CN108276391A - 二氢喹唑啉酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及具有以下化学结构通式的一类新的二氢喹唑啉酮类衍生物及其药学上可接受的盐类：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的KRAS-PDEδ蛋白相互作用(PPIs)抑制剂及其药学上可接受的盐类，以及制备方法，以及化合物抗肿瘤活性，可用于治疗KRAS依赖型的相关癌症。
背景技术
癌基因RAS在人类肿瘤中频发突变，约占人类所有恶性肿瘤突变的三分之一。RAS家族包括HRAS、NRAS和KRAS。KRAS作为RAS蛋白家族的主要亚型，其突变占所有RAS蛋白突变的86％，且多发于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，特别是在胰腺癌中高达90％的突变率，其信号通路是一个重要的抗肿瘤途径。靶向KRAS信号正成为抗肿瘤药物发现的一个重要领域。但是由于KRAS蛋白表面缺少良好的小分子结合空腔，基于KRAS的小分子抑制剂的研发一直是药物化学领域的难点之一。
PDEδ也被命名为PDE6D，其能够影响细胞中KRAS的动态分布并促进KRAS蛋白在细胞膜上的富集。法尼基化的KRAS蛋白在与PDEδ结合后在细胞内被溶解。然后，KRAS扩散得到增强至整个细胞中。在从PDEδ结合袋释放后，法尼基化的KRAS被回收小体捕获。然后通过囊泡运输重新定位到质膜。异常的致癌信号最终是由质膜上高浓度的KRAS引起的。最近，通过利用小分子抑制哺乳动物KRAS-PDEδ蛋白相互作用为发现新的抗肿瘤药带来了新的希望。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种二氢喹唑啉酮类衍生物。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述二氢喹唑啉酮类衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供如上所述二氢喹唑啉酮类衍生物的用途。
本发明的第四个目的是针对现有技术中的不足，提供一种药物组合物。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种二氢喹唑啉酮类衍生物，所述二氢喹唑啉酮类衍生物是具有式I所示化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X为苯环或氢原子；
R1为：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基；三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；氢、腈基、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、苄基或取代苄基；取代基位于苯环的任意位置，单取代或多取代；优选为卤素或烷基取代；
R2为：饱和烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基、环丙基及取代环丙基、环丁基及取代环丁基、环戊基及取代环戊基、环己基及取代环己基；优选为环丙甲基；
Ar为：取代或未取代的芳香环，包括苯环、吡啶；优选为邻氟取代苯基；
E基团选自以下一种：
其中X表示碳、氧、氮或硫；
R3为：氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、苯环或取代苯环、苄基或取代苄基；
所述的低级是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；所述的环烷基是指含3至7个碳的环。
所述药学上可接受的盐是有机酸盐或无机酸盐；所述的无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等；所述的有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。
作为本发明的一个优选实施方案，所述二氢喹唑啉酮类衍生物为B1：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B2：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B3：3-(4-(2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B4：2-(2-氟苯基)-3-(4-((2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B5：3-(4-((2-烯丙基-2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B6：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B7：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B8：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B9：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B10：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B11：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C1：2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C2：2-(2-氟苯基)-3-(1-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C3：2-(2-氟苯基)-3-(1-(4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C4：7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C5：6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C6：2-(2-氟苯基)-6-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C7：2-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C8：2-(2-氟苯基)-7-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C9：2-(2-氟苯基)-7-甲氧基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G2：6-氟-2-(2-氟苯基)-1-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G3：1-(环丙基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G4：1-(环丁基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G5：1-(环戊基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G6：1-(环己基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G7：1-(环丙基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G8：1-(环戊基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G9：1-(环己基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
