CN102300847A - Ppar激动剂组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

在此披露了治疗或预防受试者中的一种PPAR响应性病症的方法，该方法包括以一个对于激活一种PPAR多肽有效的量值向该受试者给予一种PPAR激动剂，该激动剂包括一个8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团。

Description

PPAR激动剂组合物及其使用方法
发明领域
本发明总体上涉及治疗的领域。更具体地说，本发明涉及通过刺激过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPAR)治疗疾病的方法。
背景
PPAR通过与类视黄质X受体一起作为异源二聚体结合到DNA应答元件上来调节靶基因的表达。这些DNA应答元件已经在对葡萄糖以及类脂代谢连同能量平衡中所涉及的蛋白进行编码的许多基因的调节区得到了识别。PPAR-γ激动剂在许多治疗适应症中已经显示出了希望。这些年在PPAR激动剂领域的经验已经表明了不同的治疗形式，例如给药方法、配方、剂量、联合疗法，其中PPAR激动剂能够在不同的适应症和环境中使用。
一些但并非所有的PPAR激动剂已显示出在癌征中的活性；已经报告了体外抗肿瘤效应似乎是结构特异性的并且可以至少部分地与PPAR激活的效力分开。已经报告了PPARγ激动剂的抗癌活性包括PPARγ依赖性以及非依赖性的路径两者。总体上，通过噻唑烷二酮(TZD；还称为格列酮)类似物对癌细胞的生长抑制与G1期细胞周期阻滞和CDK抑制剂p21和p27的上调有关。有趣的是，消除了PPARγ结合的TZD保留了它们的抗肿瘤活性。TZD包括曲格列酮(Rezulin)、罗格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)以及环格列酮，它们均是PPARγ的合成配体但是具有不同的并且在某些情况下低的抗肿瘤活性。此外，产生抗肿瘤效果所要求的TZD的剂量比改变胰岛素作用所要求的那些值高三个数量级(Day，(1999)Diabetic Med.16：179-192)。类似地，在PCT公开号WO2008/135671中已经报告了多种激活半胱天冬酶-3/7的化合物，包括8-羟基喹啉类。多份报告(例如，对于TZD的WO2008/008767)已经表明了协同活性是从PPARγ与半胱天冬酶-3/7激活剂(例如化学治疗剂紫杉酚或依托泊苷)的组合中产生的。然而将促凋亡化合物与PPAR-γ激动剂结合的需要呈现出并发症，并且有利的将是鉴定对于癌细胞还具有更有效的内在促凋亡或细胞抑制活性的PPAR-γ激动剂。
鉴于PPAR作为用于帮助治疗并且预防多种病症(例如代谢失调、糖尿病、传染病、神经退行性障碍、癌、以及其他)的化合物的生物靶的重要性，在本领域存在着对于能够有效地并且可信赖地在体内以及体外激活PPAR的新颖的药物的非常大的需要。本发明着手解决这种以及其他需要。
发明内容
本发明提供了PPAR激动剂化合物连同它们在PPAR上的结合位点。本发明是基于以下研究，其中PPARγ被鉴定为用于一个第一组化合物的靶，这组化合物是在它们的抗肿瘤以及促凋亡活性的基础上初选的。该第一组化合物被用于对接研究以鉴定PPAR激动剂的结合位点并且发展作为PPAR激动剂的相关系列的化合物。这些化合物对于PPAR是活性的事实将其指定为适合用于PPAR-响应性失调的治疗，并且适合根据适配于PPAR激动剂的治疗方案的使用。
此外，与其他PPAR激动剂(例如格列酮)相比，这些PPAR激动剂在PPAR-响应性失调的模型中证实了有利的特性。例如，本发明的PPAR激动剂对于它们激活肿瘤细胞中的半胱天冬酶-3和-7并且诱导肿瘤细胞凋亡的能力是高度有效力的。这些PPAR激动剂比参比格列酮在神经保护作用的模型中也是更有效的。
据信，这些化合物的有利效果(例如在癌以及神经保护作用中)至少部分地是来自8-羟基喹啉-亚甲基-N-支架诱导醌甲基化物中间体形成的能力，这种中间体使得例如在具有硫醇基团的蛋白上的亲核的生物实体例如像硫醇、NH2、或OH烷基化。叔胺(N带有R1和R2基团)的质子化作用后跟随在羟基喹啉的H原子上加入亲核体(化学的亦或生物的)进而导致产生了一个碳离子的实体，其中共振诱导的实体稳定化作用然后通过打破C-N键(在上述的N原子中)导致了一种醌-甲基化物中间体，如图2所示。后者中间体具有例如在生物底物上的潜在的烷基化活性。鉴于和单-8-羟基喹啉化合物相比双-8-羟基喹啉化合物大大增加的活性，据信双(8-羟基喹啉)亚甲基N-优于其烷基化力和产生甲基化物中间体的能力将是优选的。
本发明的PPAR激动剂具有在4位上通过一个亚甲基连接到N-基团上的未取代的或取代的8-羟基喹啉核。这个N基团可以连接到不同的部分(moieties)，例如一个苄基或非苄基的部分，例如通过一个亚甲基在4位上连接到该N基团上的未取代的或取代的一个另外的8-羟基喹啉基团。优选地，一种PPAR激动剂具有未取代的或取代的双-8-羟基喹啉核，每个8-羟基喹啉核在4位上通过一个亚甲基连接到一个N基团上；这些化合物能够将蛋白烷基化和/或产生甲基化物中间体。包含通过一个亚甲基连接到一个N基团上的双-8-羟基喹啉核的PPAR激动剂被称为双-8-羟基喹啉-亚甲基-N-化合物。在任何实施方案中，这种PPAR激动剂是或包括一种具有化学式I或III的化合物。在任何实施方案中，该PPAR激动剂是或包括：5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(2)(BPM18，725)、5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(3)(BPM19，178)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)、5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)、5，5′-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(10)(BPM19，200)、5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)](4)(BPM19，219)以及4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(5)(BPM19，225)。在任何实施方案中，一种化合物包括含一个取代基(例如在2和/或7位)的喹啉环；任选地在PPAR激动剂中每个喹啉环包括一个取代；任选地该取代基是一个非给电子基团，任选地进一步由此该PPAR激动剂保持了产生一种醌甲基化物中间体并且展现蛋白烷基化活性的能力；任选地该取代基是一个给电子基团(例如，甲基)，任选地进一步由此该PPAR激动剂实质性得缺乏或具有减少的产生甲基化物中间体以及由此蛋白烷基化活性的能力但是保留了PPAR激活活性。
优选地，本发明的PPAR激动剂具有一种双重作用机制。一个机制是通过与PPAR作用并且激活PPAR信号传导。一个第二机制包括底物(特别是蛋白上的硫醇基团)的烷基化作用。不希望受理论限制，这种烷基化机制可能导致在癌以及其他细胞中错折叠的蛋白的累积和/或诱导一种细胞胁迫应答，和/或诱导细胞中的氧化应激并且进而诱导细胞中的凋亡。这种机制还有可能构成了这些化合物激活半胱天冬酶-3和-7的能力的基础。结果是，取决于它们所使用的剂量，这种PPAR激动剂可能使一种细胞对细胞损伤或应激例如一种细胞毒剂(如促凋亡剂化学治疗剂)或多或少是易感的。再次，不希望受理论限制，这些PPAR激动剂可以通过以下各项具有保护性活性(例如在神经退行性障碍中)：通过诱导一种抗炎作用，通过诱导细胞内的保护性胁迫应答，和/或通过恶化疾病所涉及的蛋白上的硫醇基团的烷基化，例如由此具有比格列酮更大的神经保护效力。这种活性可以是除由PPAR所介导的活性之外的，因为格列酮PPAR激动剂已经表明了抑制巨噬细胞以及小神经胶质的激活，这种激活促成了许多导致神经元死亡的神经变性的、局部缺血的、或炎性的过程。在一个方面，本发明因此提供了一种包含8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团(未取代的或取代的)的PPAR激动剂化合物，其中该化合物能够调整至少一种PPAR介导的细胞信号传导途径并且能够将一个蛋白底物上的硫醇基团烷基化。
这些化合物将总体上用在疾病的治疗中从而使得它们至少发挥PPAR激动作用，其中还具有或没有在蛋白的硫醇基团上的烷基化活性。烷基化活性可以通过选择一种适当的治疗方案(例如剂量)(其中该PPAR激动剂在感兴趣的蛋白上发挥烷基化活性)和/或通过选择一种具有更高或更低的烷基化活性的化合物来提供或避免。这些化合物可以有利地进行使用(例如在治疗癌或中枢神经系统(CNS)或其中神经保护作用是有益的神经退行性障碍中)从而使得它们具有对于蛋白的硫醇基团的烷基化活性(例如，它们在相关的体外或体内背景下产生了一种醌-甲基化物中间体)。可任选地，这些化合物进一步具有半胱天冬酶-3和/或-7激活活性。
因此，本发明提供了包括一个8-羟基喹啉核(例如一个双-8-羟基喹啉核)的化合物(例如具有化学式I或III的化合物)，该8-羟基喹啉核是未取代的或取代的、在4位上通过一个亚甲基连接到具有PPAR激动剂活性的一种N-基团化合物上，包括这些化合物的组合物以及用于刺激PPAR介导的信号传导的方法。在一些方面，这些化合物能够将一个蛋白上的硫醇基团烷基化和/或能够在体外或体内产生一种醌-甲基化物中间体；在一些方面，这些化合物能够刺激PPARγ；在一些实施方案中，这些化合物进一步具有刺激PPARδ的能力；在一些实施方案中，这些化合物进一步具有刺激PPARα的能力；在一些实施方案中，这些化合物进一步具有半胱天冬酶-3和/或-7激活活性；在一些实施方案中，这些化合物进一步具有刺激RXRα的能力。包括在内的是遍及多于一种PPAR多肽(例如，PPARγ和PPARδ；PPARδ和PPARγ；PPARγ，PPARδ和PPARα)具有全活性(pan-activity)的化合物，连同对于单一的PPAR或三种PPAR中的两种(例如PPARγ对于PPARδ，或PPARγ和PPARδ对于PPARα)具有显著的特异性(至少5、10、20、50或100倍的更大活性)的化合物。
在一个方面，本发明提供了用于治疗受试者中的一种PPAR响应性病症的方法，包括向该受试者给予一个对于激活例如表达PPAR的细胞中的PPAR(例如PPARγ、PPARδ和/或PPARα)有效的量的一种化合物，该化合物包含一个未取代的或取代的、在4位上通过一个亚甲基基团连接到一种N基团化合物上的8-羟基喹啉核(优选双-8-羟基喹啉核)，例如一种具有化学式I或III的化合物。在一个方面，该化合物是以对于将一种蛋白上的硫醇基团烷基化有效的量值和/或以对于在体外或体内产生一种醌-甲基化物中间体有效的一个量值给予的。可任选地，这种化合物是以对于激活例如表达RXRα的细胞中的一种RXRα多肽有效的一个量值给予的。任选地，这种化合物是以对于激活半胱天冬酶-3和/或-7有效的一个量值给予的。任选地，这种化合物是以对于激活一种PPAR并且将蛋白烷基化、并且任选地进一步激活半胱天冬酶-3和/或-7和/或激活RXRα有效的一个量值给予的。
在此描述的这些化合物、组合物以及方法对于在体外以及体内增强表达PPAR的细胞(例如胰岛细胞；上皮细胞；内皮细胞；脂肪组织、肾上腺、脾脏和大肠以及其中细胞表达了高水平的PPARγ的其他组织，细胞系HT22、HT-29、HCT116、MCF-7、U87、U373、神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞、后者排他性地表达PPARδ，以及其他)中的PPAR的激活是有用的。此类化合物、组合物以及方法在许多临床应用中是有用的，包括作为治疗或预防PPAR响应性病症的药物试剂以及方法，这些病症包括非癌病症(例如体重失调、脂质失调、代谢失调、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、神经退行性障碍、凝固障碍、胃肠失调、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、传染病、神经性或炎性疼痛、不孕症、年龄相关性黄斑变性)以及癌。本发明的化合物还可以被用于评估其他化合物对PPAR活性的影响中，例如在鉴定或表征PPAR或表达PPAR细胞的其他候选调节剂的测定中。这些化合物以及组合物还在诱导细胞分化(特别是通过表达PPAR的细胞)、阻滞增殖、对于一种促凋亡或细胞毒性化合物来敏化一种细胞、和/或诱导凋亡的方法中是有用的。化合物的作用可以例如在腺癌的A549、BxPC3、LoVo、MCF7、PC3或KB3细胞系，或在神经胶质瘤的HS683、T98、GU373、U138、G19或U87细胞系，或在黑色素瘤的RhTP或B16F10细胞系中评估。
在一个实施方案中，具有化学式I或III的化合物，例如5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(2)(BPM18，725)、5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(3)(BPM19，178)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)、5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)、5，5′-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(10)(BPM19，200)、5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)](4)(BPM19，219)以及4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(5)(BPM19，225)被用于治疗胰腺癌。在一个实施方案中，具有化学式I或III的化合物，例如5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(2)(BPM18，725)、5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(3)(BPM19，178)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)、5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)、5，5′-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(10)(BPM19，200)、5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)](4)(BPM19，219)以及4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(5)(BPM19，225)被用于治疗恶性胶质瘤、黑色素瘤或癌。
本发明进一步提供了在疾病的治疗和预防中使用PPAR激动剂化合物的方法。鉴于化合物对PPAR激动的能力而言，可以将它们用于治疗方案以及治疗模式中(例如在癌以及肺癌疾病中的口服途径；在例如癌中的静脉内途径；在例如皮肤疾病、皮肤殖性紊乱、癌、炎症等中的局部途径)。
当在一种动物模型中经口给药时，本发明的PPAR激动剂是有效的；因此在本发明的一个方面提供的是这些化合物可以按一个对于激活一种PPAR有效的量值和/或对于将蛋白烷基化和/或产生一种醌-甲基化物中间体有效的量值经口给予。任选地，该化合物是以对于激活一种PPAR(例如一种PPARγ)以及半胱天冬酶-3和/或-7(例如在肿瘤细胞中)，以及任选的PPARδ、PPARα和/或RXRα有效的量值给予的。任选地，这种化合物是以对于激活半胱天冬酶-3和/或-7激活活性和/或激活RXRα有效的量值给予的。
当在一个CNS肿瘤的动物模型中并且穿过血脑屏障时给予时，本发明的PPAR激动剂是有效的；因此，本发明的一个方面提供的是这些化合物可以按对于激活受试者的神经系统(例如CNS)中的PPAR(例如PPARγ)有效和/或对于将蛋白烷基化和/或产生一种醌-甲基化物中间体有效的量而给予(例如在CNS外，肠胃外、经口、吸入、经皮地)。任选地，这种PPAR激动剂是以对于进一步激活半胱天冬酶-3和/或-7激活活性和/或激活RXRα有效的量值给予的。具体地，具有刺激PPAR的能力以及一个赋予烷基化活性的结构的双-8-羟基喹啉-亚甲基-N类别的化合物在一种恶性胶质瘤原位模型中比TemodarTM更有效，在这种模型中Hs683细胞通过经口以及肠胃外两种途径在小鼠中管被原位地移植。
在另一个实施方案中，发现了本发明的化合物在传染性疾病的模型中是活性的，这与PPAR激动作用一致。因此，在一个实施方案中在此说明的化合物可以被用来治疗或预防感染，例如病毒性的、细菌性的、寄生的或真菌感染，连同对一种或多种治疗剂有抵抗性的任何此类感染。
在另一个实例中，发现了本发明的化合物在神经保护作用的模型中是活性的，与PPAR激动一致。然而，这些双-8-羟基喹啉-N-化合物具体地表明了比参比格列酮化合物更大的神经保护性效果。因此，在一个实施方案中，在此说明的化合物可以被用于治疗或预防神经退行性障碍，例如阿耳茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、以及脱髓鞘病。此外，在此证明了这些PPAR激动剂在经口给药之后在大脑中是活性的，这样PPAR激动剂可以在CNS之外给予(例如，肠胃外，经口地)来治疗或预防CNS疾病。
还发现了这些化合物的PPAR激活以及烷基化活性的双重作用机制涉及羟基喹啉的叔胺(该N在化学式I中带有R1和R2基团或在化学式III中带有Rc基团)以及H原子的存在；而且双-8-羟基喹啉-亚甲基-N-化合物具有的烷基化活性比单-5-亚甲基-8-羟基喹啉大10倍。结果是，用来激活PPAR以及将底物烷基化的优选化合物是双-8-羟基喹啉-亚甲基-N-化合物，例如化学式I或III的化合物。
在另一个方面，本发明至少部分地是基于在一个PPAR多肽(例如PPARγ)上的活性位点的鉴定，该活性位点当通过一个8-羟基喹啉化合物结合时激活了这种PPAR多肽。在一个方面，本发明是针对一种用于鉴定一种候选化合物的方法，例如一种调整PPAR多肽活性的化合物，一种在PPAR响应性疾病的治疗中有用的化合物。该方法包括使一种PPAR多肽与一种8-羟基喹啉化合物，任选地一种8-羟基喹啉-亚甲基-N-化合物(例如一种结合到通过该多肽中的5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、-和/或5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)而结合的一个活性位点上的化合物)相接触并且检测该多肽调整后的活性，由此鉴定一种候选化合物。任选地，该方法进一步包括接触评估(例如检测)该化合物是否具有烷基化活性或是否能够产生一种醌-甲基化物中间体，由此鉴定一种候选化合物。任选地，所试验的化合物是一种具有化学式I或III的化合物；任选地该化合物是一种双-8-羟基喹啉-亚甲基-N-化合物。
在另一方面，本发明是针对一种用于鉴定一种候选化合物的方法，该化合物调整(例如激活)一种PPAR多肽(例如PPARγ)的活性。例如该方法包括：提供一种PPAR多肽的活性位点的三维结构，该活性位点是通过5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)和/或5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)结合的，刺激该活性位点和一种候选化合物之间的结合作用；并且确定这种化合物是否结合至一个或多个PPAR残基，这些残基分别对应于PPARγ、PPARα或PPARδ的活性位点上的Gly、Cys、或Arg 284；His、Leu、或Gln 266；Phe、Ala或Trp 204；Met、Ile或Val348；和/或Ile或Val 284。任选地，该方法包括确定该候选化合物是否结合至该活性位点的一个或多个氨基酸残基上，这些活性位点对应PPARγ上的残基S289、H323、H449和Y473，PPARα上的残基S280、Y314、H440和Y464，PPARδ上的残基H323和H449和/或RXRα上的残基R316和/或A327。当一种化合物能够结合到该活性位点的一个或多个氨基酸残基上时它被鉴定为一种候选化合物。任选地，该化合物是一种8-羟基喹啉化合物，任选地，一种8-羟基喹啉-亚甲基-N-化合物，任选地，一种具有化学式I或III的化合物。
在另一方面，本发明是针对一种用于鉴定一种候选化合物的方法，该化合物调整(例如激活)了一种PPAR多肽(例如PPARγ)的活性，该方法包括：使一种PPAR多肽与一种8-羟基喹啉化合物、任选地一种8-羟基喹啉-亚甲基-N-化合物、任选地一种具有化学式I或III的化合物相接触，并且检测该化合物与该多肽的结合或检测该多肽的调整后的活性。当一种化合物能够结合到PPAR上或调整PPAR活性时，它被鉴定为是一种候选化合物。
在另一方面，本发明是针对PPAR激动剂化合物，这些化合物包括在4位上通过一个亚甲基基团连接到一种N-基团化合物上的、未取代的或取代的双-8-羟基喹啉核，例如一种具有化学式I或III的化合物；以及包含它们的组合物(例如药物组合物)。在一个实施方案中，本发明是针对具有化学式III的PPAR激动剂化合物，以及包含它们的组合物(例如药物组合物)。本发明进一步包括含有前述的化合物以及组合物中任一项的试剂盒。
附图简要说明
图1示出了在转基因小鼠中小鼠存活的累积比例(y轴)作为肿瘤接枝后的天数(x轴)的函数，这些小鼠接受了人恶性胶质瘤细胞系以及5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)或Temodar之一的原位移植。
图2示出了一种方案，由此5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)可以产生一种具有烷基化活性的醌-甲基化物中间体。
发明详细说明
本发明部分地是基于一类化合物的发现，这些化合物激活了PPAR多肽的生物活性，并且能够在PPAR结构中的格列酮样结合口袋中互相作用。简言之，如在实例中所描述的，包含一种在4位上通过一个亚甲基基团结合到一个N-基团上的未取代的或取代的双-8-羟基喹啉核的化合物在一个功能测定中具有PPAR激动剂活性。通过模拟进一步发现，这些化合物能够对接到PPAR蛋白(例如PPARγ、PPARδ和/或PPARα)中的一个格列酮样的结合口袋中。此外，提出了这些化合物效力可能起因于包括叔胺(该N带有R1和R2基团)以及羟基喹啉的H原子的结构特征，这些特征可能导致一种在化学或生物底物上具有烷基化活性的奎宁-甲基化物中间体。
