CN102887867B - 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途 - Google Patents
一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体而言,涉及通式I所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐,该化合物的制备方法及其在制备治疗癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体而言,涉及通式I所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐,该化合物的制备方法及其在制备治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
PI3K是一类脂与蛋白的双重激酶,它可以将磷脂酰肌醇的3位磷酸化[1],不同亚型的PI3K磷酸化的底物也不同,其中I型PI3K可以将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2,PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PtdIns(3,4,5)P3,PIP3),III型PI3K可以将磷脂酰肌醇(PtdIns)磷酸化为磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PtdIns(3)P)。
根据基因序列同源性、底物特异性及功能不同,PI3K超家族主要分为三型(Class):I型、II型和III型PI3K。I型PI3K是到现在为止研究最为广泛的一类,该类PI3K是由一个催化亚基(catalytic subunit,110kDa,p110)和一个调节亚基(regulatory subunit)组成的杂二聚体。由于催化亚基的高度同源性,I型PI3K又可分为四个亚型:p110α、p110β、p110δ和p110γ,这四种亚型分别由不同的基因所编码:Pik3ca、Pik3cb、Pik3cd和Pik3cg。由此I型PI3K的四个亚型又被称为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。病理生理学表明,PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ分别与肿瘤形成、血栓形成、机体免疫功能和炎症密切相关[2]。
由于PI3K和AKT处于各种致癌通道的中心地带,所以针对它们作为肿瘤治疗的靶点研究显得非常具有应用前景。三嗪类化合物PKI-587(Wyeth公司)已于2009年进入一期临床[3],PKI-587为I型PI3K/mTOR双重抑制剂,其缺点为口服无效。PKI-402同样为Wyeth公司开发的新型I型PI3K/mTOR双重道抑制剂,PKI-402可以抑制乳腺癌、神经胶质瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌等癌细胞株的生长,PKI-402处于临床前研究阶段[4]。发明人从降低毒性、提高抗肿瘤活性和改善溶解性的角度出发,以三嗪为母核,引入甲基砜基侧链,实验证明其对体外肿瘤细胞生长表现出很强的抑制能力,合成的部分化合物对肝癌细胞BEL-7402、WI38等的活性优于阳性对照。
参考文献:
[1]Toker,A.;Cantley,L.C.Nature 1997,387,673-676.
[2]Samuels,Y.;Wang,Z.;Bardelli,A.;Silliman,N.;Ptak,J.;Szabo,S.;Yan,H.;Gazdar,A.;Powell,S.M.;Riggins,G.J.;Willson,J.K.V.;Markowitz,S.;Kinzler,K.W.;Vogelstein,B.;Velculescu,V.E.Science 2004,304,554.
[3]Venkatesan,A.M.;Dehnhardt,C.M.;Delos Santos,E.;Chen,Z.;DosSantos,O.;Ayral-Kaloustian,S.;Khafizova,G.;Brooijmans,N.;Mallon,R.;Hollander,I.;Feldberg,L.;Lucas,J.;Yu,K.;Gibbons,J.;Abraham,R.T.;Chaudhary,I.;Mansour,T.S.Journal of Medicinal Chemistry 53,2636-2645.
[4]Mallon,R.;Hollander,I.;Feldberg,L.;Lucas,J.;Soloveva,V.;Venkatesan,A.;Dehnhardt,C.;Delos Santos,E.;Chen,Z.;dos Santos,O.;Ayral-Kaloustian,S.;Gibbons,J.Molecular Cancer Therapeutics 9,976-984.
