CN102675224A - 一类2-取代-7-氟-4-芳杂基喹唑啉衍生物及制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类结构新颖的2-取代-7-氟-4-芳杂基喹唑啉类衍生物及制备方法与其在制备抗胶质瘤药物组合物中的用途，通用合成路线：以4-氟邻氨基苯甲酸1为通用原料，关环得到喹唑啉酮2，氯代得到关键中间体3，再与苯胺(苯酚或苯硫)类化合物缩合，经过三步反应(a，b，c)得到目标产物4化合物；考虑到4-苯胺喹唑啉类化合物具有广泛的生理活性，特别是抗肿瘤活性突出；发明人在对胶质瘤细胞株(U251，U87，A172)的筛选中，发现并合成了一系列新颖的2-取代-7-氟-4-取代喹唑啉衍生物，显示出了良好的抗肿瘤活性，因而在治疗脑肿瘤方面具有广阔前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类结构新颖的2-取代-7-氟-4-芳杂基喹唑啉类衍生物及制备方法与其在制备抗胶质瘤药物组合物中的用途。
背景技术
胶质瘤源自神经间质细胞，是发生于神经外胚层的肿瘤。胶质瘤发病率约占颅内肿瘤的44.69％，是最常见的颅内肿瘤，多数为恶性肿瘤。发病者年龄大多在20-50岁间，以30-40岁为最高峰，具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点，目前尚无根治方法。恶性胶质瘤预后极差，主要原因是其高度的浸润性生长特性，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除，晚期不但手术困难，危险性大，并常常耐受或抵抗传统的放疗和化疗，即使短期内治疗有效也很快出现复发，因而此类肿瘤生存期很短，中位生存时间少于18个月，2年生存率约为5％。
治疗胶质瘤的小分子靶向药物发展较为缓慢，替莫唑胺是目前唯一一个被FDA批准上市治疗胶质瘤小分子药物。因此，研发新型治疗胶质瘤的小分子药物已成为当务之急。
发明内容
4-苯胺喹唑啉类化合物具有广泛的生理活性，特别是抗肿瘤活性突出。发明人在对胶质瘤细胞株(U251，U87，A172)的筛选中，发现并合成了一系列新颖的4-取代喹唑啉衍生物，显示出了良好的抗肿瘤活性，因而在治疗脑肿瘤方面具有广阔前景。
本发明提供了式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
式中X可以为O，S，NHCH2，NR3(R3可以为氢或甲基)；R1可以为氢，甲基，氯甲基，甲氧甲基，乙氧甲基，羟甲基，乙酰氧基甲基；R2可以为取代的苯基(包括间三氟甲基苯基，间溴苯基，间乙炔基苯基，3-氯-4-氟苯基，间硝基苯基，对甲氧基苯基)，一系列芳杂环基团(包括吡啶-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，苯并噻唑-2-基，苯并咪唑-2-基)，两个脂肪烷烃基团(分别为异戊基，环己基)。
式(I)所示的化合物(为便于标号，也编号为化合物4)的通用合成路线如下：
通用合成路线如上所示：以4-氟邻氨基苯甲酸1为通用原料，关环得到喹唑啉酮2，氯代得到关键中间体3，再与苯胺(苯酚或苯硫)类化合物缩合，经过三步反应(a，b，c)得到目标产物4(即式I)化合物。
关键中间体3a，3b和3c的具体合成路线如下所示：
目标产物4(通式I化合物)的具体例子如下表1所示：
表1化合物4(通式I)化合物结构一览表
| 化合物编号 | R1 | X | R2 |
| 4-1 | CH2Cl | NH | 3-氯-4-氟苯基 |
| 4-2 | CH2Cl | NH | 3-三氟甲基苯基 |
| 4-3 | CH2Cl | NH | 3-溴苯基 |
| 4-4 | CH2Cl | NH | 3-乙炔基苯基 |
| 4-5 | CH2Cl | NH | 吡啶-3-基 |
| 4-6 | CH2Cl | NH | 5-甲基异噁唑-3-基 |
| 4-7 | CH2Cl | NH | 异戊基 |
| 4-8 | CH2Cl | NH | 环己基 |
| 4-9 | CH2Cl | NH | 4-甲氧基苄基 |
| 4-10 | CH2Cl | NCH3 | 3-氯-4-氟苯基 |
| 4-11 | CH2Cl | NCH3 | 3-三氟甲基苯基 |
| 4-12 | CH2Cl | O | 3-硝基苯基 |