5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)和5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)的结合位点与吡格列酮结合位点相类似。还通过模拟成对应于以下各项而发现了对于所测试的化合物在PPARγ中的结合口袋：PPARγ上的活性位点的残基S289、H323、H449和Y473，PPARα上的活性位点的残基S280、Y314、H440和Y464，PPARδ上的活性位点的残基H323和H449以及RXRα的活性位点上的残基R316和/或A327。定义这些部分的这些残基对于设计靶向在此所描述的PPARγ中的或一种PPARγ样蛋白的结合口袋的新颖的化学实体是有用的。
对这些化合物在不同的PPAR响应性失调的疾病模型中进行了试验，包括神经退行性疾病、癌以及传染性疾病。与它们的在PPAR上的活性一致，这些化合物在每种PPAR响应性失调中均是有效的。这些化合物还是口服有效的。这些化合物与PPAR激动剂曲格列酮一样有效(例如在神经保护作用中)一样有效并且与烷基化试剂TemodarTM一样有效(例如在恶性胶质瘤中)，从而表明了本发明的化合物能够以格列酮(例如曲格列酮)的剂量以及给药方案在PPAR响应性失调中使用，并且任选地以与对于TemodarTM所使用的类似的剂量和给药方案(其中在例如癌、恶性胶质瘤中寻求底物的烷基化)。
几种化合物(所有的均具有暗示烷基化能力的结构)展现出与参比格列酮相比增加的效力。这种超过格列酮的效力增加在不同类型的癌细胞中是不同的，因为一些化合物在某些细胞类型中更有效。据信，这种活性(例如抗肿瘤活性)上的差异可能起因于在不同的细胞中不同的PPAR路径的相对重要性，例如其中一些细胞更敏感或表达比另一种更高水平的一种PPAR形式。化合物在不同的PPAR形式下(例如PPARγ、PPARδ和/或PPARα)具有可能不同的选择性，这样，最佳的剂量以及化合物将随着特定的细胞靶的变化而变化。
定义
除非另外定义，在此使用的所有的技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员所通常理解的相同的含义。
在整个说明书中，词语“包括(comprise)”、或变体例如“包括(comprises)”、或者“包括(comprising)”应当理解为暗含了包括一个指定的整数或整数的组，但不是排除任何其他整数或整数的组。
术语“PPAR蛋白”是指来自孤核受体家族的孤核受体(ONR)。这一家族的孤核受体的例子包括但不限于PPARα、PPARγ、和PPARδ。术语“过氧化物酶体增殖物激活型受体-γ”或“PPARγ”’是指γ1、γ2或γ3同种型或所有PPARγ同种型的一个组合。
术语“PPAR-样”是指具有与PPAR蛋白的全部或一部分具有形状和/或序列一致性的共性的分子或分子络合物的全部或一部分。典型地，一种PPARγ样蛋白包括至少65％与SEQ ID NO：1的PPARγ一致的一个序列片段或其一个配体结合域。在具体的以及单独的实施方案中，PPAR样蛋白的一个序列片段与PPAR(或其一个配体结合域)之间的序列一致性是至少70％，至少80％，至少90％，至少95％或至少99％。在本发明的一个方面，这种PPAR样蛋白是一种PPAR同系物。在本专利说明书中所描述的PPARγ、PPARα、PPARδ和RXRα结构的所有残基数目使用如分别在SEQ ID NOS：1、2、3和4中的编号方案。SEQ IDNO：1示出了477氨基酸残基序列PPARγ同种型1(通过缺失同种型2的氨基酸1-27而不同于同种型2)，对应于SwissProt/UniProtKB登录号P37231。SEQ ID NO：2示出了PPARα的468氨基酸残基序列，对应于SwissProt/UniProtKB登录号Q07869。SEQ ID NO：3示出了PPARδ的同种型1的477氨基酸残基序列，对应于SwissProt/UniProtKB登录号Q03181以及Genbank登录号NP_619725和NP_619726。SEQ ID NO：4示出了RXRα的462氨基酸残基序列，对应于SwissProt/UniProtKB登录号P19793。
术语“PPAR的同源物”或“PPAR同源物”是指通过结构或序列与PPAR同源的分子。同源物的例子包括但不限于来自具有保守性置换、添加、缺失或其组合的其他种类的PPAR和PPAR或具有保守性置换、添加、缺失或其组合的核激素受体超家族的另一个成员。
术语“结合口袋”是指由于其形状、静电互补以及疏水性的结果有利地与另一个化学实体或化合物缔合的一种分子或分子络合物的一个区域。术语“口袋”包括但不限于裂口(cleft)、通道或位点。PPAR、PPARγ或PPARγ样分子可以具有多种结合口袋，包括但不限于：肽或底物结合、类脂结合(像格列酮结合)口袋以及抗体结合位点。
“BPM18，708-结合口袋”以及“BPM19，107-结合口袋”分别是指存在于PPARγ或PPARγ样蛋白结构中的某一组氨基酸残基的结构坐标所定义的一种分子或分子络合物的结合口袋。
术语“PPAR蛋白络合物”或“PPAR同源物络合物”是指将一种PPAR蛋白或PPAR同源物与一个化学实体缔合而形成的一种分子络合物。术语“分子络合物”或“络合物”是指与至少一个化学实体缔合的一个分子。
术语“与......缔合”是指一种化学实体或化合物或其部分与蛋白上的一个结合口袋或结合位点之间接近的一种状态。这种缔合作用可以是非共价的，其中这种并置通过氢键或范德华力或静电相互作用强力优选的或者它可以是共价的。
术语“激动剂”适用于特异地结合并且激活其靶(同源)受体的一种化合物。例如，一种PPARγ激动剂特异地结合并且激活一种PPARγ同种型。因此，一种PPARγ激动剂特异地结合并且激活一种基因的特异模式的下游表达。
术语“PPAR响应性失调”是指一种疾病或病症，其中一种PPAR的生物功能影响了这种疾病或病症的发展和/或进程，和/或其中PPAR的调整改变了这种疾病或病症的发展、进程和/或症状。在具有PPAR响应性失调的受试者中的PPAR的活性水平的调整(例如激活)可以降低疾病的严重性和/或持续时间，降低可能性，预防或延迟疾病或病症的发作和/或引起这种疾病或病症的一种或多种症状的改善。
术语“有效量值”是指材料或材料的量值对于实现所希望的效果(例如PPAR激活、促凋亡蛋白的激活、预防、缓解或改善一种疾病或医学病症的一种或多种症状)和/或延长接受治疗的受试者的存活率是有效的。术语“治疗有效的”是指材料或材料的量值对于实现一种治疗效果是有效的。
术语“烷基”是指一个直链或网状的烷基，包括但不限于例如甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基。
术语“链烯基”是指直链的或网状的链烯基，特别是C2-C6链烯基，例如乙烯基或丁烯基。
术语“炔基”是指炔属的衍生物，特别是C2-C6炔属的衍生物，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“环烷基”是指一种烷基环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。一个“杂环烷基”是指一个包含一个或多个选自N、O以及S的杂原子的环烷基，例如像吡咯烷。
术语“芳基”是指包含在5和14个碳原子之间的单环的或多环的芳香族的基于碳的环，例如苯基、萘基或甲苯基。一个“杂芳基”是指包含一个或多个选自N、O以及S的杂原子的芳基，例如吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、吡喃、噻喃、噻吩。
化合物
根据本发明的化合物包括含有在4位上通过一个亚甲基连接到一个N-基团上的未取代的或取代的(例如双-)8-羟基喹啉核的化合物。例子包括具有化学式I和III的化合物。在此处任何实施方案中，一种化合物包括含有一个取代(例如在2和/或7位上)的喹啉环；任选地在一种PPAR激动剂中的每个喹啉环都包括一个取代(例如可能在具有化学式I或III的化合物中存在的一个、两个或三个喹啉环中)；在一个实施方案中，该取代基不是一个给电子基团，任选地进一步由此该PPAR激动剂保留了产生甲基化物中间体以及由此将蛋白烷基化的能力；任选地该取代基是一个给电子基团(例如甲基)，任选地进一步由此该PPAR激动剂基本上缺乏或具有减小的产生甲基化物中间体以及由此将蛋白烷基化但是保留了PPAR激活活性的能力。
这些化合物总体上具有PPAR激动剂活性；在一些方面，这些化合物具有刺激PPARγ、PPARδ和/或PPARα的能力；在一些实施方案中，这些化合物进一步具有半胱天冬酶-3和/或-7激活活性；在一些实施方案中，这些化合物进一步具有刺激RXRα的能力；在一些实施方案中，这些化合物进一步具有刺激PPARα的能力。化合物可以具有遍及多于一种PPAR多肽(例如，PPARγ和PPARδ；PPARδ和PPARγ；PPARγ，PPARδ和PPARα)的全活性，连同在一个单独的PPAR上、在三种PPAR(例如PPARγ对于PPARδ，或PPARγ和PPARδ对于PPARα)中的两种上具有显著的特异性的化合物(至少5、10、20、50或100倍的更大活性)。此外这些化合物可以结合该PPAR多肽的一个活性位点，该活性位点是通过5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)和/或5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)结合到例如对应于以下各项的活性位点的一个或多个氨基酸残基上：PPARγ上的残基S289、H323、H449和Y473，PPARα上的残基S280、Y314、H440和Y464，PPARδ上的残基H323和H449和/或RXRα上的残基R316和/或A327。任选地，这些化合物是口服活性的。任选地，这些化合物能够穿过血脑屏障。
根据本发明的PPAR激动剂包括具有化学式(I)的化合物，
Figure BDA0000070403930000161
其中该-CH2-NR1R2基团相对于该-OH基团处于邻、间或对位，
并且其中：
基团R1和R2之一代表
一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团；另一个代表一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个C3至C6环烷基基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6基团-(CH2)n-杂环烷基，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C10，该环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子或用-CF3取代的，一个C1至C4烷基、COOH、CHO、COOR’，其中R’烷基是C1至C4；
或基团R1和R2其中之一代表连接至不对称碳上的具有化学式(II)的一个基团
Figure BDA0000070403930000162
其中R3、R4、R5、R6、以及R7彼此独立地代表一个氢原子，一个C1至C10烷基基团，-CF3，-NO2，-NH2，一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子，或一个-O-R基团，R是一个C1至C4烷基基团、或-CF3，X或Y代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、未取代的或用一个C1至C10烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
基团R1和R2中的另一个代表一个H原子、一个叔丁氧基羰基基团(Boc)、5-亚甲基-8-羟基喹啉、或-(CH2)n-苯基，n是在1和5之间的一个整数；
或，当基团R1和R2其中之一是一个Y-N-Y’基团时，其中Y是选自下组，该组包括：-(CH2)n-，n是在1和10之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自I、F、Br、以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C10烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的整数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉，另一个代表一个氢原子；
或，当基团R1和R2其中之一代表一个基团-(CH2)n-萘时，n是在1和10之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C10烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C10烷基基团，另一个是选自下组，该组由包括：氢原子、5-亚甲基-8-羟基喹啉基团以及Boc基团；
或R1和R2形成一种哌嗪，其中该环的这些碳原子中的至少一个是用一个C1至C6烷基基团取代的并且其中并非该基团-CH2-NR1R2的一部分的N原子是用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团取代的；
或R1和R2形成一种大环多胺(环拉胺)，代表未取代的1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷，其中该环在1、4以及8位的N原子中的至少一个独立地是用一个Boc基团、用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团、或用-(CH2)n-苯基-(CH2)n-Z取代的，n是在1和10之间的一个整数，其中Z代表一种1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷的N原子其中之一，其中该环在1、4以及8位的其他N原子是未取代的或是各自独立地用一个Boc基团取代的；
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体。
任选地，这些化合物包括在喹啉环上的一个取代；任选地该取代是在2和/或7位上；任选地，该化合物包括两个8-羟基喹啉基团以及在每个8-羟基喹啉基团上的取代，任选地该化合物包括三个8-羟基喹啉基团以及在这些8-羟基喹啉基团的两个或三个上的一个取代。任选地，该取代基不是一个给电子的基团。
根据本发明的一个实施方案，基团R1和R2其中之一代表一个氢原子、一个C1至C6烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团；
另一个代表一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6基团-(CH2)n-杂环烷基，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C6，该苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个或两个-CF3基团取代的；
或基团R1和R2其中之一代表连接至不对称碳上的具有化学式(II)的一个基团
Figure BDA0000070403930000181
其中R3、R4、R5、R6、以及R7彼此独立地代表一个氢原子，一个C1至C6烷基基团，-CF3，-NO2，一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子，或一个-O-R基团，R是一个C1至C3烷基基团、或-CF3，
X或Y代表一个氢原子、一个C1至C6烷基基团、未取代的或用一个C1至C6烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
基团R1和R2中的另一个代表一个H原子、一个Boc基团、5-亚甲基-8-羟基喹啉、或-(CH2)n-苯基，n是在1和5之间的一个整数；
或，当基团R1和R2其中之一是一个Y-N-Y’基团时，其中Y是选自下组，该组包括：-(CH2)n-，n是在1和6之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自F、Br、以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C6烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的整数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉，另一个代表一个氢原子；
或，当基团R1和R2其中之一代表一个基团-(CH2)n-萘时，n是在1和6之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C6烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C6烷基基团，另一个是选自下组，该组包括：氢原子、5-亚甲基-8-羟基喹啉基团以及Boc基团；
或R1和R2形成一种哌嗪，其中该环的这些碳原子中的至少一个是用一个C1至C4烷基基团取代的并且其中并非该基团-CH2-NR1R2的一部分的N原子是用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团取代的；
或R1和R2形成一种大环多胺(环拉胺)，代表未取代的1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷，其中该环在1、4以及8位的N原子中的至少一个独立地是用一个Boc基团、用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团、或用-(CH2)n-苯基-(CH2)n-Z取代的，n是在1和6之间的一个整数，其中Z代表一种1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷的N原子其中之一，其中该环在1、4以及8位的其他N原子是未取代的或是各自独立地用一个Boc基团取代的，
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体。
在另一个实施方案中，基团R1和R2其中之一代表一个氢原子、一个C1至C4烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团；另一个代表一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和3之间的一个整数，一个C4至C6基团-(CH2)n-杂环烷基，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和3之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C4，该苯基基团是未取代的或用选自F以及I的1个或2个卤素原子或用一个或两个-CF3基团取代的；
或基团R1和R2其中之一代表连接至不对称碳上的具有化学式(II)的一个基团
Figure BDA0000070403930000201
其中基团R3、R4、R5、R6、以及R7之一代表一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，并且其他的代表一个氢原子，
X或Y代表一个氢原子、一个C1至C4烷基基团、未取代的或用一个C1至C4烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
基团R1和R2中另一个代表H、一个叔丁氧羰基(Boc)基团，或5-亚甲基-8羟基喹啉；
或，当基团R1和R2其中之一是一个Y-N-Y’基团时，其中Y是选自下组，该组包括：-(CH2)n-，n是在1和4之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自F、Br、以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C4烷基基团取代的，m和p分别是在1和3之间的整数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉，另一个代表一个氢原子；
或，当基团R1和R2其中之一代表一个基团-(CH2)n-萘时，n是在1和4之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C4烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C4烷基基团，另一个是选自下组，该组由以下各项组成：一个氢原子、一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团以及一个Boc基团；
或R1和R2形成一种哌嗪，其中该环的这些碳原子中的至少一个是用一个C1至C3烷基基团取代的并且其中并非该基团-CH2-NR1R2的一部分的N原子是用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团取代的；
或R1和R2形成一种大环多胺(环拉胺)，代表未取代的1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷，其中该环在1、4以及8位的N原子中的至少一个独立地是用一个Boc基团、用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团、或用-(CH2)n-苯基-(CH2)n-Z取代的，n是在1和4之间的一个整数，其中Z代表一种1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷的N原子其中之一，其中该环在1、4以及8位的其他N原子是未取代的或是各自独立地用一个Boc基团取代的，
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体。
根据本发明的PPAR激动剂的例子还包括具有化学式(III)的化合物，
Figure BDA0000070403930000211
其中：
每个Ra以及每个Rb彼此独立地代表一个C1-C6烷基基团，一个C3-C6环烷基基团，一个苯基基团，一个烯丙基基团，一个C2至C4链烯基或炔基基团，炔丙基或苄基基团，优选一个[丙烯-1-基]基团，烷基、环烷基、苯基、烯丙基、炔丙基或苄基各自是未取代的或取代的(例如用一个卤素原子)、或I、Br、Cl、F或NH2、NO2或O-R，其中R可以是一个C1至C6(或任选地C1至C4)烷基、一个C3-C6环烷基，一个取代的或未取代的苯基，或一个ω-取代的(羧基或氨基)烷基链；
Ra和Rb之一可以是氢(这样在8-羟基喹啉环上的取代可以在该环的2和/或7位上)。