发明内容
本发明目的是公开一类具有抑制肿瘤细胞的三嗪化合物或其药学上可接受的盐,所述三嗪化合物具有通式I所示的结构。
本发明的另一目的是提供了制备该类化合物的方法。
本发明的又一目的是提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种所述的三嗪化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的再一目的是提供了所述的三嗪化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞的药物中的用途。
本发明的化合物具有如下结构:
通式I
其中,
R为H;
C1-C6的烷基,优选C1-C4的烷基;
C3-C8的环烷基,优选C3-C5的环烷基;
金刚烷基;
-(CH2)nNR4R5;
取代或未取代的吡啶基,取代的吡啶基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素,优选F或Cl;C1-C6的烷基,优选C1-C4的烷基,进一步优选为甲基;或C1-C6的烷氧基,优选C1-C4的烷氧基,进一步优选为甲氧基;或者
取代或未取代的苯基,取代的苯基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素,优选F或Cl;C1-C6的烷基,优选C1-C4的烷基,进一步优选为甲基;C1-C6的烷氧基,优选C1-C4的烷氧基,进一步优选为甲氧基;或-CONR2R3,且所述取代基优选位于苯环的3位、4位或者5位上,其中,在苯环的3位和4位只能择一取代;
其中R2和R3各自独立地为H;-(CH2)nNR4R5;或C1-C4的烷基,或者R2和R3与其相连的N原子一起形成包含至少一个氮原子的饱和五元或六元杂环,所述五元或六元杂环优选为哌嗪或者哌啶;且所述五元或六元杂环非必须地被C1-C4的烷基或-NR4R5所取代;
n为0-4的整数,优选为0-2的整数;
R4和R5各自独立地为H,C1-C4的烷基或苯基,优选为甲基、乙基或苯基。
所述通式I所示的化合物的代表性的例子为如下化合物:
本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法,其包括如下步骤:
a)三氯三嗪与甲基溴化镁发生甲基化反应生成化合物2;
b)化合物2与吗啉发生取代反应生成化合物3;
c)化合物3与对甲酸甲酯基苯硼酸反应生成化合物4;
d)化合物4经过二氧化硒氧化生成化合物5;
e)化合物5用硼氢化钠还原得到化合物6;
f)化合物6通过二氯亚砜发生氯代反应生成化合物7;
g)化合物7与甲基亚磺酸钠反应生成化合物8;
h)化合物8在碱性条件下水解生成化合物9;
i)化合物9与叠氮磷酸二苯酯反应生成化合物10;
j)化合物10与胺化合物R-NH2反应生成通式I表示的化合物,其中,R与前述定义相同。
所述步骤a)的反应条件为:甲苯为溶剂,室温反应1-3小时;
所述步骤b)的反应条件为:二氯甲烷为溶剂,氮气保护下0℃加入吗啉,室温反应1小时;
所述步骤c)的反应条件为:二氧六环的水溶液为溶剂,在碳酸钾和钯催化剂存在下,100℃反应12-24小时;
所述步骤d)的反应条件为:二氧六环为溶剂,100℃反应12小时;
所述步骤e)的反应条件为:乙醇为溶剂,室温反应2小时;
所述步骤f)的反应条件为:在二氯亚砜中回流2小时;
所述步骤g)的反应条件为:甲醇为溶剂,回流反应12小时;
所述步骤h)的反应条件为:在甲醇与水的混合溶剂中,50℃反应1-3小时;
所述步骤i)的反应条件为:N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,三乙胺存在下,室温反应1小时;
所述步骤j)的反应条件为:甲苯为溶剂,氮气保护下回流2小时。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种通式I所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供了通式I所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途,所述癌症为肝癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌或神经胶质瘤等。
此外优选地,通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐是以药物组合物的形式,或单独地,或在药学上可接受的载体或赋形剂联合提供。
再一方面,本发明涉及预防和治疗癌症的方法。该方法包括对需要或愿意治疗或预防的对象,给予有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐,以预防或治疗上述疾病。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述,但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
(化合物2)
2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(2)的制备
将20g(5.4mmol)2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1)(购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)溶于100mL无水甲苯中,氮气保护下0℃缓慢滴入85mL(1.4M)甲基溴化镁,室温反应3h。反应毕,加入冰水(100mL)洗涤,有机相再用100mL稀盐酸(0.1M)洗涤,合并水相并用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,干燥,旋干得白色固体13g(70%)。m.p.90℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.69(s,3H).MS(EI):m/e(%)163(100),165(30)。
(化合物3)
2-甲基-4-吗啉-6-氯-三嗪(3)的制备
将15g(92mmol)2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(2),22.5mL DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(138mmol)溶于100mL二氯甲烷中,氮气保护下0℃缓慢滴入8.7g(101mmol)吗啉,室温反应1h。反应毕,有机相用100mL水洗涤,再用饱和食盐水洗涤,干燥,旋干,柱层析得白色固体10g(89%)。m.p.92℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91-3.83(m,4H),3.74-3.71(m,4H),2.41(s,3H).MS(EI):m/e(%)214(100,M+)。
(化合物4)
甲基-4-(4-甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(4)的制备