作为本发明的一个优选实施方案，所述二氢喹唑啉酮类衍生物为C1、C2、C5、G3、G4、G5、G7、G8、G9。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述二氢喹唑啉酮类衍生物的制备方法，所述化合物B1-B3、B6-B11制备方法如下：
反应条件和原料为：(a)AcOH,reflux,4h,45％-52％；(b)Cs2CO3,MeCN,reflux,12h,50％-77％；(c)LiAlH4,THF,r.t.,2h,85％；(d)TBUP,TMAD,toluene,65℃,48h,20-36％；
化合物B4-B5制备方法如下：
反应条件和原料为：(a)NaH,3-Bromopropene,DMF,r.t.,2h,20％-35％(b)LiAlH4,THF,r.t.,2h,65％-72％；(c)m01,TBUP,TMAD,toluene,65℃,48h,31-35％；
化合物C1-C5制备方法如下：
反应条件和原料为：(a)Cs2CO3,MeCN,reflux,12h,67％；(b)thionyl chloride,DCM,r.t.,2 h,87％；(c)HBTU,TEA,DMF,r.t.,overnight,65％-80％；(d)2-fluorobenzaldehyde,AcOH,reflux,4h,33％-56％；(e)H2,20％Pd(OH)2,MeOH,r.t.,overnight；(f)K2CO3,KI,MeCN,reflux,12h,32％-37％；
化合物C6-C9制备方法如下：
反应条件和原料为：(a)HOBT,EDCI,DMF,r.t.,overnight,75％-87％；(b)H2,10％Pd/C,MeOH,r.t.,overnight；(c)TFA,DCM,r.t.,30min；(d)m22,K2CO3,KI,MeCN,reflux,12h,31％-34％；(e)2-fluorobenzaldehyde,AcOH,reflux,4h,65％-73％；
化合物G2-G9制备方法如下：
反应条件和原料为：(g)NaH,DMF,r.t.,2h,45％-64％。
具体步骤如下：
(一)化合物B系列的制备：
A.化合物m01-02的制备
靛红酸酐、邻氟苯甲醛和对氨基苯酚置于乙酸中130℃回流4小时，得目标中间体。
B.化合物m08-m12的制备
取代的咪唑与溴乙酸乙酯在乙腈溶液中溶解，加入缚酸剂碳酸铯，在90℃下回流反应12小时，等到中间体m03-m07。
以无水四氢呋喃为溶剂，将中间体m03-m07溶解其中，加入四氢锂铝，在无水条件下反应得到目标产物。
C.化合物m15-m16的合成
取m03溶于DMF，以NaH拔氢后，加入溴丙烯，常温下反应,得中间体m13-m14。中间体m13-m14用四氢锂铝还原得目标产物。
D.化合物B系列的制备
以甲苯为溶剂，氮气保护下，将化合物m02(或m03)、m08(或m09-m12、m15-m16)、三正丁基膦溶解于其中，在0℃下加入TMAD，之后转移至65℃继续反应36小时得目标产物。
(二)化合物C系列的制备
A.化合物m21-m23制备
2-苯基咪唑溶于乙腈，以碳酸铯为缚酸剂，加入不同的溴代醇，回流反应得中间体m18-m20。以二氯甲烷为溶剂，将中间体m18-m20与二氯亚砜反应得化合物m21-m23。
B.化合物m27-m29制备
取代的邻氨基苯甲酸与苄基保护的4-氨基哌啶反应，以HBTU为缩合剂，TEA为缚酸剂，以DMF为溶剂，室温下反应4小时得中间体m24-m26。
中间体m24-m36与邻氟苯甲醛在乙酸中回流反应得到目标化合物m27-m29。
C.化合物C1-C5的制备
将化合物m27(或m28-m29)溶于甲醇，以氢氧化钯催化，氢气保护下反应，得脱保护产物。简单后处理得粗品，加入乙腈溶解，再加入化合物m21(或m22-m23)，碳酸钾作碱，碘化钾催化反应，90℃下反应12小时得目标产物。
D.化合物m38-m41系列的制备
以DMF为溶剂，加入取代的邻硝基苯甲酸和N-Boc-4-氨基哌啶，以HBTU为缩合剂，TEA为碱，常温下反应得中间体m30-m33。中间体m30-m33用氢气钯碳还原得中间体m34-m37。再以TFA脱Boc保护后，与m22反应，以乙腈为溶剂，以碳酸钾为碱，碘化钾为催化剂，回流下反应得目标产物。
E.化合物C6-C9的制备
以醋酸为溶剂，将中间体m38-m41和邻氟苯甲醛回流反应得目标产物。
(三)化合物G系列的制备
A.化合物M系列的制备
取C4-C5溶于DMF，以NaH拔氢后，加入溴取代烷烃，常温下反应,得G系列终产物。
本发明的化合物还可通过手性柱拆分的方法制备d-型或l-型异构体。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
第一方面，如上所述二氢喹唑啉酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为KRAS依赖型肿瘤，包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
第二方面，如上所述二氢喹唑啉酮类衍生物在制备KRAS-PDEδ蛋白结合抑制剂中的应用。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，包含治疗有效量的一种或多种如上所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
对本发明的化合物进行进行PDEδ蛋白亲和力的测试。测试方法采用荧光偏振法。具体实验方法和实验结果参照实施例。实验结果表明，本发明的化合物具有良好的KRAS-PDEδ蛋白结合抑制活性。因此本发明化合物及其盐类可以用于制备KRAS-PDEδ蛋白结合抑制剂。
对本发明的化合物进行肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的CCK8法,细胞株选用PanC-1(人胰腺导管癌细胞)、Capan-1(人胰腺癌细胞)。培养液为DMEM+10％FBS+双抗。实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，部分化合物的抗肿瘤活性优于阳性药，同时表现出KRAS依赖型肿瘤珠的选择性。因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。