基团Rc代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个C3至C6环烷基基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6-(CH2)n-杂环烷基基团，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C10，该环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I和Cl以及-CF3的1个或2个基团取代的，一个C1至C4烷基、COOH、CHO、COOR’，其中R’是C1至C4烷基；
或者Rc代表连接到不对称碳上的具有化学式(II)的基团
Figure BDA0000070403930000221
其中R3、R4、R5、R6、以及R7彼此独立地代表一个氢原子，一个C1至C10烷基基团，-CF3，-NO2，-NH2，一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子，或一个-O-R基团，R是一个C1至C4烷基基团、或-CF3，X或Y代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、未取代的或用一个C1至C10烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
或者Rc代表一个叔丁氧基羰基(Boc)基团或-(CH2)n-苯基，n是在1和5之间的一个整数；
或，Rc代表一个Y-N-Y’基团，其中Y是选自下组，该组由以下各项组成：-(CH2)n-，n是在1和10之间的一个整数，-(CH2)n-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自F、Br、I、以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C10烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉；
或Rc代表一个-(CH2)n-萘基团，n是在1和10之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C10烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C10烷基基团
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体。
任选地，在这些实施方案的任何一个中，该Y-N-Y’N都可以用一个氢原子、C1至C10烷基、C2至C5环烷基、芳基基团(例如苯基、苄基、取代的苯基(例如用Cl、Br、NO2、NH2、I、O甲基取代的))、杂环部分(吡啶基、苯硫基、噁唑基)或羟基取代。
任选地，在此处的任何实施方案中，每个Ra代表一个C1-C6烷基，该烷基是未取代的或用一个卤素原子取代的，或者Ra代表一个-NO2、NH2或-OR基团，其中R是一个C1至C4烷基；
任选地，在此处的任何实施方案中，每个Rb代表一个烯丙基，一个C2至C4链烯基或炔基，炔丙基或苄基，优选一个[丙烯-1-基]基团，该烯丙基、炔丙基或苄基是未取代的或用一个卤素原子、-NO2、NH2或-OR基团取代的，其中R是一个C1至C4烷基。
在一个实施方案中，Rb代表用F、I、Cl或Br取代的一个烯丙基，炔丙基或苄基。
在一个实施方案中，Rc代表一个-(CH2-(2-[噻吩]、-(CH2-([四氢呋喃])、-(CH2-4-(环己烷羧酸)、-(CH2-(1-甲基-1H-[吡咯])、2-([吡咯烷]-1-基)乙基、或2-[吡啶-2-基)乙基]的基团。
在一个实施方案中，Rc代表一个-CH2-苯基，该苯基是未取代的或在邻、间或对位用一个或多个-CF3、-CH3、-NH2、-OCH3、F、Br、Cl、I取代的。
在一个实施方案中，Rc代表一个-CH2-苯基，该苯基是在间位用-CF3取代的。
在此处的任何实施方案中，化学式I中的R1和/或R2或化学式III中的Rc可以任选地被选择为不是炔丙基的一个基团。此外，在此处的任何实施方案中，一个化学式或PPAR激动剂可以任选地确切排除选自下组的任何化合物，该组由以下各项组成：5-((苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇；5-((1，4，8，12-四氮杂环十五烷-8-基)甲基)喹啉-8-醇；三叔丁基12-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，12-四氮杂环十五烷-1，4，8-三羧酸酯；三叔丁基11-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8-三羧酸酯；5-((1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)喹啉-8-醇；三叔丁基11-(3-((4，11-双(叔丁氧基羰基)-8-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)苄基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8-三羧酸酯；5，5’-(丙烷-1，3-二基双(氮烷二基))双(亚甲基)-二喹啉-8-醇；5-((8-(4-((1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)苄基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基-甲基)喹啉-8-醇；二-叔丁基4，8-双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，11-二羧酸酯；5，5’-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，11-二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇；5，5’-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基)-双(亚甲基)二喹啉-8-醇；5-(((8-羟基喹啉-5-基)(4-甲基苄基)氨基)甲基)喹啉-8-醇；叔丁基8-羟基喹啉-5-基(4-甲基苄基)-氨基甲酸酯；5-((4-甲基苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇；5-(萘-1-基甲基氨基)喹啉-8-醇；5，5’-(萘-1-基甲基氮烷二基)二喹啉-8-醇；叔丁基8-羟基喹啉-5-基(萘-1-基-甲基)氨基甲酸酯；以及5-(((8-羟基喹啉-5-基)(4-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)喹啉-8-醇。
根据本发明的PPAR激动剂的另外的例子还包括以上的具有化学式(III)的化合物，其中Ra和Rb各自代表一个氢原子，并且每个Rc代表一个选自下组的取代基，该组由以下各项组成：C1至C12烷基；C4至C8环烷基；环己基甲基(BPM19，219)；4-羧基环己基甲基(BPM19，225)；6-羟基己基(BPM19，232)；2，3-二氢-1H茚-1-基(BPM19，899)；2-(吡咯烷-1-基)乙基(BPM19，214)；四氢呋喃-2-基甲基(BPM19，197)；1-甲基-1-H-吡咯-2-基)甲基(BPM19，216)；烯丙基(BPM19，900)；炔丙基(BPM19，905)；包含芳基取代基的基团；4-三氟甲基-苯氧基-2(BPM19，897)；4-乙氧基-1-(4-羟基苯基)-4氧杂丁烷-2-基(BPM19，902)；1H-苯并[d]咪唑-2基)-甲基(BPM19，228)；吡啶-4-基-甲基(BPM19，226)；二苯甲基(BPM19，886)碘代苄基(BPM19，200)；4-三氟甲氧基苄基(BPM19，205)；2-三氟甲基苄基(BPM19，178)；4-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基；3，5-双三氟甲基苄基(BPM18，201)；2-甲基苄基；3-甲基苄基；4-甲基苄基(BPM19，107)；苄基(BPM18，725)；萘-1-基甲基(BPM19，702)；4-硝基苄基(BPM19，177)；3-硝基苄基；2-硝基苄基；4-氨基苄基(BPM19，870)；噻吩-2-基甲基(BPM18，202)；2(吡啶-2-基)乙基(BPM19，193)；(R)1-苯基乙基(BPM19，129)；(S)-1-苯基乙基；以及8-羟基喹啉-5基)-甲基(BPM 19，211)。
根据本发明的PPAR激动剂的另外的例子还包括以上具有化学式(III)的化合物，其中Ra、Rb和/或Rc代表除氢原子以外的取代基。在一个实施方案中，Rc代表一个选自下组的取代基，该组由以下各项组成：4-甲基苄基、4-三氟甲基苄基以及4-三氟甲基。在一个实施方案中，Ra和/或Rb代表一个选自下组的取代基，该组由以下各项组成：氢原子、卤素(例如I)以及甲基。在一个实施方案中，该PPAR激动剂是以上具有化学式(III)的化合物，其中：
Rc＝4-甲基苄基、Ra＝H、Rb＝I(BPM19，888)；
Rc＝4-三氟甲基苄基、Ra＝H、Rb＝I(BPM19，887)；
Rc＝4-三氟甲基、Ra＝甲基、Rb＝H(BPM19，230)；
Rc＝4-三氟甲基苄基、Ra＝H、Rb＝甲基(BPM19，876)；
Rc＝4-甲基苄基、Ra＝H、Rb＝甲基；
Rc＝4-三氟甲基苄基、Ra＝I、Rb＝H或
Rc＝4-甲基苄基、Ra＝I、Rb＝H
根据本发明的PPAR激动剂的另外的例子包括以下化合物。
5-((1，4，8，12-四氮杂环十五烷-8-基)甲基)喹啉-8-[6]醇，(BPM18，994)
三叔丁基-12-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，12-四氮杂环十五烷-1，4，8-三羧酸酯，(BPM 19，008)
三叔丁基-11-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8-三羧酸酯，(BPM19，048)
5-((1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)喹啉-8-醇(BPM19，009)
三叔丁基-11-(3-((4，11-双(叔丁氧基羰基)-8-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)苄基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8-三羧酸酯，(BPM19，076)
5，5’-(丙烷-1，3-二基双(氮烷二基))双(亚甲基)-二喹啉-8-醇，(BPM19，077)
5-((8-(4-((1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)苄基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)喹啉-8-醇，(BPM19，078)
5，5’-(哌嗪-1，4-二基双(亚甲基))二喹啉-8-醇，(BPM19，090)
二叔丁基-4，8-双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，11-二羧酸酯，(BPM19，089)
5，5’-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，11-二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇，(BPM19，094)
5，5’-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基)-双(亚甲基)二喹啉-8-醇，(BPM 19，097)
5-((苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇，(BPM 18，726)
5-(((8-羟基喹啉-5-基)(4-甲基苄基)氨基)-甲基)喹啉-8-醇，
叔丁基-8-羟基喹啉-5-基(4-甲基苄基)-氨基甲酸酯，(BPM19，113)
5-((4-甲基苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇，(BPM19，114)
5-(萘-1-基甲基氨基)喹啉-8-醇，(BPM18，722)
5，5’-(萘-1-基甲基氮烷二基)二喹啉-8-醇，(BPM19，702)
叔丁基-8-羟基喹啉-5-基(萘-1-基甲基)氨基甲酸酯，以及
5-(((8-羟基喹啉-5-基)(4-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)喹啉-8-醇，
5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM18，725)(2)，
5，5’-(4-(甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM19，107)(1)，
5，5’-(4-(三氟甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM18，708)，
5，5’-(2-(三氟甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM19，078)，
5，5’-(3-(三氟甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM19，189)，
5，5’-(3，5-双(三氟甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM18，201)，
5，5’-(3-[碘代]苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM19，200)，
5，5’-([噻吩]-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(BPM18，202)，以及
4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(BPM19，225)。
在一个实施方案中，一种PPAR激动剂化合物可以确切地包括或排除在PCT公开号WO2008/135671(将其披露内容通过引用以其全文结合在此)中所披露的一种化合物或化学式。化合物可以是例如根据化学式I的化合物，其中通过两个取代基的存在例如像使用3，5-二(三氟甲基)的取代而指定了一个取代基，例如在WO2008/135671中没有说明的基团，或在2008年12月23日提交的法国专利申请号0807426(其内容通过引用以其全文结合在此)所说明的具有化学式III的化合物。具有化学式III的化合物总体上通过在8-羟基喹啉环上的取代(在环的2和/或7位上的取代)而不同于具有化学式I的化合物。
具有化学式I或III的化合物可以根据标准的方法(例如根据在WO2008/135671中描述的方法)或根据以下方案来制备。简言之，将对应于所希望的化合物的胺(2.87nmol)加入到5-氯甲基喹啉-8-醇的二盐酸化物(5.74nmol)在CH3CN(20ml)中的搅拌的溶液中。将混合物在50℃下加热过夜并且通过薄层色谱分析法(TLC)来评估反应。将混合物冷却到0℃并且过滤；将滤液用10mL冷的CH3CN洗涤。将残余物通过色谱法在硅胶(CH2Cl2/MeOH 95.5作为洗脱液)上纯化。具有化学式III的化合物的制备是类似的，起始溶液是取代的5-氯甲基喹啉-8-醇的(2-取代的或7-取代的，亦或2，7取代的)溶液。盐可以根据标准方法来制备；例如盐可以通过使一种矿物碱，例如锂、钠或钾的氢氧化物或钠或钾的碳酸盐与一种处于酸形式的具有化学式I或III的化合物反应而获得。类似地可以使用无机酸的盐，例如磷的衍生物，还可以使用有机酸的盐，例如乙酸钠以及任何有机胺的碱，例如三乙胺或二乙胺。这些化合物可以作为一种药学上可接受的溶剂化物使用，例如一种具有化学式I或III的化合物的药学上可接受的水合物。
在此处的任何实施方案中，这种PPAR激动剂可以是对于PPARγ以及任选地PPARδ和/或PPARα呈选择性的。在一些实施方案中，化合物优选是对于PPARγ选择性的。此种选择性是指该化合物在特定的PPAR上比在其他PPAR上具有大至少5倍的活性(优选地至少10、20、50、或100倍或更大的活性)，其中这种活性是使用适合于确定PPAR活性的一种生物化学测定法(例如本领域普通技术人员已知的或在此描述的任何测定)来确定的。在一些实施方案中，化合物对于PPARδ和PPARγ具有显著的活性。
如在此所证明的，本发明的化合物(例如具有化学式I或III)具有有效的PPAR激动剂活性连同有效的抗肿瘤活性(例如在胰腺癌、神经胶质瘤中)，包括抑制癌细胞的增殖以及转移。这些化合物因此抑制了癌细胞的增殖、生存以及存活。在本发明的化合物中两个5-亚甲基-8羟基喹啉取代基的存在赋予了极其有效的生物活性，特别是抗肿瘤以及促凋亡活性。具体地，这些双-5-亚甲基羟基喹啉(例如具有化学式I的化合物，其中R1和R2之一代表一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，以及具有化学式III的化合物)具有等同于单-5-亚甲基-8-羟基喹啉化合物的显著更高的抗癌活性。在抗肿瘤测定中的IC50值(50％的试验肿瘤细胞在治疗中存活时的化合物的浓度)远远更低，对于双-5-亚甲基羟基喹啉化合物而言，与单-5-亚甲基-8-羟基喹啉相比高达多于10倍的差异。
在一些实施方案中，如在普遍接受的PPAR活性测定中所确定的，对于PPARγ和/或PPARδ和/或PPARα中至少一个而言，一种PPAR激动剂(例如一种具有化学式I或III的化合物)具有的EC50是小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方案中，本发明的一种化合物可以是PPARγ对于PPSR多肽的一种选择性激动剂。
在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物还具有所希望的药理学的特性。在一些实施方案中，这种所希望的药理学的特性是PPAR全活性，对于任何单独的PPAR(PPARδ和/或PPARγ)的PPAR选择性，促凋亡蛋白的激活(例如半胱天冬酶3活性的激活)，或任何一种或多种的血清半衰期大于2hr、还大于4hr、还大于8hr，水性溶解度，以及口服生物利用率大于10％、还大于20％。
PPAR的BPM18，708-和BPM19，107-结合口袋
如以上披露的，诸位申请人已经使用了结合PPAR-BPM18，708和BPM19，107络合物的一种三维模型。本发明的化学结构在一方面可以是用于为治疗PPAR响应性疾病或病症中所使用的并且研究细胞信号中PPAR作用的新颖药物的抑制剂或激活剂设计有用的。
结合口袋在例如药物发现的领域中具有重要的应用。天然化合物BPM18，708和BPM19，107与PPAR中的结合口袋的缔合被认为是它们的生物学作用机制的基础。对此类缔合的理解将帮助通向具有与它们的靶受体更有利的缔合作用、并且因此改进的生物效果的药物设计。因此，这个信息对于设计潜在的调节剂(例如激活的试剂)PPAR多肽是有价值的。
在一个方面，PPARγ中的BPM18，708-和BPM19，107-结合口袋是由一组氨基酸的三维结构坐标限定的，这些氨基酸包括对应于或含有如在SEQ IDNO：1中所编号的残基S289、H323、H449和Y473中的一个、两个、三个或四个的氨基酸残基。在一个方面，PPARα中的BPM18，708-和BPM19，107-结合口袋是由一组氨基酸的三维结构坐标限定的，这些氨基酸包括对应于或含有如在SEQ ID NO：2中所编号的残基S280、Y314、H440和Y464中的一个、两个、三个或四个的氨基酸残基。在一个方面，PPARδ中的BPM18，708-和BPM19，107-结合口袋是由一组氨基酸的三维结构坐标限定的，这些氨基酸包括对应于或含有如在SEQ ID NO：3中所编号的残基H323和H449中的一个、两个、或三个的氨基酸残基。在一个方面，RXRα中的BPM18，708-和BPM19，107-结合口袋是由一组氨基酸的三维结构坐标限定的，这些氨基酸包括对应于如在SEQ ID NO：4中所编号的R316和/或A327的氨基酸残基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种具有化学式I或III的化合物，其中所述化合物结合了由在此描述的一组氨基酸的三维结构坐标所限定的PPARγ、PPARδ、PPARα和/或RXRα中的一个结合口袋。
在任何以上方面的一个实施方案中，PPARγ或PPAR样蛋白分子包括一个至少65％与SEQ ID NOS 1、2或3中所有的或任何一个的至少50、60或100个残基的序列相同的氨基酸序列。
化合物的设计
根据本发明结合了PPAR(即，PPARγ、PPARδ或PPARα)或一种PPAR样多肽中的BPM18，708-和/或BPM19，107-口袋的化合物的设计总体上涉及两个考虑因素。首先，这种化学实体必须能够与部分或整体的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋物理地并且结构性地相缔合。在这种缔合作用中重要的非共价的分子相互作用包括氢键、范德华相互作用、疏水性相互作用以及静电相互作用。
第二，这种化学实体必须能够假定一种构型，该构型允许它与PPAR、PPARγ或PPARy样BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋直接缔合。尽管该化学实体的某些部分并不直接地参与这些缔合作用，但该化学实体的那些部分仍然可以影响分子的总体构型。这进而可以对效力具有显著影响。此类构型要求包括该化学实体相对于BPM18，708-和/或BPM19，107结合口袋的全部或一部分的总体三维结构以及取向，或包括几个直接与PPAR或PPAR样的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋相互作用的化学实体的一个化学实体的多个官能团之间的间距。
一个化学实体对于一种BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋的潜在的抑制或结合作用可以在其实际合成并且使用计算机模拟技术试验之前进行分析。如果给定的实体的理论结构表明了在其和BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋之间不充分的相互作用以及缔合作用，则可以免除对该实体的测试。
然而，如果计算机模拟表明了一种强的相互作用，则可以合成这种分子并且测试其结合到一个BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋上的能力。这可以通过使用以上描述的测定来测试该分子结合和/或抑制和/或激活一种PPAR蛋白(例如PPARγ或PPAR样蛋白)的能力来实现。以此方式，可以避免对不起作用的化合物的合成。