| 4-13 | CH2Cl | O | 3-溴苯基 |
| 4-14 | CH2Cl | S | 苯并噻唑-2-基 |
| 4-15 | CH2Cl | S | 苯并咪唑-2-基 |
| 4-16 | H | NH | 3-氯-4-氟苯基 |
| 4-17 | H | NH | 3-三氟甲基苯基 |
| 4-18 | H | NCH3 | 3-氯-4-氟苯基 |
| 4-19 | CH3 | NH | 3-氯-4-氟苯基 |
| 4-20 | CH3 | NH | 3-三氟甲基苯基 |
| 4-21 | CH3 | NCH3 | 3-氯-4-氟苯基 |
| 4-22 | CH2OH | NH | 3-三氟甲基苯基 |
| 4-23 | CH2OH | NH | 4-甲氧基苄基 |
| 4-24 | CH2OH | O | 3-硝基苯基 |
| 4-25 | CH2OH | S | 噻唑-2-基 |
| 4-26 | CH2OCH3 | NH | 3-氯-4-氟苯基 |
| 4-27 | CH2OCH2CH3 | NH | 3-三氟甲基苯基 |
| 4-28 | CH2OCOCH3 | NH | 3-三氟甲基苯基 |
具体实施方式
以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明；但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实验例1关键中间体4-氯-7-氟喹唑啉3a的制备
a)将4-氟邻氨基苯甲酸1(1.55g，10mmol)，原甲酸三乙酯(2.16mL，13mmol)和醋酸铵(1g，13mmol)均匀混合在一起，在微波辐射(210W)下反应5分钟后，冷却到室温，过滤，用水洗涤滤饼，用乙醇重结晶后得到0.75克白色固体为7-氟-4(3H)喹唑啉酮2a。产率46％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.52(br s，1H)，8.18(dd，J＝2.4，8.0Hz，2H)，7.48(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)。
ESI-MS：m/z 183.03(M+H+)。
b)将上述得到的7-氟-4(3H)喹唑啉酮固体2a(0.50g，3mmo l)与N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA，1.57mL，9mmol)悬浮于15mL无水甲苯中，加热回流一个小时，冷却至室温，向此反应液中加入POCl3(0.82mL，9mmol)，加热到80℃直至反应完全，冷却反应液到室温，加入40mL乙酸乙酯稀释反应液，依次用冰水(30mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL)，1mol/L柠檬酸溶液(2x30mL)和饱和NaHCO3(30mL)溶液洗涤。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.47克黄色固体4-氯-7-氟喹唑啉3a，产率85％。
实验例2关键中间体2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b的制备
a)将金属钠(0.025g)加入到无水甲醇(5mL)中，氮气保护下搅拌直至反应完全，将氯乙腈(1.125g，15mmol)滴加到上述反应液中，常温搅拌40分钟后，再加入4-氟邻氨基苯甲酸1(0.776g，5mmol)的甲醇溶液(25mL)，整个反应体系在氮气保护下常温搅拌2个小时，用稀盐酸调节pH为6-7，抽滤析出固体，用冷甲醇洗涤滤饼，干燥得到0.778克白色固体2-氯甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮2b，产率72％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.72(br s，1H)，8.18(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，4.55(s，2H)。
ESI-MS：m/z 213.03(M+H+)。
M.p.247-249℃.