以下实施例所涉化合物对应通式Ⅰ的化学结构式、1H-NMR和MS数据详见表1。
表1：本发明部分优选化合物的1H-NMR和MS数据
实施例1：2-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(m01)
将靛红酸酐1.0g(6.0mmol)、邻氟苯甲醛0.72g(6.6mmol)和对氨基苯酚0.76g(6.0mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙酸25mL，之后转移至125℃下回流反应4小时。反应完毕后，将反应也倒入冰水中，并用2N氢氧化钠溶液调节pH至8-9。常温下搅拌0.5小时后静置，过滤，保留固体，干燥后得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:2)，得棕色固体0.96g，产率48％。
实施例2：2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯的合成(m02)
参照实施例1，靛红酸酐、吡啶-2-甲醛与对氨基苯酚反应，得到2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯1.06g，黄色固体0.96g，产率56％。
实施例3：2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(m03)
将2-苯基-1H-苯并[d]咪唑0.4g(2.2mmol)和溴乙酸乙酯0.37g(2.4mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙腈25mL，搅拌下加入碳酸铯0.72g(2.2mmol)，90℃反应12小时，反应完毕后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯复溶，加入水洗涤2次，保留有机相，并用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，后硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:1)，得白色固体0.38g，产率67％。
实施例4：2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(m04)
参照实施例3，2-甲基-1H-苯并[d]咪唑和溴乙酸乙酯反应，得目标产物。褐色固体0.33g，产率62％。
实施例5：2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(m05)
参照实施例3，将2-苯基咪唑和溴乙酸乙酯反应得目标产物，无色油状液体0.39g，产率77％。
实施例6：2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(m06)
参照实施例3，将2-甲基咪唑和溴乙酸乙酯反应得目标产物，褐色油状液体0.19g，产率52％。
实施例7：2-(1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(m07)
参照实施例3，将咪唑和溴乙酸乙酯反应得目标产物，无色油状液体0.17g，产率50％。
实施例8：2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇(m08)
将化合物m03 200mg(0.71mmol)置于100mL反应瓶中，加入无水THF 5mL溶解，搅拌下加入LAH 33mg(0.86mmol)，常温下反应2小时，反应完毕后，加水1mL淬灭反应。减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯30mL复溶，加入水20mL洗涤2次，保留有机相，并用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，后硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:3)，得无色油状物123mg，产率72％。
实施例9：2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇(m09)
参照实施例8，将m04和四氢锂铝反应，得目标产物。棕色固体98mg，产率79％。
实施例10：2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙醇(m10)
参照实施例8，将m05和四氢锂铝反应得目标产物，无色油状液体100mg，产率74％。
实施例11：2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醇(m11)
参照实施例8，将m06和四氢锂铝反应得目标产物，褐色油状液体80mg，产率89％。
实施例12：2-(1H-咪唑-1-基)乙醇(m12)
参照实施例8，将m07和四氢锂铝反应得目标产物，淡黄色油状液体74mg，产率94％。
实施例13：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B1)的制备
在50mL两颈瓶中加入化合物m01 77mg(0.23mmol)、m08 50mg(0.21mmol)，并加入甲苯10mL溶解，氮气保护后转移至冰浴，依次缓慢滴加三正丁基膦85mg(0.42mmol)和TMAD60mg(0.42mmol)的甲苯溶液，加入完毕后冰浴下继续搅拌反应15分钟，之后转移反应至65℃加热反应36小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯30mL复溶，加入水20mL洗涤2次，保留有机相，并用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，后硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:1)，得乳白色固体43.3mg，产率34％。
实施例14：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B2)的制备
参照实施例13，化合物m01和化合物m09反应得目标产物，白色固体39.8mg，产率35％。
实施例15：3-(4-(2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B3)的制备
参照实施例13，化合物m02和化合物m08反应得目标产物，白色固体42.5mg，产率34％。
实施例16：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B6)的制备
参照实施例13，化合物m01和化合物m10反应得目标产物，白色固体42.3mg，产率37％。
实施例17：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B7)的制备
参照实施例13，化合物m01和化合物m11反应得目标产物，白色固体35.9mg，产率35％。
实施例18：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B8)的制备