例如PPARγ的一种BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋的潜在的调节剂可以通过一系列的步骤以计算方式评估，在这些步骤中针对化学实体或片段与BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋相缔合的能力而对其进行筛选和选择。
本领域的普通技术人员可以使用几种方法之一来针对化学实体或片段与例如PPARγ的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋相缔合的能力而对其进行筛选。这种方法可以通过例如目测基于PPARγ结构坐标或其他坐标的计算机屏幕上的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋而开始，这些坐标定义了从机器可读的存储媒体所产生的一个类似形状。然后可以将所选择的片段或化学实体以多种取向来定位或在该BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋中对接。对接可以使用软件例如QUANTA(Accelrys Inc.，圣地亚哥，
Figure BDA0000070403930000321
2002)以及Sybyl(Tripos Associates，St.Louis，MO)、随后通过能量最小化以及具有标准的分子力学力场的分子动力学(例如CHARMM以及AMBER)来完成。
专门的计算机程序也可以辅助这种选择片段或化学实体的方法。这些程序包括：
1.GRID(P.J.Goodford，″A Computational Procedure for DeterminingEnergetically Favorable Binding Sites on Biologically Important Macromolecules″，Med.Chem.，28，pp.849-857(1985))。GRID是从牛津大学(英国牛津)可得的。
2.MCSS(A.Miranker et al.，″Functionality Maps of Binding Sites：A MultipleCopy Simultaneous Search：Structure，Function and Genetics，11，pp.29-34(1991))。MCSS是从分子模拟(圣地亚哥，CA)可得的。
3.AUTODOCK(D.S.Goodsell et al.，″Automated Docking of Substrates toProteins by Simulated Annealing″，Proteins：Structure，Function，and Genetics，8，pp.195-202(1990))。AUTODOCK是从斯科利普斯研究院(La Jolla，CA)可得的。
4.DOCK(I.D.Kuntz et al.，″A Geometric Approach to Macromolecule-LigandInteractions″，J.MoI.161，pp.269-288(1982))。DOCK是从加利福尼亚大学(San Francisco，CA)可得的。
一旦选择了适当的化学实体或片段，可以将它们组装成一种单一的化合物或络合物。组装可以通过目测关于PPARγ结构坐标在计算机屏幕上所展示的三维图像上的片段彼此之间的关系来进行。这之后将跟随使用软件例如QUANTA(Accelrys Inc.，圣地亚哥，
Figure BDA0000070403930000331
2002)或Sybyl(TriposAssociates，St.Louis，MO)进行的手动模型建立。
帮助本领域普通技术人员连接这些单个的化学实体或片段的有用的程序包括：
1.CAVEAT(P.A.Bartlett等人″CAVEAT：A Program to Facilitate theStructure-Derived Design of Biologically Active Molecules″在MolecularRecognition in Chemical and Biological Problems，Special Pub.，Royal Chem.Soc，78，pp.182-196(1989)；G.Lauri and P.A.Bartlett，″CAVEAT：a Program toFacilitate the Design of organic Molecules″，Comput.Aided MoI.Des.，8，pp.51-66(1994))。CAVEAT是从加利福尼亚大学(伯克利，CA)可得的。
2.3D数据库系统例如ISIS(MDL信息系统，San Leandro，CA)。这个领域在Y.C.Martin，″3D Database Searching in Drug Design″，J.Med.Chem.，35，pp.2145-2154(1992)中进行了综述。
3.HOOK(M.B.Eisen等人″HOOK：A Program for Finding Novel MolecularArchitectures that Satisfy the Chemical and Steric Requirements of aMacromolecule Binding Site″，Proteins：Struct.，Funct，Genet.，19，pp.199-221(1994))。HOOK是从分子模拟(圣地亚哥，CA)可得的。
代替着手以如上所述的每次一个片段或化学实体的分段模式建立一种BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋的激动剂，可以将激动剂或其他结合PPAR的化合物使用一个空的结合口袋或任选地包括一种或多种已知抑制剂的某一或某些部分而设计为一个整体或“重新开始”的化合物。存在许多重新开始的配体设计方法，包括：
1.LUDI((H.-J.Computer Program LUDI：A New Method for the De NovoDesign of Enzyme Inhibitors″，J.Comp.Aid.Molec.Design，6，pp.61-78(1992))。LUDI是从分子模拟公司(圣地亚哥，CA)可得的。
2.LEGEND(Y.Nishibata等人Tetrahedron，47，p.8985(1991))。LEGEND是从分子模拟公司(圣地亚哥，CA)可得的。
3.LeapFrog(从Tripos Associates(St.Louis，MO)可得)。
4.SPROUT(V.Gillet等人″SPROUT：A Program for Structure Generation)″，Comput.Aided MoI.Design，pp.127-153(1993))。SPROUT是从利兹大学(英国)可得的。
根本发明还可以使用其他分子模拟技术(参见，例如N.C.Cohen等人″Molecular Modelling Software and Methods for Medicinal Chemistry，J.Med.Chem.，33，pp.883-894(1990)；并且还参见M.A.Navia and M.A.Murcko，″The Use of Structural Information in Drug Design″，Current Opinions in StructuralBiology，2，pp.202-210(1992)；L.M.Balbes等人″A Perspective of ModernMethods in Computer-Aided Drug Design″，Reviews in Computational Chemistry，Vol.5，K.B.Lipkowitz and D.B.Boyd，Eds.，VCH，New York，pp.337-380(1994)；并且还参见W.C.Guida，″Software For Structure-Based Drug Design″，Curr.Opin.Struct.Biology，4，pp.777-781(1994))。
该化合物还可以被选择或设计为具有以下结构特征，这些结构特征赋予该化合物将化学或生物底物烷基化的能力。在一些实施方案中，这些结构特征包括一个基团(例如叔胺基团，若为化学式I，则该N带有R1和R2基团)，该基团能够产生对于化学或生物底物具有潜在的烷基化活性的醌-甲基化物中间体。任选地，当将叔胺质子化并且在一个羟基喹啉部分的H原子上加入一种亲核剂时，这种化合物能够产生此种醌-甲基化物中间体。
一旦通过上述方法设计或选择了一个化学实体，则可以对该化学实体可以结合到例如PPARγ的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋上的效力进行测试并且通过计算评估来优化。例如，一种有效的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋调节剂必须优选在其结合与游离状态之间证实有相对较小的差异(即，小的结合变形能)。因此，最有效的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋调节剂应优选被设计为所具有的结合变形能为不大于约10卡/摩尔。BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋抑制剂可以与处于多于一种在总体结合能上相类似的构型的BPM18，708-和/或BPM19，107结合口袋相互作用。在那些情况下，结合的变形能取为游离的化学实体的能量与当抑制剂结合到蛋白上时所观察到的构型的平均能量之间的差。
可以对设计或选择为结合到例如PPARγ的BPM18，708-和BPM19，107-结合口袋上的化学实体进行进一步计算优化，从而使得它在其结合状态时将优选缺乏与靶酶以及与周围水分子的排斥性静电相互作用。此种非互补型静电相互作用包括排斥性的电荷-电荷、偶极子-偶极子以及电荷-偶极子相互作用。
特定的计算机软件在本领域是可得的以评估化合物变形能以及静电相互作用。为此种用途而设计的程序的例子包括：Gaussian 94，修订版C(M.J.Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，PA 
Figure BDA0000070403930000351
AMBER，版4.1(P.A.Kollman，San的加利福尼亚大学)；QUANTA/CHARMM(Accelrys Inc.，圣地亚哥
Figure BDA0000070403930000352
2002)；Insight II/Discover(分子模拟公司，圣地亚哥，CA
Figure BDA0000070403930000353
)；DelPhi(分子模拟公司，圣地亚哥，CA)；以及AMSOL(量子化学程序交换，印第安纳大学)。这些程序可以例如使用一个Silicon Graphics工作站，例如具有“IMPACT”’图像的Indigo2来应用。其他硬件系统和软件包对于本领域的普通技术人员是已知的。可以用来筛选和/或模拟相互作用的软件的其他例子是在此的实例中所使用的那些，例如用于对接的Decoys，AutoDock Vina以及Xscore。
通过本发明能够进行的另一种方法是计算筛选对于化学实体或化合物的小分子数据库(例如，包含在4位上通过一个亚甲基基团连接到一个N基团上的未取代的或取代的8-羟基喹啉的化合物；双-8-羟基喹啉化合物；具有化学式I或III的化合物)，这些化合物可以结合到例如PPARγ的BPM18，708-和/或BPM19，107结合口袋上。在这种筛选中，此类实体到BPM18，708-和/或BPM19，107结合口袋上的装配的质量可以通过形状互补性亦或通过所估计的相互作用能量来判断(E.C.Meng等人J.Comp.Chem.，13，pp.505-524(1992))。
根据另一个方面，本发明提供了与例如PPARγ的BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋相缔合的化合物，任选地其中这些化合物是通过以上提出的方法生产或鉴定的。
通过本发明能够进行的另一个特别有用的药物设计技术是迭代药物设计。迭代药物设计是一种通过确定并且评估连续的蛋白/化合物络合物的组的三维结构用于优化蛋白和化合物之间的缔合作用的方法。
在迭代药物设计中，得到了一系列蛋白或蛋白络合物的晶体并且然后解出每种晶体的三维结构。
此种方法提供了对每种络合物的蛋白与化合物之间的缔合作用的理解。这是通过选择具有抑制性活性的化合物、获得这种新的蛋白/化合物络合物的晶体、解出该络合物的三维结构、并且将新的蛋白/化合物络合物与先前解出的蛋白/化合物络合物之间的缔合作用进行比较来实现。通过观察化合物的变化如何影响蛋白/化合物缔合作用，可以将这些缔合作用进行优化。
在一些情况下，迭代药物设计是通过形成连续的蛋白-化合物络合物并且然后使每种新的络合物结晶来进行的。可以使用高通量结晶测定来寻找一种新的结晶条件或优化原始的蛋白或对于该新的络合物的络合物结晶条件。作为替代方案，可以在一种抑制剂的存在下吸入一种预形成的蛋白晶体，由此形成一种蛋白/化合物络合物并且避免了使每种单个的蛋白/化合物络合物结晶的需要。
一旦如在此描述的最佳化选择或设计了一种PPAR激动剂，可以在其一些原子或侧基上进行取代以便改进或改变其结合特性，再次使用通过相互作用以及特异性模版所提供的信息来识别易于改变的区域。然后可以通过以上详细描述的相同计算机方法对这些取代的化合物针对装配到PPAR多肽上的效率进行分析。
测定化合物激活PPAR的能力
一旦一种候选PPAR激动剂化合物是可得的(例如在此描述的一种化合物，根据在此描述的方法设计或鉴定的一种化合物)，则可以产生大量的化合物并且可以进行测定来确定该化合物是否结合和/或激活一种PPAR或PPAR样蛋白。此类测定在本领域是熟知的并且是例如在以下描述的测定方法1以及测定方法2。
测定方法1：PPARγ受体结合测定：
通过使用对于BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋合适的配体(以下称为“起始-配体”)，可以使用这种测定来鉴定化学实体，例如像低分子量化合物，这些化合物将该起始-配体从PPARγ的一个配体结合域(LBD)替换出。示例性的“起始配体”包括BPM18，708-和/或BPM19，107连同其他本领域中已知的其他合适的配体。当设计新的配体时，它们可以作为新的起始-配体用于进一步的药物测试和开发。
该方法是一种基于IPA(成像接近测定)颗粒的配体结合测定并且是基于Nichols等人((1998)Anal.Biochem.257：112-119)以及((1998)Anal.Biochem.263：126)的测定。
该方法可以描述如下：将起始-配体用3H标记，而GST-PPARγ-LBD用生物素标记并且闪烁接近测定SPA颗粒用链霉抗生物素蛋白(SA)涂覆。该受体偶联到谷胱甘肽转移酶(GST)上；GST是用来从均质的细胞中纯化受体的标签。当加入SPA颗粒时，它们结合到了GST-PPARγ-LBD的生物素残基上。3H-起始-配体结合到了GST-PPARγ-LBD上，并且放射性氚与SPA颗粒之间的接近导致了从SPA颗粒中发出光。所发出的光的量与结合到该结合蛋白上的3H-起始-配体的量成比例。当存在一种替换了该起始-配体的化合物时，它导致了发出的光的量的减少。接下来可以确定结合常数(Kd)。具有Kd值＜1mM的化合物被认为是一个“击中点(Hit)”并且可以进一步用在药物设计方法中。该击中点还优选地通过测定方法2来试验。
测定方法2：一种基于细胞的转染测定：
使用这种PPAR应答元件(PPRE)报告基因检测(reporter assay)，可以评估通过小分子化合物(例如来自测定1的配体击中点)治疗后PPARγ在选定的癌细胞系内的选择性转活。对于针对一种选定的细胞系的不同配体之间的转活的差异进行了筛选。该测定是基于Allred和Kilgore出版的测定(Allred和Kilgore，(2005)Mol.C.Endoc.235：21-29)。
PPRE报告基因质粒：一种报告基因构建体，3XPPRE-TK-pGL3，包含在Xhol和pGL3-Basic载体的Hinólll限制性内切酶位点之间的mTK启动子上游的PPRE序列(AGGACAAAGGTCA)的三个拷贝(Promega，Madison，WI)。BamHI和BgIIl被用来释放含有3XPPRE-mTK-萤光素酶的2.2kb片段。这一片段被连接到pRL-TK质粒(Promega)的BamH I受体位点上从而完成新的报告基因，该报告基因在一个单一的表达质粒中包含萤光素酶以及Renilla两者。Renilla表达被用作一种转染效率对照。
转染测定：细胞使用每12孔板5μg的PPRE报告基因质粒进行瞬时转染。将选定的癌细胞用ESCORT转染试剂(Sigma-Aldrich)转染4h。随后将细胞用有待测试的底物以约微摩尔的浓度处理18h。对于所使用的每种化合物的PPARγ配体浓度是根据剂量响应研究表现出最大程度有效的那些。对于每个处理组运行适当的载体对照(包括乙醇、DMSO、以及乙酸甲酯)。处理之后，将细胞在50μl的被动裂解缓冲液中并且根据生产厂家的说明(Promega双萤光素酶检测试剂盒)进行裂解。进行了发光测定并且数据作为原萤光素酶单元(RLU)除以原Renilla单元来计算。平均倍数诱导是通过来自每个处理孔的RLU数据除以适合于每种处理的载体对照的平均值获得的。每组处理在三个分开的实验中重复六次来进行。显示出大于1.05倍诱导作用变化时，此种化合物被认为是一个“击中点”并且可以进一步用于药物设计方法中。
其他方法是本领域的普通技术人员很容易已知的并且是可得的。例子包括使用一种已知的PPARγ拮抗剂，例如GW 9668，它可以与一种候选PPAR激动剂相组合来评估这种候选PPAR激动剂的活性。同样，候选PPAR激动剂可以在一种合适的细胞测定(例如HT22或U87细胞系)中与一种格列酮例如曲格列酮进行比较来测试。
在一个实施方案中，本发明因此提供了一种用于鉴定一种调整PPAR多肽活性的化合物的方法，该方法包括：a)将所述PPAR多肽与一种含有8-羟基喹啉核的化合物(该8-羟基喹啉核是未取代的或取代的，在4位上通过一个亚甲基基团连接到一个N基团上)、一种双-8-羟基喹啉化合物、或一种具有化学式I或III的化合物在适合于结合所述PPAR多肽和/或调整(例如激活)其活性的条件下相接触；并且b)检测通过该化合物对所述PPAR多肽的结合和/或对其活性的调整(例如激活)，优选其中该化合物与所述PPAR多肽中的一个活性位点或BPM18，708-和BPM19，107-结合口袋相互作用。这种PPAR多肽可以处于任何适当的形式，例如作为一种分离的多肽，一种膜组合物或由一个细胞表达的一种多肽。任选地，该方法进一步包括对该化合物是否能够将一个蛋白底物上的硫醇基团烷基化进行评估，任选地对该化合物是否能够产生一种具有潜在的烷基化活性的中间体(例如一种奎宁-甲基化物中间体)进行评估。
测定促凋亡活性
一旦获得了一种候选PPAR激动剂，任选地其中已经对此种候选物针对其结合和/或激活一种PPAR的能力进行了测试，并且特别是其中此种激动剂有待被用来治疗癌，总体上可以针对其与靶细胞(例如肿瘤细胞)相互作用、影响靶细胞的活性和/或诱导靶细胞的凋亡或抑制靶细胞的增殖的能力对其进行测定。评估该化合物诱导靶细胞的凋亡或抑制其增殖的能力可以在该方法的任何合适的阶段进行，包括在此所提供的实例。对诱导凋亡或抑制增殖的能力的评估可以在用于治疗用途的抗体(或其他化合物)的鉴定、生产和/或发展中所包括的一个或多个不同步骤中进行。例如，促凋亡或抗细胞生长/增殖活性可以在一种鉴定候选PPAR激动剂化合物的筛选方法的背景下、或在其中一种PPAR激动剂化合物被选定并且被衍生的方法中进行。总体上该化合物将已知是特异性地结合到一种PPAR多肽上或与其相互作用的。该步骤可以包括对多个(例如使用高通量筛选法的非常大数目的、或更小的数目的)试验化合物进行它们的促凋亡或抗细胞增殖活性的试验，或对一种单一化合物进行测试。
因此，除了结合到一种PPAR多肽上，还对该化合物诱导靶细胞的凋亡或抑制其增殖的能力进行了测定。在一个实施方案中，将细胞引入多个板中，例如96孔板中，并且暴露于不同量值的相关试验化合物中。通过加入一种活性染料，即被完整的细胞所吸取的一种活性染料，例如AlamarBlue(BioSource International，Camarillo，CA)，并且洗涤以去除过量的染料，可以凭借光密度(抗体杀死或抑制的细胞越多，则光密度越低)来测量活细胞的数目。(参见Connolly等人(2001)J Pharm Exp Ther 298：25-33，其披露内容通过引用以其全文结合在此)。另一个实例是使用一种染色来检测核碎裂；DAPI(4′，6-二脒基-2-苯基吲哚)可以用来结合DNA，并且然后可以通过检测荧光观察碎裂。为了测量细胞增殖或生长，可以使用任何适当的方法，例如确定细胞的数目或密度，确定有丝分裂指数、或确定细胞的数目或它们在细胞周期中的位置的任何其他方法。如同体内测定可以的那样，同样可以使用任何其他适合的体外凋亡测定、测量细胞增殖或存活的测定、或检测细胞活性的测定，例如向一个含有靶细胞的动物模型(例如小鼠)给予这些抗体，并且检测该抗体的给予对于靶细胞的存活或活性随时间的影响。
可以被用来确定一种试验化合物是否具有促凋亡活性的测定还包括确定该化合物对细胞凋亡机制的组分的影响的测定。例如，如在此的实例中所提供的，可以使用对凋亡所涉及的蛋白的增加或降低进行检测的测定。在一个实例中，将一个细胞(例如癌细胞)暴露于试验化合物中，并且对促凋亡和/或抗凋亡蛋白的水平或活性进行测量，例如Bcl-2蛋白家族的成员(例如Bcl-2、Bax、Bac、Bad、等)或半胱天冬酶(例如半胱天冬酶3、7、8和/9)。将选择激活促凋亡蛋白和/或抑制抗凋亡蛋白的化合物。任选地，鉴于PPARγ激动剂促凋亡活性对于癌细胞的选择性，可以使用一种非癌细胞作为对照。在本发明的方法中可以使用任何试验化合物，优选一种双-8-羟基喹啉化合物或一种具有化学式I或III的化合物，该化合物可以在体外或体内可检测地终止或逆转肿瘤的生长或杀死或终止肿瘤细胞的增殖。优选地，该试验化合物能够杀死或终止增殖(例如在体外或体内阻止靶细胞例如癌细胞的数目的增加)并且最优选地该试验化合物可以诱导此类靶细胞的死亡，从而导致此类细胞总数目的减少。在某些实施方案中，该抗体能够产生靶细胞数目或靶细胞增殖的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的减少。