将10g(42.7mmol)2-甲基-4-吗啉-6-氯-三嗪(3),9.5g(51.2mmol)对甲酸甲酯基苯硼酸,12g(87mmol)碳酸钾,1.6g(2.1mmol)Pd(dppf)Cl2(1,1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)溶于100mL二氧六环∶水(4∶1)的混合溶剂中,氮气保护下100℃反应12h。反应完毕,冷却,将反应液倒入水中,产品析出,柱层析分离,得白色固体12g(82%)。m.p.102-104℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.45(d,J=8.4Hz,2H),8.12-8.10(d,J=8.4Hz,2H),4.0-3.94(m,7H),3.80-3.77(m,4H),2.52(s,3H).MS(EI):m/e(%)314(100,M+)。
(化合物5)
甲基-4-(4-甲酰基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(5)的制备
将500mg(1.59mmol)甲基-4-(4-甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(4),425mg(2.6mmol)二氧化硒置于10mL二氧六环,氮气保护下100℃反应12h。冷却,过滤,滤液柱层析得白色固体430mg(84%)。m.p.132-134℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.57-8.54(d,J=8.4Hz,2H),8.16-8.13(d,J=8.4Hz,2H),4.11-4.03(m,4H),3.96(s,3H),3.86-3.79(m,4H).MS(EI):m/e(%)328(100,M+)。
(化合物6)
甲基-4-(4-羟甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(6)的制备
将1.7g(5.2mmol)甲基-4-(4-甲酰基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯脂(5)置于50mL无水乙醇,分批加入216mg(5.7mmol)硼氢化钠,氮气保护下室温反应2h。反应完毕,加水催灭,浓缩柱层析得白色固体850mg(50%)。m.p.128-130℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52-8.49(d,J=8.1Hz,2H),8.16-8.13(d,J=8.1Hz,2H),4.65(s,2H),4.08(br,4H),3.98(s,3H),3.83(br,4H).MS(EI):m/e(%)330(80,M+)。
(化合物7)
甲基-4-(4-氯甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(7)的制备
将850mg(5.2mmol)甲基-4-(4-羟甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯脂(6)溶于20mL二氯亚砜,回流反应2h。反应完毕,减压浓缩得黄色固体850mg(98%)。m.p.142-144℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50-8.47(d,J=8.4Hz,2H),8.13-8.10(d,J=8.4Hz,2H),4.49(s,2H),4.04-3.95(m,7H),3.80-3.78(br,4H).MS(EI):m/e(%)448(100,M+),450(30,M+2)。
(化合物8)
甲基-4-(4-甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(8)的制备
将850mg(5.1mmol)甲基-4-(4-氯甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(7),1.6g(13.5mmol)甲基亚磺酸钠置于50mL甲醇中,回流反应12h。反应完毕,减压浓缩柱层析得黄色固体340mg(35%)。m.p.178-180℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46-8.43(d,J=9Hz,2H),8.13-8.11(d,J=9Hz,2H),4.38(s,2H),4.02-3.95(m,7H),3.81-3.78(br,4H),3.26(s,3H).MS(EI):m/e(%)392(100,M+)。
(化合物9)
4-(4-甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯甲酸(9)的制备
将90mg(0.23mmol)甲基-4-(4-甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯酯(8),52mg(0.92mmol)氢氧化钾置于12mL甲醇/水(3∶1)混合溶剂中,55℃反应3h。反应完毕,减压旋去甲醇,用稀盐酸调节至pH4-5,固体析出,得固体80mg(95%)。m.p.185-187℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50-8.47(d,J=9Hz,2H),8.20-8.17(d,J=9Hz,2H),4.39(s,2H),4.07-3.94(m,4H),3.82-3.79(m,4H),3.27(s,3H).MS(EI):m/e(%)378(100,M+)。
(化合物10)
4-(4-甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯甲酰基叠氮(10)的制备
将50mg(0.13mmol)4-(4-甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯甲酸(9),28mg(0.27mmol)三乙胺,46mg DPPA溶于1mL DMF当中,室温搅拌1h。反应毕,将反应液倒入水中,固体析出,室温干燥得固体45mg(92%)。(10热不稳定,直接用于下一步反应)。
(化合物11)
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(4-氟苯基)脲(11A)的制备
将40mg(0.10mmol)4-(4-甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯甲酰基叠氮(10),22mg(0.20mmol)对氟苯胺溶于2mL无水甲苯当中,氮气保护下回流2h。反应毕,反应液冷却,固体析出,室温烘干得固体42mg(72%)。
m.p.244-246℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),8.79(s,1H),8.33-8.31(d,J=8.7Hz,2H),7.62-7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.50-7.45(m,2H),7.16-7.10(t,J=7.8Hz,2H),4.53(s,2H),3.95-3.83(br,4H),3.71(br,4H),2.50(s,3H).MS(EI):m/e(%)486(5,M+)。