b)将上述得到的2-氯甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮固体2b(0.64g，3mmol)与DIPEA(1.57mL，9mmol)悬浮于15mL无水甲苯中，加热回流一个小时，冷却至室温，向此反应液中加入POCl3(0.82mL，9mmol)，加热到80℃直至反应完全，冷却反应液到室温，加入40mL乙酸乙酯稀释反应液，依次用冰水(30mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL)，1mol/L柠檬酸溶液(2x30mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.59克黄色固体2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b，产率85％。
实验例3关键中间体2-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3c的制备
a)将4-氟-2-氨基苯甲酸1(1.55g，10mmol)溶于醋酸酐(20ml，200mmol)中，加热至回流，在氮气保护下，反应2个小时，冷却到室温，抽滤析出固体，用乙醚洗涤滤饼，干燥得到1g苯并噁嗪酮中间体，产率为56％。
b)将上述合成的苯并噁嗪酮中间体(1g，5.58mmol)和醋酸铵(1.5g，19mmol)加热至回流，加入5mL醋酸，反应至完全，冷却到50℃，加入甲醇8mL，加热至回流，反应45分钟，冷却到室温，抽滤析出固体，用甲醇洗涤滤饼，得到0.54g白色固体2-甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮2c，产率54％。
c)将上述得到的2-甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮固体(0.54g，3mmol)与DIPEA(1.57mL，9mmol)悬浮于15mL无水甲苯中，加热回流一个小时，冷却至室温，向此反应液中加入POCl3(0.82mL，9mmol)，加热到80℃直至反应完全，冷却反应液到室温，加入乙酸乙酯(40mL)稀释反应液，依次用冰水(30mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL)，1mol/L柠檬酸溶液(2x30mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤.有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.45克白色固体2-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3c，产率76％。
实施例1 2-氯甲基-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-氟喹唑啉(4-1)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺(0.35g，2.4mmol)，升温至回流，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.5克2-氯甲基-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-1号化合物)的盐酸盐，为黄色固体，产率73％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(br s，1H)，9.02(t，J＝7.2Hz，1H)，8.28(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.74(m，2H)，7.52(t，J＝8.8Hz，1H)，4.85(s，2H)。
ESI-MS：m/z 340.07(M+H+)。
M.p.204-206℃。
实施例2 2-氯甲基-4-(3-三氟甲基苯基胺基)-7-氟喹唑啉(4-2)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入间三氟甲基苯胺(0.39g，2.4mmol)，升温至回流，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.5克2-氯甲基-4-(3-三氟甲基苯基胺基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-2号化合物)的盐酸盐，为黄色固体，产率70％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，9.02(t，J＝7.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，3H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(s，2H)。
ESI-MS：m/z 356.41(M+H+)。
M.p.175-177℃。
实施例3 2-氯甲基-4-(3-溴苯基胺基)-7-氟喹唑啉(4-3)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入3-溴苯胺(0.41g，2.4mmol)，升温至回流，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.63克2-氯甲基-4-(3-溴苯基胺基)-7-氟喹唑啉(表1中4-3号化合物)的盐酸盐，为淡黄色固体，产率86％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(br s，1H)，8.92(t，J＝7.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.96(m，1H)，7.74(dd，J＝2.4，7.6Hz，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，2H)，4.82(s，2H)。
ESI-MS：m/z 366.03(M+H+)。
M.p.208-210℃。
实施例4 2-氯甲基-4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-氟喹唑啉(4-4)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入3-乙炔基苯胺(0.28g，2.4mmol)，升温至60℃，加入0.3mL浓盐酸，搅拌直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.49克2-氯甲基-4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-4号化合物)的盐酸盐，为淡黄色固体，产率78％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(br s，1H)，8.95(t，J＝7.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.98(m，1H)，7.76(dd，J＝2.4，7.6Hz，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.05(s，1H)。
ESI-MS：m/z 312.14(M+H+)。
M.p.184-186℃。
实施例5 2-氯甲基-4-吡啶-3-基-氨基-7-氟喹唑啉(4-5)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入3-氨基吡啶(0.23g，2.4mmol)，升温至60℃，加入0.3mL浓盐酸，搅拌直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.44克2-氯甲基-4-吡啶-3-基-氨基-7-氟喹唑啉(表1中的4-5号化合物)的盐酸盐，为白色固体，产率76％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.68(br s，1H)，8.89(t，J＝7.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.88(m，1H)，7.67(dd，J＝2.4，7.49Hz，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，2H)，4.81(s，2H).
ESI-MS：m/z 289.16(M+H+)。
M.p.＞250℃。
实施例6 2-氯甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)-7-氟喹唑啉(4-6)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入5-甲基-3-氨基异噁唑(0.24g，2.4mmol)，升温至60℃，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.43克2-氯甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-6号化合物)的盐酸盐，为白色固体，产率74％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(br s，1H)，8.80(m，1H)，7.62(m，2H)，7.15(s，1H)，4.81(s，2H)，2.50(s，3H).