在一个实施方案中，对该试验化合物针对其激活半胱天冬酶-3和/或-7的能力进行了测定。示例性的测定在此处的实例中进行说明。在本发明的方法中可以使用任何试验化合物，优选一种双-8-羟基喹啉化合物或一种具有化学式I或III的化合物，该化合物可以在体外或体内(任选地在肿瘤细胞中)可检测地激活或增加半胱天冬酶-3和/-7的激活。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于鉴定化合物的方法，该化合物调整一种凋亡所涉及的多肽的活性，该方法包括：a)将一种凋亡所涉及的细胞或多肽与本发明的一种PPAR激动剂在适合于调整凋亡中所涉及的所述多肽的活性的条件下相接触；并且b)通过该化合物对凋亡所涉及的所述多肽的活性的调整进行检测。任选地，凋亡所涉及的多肽是一种促凋亡多肽(例如一种半胱天冬酶，半胱天冬酶-3)并且对该促凋亡多肽的激活进行检测。任选地，凋亡所涉及的多肽是一种抗凋亡的多肽并且对该抗凋亡多肽的抑制作用进行了检测。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于鉴定适合用于治疗一种PPAR响应性失调(例如癌)的PPAR激动剂化合物的方法，该方法包括：a)将一种PPAR多肽与本发明的PPAR激动剂在适合于结合所述PPAR多肽和/或激活其活性的条件下相接触；b)检测通过该化合物对所述PPAR多肽的结合和/或对其活性的调整(例如激活)，优选地其中该化合物与所述PPAR多肽中的一个活性位点或BPM18，708-和/或BPM19，107-结合口袋相互作用；c)将凋亡所涉及的一种细胞或多肽与本发明的PPAR激动剂在适合于调整凋亡所涉及的所述多肽的活性的条件下相接触；并且d)检测通过该化合物对凋亡所涉及的所述多肽的活性的调整。任选地，该凋亡所涉及的多肽是一种促凋亡多肽(例如一种半胱天冬酶)并且对该促凋亡多肽的激活进行检测。任选地，该凋亡所涉及的多肽是一种抗凋亡多肽并且对该抗凋亡多肽的抑制作用进行检测。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于生产适合用于治疗一种PPAR响应性失调的PPAR激动剂化合物的方法，该方法包括以下步骤：a)提供一种本发明的PPAR激动剂化合物；b)对该化合物结合从而诱导实质数目的靶细胞凋亡或抑制其增殖的能力进行试验；并且c)如果该化合物被确定为能够诱导一种靶细胞的凋亡或抑制其增殖，则选择和/或生产该化合物。在任何本发明的方法中，“实质数目”可以指例如30％、40％、50％，优选地60％、70％、80％、90％或更高百分比的细胞。在一个进一步的实施方案中，该方法进一步包括步骤d)将一种PPAR多肽与PPAR激动剂化合物在适合于结合所述PPAR多肽和/或激活其活性的条件下相接触；并且e)对该化合物结合所述PPAR多肽和/或调整(例如激活)其活性的能力进行测试，并且如果该化合物被确定为能够调整(例如激活)所述PPAR多肽的活性，则选择和/或生产该化合物。
在任何测定中，该PPAR激动剂化合物可以是一种包含在4位上通过一个亚甲基连接到一个N基团上的未取代的或取代的8-羟基喹啉核的化合物；一种双-8-羟基喹啉化合物；或一种具有化学式I或III的化合物。在此处所描述的测定中，该PPAR多肽或凋亡中所涉及的多肽可以处于任何适合的形式，例如一种分离的多肽或一种由细胞表达的多肽。
功能测定
一旦鉴定或获得一种化合物，总体上将在一个或多个功能测定中对其进行测定。用来检测在治疗性应用(例如疾病模型)中的活性的功能测定是本领域中熟知的，包括在此处的实验部分所提供的疾病模型。例如，已经报告了PPAR激动剂具有抑制血管生成的特性；可以对这些化合物在体外或体内在一个非人的动物模型中针对其抑制血管生成的能力进行评估。在另一个实施方案中，可以对这些化合物针对其抑制肿瘤细胞迁移或肿瘤生长或转移的能力进行评估。在另一个实施方案中，可以对这些化合针对其诱导细胞分化(例如癌细胞、前脂细胞成为成熟的脂细胞)、引起胰岛素敏化作用，引起在治疗以下疾病中有用的生物效应的能力进行评估，这些疾病是例如：体重失调、脂质失调、代谢失调、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、神经退行性障碍、凝固障碍、胃肠失调、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、传染病、神经性或炎性疼痛、不孕症、或年龄相关性黄斑变性。
在一个实例中，对于抗肿瘤活性的功能测定是一种使用人肿瘤细胞系的体外测定。已经在本发明的实例中在从ATCC，Manassas，VA.可得的人的胰腺肿瘤细胞系BxPC3(ATCC，CRL-1687)中证明了抗肿瘤活性。将细胞在37℃下于Falcon培养皿中培养，在一种从Invitrogen公司可得的合适的培养基中在5％的CO2下孵育。通过MTT测定((3-[4，5-二甲基噻唑鎓-基]二苯四唑鎓)的溴化物)确定抗增殖活性。根据一种标准的方案，在570nm下测量吸光度(参见Dumont等人(2007)Neoplasia 9：766-776)。
一旦获得一种化合物，并且任选地在功能测定中对其进行测试，总体上将产生大量的此种化合物并且可以将其配制而用于药物用途。
药物组合物
一旦鉴定或获得并且任选地改性或优化了一种PPAR激动剂，可以生产大量的激动剂并且将其配制而用作一种药物。本发明的另一个实施方案提供了一种包含根据本发明的PPAR激动剂的组合物。本发明提供了包含该PPAR激动剂与与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂相结合的药物组合物。在一个实施方案中，这种药物组合物包括与药学上可接受的赋形剂相混合的一种预防或治疗有效量的活性药用成分(API)，其中该API包括一个可检出量值的本发明的PPAR激动剂。在一个第二实施方案中，这种药物组合物包括与药学上可接受的赋形剂相混合的一种预防或治疗有效量的API，其中该API包括按重量计约5％至约100％(例如50％至约100％，25％至约100％)的本发明的PPAR激动剂。
根据本发明的组合物适当的是处于单位剂型的形式，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末、粒料、无菌溶液或悬浮液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、针剂、自动注射器装置或栓剂。这些组合物旨在经口、肠胃外、鼻内、舌下、或直肠而给药或通过吸入或吹入而给药。根据本发明的组合物的配制可以合适地通过本领域已知的方法进行，例如，在Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton，PA(1990)中所描述的。
当用于激活或刺激免疫细胞的目的时，本发明的剂量总体上范围是在每天每千克体重约0.01mg(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选地1至50mg/kg/天，并且最优选5至30mg/kg/天。
有利的是，可以将PPAR激动剂以一个单一日剂量而给予，或者总的日剂量可以分成每日两次、三次、或者四次的分次剂量而给予。此外，可以经由局部使用适当的鼻内载体、或者通过经皮的路径使用在本领域普通技术人员所熟知的经皮的皮肤贴剂形式将PPAR激动剂以鼻内的形式给药。若要以经皮递送系统的形式给药，剂量给药贯穿该给药方案当然将是连续的而非间断的。
本发明的剂型的组成、形状、以及类型将典型地取决于它们的用途而变化。例如，在一种疾病或失调的急性治疗中所使用的剂型可以包含比在相同的疾病或失调的慢性治疗中更大量的活性成分。类似地，一种肠胃外的剂型可以包含比用来治疗相同的疾病或失调的口服剂型更小量的活性成分。
在本发明的方法中，这种PPAR激动剂可以形成API并且典型地以相对于所打算的给药形式(即：口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆、以及类似物)并且符合常规的药物惯例而适当选择的合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此总称为“载体”材料)混合而给药。
口服剂型
适合于口服给药的本发明的药物组合物可以作为不连续的剂型提供，例如但不限于：片剂(包括但不限于刻痕的或包衣的片剂)、丸剂、粒料、锭剂、胶囊形片剂、胶囊、咀嚼片、粉末包、扁囊剂、含片、饼剂、喷雾剂或液体，例如但不限于糖浆、酏剂、水性液体中的溶液或悬浮液、一种非水性液体，一种水包油乳液或一种油包水乳液。此类组合物包含一个预定量值的药学上可接受的PPAR激动剂盐，并且可以通过本领域普通技术人员所熟知的配药方法制备。总体上参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型的口服剂型是根据常规的药物配料技术通过将该药学上可接受的PPAR激动剂与至少一种赋形剂密切混合而结合来进行制备的。赋形剂取决于对于给药所希望的组合物形式可以采用多种形式。例如，适合以口服液体或气溶胶剂型使用的赋形剂包括但不限于(a)表面稳定剂、(b)助分散剂、(c)粘合剂、(d)填充剂、(e)润滑剂、(f)助流剂、(g)助悬剂、(h)增甜剂、(i)调味剂、(j)防腐剂、(k)缓冲剂、(l)湿润剂、(m)崩解剂、(n)发泡剂、(o)保湿剂、(p)控释剂、(q)吸收促进剂、(r)吸收剂、(s)增塑剂。
由于片剂和胶囊容易给药，它们代表了最有利的固体口服单位剂型，在这种情况下采用固体药用赋形剂。若希望的话，可通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。这些剂型可通过多种配药方法中的任一种进行制备。总体而言，药物组合物以及剂型是通过以下方法制备的：均匀而充分地将一种或多种活性成分与液态载体、精细分离的固态载体、或二者兼有而进行混合，并且然后必要时将产物成型为所希望的规格。
例如，片剂可通过压制或模制而进行制备。压制的片剂可通过在合适的机器中将一种或多种活性成分压制成一种自由流动的形式(如粉末或粒料，可任选地与一种或多种赋形剂相混合)。模制的片剂可通过在适合的机器中将湿润的粉状化合物与一种惰性液体稀释剂的混合物进行模制而进行制作。
具体地，可在本发明的口服剂型中使用的赋形剂的实例包括但不限于结合剂、填充剂、崩解剂、以及润滑剂。
适合在药物组合物以及剂型中使用的结合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然的以及合成的胶质，如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末化的黄蓍胶、瓜耳胶、纤维素以及它的多种衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝的淀粉、羟丙基甲基纤维素、(例如，No.2208、2906、2208.2906)、微晶纤维素、以及它们的混合物。微晶纤维素的合适的形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、Avicel PH 102、Avicel PH 112和Avicel PH 302AVICELRC-581、以及AVICEL-PH-105出售的多种材料(从FMC Corporation、American ViscoseDivision、Avicel Sales、Marcus Hook、PA，U.S.A.可得)以及它们的混合物。一种示例性的适当的结合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。适合的无水或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103以及Starch 19，167LM。
适合于在此处披露的这些药物组合物以及剂型中使用的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，粒料或粉末)、磷酸钙、微晶纤维素、粉末化的纤维素、乳糖、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、蔗糖、麦芽糊精、淀粉、预胶凝淀粉、聚甲基丙烯酸酯、以及它们的混合物。本发明的药物组合物中的结合剂或填充物典型地以该药物组合物或剂型的从大约50至大约99重量百分比而存在。
崩解剂被用于本发明的组合物中以提供当暴露于水性环境时发生分解的片剂。包含过多崩解剂的片剂可能在存储中膨胀、开裂或分解，而含有过少崩解剂的那些可能不足以发生分解并且因此可以改变一种或多种活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，应该使用既不过少亦不过多以致不利地改变一种或多种活性成分释放的充足量的崩解剂来形成本发明的固体口服剂型。所使用的崩解剂的量基于配制品的类型以及给药模式而变化，并且对本领域的那些普通技术人员而言是容易辨别的。典型的药物组合物包括从大约0.5至15重量百分比的崩解剂，优选是从大约1至大约5重量百分比的崩解剂。可在本发明的药物组合物以及剂型中使用的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、瓜尔胶、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、甲基纤维素、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉乙醇酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、胶质、以及它们的混合物。
可用来形成本发明的药物组合物以及剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化的植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、以及大豆油)、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、以及它们的混合物。额外的润滑剂包括例如硅胶(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生产)，合成硅石的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，MA出售的生热的二氧化硅产品)、以及它们的混合物。如果使用，则这些润滑剂典型地将以少于该药物组合物或剂型的约1重量百分比的量用在包含它们的药物组合物或剂型中。
本发明进一步包括无乳糖的药物组合物以及剂型，其中此类组合物优选地包含极少(如果有的话)的乳糖或其他的单糖或二糖。如在此所使用，术语“不含乳糖”是指乳糖存在的量(如果存在)不足以实质性地增加活性成分的降解率。
本发明的不含乳糖的组合物可包含本领域内熟知的赋形剂并列举于USP(XXI)/NF(XVI)中(其通过引用结合于此)。总体而言，不含乳糖的组合物包括一种药学上可接受的PPAR激动剂盐、一种结合剂/填充剂、以及任选地一种药学上相容的并且药学上可接受的量的润滑剂。
本发明进一步涵盖包含活性成分的无水药物组合物以及剂型，因为水能促进一些化合物的降解。例如，添加水(例如，5％)做为一种模拟长期储存的手段在药物领域中被广泛地接受，以便确定多种特征，如保质期或配制品随时间的稳定性。参见例如，Jens T.Carstensen Drug Stability：Principles &Practice，379-80(2nd.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY：1995)。水以及加热加速了一些化合物的降解。因此，水对配制品的作用可以是非常显著的，因为水分和/或湿度在这些配制品的制造、处理、包装、储存、装运、以及使用中是经常遇到的。
本发明的无水药物组合物以及剂型可以使用无水的或包含低水分的成分以及低水分或低湿度条件而进行制备。如果预期在制造、包装、和/或储存过程中实质性地与水分和/湿气相接触，则包含乳糖以及至少一种活性成分(它包含伯胺或仲胺)的药物组合物以及剂型优选是无水的。
应制备无水的药物组合物并储存为使无水的性质得以维持。因此，无水组合物优选使用已知为防止暴露于水中的材料进行包装，这样它们可包含在适合的配制盒中。适合的包装的实例包括但不限于：密封的箔片、塑料、单位剂量容器(例如，管形瓶)(其中具有或没有干燥剂)、泡罩包装、以及窄条包装。
控释以及缓释剂型
药学上可接受的PPAR激动剂盐可以通过控释或缓释手段而给药。受控释放的药物产物具有一个共同的目标，即改进药物疗法而超过它们的非受控释放的对应物所实现的疗效。例子包括但不限于在美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566；和6,365,185中所描述的那些。这些剂型可以通过使用以下物质来提供对一种或多种活性成分的缓慢或受控的释放从而以不同的比例提供所希望的释放曲线，这些物质是例如：海藻酸、脂肪族的聚酯、膨润土、醋酸纤维素、邻苯二甲酸盐、棕榈蜡、壳聚糖、乙基纤维素、瓜尔胶、微晶蜡、石蜡、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、黄原胶、黄蜡、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可透性膜、渗透系统(例如OROSX(Alza Corporation，Mountain View，CA USA))、多层包衣、微颗粒、脂质体、或微球、或其组合。此外，可以使用离子交换材料来制备PPAR激动剂的固定的、吸附的盐形式并，且因此实现这种药物的受控递送。特定的离子交换剂的例子包括但不限于Duolite A568和DuoliteAP143(Rohm &Haas，Spring House，PA USA)。
本发明的一个实施方案包括一种单位剂型，该单位剂型包括一种药学上可接受的PPAR激动剂盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂，其中该药物组合物或剂型被配制为用于受控释放。特定的剂型利用了一种渗透性的药物递送系统。
肠胃外的剂型
向患者给予肠胃外的剂型可以通过不同的途径来进行，包括但不限于皮下、静脉内、肌内、以及动脉内。因为肠胃外剂型的给药典型地绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的或能够在向患者给药前进行灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于：准备用于注射的溶液、准备溶解或悬浮于一种注射用的、药学上可接受的运载体中的干燥产品，准备用于注射的混悬液、以及乳液。此外，可以制备控释的肠胃外剂型。
可以用来提供本发明的肠胃外剂型的适合的运载体对于本领域的那些普通技术人员而言是熟知的。实例包括但不限于：无菌水；注射用水USP；盐水溶液；葡萄糖溶液；水性运载体，例如但不限于：氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖与氯化钠的注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性运载体，例如但不限于：乙醇、聚乙二醇、以及聚丙二醇；以及非水性的运载体，例如但不限于：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、以及苯甲酸苄酯。
改变或改性在此披露的一种PPAR激动剂的药学上可接受的盐的溶解度的化合物也可以并入本发明的肠胃外剂型中，包括常规的以及控释的肠胃外剂型。
局部的、经皮的以及粘膜的剂型
本发明的局部的剂型包括但不限于：膏状物、洗剂、软膏、凝胶、香波(shampoos)、喷雾剂、气溶胶、溶液、乳液以及本领域的普通技术人员已知的其他形式。参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton，PA(1990)；and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia，PA(1985)。对于非可喷洒的局部剂型，典型的是使用粘性到半固体或固体的形式，这些形式包括与局部施用相容的一种载体或一种或多种赋形剂并且具有优选大于水的动态粘度。合适的配制品包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、膏状物、软膏、粉末、搽剂、药膏、以及类似物，若希望的话它们是灭菌的或与辅助试剂(例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、缓冲剂或盐)混合以影响不同的特性，例如像渗透压。
其他合适的局部剂型包括可喷洒的气溶胶制品，其中该活性成分(优选与一种固态或液态的惰性载体相组合)被包装成与一种加压的挥发物的(例如一种气体推进剂，例如氟利昂)的混合物或包装到一个挤瓶中。若希望的话，还可将湿润剂或保湿剂加入药物组合物以及剂型中。此类额外的成分的实例在本领域内是熟知的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.，Mack Publishing，Easton，PA(1990)。
本发明的经皮的以及粘膜的剂型包括但不限于：眼用溶液、贴剂、喷雾剂、气溶胶、膏状物、洗剂、栓剂、软膏、凝胶、溶液、乳液、混悬液、或本领域的普通技术人员已知的其他形式。参见例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Ed.，Mack Publishing，Easton，PA(1990)；以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th Ed.，Lea & Febiger，Philadelphia，PA(1985)。适合治疗在口腔内的粘膜组织的剂型可被配制成漱口剂、口服凝胶或口腔贴剂。另外的经皮的剂型包括“储库型”或“基质型”贴剂，这些贴剂可施用至皮肤并携带特定的时间以允许渗透所希望的量的活性成分。
本发明所涵盖的可以用来提供经皮的以及粘膜的剂型的合适的赋形剂(例如，载体以及稀释剂)以及其他材料对于药物领域的那些普通技术人员而言是熟知的，并且取决于一种给定的药物组合物或剂型所要施用至的特定组织或器官。考虑到这一事实，典型的赋形剂包括但不限于：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、以及它们的混合物，以形成无毒的并且药学上可接受的剂型。
取决于有待治疗的特定的组织，可以在使用本发明的PPAR激动剂的药学上可接受的盐进行治疗之前、与之一起、或其之后使用额外的组分。例如，可使用渗透促进剂以帮助将活性成分递送至或穿过该组织。合适的渗透促进剂的例子包括但不限于：丙酮；不同的醇类，如乙醇、油烯基、四氢呋喃基；烷基亚砜类如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类如聚乙烯吡咯酮；Kollidon等级(聚乙烯吡咯酮、聚维酮)；尿素；以及不同的水溶性或水不溶性的糖酯类，如Tween 80(聚山梨酯80)以及SPAN 60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
还可以对药物组合物或剂型的pH、或向其施用药物组合物或剂型的组织的pH进行调整以改进这种或这些活性成分的递送。类似地，可对溶剂载体的极性、其离子强度、或张力进行调整以改进递送。可将诸如硬脂酸酯类的化合物添加至药物组合物或剂型中以有利地改变这种或这些活性成分的亲水性或亲油性以便改进递送。有鉴于此，硬脂酸酯类可以作为该配制品的脂质运载体、作为乳化剂或表面活性剂、以及作为递送增强剂或渗透增强剂。