实施例2
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(3-吡啶基)脲(11B)的制备
除了使用3-氨基吡啶代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11B。收率:71%,m.p.266-268℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),8.94(s,1H),8.63-8.62(d,J=2.4Hz,1H),8.35-8.32(d,J=8.7Hz,2H),8.25-8.20(dd,J=4.5,1.2Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.64-7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.35-7.31(dd,J=4.5Hz,1.5,1H),4.53(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.71(br,4H).MS(EI):m/e(%)469(5,M+)。
实施例3
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(2-吡啶基)脲(11C)的制备
除了使用2-氨基吡啶代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11C。收率:72%,m.p.270-272℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),9.51(s,1H),8.36-8.33(d,J=8.7Hz,2H),8.31-8.29(dd,J=4.8,0.9Hz,2H),7.79-7.74(m,1H),7.57-7.54(d,J=9Hz,2H),7.57-7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),4.54(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.71(br,4H),3.29(s,3H).MS(EI):m/e(%)469(3,M+).
实施例4
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-苯基脲(11D)
除了使用4-甲基哌嗪-1-甲酰基苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11D。收率:82%,m.p.270-272℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),9.01(s,1H),8.35-8.32(d,J=8.7Hz,2H),7.64-7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.54-7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.33(d,J=8.7Hz,2H),4.54(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.71(br,4H),3.48(br,4H),3.29(s,3H),2.34(br,4H),2.21(s,3H).MS(EI):m/e(%)375(30),349(80).
实施例5
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-苯基脲(11E)的制备
除了使用苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11E。收率:74%,m.p.216-218℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),8.76(s,1H),8.34-8.31(d,J=9Hz,2H),7.63-7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.48-7.45(d,J=7.8Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.01-6.97(t,J=7.5Hz,1H),4.54(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.48(br,4H),3.29(s,3H).MS(EI):m/e(%)468(5,M+).
实施例6
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-丙脲(11F)的制备
除了使用丙胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11F。收率:79%,m.p.216-218℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.64-8.60(t,J=6Hz,1H),8.45-8.42(d,J=8.1Hz,2H),7.98-7.96(d,J=8.4Hz,2H),4.59(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.72(br,4H),3.31-3.21(m,5H),1.58-1.51(q,J=7.5Hz,2H),0.92-0.87(t,J=7.2Hz,3H).MS(EI):m/e(%)310(30)。
实施例7
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(4-甲苯基)脲(11G)的制备
除了使用对甲苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11G。收率:72%,m.p.244-246℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.66(s,1H),8.33-8.30(d,J=9Hz,2H),7.62-7.59(d,J=9Hz,2H),7.36-7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.11-7.08(d,J=8.4Hz,2H),4.53(s,2H),3.95-3.83(br,4H),3.71(br,4H),3.3(s,3H),2.24(s,3H).MS(EI):m/e(%)482(10,M+)。
实施例8
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(4-甲氧苯基)脲(11H)的制备
除了使用对甲氧基苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11H。收率:81%,m.p.244-246℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.60(s,1H),8.32-8.30(d,J=9Hz,2H),7.61-7.58(d,J=9Hz,2H),7.38-7.35(d,J=9Hz,2H),6.89-6.86(d,J=9Hz,2H),4.53(s,2H),3.95-3.83(br,4H),3.71(m,7H),3.3(s,3H).MS(EI):m/e(%)498(4,M+)。