参照实施例13，化合物m01和化合物m12反应得目标产物，白色固体32.3mg，产率33％。
实施例19：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B9)的制备
参照实施例13，化合物m02和化合物m10反应得目标产物，黄色固体28.2mg，产率25％。
实施例20：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B10)的制备
参照实施例13，化合物m02和化合物m11反应得目标产物，黄色固体19.8mg，产率20％。
实施例21：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B11)的制备
参照实施例13，化合物m02和化合物m12反应得目标产物，黄色固体20.3mg，产率21％。
实施例22：2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊-4-烯-1-醇(m15)
将化合物m03 500mg(1.8mmol)置于50mL反应瓶中，加入DMF加20mL溶解，称取NaH144mg(3.6mmol)加入其中反应1小时，而后加入溴丙烯260mg(2.1mmol)，常温下反应4小时。反应结束后将反应液倒入水中(200mL)，加入乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相，再用水洗涤两次，饱和食盐水干燥，浓缩后得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(4:1)，得无色油状物280mg。
取上述无色油状物0.2g，溶于无水THF 10mL，搅拌下加入LAH 22mg(0.58mmol)，常温下反应4小时，反应完毕后，加水1mL淬灭反应。减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯20mL复溶，加入水15mL洗涤2次，保留有机相，并用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，后硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(6:1～2:1)，得目标产物m15 72mg，产率43％,m1630mg,产率20％。
实施例23：2-(2-氟苯基)-3-(4-((2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B4)的制备
参照实施例13，化合物m01和化合物m15反应得目标产物，白色固体46.4mg，产率34％。
实施例24：3-(4-((2-烯丙基-2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物B5)的制备
参照实施例13，化合物m01和化合物m16反应得目标产物，白色固体46.7mg，产率32％。
实施例25：3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(m19)
将化合物2-苯基咪唑280mg(2mmol)与NaOH 120mg(3.0mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙腈40mL溶解，搅拌下加入3-溴丙醇300mg(2.2mmol)，90℃下回流反应6小时，反应完毕后，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100mL复溶，加入水30mL洗涤2次，保留有机相，水相合并后用乙酸乙酯50mL再萃取2次。两次有机相合并，并用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，后硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:3)，得黄色油状物320mg，产率80％。
实施例26：3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁-1-醇(m20)
参照实施例25，化合物2-苯基咪唑和4-溴丁醇反应，得目标产物，黄色油状固体70mg，收率16％。
实施例27：1-(2-氯乙基)-2-苯基-1H-咪唑(m21)
将化合物m18(m10)300mg(1.6mmol)置于25mL反应瓶中，加入二氯甲烷10mL溶解，搅拌下加入二氯亚砜300mg(2.2mmol)，常温反应2小时，反应完毕后，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液50mL，加入二氯甲烷30mL萃取3次，保留有机相，并用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:2)，得黄色固体190mg，产率58％。
实施例28：1-(3-氯丙基)-2-苯基-1H-咪唑(m22)
参照实施例27，化合物m19和二氯亚砜反应，得目标产物，黄色油状固体180mg，收率51％。
实施例29：1-(4-氯丁基)-2-苯基-1H-咪唑(m23)
参照实施例27，化合物2-苯基咪唑和4-溴丁醇反应，得目标产物，黄色固体200mg，收率54％。
实施例30：2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)苯甲酰胺(m24)
将邻氨基苯甲酸105mg(0.75mmol)置于25mL反应瓶中，加入DMF 10mL溶解，加入HBTU 400mg(1.07mmol)和TEA 150mg(1.5mmol)，搅拌下加入N-苄基-4-氨基哌啶145mg(0.75mmol)，常温反应4小时，反应完毕后，将反应液倒入清水，静置后析出白色固体，过滤得目标产物，白色固体210mg，产率85％。
实施例31：2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(m25)
参照实施例31，将4-氟-2-氨基苯甲酸与N-苄基-4-氨基哌啶反应得目标产物，灰色固体195mg，产率79％。
实施例32：2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氟苯甲酰胺(m26)
参照实施例31，将5-氟-2-氨基苯甲酸与N-苄基-4-氨基哌啶反应得目标产物，灰色固体185mg，产率75％。
实施例34：3-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-氟苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(m27)
将化合物m24 0.37g(1.2mmol)和邻氟苯甲醛0.3g(2.4mmol)置于25mL反应瓶中，加入醋酸5mL溶解，至于125℃下反应4小时，反应完毕后，将反应液倒入清水，用2N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，静置后析出黄色固体，过滤得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:2)，白色固体290mg，产率58％。