治疗的方法
本发明的PPAR激动剂将以一个治疗或预防有效量给予一位患者或个体以实现一种特殊的结果。因此，本发明提供了使用在此描述的PPAR激动剂用于治疗或预防其中PPAR激活是有用的和/或是所要求的病症。此类方法包括向一位患者给予包含本发明的PPAR激动剂的一种组合物的步骤。该PPAR一直被认为是许多不同的疾病和病症的合适的靶物。在例如美国专利申请公开号US 2007/0072904中(其披露内容通过引用以其全文结合在此)描述了那些施用中的其中一些。已知有多种另外的应用并且本发明的化合物也可以用于那些疾病以及病症。
因此，PPAR激动剂，例如在此通过化学式I或III所描述的那些可以用在其中PPAR(例如PPAR-γ)激活是有用的和/或所要求的多种不同的疾病和病症的预防和/或治疗性处理中，例如：重量失调(例如包括但不限于，肥胖症、超重病症、食欲过盛、以及神经性厌食)，脂质失调(例如包括但不限于，高血脂症、血脂障碍(包括相关的糖尿病血脂障碍以及混合的血脂障碍)，低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、以及低HDL(高密度脂蛋白))，代谢失调(例如包括但不限于，代谢性综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗、糖尿病并发症(例如包括但不限于，神经病变、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、膈肌功能障碍以及以及白内障))。
这种PPAR激动剂还可以用于心血管疾病(例如包括但不限于高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、以及周围血管疾病)的预防和/或治疗性处理。
这种PPAR激动剂可以用于以下各项的预防和/或治疗性处理：炎性疾病(例如包括但不限于自身免疫疾病(例如包括但不限于白癜风、眼色素层炎、视神经炎、落叶型天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、格雷夫斯氏病、自身免疫性糖尿病、侨本氏病、慢性移植物抗宿主疾病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎、克罗恩病)，系统性红斑狼疮、干燥综合征以及多发性硬化症)，涉及气道炎症的疾病(例如包括但不限于哮喘以及慢性阻塞性肺疾病)，其他器官的炎症(例如包括但不限于多囊性肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎以及肝炎)耳炎、口炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、以及风湿性多肌痛)，皮肤疾病(例如包括但不限于上皮过度增生性疾病(例如包括但不限于湿疹以及牛皮癣)，皮炎(例如包括但不限于特异性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎以及慢性皮炎)，以及受损的创伤愈合))。
这些PPAR激动剂还可以用于预防和/或治疗性处理以下各项：神经退行性障碍(例如包括但不限于阿耳茨海默病(任选地在没有表达ApoE4等位基因的患者中，参见Risner等人(2006)Pharmacogenomics J.6(4)：246-54))，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、以及脱髓鞘病(例如包括但不限于急性播散性脑脊髓炎以及格-巴二氏综合征)。
这些PPAR激动剂还可以用于预防和/或治疗性处理以下各项：凝固障碍(例如包括但不限于血栓症)、胃肠失调(例如包括但不限于胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、梗阻、运动性疾病以及大肠或小肠梗塞)、泌尿生殖系疾病(例如包括但不限于肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁以及神经原性膀胱)，眼睛疾病(例如包括但不限于眼科炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性以及病理性血管化)。
这些PPAR激动剂还可以用于预防和/或治疗性处理以下各项：传染病(例如包括但不限于病毒感染、莱姆病、肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV))、人免疫缺陷病毒(HIV)、以及幽门螺杆菌)以及与感染有关的炎症(例如包括但不限于脑炎、脑膜炎)。任选地，在传染性疾病的治疗中，治疗传染性疾病的有益效果可能是起因于PPAR激动剂的抗炎活性和/或其他机制。例如，在对HCV感染的患者的治疗中，多份报告，例如Dharancy等人(2009)PPAR Res.Article ID 357204，doi：10.1155/2009/357214证明了PPAR激动剂由于其抗炎特性对于治疗HCV可以是有用的，这些特性可以预防例如肝脏炎症应答、肝损伤、类脂的破坏以及葡萄糖代谢，肝细胞脂肪堆积以及纤维化。
这些PPAR激动剂还可以用于预防和/或治疗性处理以下各项：神经性或炎性疼痛中，疼痛综合征(例如包括但不限于慢性疼痛综合征、纤维肌痛)，不孕症以及癌(例如包括但不限于胰腺癌、恶性胶质瘤、乳癌以及甲状腺癌)，连同预防、减少、降低、延缓或抑制与年龄相关的黄斑变性以及糖尿病性视网膜病或一种下组的疾病：细胞氧化应激和/或氧化型LDL形成，细胞功能障碍、线粒体细胞功能障碍、心血管或脂肪组织中的组织功能障碍以及组织退行性变(对于后者参见例如WO2008/134828)。
特别是就其进入CNS的能力以及此外其神经保护活性而言，这些PPAR激动剂可以用于治疗或预防多种CNS或精神疾病，包括但不限于中风(例如治疗易受中风影响的个体)，局部缺血、脑血管损伤、精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、焦虑障碍、运动神经元紊乱、帕金森病、多发性硬化症以及创伤性脑损伤。PPARδ与精神分裂症有关(Sun SL等人(2008)PsychiatrGenet.18(5)：253-254)。PPAR激动剂还已经表明了在中风以及神经退行性疾病中的神经保护作用是有用的(Bordet R等人(2006)Biochem Soc Trans.34(Pt6)：1341-1346)。PPAR激动剂的神经保护作用被认为与它们的炎症抑制作用有关。在每种情况下，治疗可以在对于一种具体的病症易感或患有这种病症的个体中进行。例如在对局部缺血易感的个体中，这种PPAR激动剂可以恰在脑缺血之前或在之前几天(例如3-7天)给予，或可以在再灌注时期的过程中给予。如对于使用PPAR激动剂非诺贝特所示出的，一种预防性治疗(在非诺贝特的情况下是14天)可以降低对中风的易感性以及中风的严重度。
这种PPAR激动剂还可以用于治疗或预防肾脏疾病，包括但不限于慢性肾病。例如Perico等人(2008)Nature Reviews Drug Discovery 7，936-953报告了PPAR激动剂对于治疗糖尿病肾病，例如作为一种糖尿病肾病中的神经保护物是有效的。PPAR激动剂减少了尿蛋白排泄物并且改善了肾小球损伤。
在某些实施方案中，一种用于在一位受试者中治疗或预防PPAR响应性病症的方法包括：确定一位受试者是否患有一种PPAR响应性病症，并且当该受试者患有PPAR响应性病症是一种阳性确定时，向该受试者以一个对于激活一种PPAR多肽有效的量值给予一个量值的本发明的PPAR激动剂(例如，一种8-羟基喹啉化合物)。
在某些实施方案中，根据本发明在一位受试者中刺激一种PPAR应答的方法包括在给予本发明的这种PPAR激动剂后在一位受试者中检测PPAR活性的另外的步骤。活性的检测任选地在给予该组合物之后的一段时间后在从一位受试者获得的表达PPAR的细胞上进行。
在某些实施方案中，这些PPAR激动剂被用在一种诱导细胞(例如表达PPAR的细胞)分化的方法中。在一个实施方案中，这些PPAR激动剂被用来诱导前脂细胞分化为成熟的脂细胞(终末分化)，任选地引起体内的胰岛素敏化作用。在一个实施方案中，这些PPAR激动剂可以被用来诱导肿瘤或其他过度增生性的或非终末分化的细胞的分化。
在一个实施方案中，这些PPAR激动剂被用来治疗一种非癌病症。在其他方面，可以使用本发明的PPAR激动剂治疗或预防多种类型的癌中的任一种。实质上，可以治疗可以通过PPAR-激动作用的活性的增加以及诱导凋亡进行治疗、减缓其进展或进行预防的任何癌(或其他病症)。可以治疗的癌的类型或增生性疾病的例子包括癌症，包括膀胱、乳房、结肠、肾、肝、肺、卵巢、前列腺、胰、胃、宫颈、甲状腺、以及皮肤的癌症，包括鳞状细胞癌；淋巴系统的造血肿瘤、包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤、骨髓系统的造血细胞肿瘤，包括急性以及慢性髓细胞白血病以及前髓细胞白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤以及横纹肌肉瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤以及神经胶质瘤；中央以及外周神经系统肿瘤，包括星形胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、以及神经鞘瘤；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、以及骨肉瘤；以及其他的肿瘤，包括黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡性癌以及畸胎癌。
在一个方面，本发明的PPAR激动剂对于预防肿瘤转移的迁移和/或增殖和/或对于使用一种或多种其他抗癌试剂或治疗方法进行的治疗有抵抗力的肿瘤是有效的。在一个方面，向一位受试者给予本发明的化合物，该受试者具有一种使用一种一线疗法(例如一种化学治疗剂)进行治疗之后没有响应、或进展或复发的癌，或该受试者具有一种耐药的癌。在一个方面，向具有转移性癌症的一位受试者给予本发明的化合物。在诸位发明人所提供的实例中，本发明的化合物(例如具有化学式III)在胰腺癌中并且在多种人肿瘤细胞系或已知对标准的抗肿瘤试剂耐受的细胞系中是活性的，包括口腔鳞状细胞癌(用细胞系KB表示)，结肠癌(由HTC116、HT29、HTC15和LoVo细胞表示)，乳癌(由MCF7和MCF7R细胞表示)，肺癌(由A549细胞表示)，前列腺癌(由PC3细胞表示)，恶性胶质瘤(由SF268细胞表示)，卵巢腺癌(由SK-OV-3细胞表示)，肝癌(由HepG2细胞表示)，淋巴母细胞瘤(由HLDO和K562细胞表示)以及来自猴肾的非肿瘤细胞系(由VERO细胞表示)，或神经胶质瘤(由U373、Hs683、T98G细胞表示)。
在一个用于治疗癌的实施方案中，癌细胞(任选地表达PPAR的细胞)的样品是从给予PPAR激动剂之前的患者中获得的，并且对该样品的一部分针对一种或多种PPAR激动剂激活PPAR活性或诱导细胞凋亡的能力进行评估。对激活或凋亡潜在性进行评估之后，可以将患者的细胞在体内激活，其中将PPAR激动剂(在一种适当的药物配制品中)直接给予该患者。
本发明的PPAR激动剂可以作为单一试剂在治疗或预防中使用。作为替代方案，这些PPAR激动剂可以与另一种治疗或预防试剂组合使用。在一个实例中，对于一位受试者使用本发明的PPAR激动剂联合一种第二治疗剂进行治疗；这种第二治疗剂可以是在特定疾病病症的治疗中有用的任何试剂。在一个实例中，该第二治疗剂是一种PPAR激动剂(例如一种PPAR激动剂，参见Sargeant等人在癌的治疗中的罗格列酮或其他激动剂的(2004)Br JPharmacol.143(8)：933-937)。如在此所使用的，互换使用的术语“结合的”、“联合”或“联合治疗”是指以下情况，其中两种或多种试剂(例如本发明的抗原结合化合物以及一种治疗剂)影响了相同疾病的治疗或预防。术语“结合的”、“联合”或“联合治疗”的使用并不限制向患有疾病的受试者给予这些试剂的顺序。可以在一种第二疗法之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或者12周之前)、相伴随地、或者之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或者12周之后)向患有疾病的受试者给予一种第一治疗。
当使用PPAR激动剂治疗癌症时，本发明的方法可以包括向所述患者给予另一种抗癌化合物或使该患者经受另一种治疗方法的额外步骤。例如，对于实体瘤的治疗，本发明的组合物的给药可以与经典的方法，例如手术、放射疗法、化学疗法，以及类似法联合使用。因此本发明提供了联合疗法，其中本发明的PPAR激动剂在手术或放射治疗的同时、之前或之后使用；或者与常规的化学疗法的、放射疗法的或抗血管生成的试剂或定向的免疫毒素或凝血配体一起、在其之前或之后给予。
可以与本发明的PPAR激动剂在联合疗法中使用的其他抗癌化合物的例子包括细胞因子，例如IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、TGF-β、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、TNF-α、TNF-β、LAF、TCGF、BCGF、TRF、BAF、BDG、MP、LIF、OSM、TMF、PDGF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ。试剂可以包括抗肿瘤抗体，例如抗-CD20抗体(例如利妥昔单抗)，抗-HER2抗体(例如赫赛汀)，等等。多种荷尔蒙疗法和化学疗法试剂可以在此处所披露的联合治疗方法中使用，包括如在本发明的组合性组合物中有用的以上提出的任何试剂。作为实例所考虑的示例性化学疗法试剂包括烷基化试剂、抗代谢药、细胞毒抗生素、核苷类似物、长春花碱，例如阿霉素、更生霉素、丝裂霉素、洋红霉素、道诺霉素、阿霉素、它莫西芬、紫杉酚、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞宾、依托泊苷(VP-16)、5-氟尿嘧啶(5FU)、阿糖胞苷、环磷酰胺、噻替派、甲氨蝶呤、喜树碱、放线菌素D、丝裂霉素C、顺铂(CDDP)、奥沙利铂、吉西他滨、叶酸、氨蝶呤、考布他汀以及它们的衍生物和前药。还考虑了蛋白激酶抑制剂，包括例如：抑制剂或VEGFR1、VEGFR2、PDGFR、mTOR、C-KIT和/或一种或多种raf激酶(例如Raf-a、raf-b和/或raf-c)，例如索坦，抗体类，例如阿瓦斯丁(贝伐单抗)。优选的荷尔蒙试剂包括例如LHRH激动剂，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、以及布舍瑞林；抗雌激素药例如它莫西芬以及托瑞米芬；抗雄激素药例如氟他胺、尼鲁米特、丙氯孕酮、以及比卡鲁胺；芳香酶抑制剂例如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑以及法倔唑；以及孕激素例如甲孕酮(medroxy)、氯地孕酮以及甲地孕酮。当本发明的PPAR激动剂用来治疗癌症(特别是胰腺癌)时，它们可以有利地与5FU、吉西他滨、或顺铂联合使用。当本发明的PPAR激动剂用来治疗恶性胶质瘤时，它们可以有利地与替莫唑胺(TemodarTM)联合使用。
如同对于癌症，本发明的治疗或预防一种传染性疾病的方法可以包括向所述受试者给予对于治疗感染有用的另一种试剂的额外步骤。感染药剂包括但不限于抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂以及抗寄生虫剂。抗病毒剂是特别有意义的，并且包括预防细胞被病毒感染或细胞内的病毒复制的化合物。在病毒感染的过程中存在几个阶段，这些阶段可以通过抗病毒剂进行阻断或抑制。这些阶段包括：将病毒附接到宿主细胞(免疫球蛋白或结合肽)上，将病毒脱壳(例如金刚烷胺)，合成或翻译病毒mRNA(例如干扰素)，复制病毒RNA或DNA(例如核苷类似物)，使新的病毒蛋白成熟(例如，蛋白酶抑制剂)，并且使病毒出芽并且将其释放。优选的核苷类似物包括但不限于阿昔洛韦(用于治疗单纯疱疹病毒以及水痘-带状疱疹病毒)，更昔洛韦(对于治疗巨细胞病毒是有用的)，碘苷，利巴韦林(对于治疗呼吸道合胞病毒是有用的)，双脱氧肌苷，双脱氧胞苷，以及叠氮胸苷(齐多夫定)。可以与本发明的PPAR激动剂一起给予的另一类抗病毒剂包括细胞因子例如干扰素，例如α以及β-干扰素。还有可能的是免疫球蛋白疗法，包括正常的免疫球蛋白疗法以及高免疫球蛋白疗法。正常的免疫球蛋白疗法利用了一种抗体产物，该产物是从正常的血液捐献者的血清中制备并且汇集的。这种收集的产物包含对于宽范围的人病毒例如肝炎A、细小病毒、肠道病毒(尤其是在婴儿中)的低滴度的抗体。高免疫球蛋白疗法利用了从具有针对一种特定病毒的高滴度的抗体的个体的血清中制备的抗体。超免疫球蛋白的例子包括带状疱疹免疫球蛋白(对于预防免疫妥协的儿童以及婴儿中的水痘是有用的)，人狂犬病免疫球蛋白(对于被患狂犬病的动物咬伤的受试者的暴露后预防是有用的)，乙型肝炎免疫球蛋白(对于预防乙型肝炎是有用的，尤其是对于暴露于病毒中的受试者)，以及RSV免疫球蛋白(对于治疗呼吸道合胞体病毒感染是有用的)。
如同对于癌症，本发明的用于治疗或预防PPAR响应性病症或疾病(例如体重失调、脂质失调、代谢失调、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、神经退行性障碍、凝固障碍、胃肠失调、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、传染病、神经性或炎性疼痛、不孕症)的方法可以包括向所述受试者给予对于特定失调的治疗有用的另一种试剂的额外步骤。在炎性或自身免疫失调中有用的此类试剂的例子包括但不限于：免疫调节剂、荷尔蒙试剂、抗炎药、类固醇、免疫系统抑制剂、皮质类固醇、抗生素、抗病毒的或附加的化合物。在重量、脂质、或代谢失调中有用的试剂的例子包括但不限于增加内源胰岛素分泌的外源的胰岛素或药物，包括例如肠降血糖素模拟物或高血糖素样肽-1类似物，例如艾塞那肽，利拉鲁肽，磺酰脲衍生物例如格列美脲、妥拉磺脲或格列齐特，淀粉不溶素类似物，DPP-4抑制剂，氯茴苯酸，或双胍(例如二甲双胍)。可以与本发明的PPAR激动剂联合使用的试剂的例子包括调整了以下各项的试剂：肾素-血管紧张素-醛甾酮系统，例如血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂，氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦以及缬沙坦，以及类似物，例如用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明的PPAR激动剂可以进一步有利地与其他已知的与PPAR激动剂具有协同或增加性活性的试剂联合使用。例子包括RXR激动剂(参见例如美国专利公开号US 20080255206)，用于治疗代谢以及心血管疾病。在另一方面，本发明的PPAR激动剂可以与其他PPAR激动剂(例如像格列酮化合物)联合使用。
具体地，当治疗癌时，本发明的具有促凋亡活性的PPAR激动剂可以进一步有利地与其他已知与此种促凋亡试剂具有协同或增加性活性的试剂联合使用。此种联合在治疗实体和/或转移瘤中将是特别有利的。例如，本发明的PPAR激动剂激活了半胱天冬酶-3，由此对于敏化癌细胞具有潜在的活性从而与另一种能够诱导死亡(优选地癌细胞的凋亡)的试剂一起治疗；例子包括化学疗法试剂(例如干扰DNA复制、有丝分裂以及染色体分离的试剂)，以及破坏核苷酸前体的合成以及保真度的试剂。例如，试剂包括烷基化试剂、抗代谢药、细胞毒抗生素、长春花碱、酪氨酸激酶抑制剂、金属蛋白酶以及COX-2抑制剂；环磷酰胺、顺铂、多西他赛、紫杉醇、埃罗替尼、伊立替康、贝伐单抗或吉西他滨；在胰腺癌中吉西他滨或顺铂；在CNS癌中，TemodarTM)。
当这些PPAR激动剂与另一种试剂一起给予一位患者时，这两种组分可以作为单独配制的组合物(即，作为多剂型)、亦或作为单一的组合物(如以上描述的包含本发明的PPAR激动剂以及另一种治疗剂的联合单剂型)给予。
给药
在PPAR-γ激活剂领域的经验已经表明，当每天给予一次或两次时(包括当口服给药时)它们典型地是有效的。参见例如ActosTM(吡格列酮)，(Physicians Desk Reference，(2001)55″′edition，p3175或AvandiaTM(罗格列酮)，Physicians Desk Reference，(2001)55th edition，p 15 3875。然而，也可以使用其他合适的给药方案，例如WO03/055485描述了包含每天小于一次给药的给药方案，该方案与每天或每天两次给予PPAR-γ激活剂相比可以导致疗效的显著降低。
因此，在一个方面，本发明的PPAR激动剂可以每天给予。在另一个实施方案中，一种给药方案可以包括至少一个其中给药的频率小于每天的时期，例如每隔一天，或它包括在PPAR激动剂给药之前以及之后之间的至少一个至少1天的间隙，在这个间隙不给予PPAR激动剂。例如，本发明的给药方案包括5天给予并且2天不给于PPAR激动剂，或12天给予并且2天不给予，等等。示例性的给药方案是包含了每隔一天或每隔两天或一周两次给药时期的那些方案，或包含连续的一天或两天或三天没有给药的那些方案。当PPAR激动剂与给予外源的胰岛素亦或增加内源胰岛素分泌的药物联合使用时，这种胰岛素或另外的药物可以使用一种与PPAR激动剂方案相同或不同的给药方案给予。如在此所使用的，“给药(dosing)”以及“给予/给药(administration)”旨在是等同的。
任选地，当治疗一种癌或非癌病症时，这种PPAR激动剂以小于最大耐受剂量(MTD)来使用，只要实现所希望的效果(例如PPAR激活、凋亡、半胱天冬酶激活、底物的烷基化)。任选地，将该PPAR激动剂以在该MTD(单一给药)的约1％和约100％之间、任选在约25％和约100％之间、任选在约25％和75％之间的剂量给予一个人。MTD可以如在WO 2004/050096(其披露内容通过引用结合在此)中描述的进行确定。
如所讨论的，在此披露了对于该PPAR激动剂的给药合适的特定剂量范围。任选地，向一位人受试者给予的PPAR激动剂的剂量包含在0.01和100mg/kg之间，任选地在0.1和50mg/kg之间，任选地在15和45mg/kg之间(用于格列酮的总剂量范围)，任选地在1和30mg/kg之间，任选地在5和30mg/kg之间，任选地在1和15mg/kg之间。在另一方面，该剂量可以包含在每天50和100mg/m2之间，优选地在每天500和900mg/m2之间；任选地在每天90-1800mg/患者之间，或在每天每天900-1800mg/患者之间。
在一个方面，本发明尤其涉及治疗或预防一种PPAR响应性疾病，其特征在于将一种PPAR激动剂以每周多于一次给予一个人，其剂量根据以下公式(A)计算：
(单剂量(mg/kg)＝(1至50))*d)*w        (A)
其中d是一周内治疗的天数，任选地连续的或不连续的，并且其中w是治疗的周数。更优选地，该治疗剂量是根据以下公式B计算的，