实施例9
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-叔丁基脲(11I)的制备
除了使用叔丁胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11I。收率:77%,m.p.216-218℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.26-8.24(d,J=8.4Hz,2H),7.51-7.48(d,J=8.4Hz,2H),4.52(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.70(br,4H),3.28(s,3H),1.29(s,9H).MS(EI):m/e(%)448(5,M+)。
实施例10
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(4-吡啶基)脲(11J)的制备
除了使用4-氨基吡啶代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11J。收率:81%,m.p.270-272℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23-8.12(m,4H),7.51-7.25(m,4H),4.40(s,2H),3.92-3.59(m,8H),3.32(s,3H).MS(EI):m/e(%)296(100)。
实施例11
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(3-氯苯基)脲(11K)的制备
除了使用间氯苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11K。收率:83%,m.p.244-246℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),9.01(s,1H),8.34-8.31(d,J=8.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.63-7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.34-7.15(m,3H),7.05-7.03(m,1H),4.54(s,2H),3.95-3.83(br,4H),3.71(br,4H),3.3(s,3H).MS(EI):m/e(%)296(100)。
实施例12
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(11L)的制备
除了使用间氟苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11L。收率:78%,m.p.244-246℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),9.02(s,1H),8.34-8.32(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.48(d,J=12Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.15-7.13(d,J=8.7Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.54(s,2H),3.95-3.83(br,4H),3.71(br,4H),3.3(s,3H).MS(EI):m/e(%)486(10,M+)。
实施例13
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(1-金刚烷基)脲(11M)的制备
除了使用金刚烷胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11M。收率:79%,m.p.244-246℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.26-8.23(d,J=8.7Hz,2H),7.50-7.47(d,J=8.7Hz,2H),6.02(s,1H),4.52(s,2H),3.94-3.82(br,4H),3.71(br,4H),3.1(s,3H),2.03(s,3H),1.94(s,6H),1.63(s,6H).MS(EI):m/e(%)419(20).
实施例14
N-(4-(4-甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-2-苯基氨基脲(11N)的制备
除了使用苯肼代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11N。收率:83%,m.p.216-218℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.36(s,1H),8.28-8.25(d,J=8.7Hz,2H),7.79-7.72(m,3H),7.21-7.16(t,J=7.8Hz,2H),6.80-6.76(m,3H),4.52(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.7(br,4H),3.29(s,3H).MS(EI):m/e(%)483(8,M+)。
实施例15
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-环丙基脲(11O)的制备
除了使用环丙胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11O。收率:85%,m.p.216-218℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44-8.41(d,J=8.4Hz,2H),7.82-7.79(d,J=8.4Hz,2H),4.37(s,2H),4.03-3.92(br,4H),3.79(br,4H),3.25(s,3H),2.94-2.91(q,J=3.6Hz,1H),0.68-0.65(m,4H).MS(EI):m/e(%)432(2,M+)。
实施例16
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-环丙基脲(11P)的制备
除了使用环戊胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11P。收率:76%,m.p.216-218℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.44-8.41(d,J=8.4Hz,2H),7.98-7.95(d,J=8.4Hz,2H),4.59(s,2H),4.27-4.20(m,1H),3.98-3.85(br,4H),3.71(br,4H),3.29(s,3H),1.91-1.89(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.60-1.49(m,4H).MS(EI):m/e(%)460(2,M+)。