实施例35：3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(m28)
参照实施例34，将m25与邻氟苯甲醛反应得目标产物，黄色固体235mg，产率45％。
实施例36：3-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(m29)
参照实施例34，将m26与邻氟苯甲醛反应得目标产物，黄色固体250mg，产率48％。
实施例37：2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C1)
将化合物m27 110mg(0.26mmol)溶于15mL甲醇，加入20％氢氧化钯22mg，氢气保护，常温反应过夜。反应结束后，硅藻土过滤反应液，保留滤液并浓缩，得脱苄基保护产物。该产物直接溶于乙腈20mL，加入化合物m22 115mg(0.52mmol)、碳酸钾140g(0.52mmol)和碘化钾10mg(0.05mmol)，置于90℃下反应12小时。反应完毕后，减压蒸干反应液，加入乙酸乙酯50mL复溶，饱和碳酸氢钠溶液20mL洗涤两次，有机相保留，饱和食盐水干燥后浓缩，得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:1～100:2)，白色固体46.5mg，产率35％。
实施例38：2-(2-氟苯基)-3-(1-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C2)
参照实施例37，将化合物m27脱苄基保护后，与中间体m21反应，得目标产物，白色固体41.2mg，产率32％。
实施例39：2-(2-氟苯基)-3-(1-(4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C3)
参照实施例37，将m27脱苄基保护后，与中间体m23反应，得目标产物，白色固体55.8mg，产率41％。
实施例40：7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C4)
参照实施例37，将m28脱苄基保护后，与中间体m22反应，得目标产物，白色固体48.6mg，产率36％。
实施例41：6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C5)
参照实施例37，将m29脱苄基保护后，与中间体m22反应，得目标产物，白色固体50.1mg，产率37％。
实施例42：4-(5-甲基-2-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m30)
将5-甲基-2-硝基苯甲酸0.54g(3mmol)置于50mL反应瓶中，加入DMF 15mL溶解，加入HOBT 0.61g(4.5mmol)和EDCI 1.15g(6mmol)，搅拌下加入N-Boc-4-氨基哌啶0.6mg(3mmol)，常温反应过夜，反应完毕后，将反应液倒入清水150mL，乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相并用清水洗涤，再用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品。硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯(5:1～1:1)，得目标产物，白色固体0.96g，产率89％。
实施例43：4-(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m31)
参照实施例42，将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸与N-Boc-4-氨基哌啶反应得目标产物，白色固体0.75g，产率65％。
实施例44：4-(4-甲基-2-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m32)
参照实施例42，将4-甲基-2-硝基苯甲酸与N-Boc-4-氨基哌啶反应得目标产物，白色固体0.91g，产率84％。
实施例45：4-(4-甲氧基-2-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m33)
参照实施例42，将4-甲氧基-2-硝基苯甲酸与N-Boc-4-氨基哌啶反应得目标产物，白色固体0.72g，产率63％。
实施例46：4-(5-甲基-2-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m34)
将化合物m30 0.5g(1.4mmol)置于50mL反应瓶中，加入甲醇15mL溶解，加入10％Pd/C，氢气保护，常温反应过夜，反应完毕后，硅藻土过滤，保留滤液，浓缩后得目标产物，白色油状物0.43g，产率95％。
实施例47：4-(5-甲氧基-2-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m35)
参照实施例46，将化合物m31硝基还原，得目标产物，白色油状物0.44g，产率95％。
实施例48：4-(4-甲基-2-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m36)
参照实施例46，将化合物m32硝基还原，得目标产物，白色油状物0.43g，产率95％。
实施例49：4-(4-甲氧基-2-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m37)
参照实施例46，将化合物m33硝基还原，得目标产物，白色油状物0.44g，产率95％。
实施例50：2-氨基-5-甲基-N-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(m38)
将化合物m34 0.40g(1.2mmol)置于25mL反应瓶中，加入二氯甲烷10mL溶解，搅拌下滴加三氟乙酸溶液2mL，常温反应，半小时后，减压旋干反应液。
加入乙腈20mL复溶，依次加入化合物m22 0.40g(1.8mmol)、碳酸钾0.67g(4.8mmol)、碘化钾20mg(0.12mmol)，并置于90℃下回流反应12小时。反应结束后旋干反应液，加入乙酸乙酯80mL溶解，饱和碳酸氢钠溶液30mL洗涤2次，饱和食盐水干燥并浓缩，得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:3～100:5)，得目标产物，白色固体0.20g，产率40％。
实施例51：4-(5-甲氧基-2-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m39)
参照实施例50，将化合物m35脱Boc保护后与化合物m22反应，得目标产物，白色油状物0.23g，产率95％。
实施例52：4-(4-甲基-2-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m40)