ESI-MS：m/z 293.05(M+H+)。
M.p.246-248℃。
实施例7 2-氯甲基-4-异戊基氨基-7-氟喹唑啉(4-7)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入异戊胺(0.21g，2.4mmol)，升温至60℃，加入0.3mL浓盐酸，搅拌直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.31克2-氯甲基-4-异戊基氨基-7-氟喹唑啉(表1中的4-7号化合物)的盐酸盐，为白色固体，产率55％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(br s，1H)，8.79(m，1H)，7.69(t，J＝9.2Hz，2H)，4.86(s，2H)，3.74(dd，J＝6.4，12.8Hz，2H)，1.64(m，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，6H)。
ESI-MS：m/z 282.18(M+H+)。
M.p.200-202℃。
实施例8 2-氯甲基-4-环己基氨基-7-氟喹唑啉(4-8)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉3b(0.467g，2mmol)溶于20mL的异丙醇中，加入环己胺(0.24g，2.4mmol)，升温至60℃，加入0.3mL浓盐酸，搅拌直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.29克2-氯甲基-4-环己基氨基-7-氟喹唑啉(表1中的4-8号化合物)的盐酸盐，为黄色固体，产率50％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(br s，1H)，8.80(m，1H)，7.68(m，2H)，4.83(s，2H)，4.35(m，1H)，1.95(d，J＝10.8Hz，2H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.69(d，J＝12.0Hz，1H)，1.57(m，2H)，1.37(m，2H)，1.20(t，J＝12.8Hz，1H)。
ESI-MS：m/z 294.11(M+H+)。
M.p.180-182℃。
实施例9 2-氯甲基-4-(4-甲氧基苯甲氨基)-7-氟喹唑啉(4-9)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.467g，2mmol)和对甲氧基苄胺(0.33g，2.4mmol)溶于20mL异丙醇中，加入0.25mol/L的碳酸钾(5mL)，加热至回流，直至反应完全。冷却至室温，在真空下除去溶剂，用快速色谱法硅胶柱提纯，得到0.26克2-氯甲基-4-(4-甲氧基苯甲氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-9号化合物)，为白色固体，产率40％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(t，J＝7.6Hz，1H)，8.85(t，J＝7.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.98(m，1H)，7.76(dd，J＝2.4，7.6Hz，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.15(d，J＝7.6Hz，2H)。
ESI-MS：m/z 332.09(M+H+)。
M.p.183-186℃。
实施例10 2-氯甲基-7-氟-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(4-10)的制备
将表1中的4-1号化合物(0.68g，1.8mmol)溶于20mL无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴冷却下加入60％油脂包裹的氢化钠(0.144g，3.6mmol)，搅拌10分钟，再缓慢滴加碘甲烷(0.17mL，2.7mmol)，冰浴下反应1小时，然后室温继续反应2小时，反应液用40mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相有无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)为流动相洗脱，得到0.15克2-氯甲基-7-氟-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(表1中的4-10号化合物)，为白色固体，产率20％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(s，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.07(m，1H)，4.77(s，2H)，3.58(s，3H)。
ESI-MS：m/z 354.08(M+H+)。
M.p.174-176℃。
实施例11 2-氯甲基-7-氟-N-(3-三氟甲基苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(4-11)的制备
将表1中的4-2号化合物(0.64g，1.8mmol)溶于20mL无水DMF中，冰浴冷却下加入60％油脂包裹的氢化钠(0.144g，3.6mmol)，搅拌10分钟，再缓慢滴加碘甲烷(0.17mL，2.7mmol)，冰浴下反应1小时，然后室温继续反应2小时，反应液用40mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相有无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)为流动相洗脱，得到0.2克2-氯甲基-7-氟-N-(3-三氟甲基苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(表1中的4-11号化合物)，为白色固体，产率30％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(m，1H)，7.67(m，1H)，7.48(s，1H)，7.43(m，2H)，7.32(m，1H)，7.17(m，1H)，4.78(s，2H)，3.68(s，3H)。
ESI-MS：m/z 369.17(M+H+)。
M.p.181-183℃。
实施例12 2-氯甲基-4-(3-硝基苯氧基)-7-氟喹唑啉(4-12)的制备