(单剂量(mg/kg)＝(5至30))*d)*w        (B)
或根据公式C计算，
(单剂量(mg/kg)＝(小于15，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10))*d)*w  (C)
其中，在公式A至C的每一个中，d是约1至约7，优选地约2至5，任选地其中一周内的连续治疗被不超过两个介入天数分开，优选地不超过72小时，48小时或24小时，并且其中w是治疗的周数，优选地其中w是2、3、4、5、6、8、12、15或更大。
实例
本发明的此外的方面以及优点在以下的实验部分中披露，这些方面以及优点应被认为是说明性的并且不限制本申请的范围。
实例1：
化合物的合成
化合物是根据在PCT/FR2008/000399以及2008年12月23日提交的法国专利申请号0807426(其披露内容通过引用结合在此)中所描述的以下通用程序来制备的。简言之，将一当量的5-(氯甲基)喹啉-8-醇(参见Burkhalter等人1961.J.Org.chem，26，4078)与2.5当量的选定的胺在干的乙腈中在5当量的碳酸钾的存在下加热过夜。反应用TLC跟踪。将溶液蒸发，并且将固体残余物通过柱色谱法使用多个溶剂梯度(EtOac/己烷)直接进行纯化。除非另外指明，起始材料和试剂是从商业供应商获得的并且没有未经任何纯化即加以使用。将四氢呋喃(THF)在使用之前即刻在钠-二苯甲酮(sodium-cetobenzyphenon)中蒸馏。CH2Cl2在使用之前即刻在P2O5上蒸馏。NMR谱在250MHz下在一个Brucker AC-250光谱仪上记录1小时。化学位移以δ单位(ppm)相对于TMS(四甲基硅烷)表达。电喷射质谱在一个WatersMicromass ZMD光谱仪上通过直接注射溶解在CH3CN中的样品进行测量。用于分析目的的薄层色谱分析法(TLC)在具有0.2mm厚度的硅胶板上进行。用于制备目的的薄层色谱分析法(TLC)在具有1mm厚度的硅胶板上进行。
将5-氯甲基喹啉-8-醇二盐酸化物(300mg，1.3mmol)以及特定的胺(1当量mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将其冷却到0℃并且过滤；将滤饼用冷的乙酸乙酯(5ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩，在乙醚(5ml)中稀释并且进行离心。将醚相去除并且将获得的固体通过离心用乙醚在0℃下再洗涤两次以给出所希望的化合物，为一种绿色粉末。
(1)BPM19，107  5，5’-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
1HNMR(CDCl3)d 2.33(s，3H)，3.44(s，2H)，3.81(s，4H)，6.95e7.17(m，8H)，7.36e7.45(m，2H)，7.88e7.98(m，2H)，8.68e8.76(m，2H)；13C NMR(CDCl3)d20.9，56.1，58.0，108.4，120.6，125.1，127.3，128.5，129.4，129.4，134.1，135.6，136.5，138.3，147.2，151.5；ESI-MS m/z1/4 436([M+H]+，100％)。
(2)BPM18，725  5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
1H NMR(CDCl3)d 3.66(s，2H)，3.99(s，4H)，7.20e7.35(m，6H)，7.42e7.45(m，3H)，7.55e7.58(m，2H)，8.03e8.07(m，2H)，8.89(s，2H)；13C NMR(CDCl3)d56.4，58.5，108.8，120.8，125.2，127.2，127.6，128.1，129.7，
129.8，134.3，138.6，139.0，147.5，151.8；ESI-MS m/z1/422([M
Figure BDA0000070403930000631
H]，100％)。
(3)BPM19，178  5，5’-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
1H NMR(s，4H)，7.07e7.12(m，2H)，7.17(m，2H)，7.41(m，2H)，7.51(m，4H)，7.86(m，2H)，8.73(m，2H)；13C NMR(CDCl3)d 30.9，56.6，58.1，76.5，77.0，77.5，108.7，121.0，124.7，127.4，129.8，129.9，133.9，138.6，147.6，152.0；ESI-MS m/z1/4490([M+H]+，100％。
(4)BPM19，219  5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)]
将一当量的5-(氯甲基喹啉)-8-醇与2.5当量的环己基甲基胺在干的乙腈中在5当量碳酸钾的存在下搅拌过夜。
H1NMR；1.1至1.3(11H，环己基质子)，2.0(2H)，3.9(4H)，7至8.8(10H芳环质子)
(5)BPM19，225  4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸
1NMR(250Mhz，CDCl3)：7.64(d，2H，J＝7.75Hz)，7.41-7.39(m，2H)，7.22-7.06(m，4H)，6.95-6.8(m，4H)，3.61(s，4H)，3.44(s，2H)，1.2-1.8.61(s，10H).MS，m/z calcd 471，[M+H]+；发现，471。
(6)BPM18，708  5，5’-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
产率90％
1NMR(250MHz，CDCl3)：8.73(m，2H)，7.86(m，2H)，7.51(m，2H)，7.41(m，2H)，7.17(m，2H)，7.12-7.07(m，4H)，3.84(br s，4H)，3.55(s，2H).MS，m/z(C28H22F3N3O3)：计算为506.1[M+H]+；测量为506.1.分析(C28H22F3N3O3)C，H，N。
(7)BPM 19，189  5，5’-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
产率58％
1NMR(250MHz，CDCl3)：8.76(m，2H)，7.93(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.15-7.08(m，4H)，3.85(s，4H)，3.55(s，2H).MS，m/z(C28H22F3N3O2)：计算为490.5[M+H]+；测量为490.5.分析.(C28H22F3N3O2)C，H，N。
(8)BPM18，201  5，5’-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
该化合物从3，5-(三氟甲基)苄基胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。
产率62％.1HNMR(250MHz，CDCl3)：8.76-8.74(m，2H)，7.96-7.92(m，2H)，7.64(s，1H)，7.43-7.38(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，3.89(br s，4H)，3.61(s，2H).MS，m/z(C29H21F6N3O2)：计算为558.5[M+H]+；测量为557.5.分析(C29H21F6N3O2)C，H，N。
(9)BPM19，205  5，5’-(4-(三氟甲氧基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
该化合物从4-(三氟甲氧基)苯基甲胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。
产率90％.1H NMR(250MHz，CDCl3)：8.73(m，2H)，7.86(m，2H)，7.51(m，2H)，7.41(m，2H)，7.17(m，2H)，7.12-7.07(m，4H)，3.84(br s，4H)，3.55(s，2H).MS，m/z(C28H22F3N3O3)：计算为506.1[M+H]+；测量为506.1.分析(C28H22F3N3O3)C，H，N。
(10)BPM 19，200  5，5’-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
该化合物从3-(碘代苯基)甲胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。产物通过色谱法(SiO2CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20)纯化。
产率50％。1H NMR(250MHz，MeOD)：8.79(m，2H)，8.13(m，2H)，7.61-6.92(m，10H)，4.02(s，2H)，3.72(br s，4H).分析(C27H22IN3O2)C，H，N。
(11)BPM 18，202  5，5’-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
该化合物从4-(三氟甲氧基)苯基甲胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。将产物过滤并且使用CH3CN(2x20mL)以及醚(40mL)洗涤。将溶剂在真空中浓缩。
产率：95％。1H NMR(250MHz，MeOD)：8.79(m，2H)，8.13(m，2H)，7.43(m，3H)，7.23(m，2H)，7.01(m，4H)，3.86(br s，4H)，3.76(s，2H).MS，m/z(C25H21N3O2S)：计算为428.1[M+H]+；测量为428.1.分析(C25H21N3O2S)C，H，N。
(12)BPM19，197  5，5’-(四氢呋喃-2-基)甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
该化合物从(四氢呋喃-2-基)甲胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。
产率90％。1H NMR(250MHz，MeOD)：8.79(m，2H)，8.64(d，1H，J＝1.5Hz)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.35-6.90(m，6H)，4.01-3.99(m，3H)，3.76-3.65(m，4H)，2.76-2.47(m，2H)，1.99-1.18(m，4H).MS，m/z(C25H25N3O3)：计算为416.2[M+H]+；测量为416.2.分析(C25H25N3O3)C，H，N。
(13)BPM19，216  5，5’-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
该化合物从(1H-吡咯-2-基)甲胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。产物通过色谱法(SiO2CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20)纯化。
产率86％。1H NMR(250MHz，MeOD)：8.83(dd，2H，J＝1.5HzF，1.5Hz)，7.80(m，2H)，7.62(m，2H)，7.34(m，2H)，7.20(m，2H)，6.81(d，1H，J＝0.75Hz)，6.40(d，1H，J＝0.75Hz)，6.01(d，1H，J＝0.75Hz)，3.86(br s，4H)，3.76(s，3H)，3.41(s，2H).MS，m/z(C26H24N4O2)：计算为426.7[M+H]+；测量为426.8.分析(C26H24N4O2)C，H，N。
(14)BPM 19，193  5，5’-(2-吡啶-2-基)乙基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇)
该化合物从2-(吡啶-2-基)乙胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。产物通过色谱法(SiO2 CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20)纯化。产率13％。
1H NMR(250MHz，MeOD)：8.79(m，2H)，8.22(m，2H)，7.90(m，4H)，7.51-6.98(m，6H)，3.88(br s，4H)，2.95(m，4H).分析(C27H24N4O2)C，H，N。
(15)BPM19，214  5，5’-(2-吡咯烷-1-基)乙基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇)
该化合物从2-(吡咯烷-1-基)乙胺以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。产物通过色谱法(SiO2 CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20)纯化。产率26％。
1H NMR(250MHz，MeOD)：8.61(m，2H)，8.20-8.06(m，2H)，7.40-6.90(m，6H)，3.78(br s，4H)，2.50(s，4H)，2.38(m，4H)，2.21(s，2H)，1.56(s，2H).分析(C26H28N4O2)C，H，N。
(16)BPM 19，213  5，5’-(4-羧基甲基环己基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
该化合物从4-(氨基甲基)环己烷羧酸以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇根据在此描述的通用方法合成。产物通过色谱法(SiO2CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20)纯化。
产率95％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：8.60-8.65(m，2H)，8.23-8.01(m，2H)，7.26-7.41(m，2H)，7.15-6.98(m，4H)，3.71(br s，4H)，2.18-2.12(m，2H)，2.00-1.92(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.57-1.50(m，3H)，1.24-1.18(m，2H)，0.36-0.21(m，2H).MS，m/z(C28H29N3O4)：计算为472.5[M+H]+；测量为472.5.分析(C28H29N3O4)C，H，N。
表1中的化合物如以下描述的进行制备：
表1：
Figure BDA0000070403930000681
对于以下化合物(17)，将0.01mol的8-羟基-5-氯甲基喹啉以及烯丙基溴在碳酸钾的存在下在丙酮中回流下加热过夜。由此获得了衍生物8-烯丙氧基-5-氯甲基喹啉。将后者化合物直接在160℃下加热并且冷却。将加入醚后获得的残余物顺序地在碱性并且然后酸性的条件下洗涤。然后将残余物通过色谱法纯化。由此获得了衍生物7-烯丙基8-羟基-5-氯甲基喹啉。将这种衍生物在碱性条件下在甲醇中通过加热到180℃持续12小时而异构化以形成其同系物。由此获得了化合物7-(2-甲基乙烯基)8-羟基-5-氯甲基喹啉。然后使后者的中间体与对应的伯胺并存。
(17)5，5’((三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二[7-(2甲基乙烯基)喹啉-8-醇]
H1NMR(250MHz，CDCl3)：8.76-8.74(m，2H)，7.96-7.92(m，2H)，7.64(s，1H)，7.43-7.38(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6,46(m-1H)，6,92(d，1H)3.89(br s，4H)，3.61(s，2H).1,98(d，3H)
化合物(18)是在先前描述的衍生物7-烯丙基8-羟基5-氯甲基喹啉的存在下通过加入4-三氟苄基碘获得。
(18)5，5’(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二[(7-烯丙基)喹啉-8-醇](R1＝4-CF3)，R2＝H，R3＝烯丙基)，
H1NMR(250MHz，CDCl3)：8.76-8.74(m，2H)，7.96-7.92(m，2H)，7.64(s，1H)，7.43-7.38(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6,46(m-1H)，6,92(d，1H)，5,11(2H)，6,08(M，1H)3,64(d，2H)3.89(br s，4H)，3.61(s，2H).1,98(d，3H)。
(19)5，5’(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二[7-苄基)喹啉-8-醇)
化合物(19)是通过在衍生物7-苄基-5-氯甲基-8-羟基喹啉的存在下使4-三氟苄基胺缩合而获得的。
产率56％。H1NMR(250MHz，CDCl3)：8.76-8.74(m，2H)，7.96-7.92(m，2H)，7.64(s，1H)，7.43-7.38(m，4H)，724，(m，5H)7.19-7.13(m，4H)，7.08-7.05(m，2H)，3.89(br s，4H)，3.61(s，2H)。
(20)5，5’-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇
化合物(20)通过使用对应的胺，例如使用4-三氟苄基胺使5-氯甲基8-羟基喹啉缩合而获得，获得了所希望的产物。
产率55％。H1NMR(250MHz，CDCl3)：8.76-8.74(m，2H)，7.96-7.92(m，2H)，7.64(s，1H)，7.43-7.38(m，4H)，724，(m，5H)7.19-7.13(m，4H)，7.08-7.05(m，2H)，3.89(br s，4H)，3.61(s，2H).2，8(3H)。
(21)BPM19，905  5，5’-(炔丙基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇；
产率30％，白色粉末，RfEtOac/己烷1/1＝0.25；
NMR 1H；2.35(1H)，3.2(2H)，3.9(4H)，7至8.8(10H芳环质子)。
(22)BPM 19，900  5，5’-(烯丙基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇；
产率45％，白色粉末，RfEtOac/己烷1/1＝0.28；
1H NMR 23.3(2H)3.9(4H)，5-5.2(2H)，6(1H)，7至8.8(10H芳环质子)。
(23)BPM19，904  5，5’-(异丙基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇；
NMR 1H；0.9(6H)2.0(1H)，3.9(4H)，7至8.8(10H芳环质子)。
(24)BPM19，899  5，5’-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇；
产率38％，白色粉末；
1H NMR 2.4(2H)，2.9(2H)3.5(4H)4.0(1H)，5.0(2H)，7.3至8.1(12H芳香族质子)，9.12H。
(25)BPM19，897  5，5’-(苄氧基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇。
(26)BPM 19，886  5，5’-(二苯甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇。
(27)5，5’-(4-甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-甲基羟基喹啉-8-醇)；
产率52％，白色粉末，Rf0.23EtOAc/己烷1/1；
1H NMR 2.3(s，3H)，2.6(6H)，3.4(s，2H)，3.8(4H)，6.8至7.8(12H芳香族质子)。
(28)BPM19，876  5，5’-(4-三氟甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-甲基羟基喹啉-8-醇)。
产率55％，白色粉末，Rf0.34EtOac/己烷1/1；
1H NMR 2.6(s，6H)，3.4(s，2H)，3.8(4H)，6.8至7.8(12H芳香族质子)。
(29)BPM11，208  5，5’-(3，5-二三氟甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-甲基羟基喹啉-8-醇)；
产率62％。1HNMR(250MHz，CDCl3)：8.76-8.74(m，2H)，7.96-7.92(m，2H)，7.64(s，1H)，7.43-7.38(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，3.89(brs，4H)，3.61(s，2H).2.6(6H)。
(30)BPM101，208  5，5’-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-甲基羟基喹啉-8-醇)；
产率42％，白色粉末；
1H NMR：250MHz CDCl3 2.6(6H)，3.2(2H)，3.9(4H)，4.6至5.53H苯硫基，7.2至8.18H来自杂环的芳香族质子。
(31)BPM19，902   5，5’-(4-乙氧基-1-(4-羟基苯基)-4氧杂丁烷-2-基氮烷二基)-双(亚甲基)二喹啉-8-醇；
产率57％，淡绿色粉末；
1H NMR 0.9，(3H)；2.9(2H)，3.8(1H)；3.9(2H)，5.5(3H)；6.4至8.8(14H芳香族质子)。
从PCT/FR2008/000399以及2008年12月23日提交的法国专利申请号0807426描述的类似物开始，将化合物5，5’-(4-三氟甲基苄基氮烷二基)-双(亚甲基)二喹啉-8-醇在碘的存在下溶解在乙酸中。将反应混合物保持在50℃过夜。回收了所希望的化合物(BPM19，887)并且通过柱色谱法将其纯化。