参照实施例50，将化合物m36脱Boc保护后与化合物m22反应，得目标产物，白色油状物0.21g，产率95％。
实施例53：4-(4-甲氧基-2-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(m41)
参照实施例50，将化合物m37脱Boc保护后与化合物m22反应，得目标产物，白色油状物0.19g，产率95％。
实施例54：2-(2-氟苯基)-6-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C6)
将化合物m38 140mg(0.34mmol)置于25mL反应瓶，加入乙酸5mL溶解，并置于125℃下搅拌，滴加邻氟苯甲酸83.2mg(0.68mmol)，滴加完毕后，回流反应4小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用2N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，静置半小时后过滤，保留固体并烘干得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂二氯甲烷：甲醇(100:1～100:2)，白色固体66mg，产率37％。
实施例55：2-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C7)
参照实施例54，将化合物m39与邻氟苯甲酸反应，得目标产物，白色固体64mg，产率35％。
实施例56：2-(2-氟苯基)-7-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C8)
参照实施例54，将化合物m40与邻氟苯甲酸反应，得目标产物，白色固体57mg，产率32％。
实施例57：2-(2-氟苯基)-7-甲氧基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物C9)
参照实施例54，将化合物m41与邻氟苯甲酸反应，得目标产物，白色固体59mg，产率32％。
实施例58：6-氟-2-(2-氟苯基)-1-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G2)
将化合物C5 220mg(0.42mmol)置于25mL反应瓶，加入DMF 4mL溶解，冰浴下加入NaH 30mg(0.63mmol)，反应半小时后，滴加碘甲烷120mg(0.84mmol)，常温反应2小时。反应结束后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液50mL中，用乙酸乙酯30mL萃取3次，合并有机相，并用清水20mL洗涤两次，饱和食盐水干燥，浓缩得粗品。硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚(2:1)，白色固体138mg，产率61％。
实施例59：1-(环丙基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G3)
参照实施例58，将化合物C5与溴甲基环丙烷反应，得目标产物，白色固体125mg，产率51％。
实施例60：1-(环丁基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G4)
参照实施例58，将化合物C5与溴甲基环丁烷反应，得目标产物，白色固体112mg，产率45％。
实施例61：1-(环戊基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G5)
参照实施例58，将化合物C5与溴甲基环戊烷反应，得目标产物，白色固体118mg，产率46％。
实施例62：1-(环己基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G6)
参照实施例58，将化合物C5与溴甲基环己烷反应，得目标产物，白色固体120mg，产率46％。
实施例63：1-(环丙基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G7)
参照实施例58，将化合物C4与溴甲基环丙烷反应，得目标产物，白色固体122mg，产率50％。
实施例64：1-(环戊基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G8)
参照实施例58，将化合物C4与溴甲基环戊烷反应，得目标产物，白色固体107mg，产率42％。
实施例65：1-(环己基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮(表中化合物G9)
参照实施例58，将化合物C5与溴甲基环己烷反应，得目标产物，白色固体90mg，产率34％。
实施例66：本发明化合物荧光偏振法测定KRAS-PDEδ蛋白结合抑制活性
实验材料：
阿托伐他汀荧光探针(Atrovastatin-PEG3-FITC)，缓冲液(0.1M PBS,0.05％chaps,0.5％DMSO)，PDEδ蛋白，黑色96孔板
1.FITC探针与PDEδ蛋白的结合常数测定
a.取黑色96孔板1块，平衡至室温；
b.用缓冲液将阿托伐他汀荧光探针稀释至100nM；
c.用缓冲液稀释PDEδ蛋白，蛋白浓度依次为1000nM、500nM、250nM、125nM、62.5nM、31.25nM、15.63nM、7.81nM、3.90nM、1.85nM；
d.三复孔测量，在96孔板中1-10孔依次加入配好的PDEδ蛋白溶液50uL，1-11孔中加入稀释的探针溶液50uL(11孔为空白对照)，用缓冲液补充每孔溶液体积至200uL，加毕30℃下避光孵育2小时；
e.用Biotek Synergy H2酶标仪读取荧光各向异性值(激发波长：485，检测波长535)，探针与PDEδ蛋白的结合常数根据荧光各向异性值的非线性回归拟合得到Mathamatica 9(Wolfram Research Inc.)，公式如下：
公式中，F为荧光探针(Atrovastatin-PEG3-FITC)结合比例，A为荧光偏振测量值，Q值是指探针与浓度最高组蛋白结合的荧光强度同自由状态的荧光强度的比值，AB值为结合状态下的探针各向异性值，AF值为自由状态下的探针的各向异性值，LST为荧光探针浓度，Rt为蛋白浓度，KD1为FITC探针的蛋白结合常数。
根据曲线确定测量化合物结合常数时选定的蛋白浓度为160nM，探针浓度为100nM
2.化合物与PDEδ蛋白的结合常数测定
a.取黑色96孔板1块，平衡至室温；
b.用缓冲液分别将阿托伐他汀荧光探针和PDEδ蛋白稀释至100nM和160nM；
c.用DMSO溶解化合物，并用含0.2％Tween-80的缓冲液稀释化合物浓度依次为10uM、5uM、2.5uM、1.25uM、0.625uM、312.5nM、156.3nM、78.12nM、39.1nM、19.5nM；
d.三复孔测量，在96孔板中1-1孔依次加入PDEδ蛋白溶液50uL，1-12孔中加入FITC探针溶液50uL，1-10孔分别加入配好的化合物溶液100uL，其余孔用缓冲液补充每孔溶液体积至200uL，加毕30℃下避光孵育10小时；