将间硝基苯酚(0.14g，1mmol)溶于20mL异丙醇中，加入1.5mol/L氢氧化钠(1mL)，室温搅拌2小时，加入2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.25g，1.1mmol)，加热到回流，直至反应完全，冷却至室温，在真空下出去溶剂，加入10ml乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)为流动相洗脱，得到0.07克2-氯甲基-4-(3-硝基苯氧基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-12号化合物)，为白色固体，产率20％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(m，1H)，8.22(m，2H)，7.69(m，3H)，7.48(m，1H)，4.61(s，2H)。
ESI-MS：m/z 333.96(M+H+)。
M.p.170-172℃。
实施例13 2-氯甲基-4-(3-溴苯氧基)-7-氟喹唑啉(4-13)的制备
将间溴苯酚(0.17g，1mmol)溶于20mL异丙醇中，加入1.5mol/L氢氧化钠(1mL)，室温搅拌2小时，加入2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.25g，1.1mmol)，加热到回流，直至反应完全，冷却至室温，在真空下除去溶剂，加入10ml乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)为流动相洗脱，得到0.07克2-氯甲基-4-(3-溴苯氧基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-13号化合物)，为白色固体，产率20％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(m，1H)，8.12(m，2H)，7.59(m，3H)，7.33(m，1H)，4.60(s，2H)。
ESI-MS：m/z 366.96(M+H+)。
M.p.183-185℃。
实施例14 2-氯甲基-4-(苯并噻唑-2-基-硫代)-7-氟喹唑啉(4-14)的制备
将金属钠(15mg)加入8mL异丙醇中，完全反应后，加入2-巯基苯并噻唑(0.086g，0.52mmol)，搅拌30分钟，再加入2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.1g，0.43mmol)，加热至回流，直至反应完全。冷却至室温，在真空下除去溶剂，加入10ml乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)为流动相洗脱，得到0.045克2-氯甲基-4-(苯并噻唑-2-基-硫代)-7-氟喹唑啉(表1中的4-14号化合物)，为黄色固体，产率30％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(m，1H)，7.66(m，1H)，7.54(m，2H)，7.50(m，1H)，7.14(m，2H)，4.77(s，2H)。
ESI-MS：m/z 361.96(M+H+)。
M.p.145-147℃。
实施例15 2-氯甲基-4-(苯并咪唑-2-基-硫代)-7-氟喹唑啉(4-15)的制备
将金属钠(15mg)加入8mL异丙醇中，完全反应后，加入2-巯基苯并咪唑(0.077g，0.52mmol)，搅拌30分钟，再加入2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.1g，0.43mmol)，加热至回流，直至反应完全。冷却至室温，在真空下除去溶剂，加入10ml乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)为流动相洗脱，得到0.044克2-氯甲基-4-(苯并咪唑-2-基-硫代)-7-氟喹唑啉(表1中的4-15号化合物)，为黄色固体，产率30％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.67(s，1H)，8.14(m，1H)，7.65(m，1H)，7.53(m，2H)，7.49(m，1H)，7.12(m，2H)，4.76(s，2H)。
ESI-MS：m/z 345.06(M+H+)。
M.p.155-157℃。
实施例16 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-16)的制备
将4-氯-7-氟喹唑啉(0.1g，0.55mmol)溶于8mL的异丙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺(0.12g，0.83mmol)，升温至回流，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.167克4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-16号化合物)的盐酸盐，为白色固体，产率93％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.63(br s，1H)，9.00(m，1H)，8.95(s，1H)，8.08(m，1H)，7.84(m，2H)，7.77(m，1H)，7.75(m，1H)，7.57(m，1H)。
ESI-MS：m/z 292.07(M+H+)。
M.p.180-182℃。
实施例17 4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-17)的制备
将4-氯-7-氟喹唑啉(0.1g，0.55mmol)溶于8mL的异丙醇中，加入3-三氟甲基苯胺(0.134g，0.83mmol)，升温至回流，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.145克4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-17号化合物)的盐酸盐，为白色固体，产率86％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(br s，1H)，9.10(m，1H)，8.95(s，1H)，8.14(m，1H)，7.94(m，2H)，7.85(m，1H)，7.76(m，1H)，7.67(m，1H)。
ESI-MS：m/z 308.07(M+H+)。
M.p.165-167℃。
实施例18 7-氟-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(4-18)的制备
