硫酸钠200g，用EtOAc泡出产品，拌样过柱，得到17g，白色固体，产率81％。1HNMR(δppm，CDCl3，300MHz)：2.33(s，3H，CH3)，6.94(s，1H)，7.21(d，1H)，7.44(d，1H)，7.49(s，1H)，7.86(br，1H，NH)。
实施例4：7-溴-3-甲基吲哚的合成
第一步，7-溴-3-甲醛基吲哚的合成：
0-5℃下，将POCl348mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中，保温搅拌30min，然后在10℃下，滴加入含有7-溴吲哚300mmol的DMF100mL溶液，升至35℃，保温1h，TLC点板跟踪，2h后，滴加水，然后用30％NaOH水溶液调pH＝8-9，保持在5℃以下，升温回流1h，然后冷却下来，冷却至50℃，加入PE250mL，收集析出的固体。得到55g棕色固体，产率为87％。
第二步，7-溴-3-甲醛基吲哚的还原：
氮气保护下，-20℃下，分批将LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的THF中，加完后，搅拌5min，然后分批加入7-溴-3-甲醛基吲哚，保温30min，慢慢升至室温，TLC点板跟踪，直到所有原料变成极性小的产物。反应完毕后，-20℃以下，滴加入30％KOH100mL，搅拌10min，加入硫酸钠200g，用EtOAc泡出产品，拌样过柱，得到13g类白色固体，产率62％。1HNMR(δppm，CDCl3，300MHz)：2.32(s，3H，CH3)，6.91(s，1H)，7.23(d，1H)，7.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.87(br，1H，NH)。

Claims (7)

1.一种合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，从简单的卤代吲哚开始，在三氯氧磷POCl3作用下，通过Vilsmeier-Haack反应，在卤代吲哚上接入3-甲醛基，随后以THF为溶剂，在还原剂作用下，将其还原为卤代3-甲基吲哚，具体步骤如下：
(1)0～5℃下，将POCl3滴加到含有DMF的三口瓶中，保温搅拌30min，然后在10℃下，滴加入含有卤代吲哚的DMF溶液，逐步升温，保温1h，TLC点板跟踪，2h后，滴加水，然后用30％NaOH水溶液调pH＝8～9，保持在5℃以下，升温回流1h，然后冷却至50℃，加入石油醚，收集析出的卤代-3-甲醛基吲哚固体；
(2)氮气保护下，-20℃下，分批将还原剂慢慢小心加入到搅拌的THF中，加完后，搅拌5min，然后分批加入卤代-3-甲醛基吲哚，保温30min，慢慢升至室温，TLC点板跟踪，直到所有原料变成极性小的产物，反应完毕后，-20℃以下，滴加入30％KOH致弱碱性，搅拌10min，加入硫酸钠，用乙酸乙酯泡出产品，拌样过柱，得到卤代-3-甲基吲哚固体。
2.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，其特征为原料卤代吲哚可以是氯代和溴代。
3.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，其特征为产物卤代3-甲基吲哚的卤代位置可以是4位取代，5位取代，6位取代，7位取代。
4.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，其特征为Vilsmeier-Haack试剂为溶于DMF中的POCl3，初始反应温度为0～5℃低温。
5.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，其特征为将卤代吲哚的DMF溶液滴入Vilsmeier-Haack试剂中，后续反应温度为25℃～45℃，优选35℃。
6.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，其特征为还原剂可以是硼烷、硼氢化钠、四氢铝锂，优选四氢铝锂。
7.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法，其特征为还原剂与卤代3-甲醛基吲哚的摩尔比为1∶1～4∶1，优选2∶1。
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