e.用Biotek Synergy H2酶标仪读取荧光各向异性值(激发波长：485，检测波长535)，化合物与蛋白的结合常数根据荧光各向异性值的非线性回归拟合得到Mathamatica9(Wolfram Research Inc.)，公式如下：
d＝KD1+KD2+LsT+LT-RT:
e＝(LT-RT)×KD1+(LST-RT)×KD2+KD1×KD2；
f＝-KD1×KD2×RT；
公式中，F为荧光探针(Atrovastatin-PEG3-FITC)结合比例，A为荧光偏振测量值，Q值是指探针与浓度最高组蛋白结合的荧光强度同自由状态的荧光强度的比值，AB值为结合状态下的探针各向异性值，AF值为自由状态下的探针的各向异性值，LST为荧光探针浓度，Rt为蛋白浓度，KD1为FITC探针的蛋白结合常数，KD2为化合物的蛋白结合抑制常数。
实施例67：本发明化合物体外抗肿瘤活性测试：
1、试验细胞株
Capan-1(人胰腺癌细胞)，购自中科院上海生化细胞所。
培养液为DMEM+10％FBS+双抗。
2、仪器
5％CO2培养箱、96孔板(WHB)、Biotek Synergy H2酶标仪
3、试验方法
受试化合物样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入含FBS的培养基溶液配成100μM的溶液或均匀的混悬液，然后用0.1％DMSO的培养基稀释，最终浓度分别为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM。
将文献报道的KRAS-PDEδ抑制剂Deltazinone(DZ)以同样的条件配成对照品溶液。
本实验方法采用的是CCK8法。为96孔板每孔加入浓度为7×104个/mL的细胞悬液100μL，即7000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，去除上层培养液，分别加入受试化合物样品液和对照品液，100μL孔，37℃作用48小时。每孔加入10mg/mL的CCK8(2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)溶液10μL，作用2小时后用酶标仪测570nm OD值，计算半数抑制浓度IC50。
抑制率＝(空白对照孔OD值-给药孔OD值)/空白对照孔OD值×100％。根据各个浓度的IC％值，用GraphPad软件进行非线性回归，算出各化合物抑制50％细胞生长的浓度，即IC50。
化合物的抗肿瘤活性详见表2，其中，样品是指相应实施例中制备的二氢喹唑啉酮类化合物。
阳性药选取文献报道的KRAS-PDEδ抑制剂Deltazinone(DZ)作为对照。
表2：化合物的抗肿瘤活性
体外抗肿瘤实验结果显示，大部分化合物表现对KRAS依赖型肿瘤株有较强的抑制活性特点，部分发明的化合物结果优于对照药Deltazinone。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种二氢喹唑啉酮类衍生物，其特征在于，所述二氢喹唑啉酮类衍生物是具有式I所示化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X为苯环或氢原子；
R1为：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基；三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；氢、腈基、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、苄基或取代苄基；
R2为：饱和烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基、环丙基及取代环丙基、环丁基及取代环丁基、环戊基及取代环戊基、环己基及取代环己基；
Ar为：取代或未取代的芳香环，包括苯环、吡啶；
E基团选自以下一种：
其中X表示碳、氧、氮或硫；
R3为：氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、苯环或取代苯环、苄基或取代苄基；
所述的低级是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；所述的环烷基是指含3至7个碳的环。
2.根据权利要求1所述二氢喹唑啉酮类衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是有机酸盐或无机酸盐；所述的无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸包括乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
3.根据权利要求1所述二氢喹唑啉酮类衍生物，其特征在于，所述二氢喹唑啉酮类衍生物为B1：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B2：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B3：3-(4-(2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B4：2-(2-氟苯基)-3-(4-((2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B5：3-(4-((2-烯丙基-2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B6：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B7：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B8：2-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B9：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B10：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