将表1中的4-16号化合物(0.07g，0.24mmol)溶于5mL无水DMF中，冰浴冷却下加入60％油脂包裹的氢化钠(0.024g，0.6mmol)，搅拌10分钟，再缓慢滴加碘甲烷(0.03mL，0.48mmol)，冰浴下反应1小时，然后室温继续反应6小时，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相有无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)为流动相洗脱，浓缩得到粗产品，随后重结晶得到0.025克7-氟-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(表1中的4-18号化合物)，为黄绿色固体，产率34％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(m，1H)，8.03(s，1H)，7.36(m，1H)，7.30(m，2H)，7.23(m，1H)，6.98(m，1H)，3.57(s，3H)。
ESI-MS：m/z 306.05(M+H+)。
M.p.208-210℃。
实施例19 2-甲基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-19)的制备
将2-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.1g，0.5mmol)溶于8mL的异丙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺(0.11g，0.75mmol)，升温至回流，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.13克2-甲基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-19号化合物)的盐酸盐，为白色固体，产率85％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(br s，1H)，9.01(t，J＝7.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.71(m，2H)，7.50(t，J＝8.8Hz，1H)，2.66(s，3H)。
ESI-MS：m/z 306.06(M+H+)。
M.p.189-191。
实施例20 2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-20)的制备
将2-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.1g，0.5mmol)溶于8mL的异丙醇中，加入3-三氟甲基苯胺(0.129g，0.8mmol)，升温至回流，直到反应完全，冰浴冷却反应液，抽滤析出固体，用冷异丙醇洗涤滤饼，干燥得到0.12克2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-20号化合物)，为白固体，产率67％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(br s，1H)，9.12(m，1H)，8.23(s，1H)，8.15(m，1H)，7.76(m，4H)，2.73(s，3H).
ESI-MS：m/z 322.08(M+H+)。
M.p.181-183℃。
实施例21 2-甲基-7-氟-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(4-21)的制备
将表1中的4-19号化合物(0.07g，0.2mmol)溶于5mL无水DMF中，冰浴冷却下加入60％油脂包裹的氢化钠(0.02g，0.5mmol)，搅拌10分钟，再缓慢滴加碘甲烷(0.03mL，0.4mmol)，冰浴下反应1小时，然后室温继续反应6小时，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机相有无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)为流动相洗脱，浓缩得到0.03克2-甲基-7-氟-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(表1中的4-21号化合物)，为白色固体，产率47％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(m，1H)，7.45(m，2H)，7.25(m，1H)，7.12(m，2H)，3.54(s，3H)，2.60(s，3H)。
ESI-MS：m/z 320.05(M+H+)。
M.p.138-140℃。
实施例22 2-羟甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-22)的制备
将表1中的4-28号化合物(0.1g，0.26mmol)溶于4ml四氢呋喃中，缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液0.6mL，滴加完毕后，再加入0.5mL去离子水，室温反应2小时，在真空下除去四氢呋喃后，加入5mL去离子水，用稀盐酸调节pH于7-8之间，过滤析出固体，干燥得到0.65g2-羟甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-22号化合物)，为白色固体，产率为75％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，8.68(t，J＝8.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12(t，J＝6.0Hz，1H)，4.83(d，J＝6.0Hz，2H)。
ESI-MS：m/z 338.08(M+H+)。
M.p.212-214℃。
实施例23 2-羟甲基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-氟喹唑啉(4-23)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.48mg，2.0mmol)和对甲氧基苄胺(0.31ml，2.4mmol)溶于20ml异丙醇中，加入1mol/l氢氧化钠10ml，加热至回流，直至反应完全，冷却到室温，用稀盐酸调节pH到7-8，抽滤析出固体，粗产品用乙醇重结晶后得到0.19克2-羟甲基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-氟喹唑啉(表1中4-23号化合物)，为白色固体，产率30％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(t，J＝7.6Hz，1H)，8.80(t，J＝7.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.97(m，1H)，7.78(dd，J＝2.4，7.6Hz，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，2H)，5.46(s，1H)，4.85(s，2H)，4.15(d，J＝7.6Hz，2H)。