实施例17
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-N,N-二甲基乙基脲(11Q)的制备
除了使用N,N-二甲基乙胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11Q。收率:74%,m.p.216-218℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59-8.56(m,1H),8.45-8.40(d,J=8.4Hz,2H),7.98-7.95(d,J=8.4Hz,2H),4.95(s,2H),3.98-3.84(br,4H),3.71(br,4H),3.40-3.36(m,2H),3.29(s,3H),1.91-1.89(m,2H),2.34-2.38(t,J=6.6Hz,2H),2.14(s,6H).MS(EI):m/e(%)446(2)。
实施例18
1-(4-(哌啶-1-甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-苯基脲(11S)的制备
除了使用4-哌啶-1-甲酰基苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11S。收率:82%,m.p.270-272℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),9.02(s,1H),8.34-8.32(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.53-7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.33-7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.54(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.71(br,4H),3.53-3.47(m,4H),3.29(s,3H),1.6-1.49(m,6H).MS(EI):m/e(%)579(4,M+)。
实施例19
1-(4-(N,N-二甲基-1-甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-苯基脲(11T)的制备
除了使用N,N-二甲基-1-甲酰基苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11T。收率:73%,m.p.270-272℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),9.00(s,1H),8.35-8.32(d,J=8.7Hz,2H),7.64-7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.53-7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.33-7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.54(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.71(br,4H),3.53-3.47(m,4H),3.29(s,3H),2.96(s,6H).MS(EI):m/e(%)539(5,M+)。
实施例20
1-(4-(N,N-二甲基乙二胺基-1-甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-苯基脲(11U)的制备
除了使用N,N-二甲基乙二胺基-1-甲酰基苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11U。收率:77%,m.p.270-272℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),9.15(s,1H),8.35-8.32(d,J=8.4Hz,2H),7.80-7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.65-7.62(d,J=9Hz,2H),7.55-7.52(d,J=8.4Hz,2H),4.54(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.71(br,4H),3.37-3.29(m,2H),2.44-2.36(m,2H),2.20(s,6H).MS(EI):m/e(%)582(3,M+)。
实施例21
1-(4-(4-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰基)苯基)-3-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-苯基脲(11V)的制备
除了使用N,N-二甲基哌啶-1-甲酰基苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11V。收率:73%,m.p.270-272℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),9.18(s,1H),8.34-8.32(d,J=8.4Hz,2H),7.65-7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.54-7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.32(d,J=8.7Hz,2H),4.54(s,2H),3.9-3.8(br,4H),3.71(br,4H),3.48(br,4H),3.29(s,3H),2.92-2.82(m,2H),2.42-2.40(m,1H),2.22(s,3H),1.77-1.75(m,2H),1.36-1.29(m,2H).MS(EI):m/e(%)622(5,M+)。
实施例22
1-(4-(4-(甲磺酰基甲基-6-吗啉-1,3,5-三嗪)苯基)-3-(3,5-二甲苯基)脲(11W)的制备
除了使用3,5-二甲基苯胺代替对氟苯胺之外,以与实施例1相同的步骤制备化合物11W。收率:71%,m.p.244-246℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.33-8.30(d,J=9.1Hz,2H),7.62-7.59(d,J=9Hz,2H),7.08(s,1H),6.63(s,1H),4.54(s,2H),3.96-3.83(br,4H),3.71(br,4H),3.29(s,3H),3.24(s,6H).MS(EI):m/e(%)496(1,M+)。
化合物活性测试:
本发明提供了这类化合物在抑制肿瘤细胞生长方面的作用。采用体外抑制肿瘤细胞生长活性测定,筛选方法:磺酰罗丹明B蛋白染色法。在96孔板中按一定密度种下Rh30细胞,待贴壁后,加入一定浓度待测化合物培养液作用72h,弃掉培养液,加入三氯醋酸固定,蒸馏水洗五次,干燥,加入磺酰罗丹明B染色,用1%冰醋酸洗五次,干燥,加入三羟甲基氨基甲烷缓冲液,酶标仪560nm波长下测OD值,计算抑制率。共进行三次实验。并计算IC50。
从中挑选了活性较好的11A和11D,测定了这两个化合物对多个肿瘤细胞株的抑制活性,方法同Rh30细胞的测定。从表中可以看出化合物11A、11D对肝癌细胞BEL-7402均高于PKI-587,其它细胞株抑制活性与阳性对照PKI-587相当。
结果表明受试化合物11A、11D对肝癌细胞BEL-7402均高于PKI-587,其它细胞株抑制活性与阳性对照PKI-587相当。实验证明发明人设计合成的引入甲基砜基侧链的三嗪类化合物对肿瘤细胞有很强的抑制能力,获得了一类新型的抗肿瘤活性化合物,进一步研发有望使其成为候选药物。
Claims (9)
1.一种三嗪类化合物或其药学上可接受的盐,其中所述三嗪类化合物具有如下通式I所示的结构:
通式I
其中,
R为H;
C1-C6的烷基;
C3-C8的环烷基;
金刚烷基;
-(CH2)nNR4R5;
取代或未取代的吡啶基,取代的吡啶基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素、C1-C6的烷基、或C1-C6的烷氧基;或者
取代或未取代的苯基,取代的苯基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素;C1-C6的烷基;C1-C6的烷氧基;或-CONR2R3;
其中R2和R3各自独立地为H;-(CH2)nNR4R5;或C1-C4的烷基,或者R2和R3与其相连的N原子一起形成包含至少一个氮原子的饱和五元或六元杂环;且所述五元或六元杂环非必须地被C1-C4的烷基或-NR4R5所取代;
n为0-4的整数;
R4和R5各自独立地为H,C1-C4的烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐,其中,
R为H;
C1-C4的烷基;
C3-C5的环烷基;
金刚烷基;
-(CH2)nNR4R5;
取代或未取代的吡啶基,取代的吡啶基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素、C1-C4的烷基、或C1-C4的烷氧基;或者
取代或未取代的苯基,取代的苯基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、或-CONR2R3,且所述取代基位于苯环的3位、4位或者5位上,其中,在苯环的3位和4位只能择一取代;
其中R2和R3各自独立地为H;-(CH2)nNR4R5;或C1-C4的烷基,或者R2和R3与其相连的N原子一起形成哌嗪或者哌啶;且所述哌嗪或者哌啶非必须地被C1-C4的烷基或-NR4R5所取代;
n为0-2的整数;
R4和R5各自独立地为H,C1-C4的烷基或苯基。
3.根据权利要求1所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐,其中,
R为H;
取代或未取代的吡啶基,取代的吡啶基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素、C1-C6的烷基、或C1-C6的烷氧基;或者
取代或未取代的苯基,取代的苯基上包含一个以上的取代基,所述取代基为卤素、C1-C6的烷基、或C1-C6的烷氧基。
4.根据权利要求1所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐,其中,通式I所示的化合物为:
5.一种根据权利要求1~4中任一项所述的三嗪类化合物的制备方法,其包括如下步骤:
a)三氯三嗪与甲基溴化镁发生甲基化反应生成化合物2;
b)化合物2与吗啉发生取代反应生成化合物3;
c)化合物3与对甲酸甲酯基苯硼酸反应生成化合物4;
d)化合物4经过二氧化硒氧化生成化合物5;
e)化合物5用硼氢化钠还原得到化合物6;
f)化合物6通过二氯亚砜发生氯代反应生成化合物7;
g)化合物7与甲基亚磺酸钠反应生成化合物8;
h)化合物8在碱性条件下水解生成化合物9;
i)化合物9与叠氮磷酸二苯酯反应生成化合物10;
j)化合物10与胺化合物R-NH2反应生成通式I表示的化合物,其中R如权利要求1~4中任一项所定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其中
所述步骤a)的反应条件为:甲苯为溶剂,室温反应1-3小时;
所述步骤b)的反应条件为:二氯甲烷为溶剂,氮气保护下0℃加入吗啉,室温反应1小时;
所述步骤c)的反应条件为:二氧六环的水溶液为溶剂,在碳酸钾和钯催化剂存在下,100℃反应12-24小时;
所述步骤d)的反应条件为:二氧六环为溶剂,100℃反应12小时;
所述步骤e)的反应条件为:乙醇为溶剂,室温反应2小时;
所述步骤f)的反应条件为:在二氯亚砜中回流2小时;
所述步骤g)的反应条件为:甲醇为溶剂,回流反应12小时;
所述步骤h)的反应条件为:在甲醇与水的混合溶剂中,50℃反应1-3小时;
所述步骤i)的反应条件为:N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,三乙胺存在下,室温反应1小时;
所述步骤j)的反应条件为:甲苯为溶剂,氮气保护下回流2小时。
7.一种药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1~4中任一项所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1~4中任一项所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途,其中所述癌症为肝癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌或神经胶质瘤。
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Bis(morpholino-1,3,5-triazine) Derivatives: Potent Adenosine 5"-Triphosphate Competitive Phosphatidylinositol-3-kinase/Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors: Discovery of Compound 26 (PKI-587), a Highly Efficacious Dual Inhibitor;Aranapakam M. Venkatesan 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20100218;第53卷(第6期);第2636页摘要和第2638-2639页图1及表1 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN102887867A (zh) | 2013-01-23 |
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