B11：2-(吡啶-2-基)-3-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C1：2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C2：2-(2-氟苯基)-3-(1-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C3：2-(2-氟苯基)-3-(1-(4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C4：7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C5：6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C6：2-(2-氟苯基)-6-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C7：2-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C8：2-(2-氟苯基)-7-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C9：2-(2-氟苯基)-7-甲氧基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G2：6-氟-2-(2-氟苯基)-1-甲基-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G3：1-(环丙基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G4：1-(环丁基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G5：1-(环戊基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G6：1-(环己基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G7：1-(环丙基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G8：1-(环戊基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G9：1-(环己基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
4.根据权利要求1所述二氢喹唑啉酮类衍生物，其特征在于，所述二氢喹唑啉酮类衍生物为C1：2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C2：2-(2-氟苯基)-3-(1-(2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
C5：6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G3：1-(环丙基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G4：1-(环丁基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G5：1-(环戊基甲基)-6-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G7：1-(环丙基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G8：1-(环戊基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
G9：1-(环己基甲基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-3-(1-(3-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)哌啶-4-基)-2，3二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
5.权利要求3所述二氢喹唑啉酮类衍生物的制备方法，其特征在于，化合物B1-B3、B6-B11制备方法如下：
Scheme1
反应条件和原料为：(a)AcOH,reflux,4h,45％-52％；(b)Cs2CO3,MeCN,reflux,12h,50％-77％；(c)LiAlH4,THF,r.t.,2h,85％；(d)TBUP,TMAD,toluene,65℃,48h,20-36％；
化合物B4-B5制备方法如下：
Scheme2
反应条件和原料为：(a)NaH,3-Bromopropene,DMF,r.t.,2h,20％-35％；(b)LiAlH4,THF,r.t.,2h,65％-72％；(c)m01,TBUP,TMAD,toluene,65℃,48h,31-35％；
化合物C1-C5制备方法如下：
反应条件和原料为：(a)Cs2CO3,MeCN,reflux,12h,67％；(b)Thionyl Chloride,DCM,r.t.,2h,87％；(c)HBTU,TEA,DMF,r.t.,overnight,65％-80％；(d)2-fluorobenzaldehyde,AcOH,reflux,4h,33％-56％；(e)H2,20％Pd(OH)2,MeOH,r.t.,overnight；(f)K2CO3,KI,MeCN,reflux,12h,32％-37％；
化合物C6-C9制备方法如下：
Scheme4
反应条件和原料为：(a)HOBT,EDCI,DMF,r.t.,overnight,75％-87％；(b)H2,10％Pd/C,MeOH,r.t.,overnight；(c)TFA,DCM,r.t.,30min；(d)m22,K2CO3,KI,MeCN,reflux,12h,31％-34％；(e)2-fluorobenzaldehyde,AcOH,reflux,4h,65％-73％；
化合物G2-G9制备方法如下：
Scheme5
反应条件和原料为：(g)NaH,DMF,r.t.,2h,45％-64％。
6.权利要求1所述二氢喹唑啉酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为KRAS依赖型肿瘤，包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
7.权利要求1所述二氢喹唑啉酮类衍生物在制备KRAS-PDEδ蛋白结合抑制剂中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1任一所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
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|---|---|---|---|---|
| CN109503463A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-22 | 无锡合全药业有限公司 | 一种氮-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的合成方法 |
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| CN103992326A (zh) * | 2014-05-29 | 2014-08-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN105461697A (zh) * | 2014-04-29 | 2016-04-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉酮类parp-1抑制剂及含有它们的组合物和抗肿瘤用途 |
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