ESI-MS：m/z 314.13(M+H+)。
M.p.98-100℃。
实施例24 2-羟甲基-4-(3-硝基苯氧基)-7-氟喹唑啉(4-24)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.235mg，1.0mmol)和间硝基苯酚(0.15g，1.1mmol)溶于10ml异丙醇中，加入1mol/l氢氧化钠溶液5ml，加热至回流，直至反应完全，冷却到室温，用稀盐酸调节pH到7-8，抽滤析出固体，粗产品用乙醇重结晶后得到0.09克2-羟甲基-4-(3-硝基苯氧基)-7-氟喹唑啉(表1中4-24号化合物)，为白色固体，产率30％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(m，1H)，8.20(m，2H)，7.65(m，3H)，7.43(m，1H)，5.28(s，H)，4.60(s，2H)。
ESI-MS：m/z 316.07(M+H+)。
M.p.125-127℃。
实施例25 2-羟甲基-4-噻唑-2-基-硫代-7-氟喹唑啉(4-25)的制备
将2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉(0.48mg，2.0mmol)和2-巯基噻唑(0.26g，2.2mmol)溶于20ml异丙醇中，加入1mol/L氢氧化钠5ml，加热至回流，直至反应完全，冷却到室温，用稀盐酸调节pH到7-8，抽滤析出固体，粗产品用乙醇重结晶后得到0.21克2-羟甲基-4-噻唑-2-基-硫代-7-氟喹唑啉(表1中4-25号化合物)，为黄色固体，产率30％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(m，1H)，7.68(d，J＝3.2HZ 1H)，7.49(dd，J＝9.6，3.2HZ，1H)，7.24(m，2H)，5.51(m，1H)，4.67(s，2H)。
ESI-MS：m/z 294.01(M+H+)。
M.p.50-52℃。
实施例26 2-甲氧甲基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-26)的制备
将表1中的4-1号化合物(0.7g，2.1mmol)溶于30ml甲醇中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液3mL，加热至回流，直至反应完全，冷却到室温，在真空下除去溶剂，加入30mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)为流动相洗脱，浓缩得到得到0.42克2-甲氧甲基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-26号化合物)，为白色固体，产率60％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，8.63(m，1H)，8.38(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.56(m，2H)，7.46(t，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.44(s，3H)。
ESI-MS：m/z 334.43(M-H+)。
M.p.149-151℃。
实施例27 2-乙氧甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-27)的制备
将表1中的4-2号化合物(0.711g，2.0mmol)溶于30ml乙醇中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液3mL，加热至回流，直至反应完全，冷却到室温，在真空下除去溶剂，加入30mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)为流动相洗脱，浓缩得到得到0.46克2-乙氧甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-27号化合物)，为白色固体，产率63％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，8.82(t，J＝7.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(m，3H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.44(q，J＝8.0Hz，2H)，1.44(t，J＝8.0Hz，3H)。
ESI-MS：m/z 366.12(M+H+)。
M.p.173-175℃。
实施例28 2-乙酰氧基甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(4-28)的制备
将表1中4-2号化合物(0.36mg，1mmol)溶于7.5ml冰醋酸中，再加入醋酸钠(0.175g，2.2mmol)的醋酸溶液10mL，加热至回流，反应9小时，冷却到室温，将反应液浓缩至5mL，加入20ml乙醚稀释，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，然后用快速色谱法硅胶柱提纯，用(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)为流动相洗脱，浓缩得到得到0.15克2-乙酰氧基甲基-4-(3-三氟甲基苯基氨基)-7-氟喹唑啉(表1中的4-28号化合物)，为黄色固体，产率40％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.68(t，J＝6.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，2.11(s，3H)。
ESI-MS：m/z 380.09(M+H+)。
M.p.158-160℃。
实施例29体外肿瘤细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品，埃罗替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)为市售的原料药，这里用来作为阳性对照。化合物4在体外实验时用DMSO配制成10mM储存液，置于4℃冰箱避光保存备用，临用时再用培养基稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的胶质瘤细胞株(U251，U87，A172)购于美国ATCC公司。
胶质瘤细胞株(U251，U87，A172)，用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5％CO2、37℃培养。
2、实验方法(MTT法)
用完全培养基调整细胞浓度为2×104/mL，接种于96孔板，每孔200μL，至细胞贴壁后，实验组分别用不同剂量的化合物4(终浓度分别为5，2.5，1.25，0.625，0.312，0.16μg/ml)处理细胞，同时用等体积的空白溶剂作为对照组，对照组的DMSO浓度为0.1％(0.1％的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔，37℃，5％CO2培养。培养72小时后，每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL，继续培养4小时，弃上清，再加DMSO 150μL，振荡混匀15分钟，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，计算平均值。相对细胞增殖抑制率(％)＝(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100％。同时，根据相对细胞增殖抑制率计算出半数抑制浓度(IC50)来表示化合物对肿瘤细胞增殖抑制作用。
表2化合物4的体外细胞增殖抑制活性一览表(IC50，μM)
Claims (10)
1.一类具有如下通式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
式中X可以为O，S，NHCH2，NR3；R1可以为氢，甲基，氯甲基，甲氧甲基，乙氧甲基，羟甲基，乙酰氧甲基；R2可以为取代的苯基，芳杂环基团，脂肪烷烃基团；R3可以为氢或甲基。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于R2中取代的苯基为间三氟甲基苯基，间溴苯基，间乙炔基苯基，3-氯-4-氟苯基，间硝基苯基，对甲氧基苯基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于R2中芳杂环基团为吡啶-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，苯并噻唑-2-基，苯并咪唑-2-基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于R2中脂肪烷烃基团为分别为异戊基，环己基。
5.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于式(I)所示的化合物的通用合成路线如下：
通用合成路线如上所示：以1为通用原料，关环得到喹唑啉酮2(2a-2c)，氯代得到关键中间体3(3a-3c)，再与苯胺(苯酚或苯硫)类化合物缩合，得到目标产物式(I)化合物。
6.如权利要求5所述的衍生物的制备方法，其特征在于式(I)所示的化合物的中间体3(3a-3c)的制备方法如下：
7.如权利要求5所述的衍生物的制备方法，其特征在于式(I)所示的化合物的中间体3a的制备方法如下：
a)将4-氟邻氨基苯甲酸，原甲酸三乙酯和醋酸铵均匀混合在一起，在微波下反应5分钟后，冷却到室温，过滤，用水洗涤滤饼，用乙醇重结晶后得到白色固体为7-氟-4(3H)喹唑啉酮；b)将上述得到的7-氟-4(3H)喹唑啉酮固体与DIPEA悬浮于无水甲苯中，加热回流一个小时，冷却至室温，向此反应液中加入POCl3，加热到80℃直至反应完全，冷却反应液到室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，依次用冰水，饱和NaHCO3，1mol/L柠檬酸溶液和饱和NaHCO3洗涤；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体4-氯-7-氟喹唑啉。
8.如权利要求5所述的衍生物的制备方法，其特征在于式(I)所示的化合物的中间体3b的制备方法如下：
a)将金属钠加入到无水甲醇中，氮气保护下搅拌直至反应完全，将氯乙腈滴加到上述反应液中，常温搅拌40分钟后，再加入4-氟邻氨基苯甲酸的甲醇溶液，整个反应体系在氮气保护下常温搅拌2个小时，用稀盐酸调节pH为6-7，抽滤析出固体，用冷甲醇洗涤滤饼，干燥得到白色固体2-氯甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮；b)将上述得到的2-氯甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮固体与DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)悬浮于无水甲苯中，加热回流一个小时，冷却至室温，向此反应液中加入POCl3，加热到80℃直至反应完全，冷却反应液到室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，依次用冰水，饱和NaHCO3，1mol/L柠檬酸溶液和饱和NaHCO3洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体2-氯甲基-4-氯-7-氟喹唑啉。
9.如权利要求5所述的衍生物的制备方法，其特征在于式(I)所示的化合物的中间体3c的制备方法如下：
a)将4-氟-2-氨基苯甲酸溶于醋酸酐中，加热至回流，在氮气保护下，反应2个小时，冷却到室温，抽滤析出固体，用乙醚洗涤滤饼，干燥得到1g苯并噁嗪酮中间体；b)将上述合成的苯并噁嗪酮中间体和醋酸胺加热至回流，加入5mL醋酸，反应至完全，冷却到50℃，加入甲醇，加热至回流，反应45分钟，冷却到室温，抽滤析出固体，用甲醇洗涤滤饼，得到白色固体2-甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮；c)将上述得到的2-甲基-7-氟-4(3H)喹唑啉酮固体与DIPEA悬浮于无水甲苯中，加热回流一个小时，冷却至室温，向此反应液中加入POCl3，加热到80℃直至反应完全，冷却反应液到室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，依次用冰水，饱和NaHCO3，1mol/L柠檬酸溶液和饱和NaHCO3洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体2-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉。
10.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于衍生物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗抗胶质瘤药物中的用途。
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120919 |