(32)BPM19，887  5，5’-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(7-碘代喹啉-8-醇)；
产率25％，黄色粉末。
化合物BPM19，888(33)是通过与BPM19，887(32)相同的方法但是从5，5’-(4-甲基苄基氮烷二基)-双(亚甲基)二喹啉-8-醇开始而获得。
(33)BPM19，888  5，5’-(4-甲基苄基氮烷二基)双(亚甲基)双(7-碘代喹啉-8-醇)；
产率27％，黄色粉末。
将合适的胺(2.87mmol)加入5-氯甲基喹啉-8-醇盐酸盐(5.74mmol)与K2CO3(8.5mmol)在CH3CN(20mL)中的一种搅拌的溶液中，并且将产生的混合物在50℃下加热24h。反应通过TLC监控。将混合物冷却到0℃并且过滤；将滤饼用冷的CH3CN(10mL)洗涤。将残余物通过硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH 95∶5)作为洗脱液)纯化以给出所要求的化合物34至36。
(34)BPM18，726；(35)BPM19，167；和(36)BPM19，191
化合物5-((苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇二盐酸化物(34，BPM18，726)，5-((4-甲基苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇二盐酸化物(35，BPM19，167)、以及5-((4-(三氟甲基)苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇(36，BPM19，191)是按照以上所报告的Moret等人((2008)Eur J Med Chem.44：558-567)描述的方法制备的。
(37)BPM19，114  5-((3-(三氟甲基)苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇。
将0.76g的3-(三氟甲基)苄基胺、1g的5-(氯甲基)喹啉-8-醇以及1g的K2CO3加入到20mL的CH3CN中。将反应在50℃下加热一天。将产物过滤并且用乙腈(2x20mL)以及醚(40mL)洗涤。将溶剂在真空下浓缩。产物通过色谱法(SiO2，从DCM/MeOH 95∶5至DCM/MeOH 80∶20)纯化。产率28％。mp＝127℃-129℃.1H NMR(250MHz，MeOD)：8.86(m，1H)，8.52-8.49(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，7.02-6.99(m，1H)，4.75(s，2H)，4.21(s，2H).MS，m/z(C18H15F3N2O)：计算为333.2[M+H]+；发现，333.2.分析(C18H15F3N2O)C，H，N。
(38)BPM19，230  5-((二苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇。
将0.5g的5-(氨基甲基)喹啉-8-醇，0.76g的K2CO3以及0.72g的(氯甲基)苯加入到20mL的CH3CN中。将反应在50℃下加热一天。将产物过滤并且用乙腈(2x 20mL)以及乙酸乙酯(40mL)洗涤。将溶剂在真空下浓缩。产物通过色谱法(SiO2，从DCM/MeOH 95∶5)纯化。产率75％。75％.mp＝142℃-143℃.1H NMR(250MHz，MeOD)：8.79(d，2H，J＝1Hz)，8.39(d，1H，J＝1Hz)，7.47-7.01(m，13H)，3.82(br s，4H)，3.67(s，2H).分析(C24H22N2O)C，H，N。
为了制备Boc保护的类似物39-41，将Boc2O(0.58mmol)加入到适当的单8-羟基喹啉衍生物(0.58mmol)在CH2Cl2(10mL)中的一个搅拌的溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜并且然后用水(4mL)以及盐水(2mL)洗涤。将其经MgSO4干燥然后在真空中浓缩并且通过色谱法使用环己烷-CH2Cl2(1∶1)洗脱来纯化以给出所要求的化合物39-41。
(39)BPM19，192(8-羟基喹啉-5-基)甲基(4-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸酯。
化合物(39)是按照先前报告的由Moret等人(2008)描述的方法制备的。
(40)BPM19，132  叔丁基-(8-羟基喹啉-5-基)甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸酯。
化合物(40)是按照用于制备以上Boc保护的类似物的通用程序从化合物(37)制备的。产率27％。mp＝114℃-116℃.1H NMR(250MHz，CDCl3)：8.78(m，1H)，8.56-8.52(m，1H)，7.49-7.34(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，4.82(s，2H)，4.28(s，2H)，1.95-1.55(m，9H).MS，m/z(C23H23F3N2O3)：计算为433.4[M+H]+；发现，433.4.分析(C18H15F3N2O)C，H，N。
(41)BPM19，190  叔丁基-3，5-双(三氟甲基)苄基((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基甲酸酯。
化合物(41)是按照用于制备以上Boc保护的类似物的通用程序从5-((3，5-二氟苄基氨基)甲基)喹啉-8-醇制备的。产率23％。mp＝149℃-152℃.1HNMR(250MHz，CDCl3)：8.69(m，1H)，8.45-8.38(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，4.79(s，2H)，4.28(s，2H)，1.39-1.52(m，9H).MS，m/z(C24H22F6N2O3)：calcd 501.4[M+H]+；发现，501.4.分析(C24H22F6N2O3)C，H，N。
(42)BPM18，203N-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-4-甲基苯甲酰胺。
将0.998g的氨基甲基-8-羟基喹啉((5.74mmol)以及0.883g的4甲基苯甲酰氯(5.74mmol)通过20mL的CH3CN溶解。将反应在50℃下加热两天。产物通过色谱法(SiO2，从CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20)纯化。产率75％。mp＝137℃-139℃.1H NMR(250MHz，CDCl3，ppm)：8.72(d，1H，J＝3.75Hz)；8.31(d，1H，J＝8.25Hz)；8.11(d，2H，J＝8.25Hz)，7.60(t，1H，J＝5.25Hz)，7.47(d，1H，J＝7.5Hz)，7.36(d，2H，J＝7.5Hz)；7.24(d，2H，J＝8.25Hz)，7.12(d，1H，J＝8.25Hz)，4.90(d，2H)，2.4(s，3H).分析(C18H16N2O2)C，H，N。
(43)BPM19，218  5，5′，5″-次氨基三(亚甲基)三喹啉-8-醇。
化合物(43)是按照通用程序A从5-(氨基甲基)喹啉-8-醇以及5-(氯甲基)喹啉-8-醇合成的。产率73％.mp＝175-178℃.1H NMR(250MHz，MeOD)：8.82-8.79(m，3H)，8.59-8.39(m，3H)，7.56-7.51(m，3H)，7.45-7.42(m，3H)，7.05-7.01(m，3H)，3.34(br s，6H).MS，m/z(C30H24N4O3)：计算为489.18[M+H]+；发现，489.1.分析(C30H24N4O3)C，H，N。
(44)BPM19，215  5，5’-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇。
将0.1g的5，5’-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇以及0.018g的NaH溶解在15mL的CH3CN中。将反应在70℃下加热3小时。然后降低温度，并且加入在7mL的CH3CN中的0.578g的碘代甲烷。将反应再次在70℃下加热2小时。将产物过滤并且用CH2Cl2和CH3CN洗涤。产率81％。1HNMR(250MHz，CDCl3)：8.73(m，2H)，7.51(m，4H)，7.41(m，2H)，7.17(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，4.05(s，6H)，3.84(s，4H)，3.55(s，2H).MS，m/z(C30H26F3N3O2)：计算为518.2[M+H]+；发现，518.2.分析(C30H26F3N3O2)C，H，N。(45)BPM19，2115，5’-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇。
化合物(45)是按照先前报告的由Moret等人(2008)描述的方法制备的。
实例2：
半胱天冬酶激活活性
选择化合物BPM18，708和BPM19，107作为代表性类似物并且评估其对于诱导半胱天冬酶的活性。
这些实验是根据由Margolin等人J.Biol.Chem.(1997)，272，p.7223描述的通用方案，使用标准的可商购的诊断试剂盒(Calbiochem，USA)通过将BPM18，708和BPM19，107置于和HL60细胞相接触持续48小时而进行的。所使用的测定试剂对于半胱天冬酶3/7是DEVD，对于半胱天冬酶8是IEDT，并且对于半胱天冬酶9是LEHD。此外，使用了秋水仙碱作为诱导这种半胱天冬酶的活性的参比化合物。在三个浓度1μM、0.1μM和0.01μM下对BPM18，708和BPM19，107进行测试。
获得的结果表明，BPM18，708以及BPM19，107在0.01μM的浓度下对半胱天冬酶3/7的激活均没有影响，但是在其他两个浓度下(1μM和0.1μM)它们显示出了强的影响。然而，BPM18，708和BPM19，107在以上浓度下对半胱天冬酶8和9的激活没有影响。
实例3：
PPAR激动剂活性
选择化合物BPM18，708和BPM19，107作为代表性类似物并且在体外细胞测定中的PPAR中进行测试。噻唑烷二酮罗格列酮以及曲格列酮用作参比PPARγ激动剂。
对于转染实验，将MCF-7细胞在六孔板中在补充有5％的FBS的2mlDMEM：F12中进行培养。当细胞是50％-60％融合时，将siRNA双链体和/或报告基因构建体使用OligofectAMINE试剂(Invitrogen)进行转染。根据先前的研究中所描述的方法，将siRNA在每个孔中进行转染以给出70nM的最终浓度。通过在裂解缓冲液(Promega)中手动刮取在转染后48-56h收获细胞。将所有的细胞提取物在液氮中冷冻30s，漩涡振荡30s，并且进行离心以给出裂解物，对来自这个实验的细胞裂解物通过蛋白质印迹分析针对PPARγ蛋白进行分析。将PPARγ蛋白的相对强度与非特异性的带进行比较并且在不同的处理组中确定三次重复研究的结果。
全细胞裂解液使用蛋白质印迹采样缓冲液来提取。将蛋白样品在100℃下加热5分钟，在10％的SDS-PAGE上分离并且转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)中。将该PVDF膜封闭1h并且使用1∶1000(cyclin D1)、1∶500(PPARγ)、或1∶2000(Sp1)的第一抗体(SantaCruz Biotechnology)孵育1h或使用1∶500(Era)孵育3h。有力洗涤30分钟之后，将1∶2000第二抗体在摇动下孵育1h。将该膜洗涤30min，用增强化学发光底物(NEN Life Science Products)孵育10min，并且暴露于Kodak X-Omat AR放射自显影膜(Rochester，NY)。
将该膜再利用并且用其他的抗体探测，如对于单独的实验所指明的。
转活测定中的结果表明，由BPM18，708和BPM19，107示例的两个化合物系列均为PPARγ配体以及抗体。
实例4：
分子对接研究
方法
分子对接被广泛地用来预测新颖的用于药物发现的先导化合物。除其他之外，成功取决于对接打分函数(docking scoring function)的质量。不完美的打分函数可以通过预测不正确的配体几何形状或通过选择超过真实配体的未结合的分子而误导。这些假的阳性击中可以被认为是“诱饵”。尽管这些诱饵是令人失望的，它们潜在地为对接算法提供了重要的试验；诱饵越精细，试验越严格。确实，诱饵数据库已经被用来改进蛋白结构的预测算法以及蛋白-蛋白对接算法。在此，我们使用了两种特定的分子对接程序：
-用于对接的诱饵(Decoys for docking.由Graves AP等人，J MedChem，Vo1.48，No.11.pp.3714-3728.)。
-用于分子对接和虚拟筛选的AutoDock Vina(O.Trott，A.J.Olson(2009)Journal of Computational Chemistry)
-XScore程序被用于计算一个给定的配体分子(或多配体分子)到一个目标蛋白上的结合分数的基本函数。运行X-Score所需要的所有参数在一个输入参数文件中进行组装(Wang，R等人，(2002)J.Comput.-Aided Mol.Des.16：11-26.)。
所使用的对接程序需要给定的蛋白-配体络合物的三维结构来计算其结合常数。将PPARα(PDB ID 1I7G，链-A)，PPARγ(PDB ID 1FM6，链-B)，PPARδ(PDB ID 3GWX，链-D)，以及RXRα(PDB ID 1MV9，链-A)的配体结合域加载到来自蛋白数据库(PDB)的Internal CoordinateMechanics(ICM)v.3.0程序中。
使用栅极电位在刚性受体上进行柔性配体对接。对于每种配体，将具有低对接能(ICM对接能(ICM-DE))的20个配体-受体络合物的一个堆叠体自动存储。对每个络合物进行手动检查，并且基于以下指标而接受：(a)在配体和受体的氨基酸之间没有范德华重叠，以及(b)配体的氧原子应该与受体中周围的极性氨基酸形成氢键，如在X射线结构中所观察到的。根据这些X-射线结晶学络合物，以下的氨基酸应该与配体形成H键合网络：PPARα-S280、Y314、H440和Y464；PPARγ-S289、H323、H449和Y473；PPARδ-H323和H449；以及RXRα-R316和A327(主链氧原子)。全顺式的DHA对接到PPARα、PPARγ、PPARδ和RXRα中。顺式/反式DNA对接到PPARα和PPARγ中，而格列酮对接到了PPARα、PPARγ和PPARδ中。
来自BPM19，107和BPM18，708在PPARα和PPARγ中的对接的接受姿势通过使用两个打分程序进行打分。在BPM19，107和BPM18，708对接到RXRα和PPARδ中之后的姿势以及格列酮(已知为PPARγ激动剂的参比化合物)(Scatena等人PPAR research，2008，article ID 256251，10页)对接到PPARγ中之后的姿势通过ICM-DE进行打分。
结果
表2示出了通过在PPAR上的三个对接程序进行的分子对接打分。根据这三个程序，分别产生-10和-9.70千卡的化合物BPM18，708和BPM19，107在Siva和诱饵程序中给出了相同的对接打分。此外，从对于罗格列酮和吡格列酮(Sylte等人J.Mol.Graph.Model.，2008，27，217-224)的结合能量值可以做出推断出，类似物BPM18，708和19，107结合了具有至少与格列酮一样好的亲和力的PPAR受体。还可以看出，这些化合物似乎相比α受体优先结合到δ和γ受体上。因此我们描述了被预测为结合不同的PPAR同种型的分子。因此，使用三种不同对接程序的分子对接研究预测了化合物BPM18，708和BPM19，107是对于PPAR受体(主要是γ和δ受体同种型)的配体，这支持了通过细胞测定实验得到的结果。NNC 61-3058对接到了与NNC 61-4424(pdb码1KNU).4一起结晶的PPAR结合域中。
表2
实例5：
体外抗肿瘤活性
对于这些化合物针对它们在不同的癌细胞系中诱导肿瘤退化的能力连同特异性地用于治疗中枢神经系统瘤形成进行了测试，它们典型地是难以使用常规疗法治疗的。对于这些化合物针对它们在恶性胶质瘤和星形胶质细胞瘤细胞系中降低细胞增殖、诱导凋亡并且表达分化的表型的典型记号进行了测试。
抗癌活性浓度(IC50)
细胞生长抑制通过MTS测定来确定；活细胞的数目与在药物存在或不存在时甲臜产生的程度成比例。将细胞毒性指数对药物浓度作图，浓度的范围是在0.5和10nM之间并且确定产生50％的细胞毒性的值(实验重复进行三次)。
表3A和B显示了对于在KB3(肺表皮细胞癌)细胞系中的体外抗癌活性的结果。“n.d.c”表示没有未检测。化合物BPM19，107、BPM18，708和BPM18，202作为对KB3细胞系最具活性的类似物而出现，具有的IC50值分别是0.003、0.001和0.002μM，并且仅比熟知的药物多西他赛IC50值0.1nM活性小一个级别。
对于满足对KB3细胞的活性的化合物针对在5种癌、6种神经胶质瘤以及3种黑色素瘤细胞系中的药物生长抑制活性进行了进一步测试。将A549(人肺上皮腺癌)，BxPC3(胰腺癌)，LoVo(结肠癌)，MCF-7(乳腺上皮癌)，PC3(前列腺癌)、Hs683(人神经胶质瘤)，T98G(恶性胶质瘤)，U373(人恶性胶质瘤-星形胶质细胞瘤)，U138mg(人神经胶质瘤)，上皮样的)，SKMEL28(人黑色素瘤)，B16-F10(小鼠黑色素瘤)以及RhTP(横纹肌肉瘤)细胞系在药物的存在下培养3天。细胞毒性活性表达为(IC50)。细胞增殖的抑制通过MTT比色测定来测量。在表4中所报告的值是六个不同值的平均值。与平均值相比，标准误差是＜5％。
如在表4中所报告的，化合物5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(2)(BPM18，725)、5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(3)(BPM19，178)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)、5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)、5，5′-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(10)(BPM19，200)、5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)](4)(BPM19，219)以及4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(5)(BPM19，225)表明了抗肿瘤活性，包括在胰腺癌细胞系中，一种相对耐受的癌症。化合物5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、和5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)在纳摩尔范围内是对神经胶质瘤细胞系最有效的而对于癌细胞系最有效的化合物是5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、和5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)。BxPC3癌细胞系表现出了对于类似物5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、和5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)的更低的易感性。仅化合物5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)和5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM 18，202)被发现对于BxPC3是与对于表4中所示出的其他癌细胞一样活性的。总之，这些数据表明了化合物5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)和5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)和5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)是对于治疗不同类型的癌最有活性的化合物，而其他化合物可能在一种或多种肿瘤类型中具有优先的效力。
表3A：8-羟基喹啉类似物的结构以及细胞毒性活性
Figure BDA0000070403930000811
Figure BDA0000070403930000821
表3B：8-羟基喹啉类似物的结构以及细胞毒性活性
Figure BDA0000070403930000822
Figure BDA0000070403930000831
Figure BDA0000070403930000841
实例6：
作用机理
细胞毒性效力的理论
考虑这种N-苄基8-羟基喹啉的电特性以及化学反应性，设想了这种支架可以表现为一种烷基化试剂促进剂的可能性。在特定的条件(温度、溶剂以及亲核体反应物)下，8-羟基喹啉衍生物可以经历醌甲基化物中间体的形成。已经报告了药物的几个例子，这些药物的抗肿瘤活性被归因于它们产生烷基化中间体的能力。在这种观点中，我们假定了N-苄基8-羟基喹啉BPM18，708通过在图2中所概述的路径产生一种醌甲基化物中间体(化合物b)的可能性。所提出的这种作用机制要求两个步骤，一个质子化步骤，之后跟随一个导致产生该醌甲基化物中间体的亲核攻击。为了支持这种通过一个醌甲基化物烷基化中间体的可能的细胞毒性活性的假设，我们基于对在以上表3中所报告的KB3细胞系获得的结果研究了一种结构细胞毒性活性关系。
-BPM18，708是这种具有两个8-羟基喹啉部分的双8-羟基喹啉取代的苄基胺系列中最有活性的类似物。
-如所预期的，发现化合物BPM19，215(其中两个羟基都已经用甲氧基取代基进行了保护)在10μM下是完全无活性的，这是证实在该喹啉基核的8位处要求有游离羟基的一个特征。
-化合物BPM19，211(其中在杂环核的8位处的两个8-羟基已经被移除)不能经受所提出的醌甲基化物烷基化类别的形成，并且被发现对于KB3细胞系比其对应的羟基化的类似物BPM18，708的效力小4个数量级。
-化合物BPM19，192(CC50＝10μM)和BPM18，203(CC50＝1μM)(其中叔胺分别用一个氨基甲酸酯或酰胺官能团取代)显示出明显降低的细胞毒性效应。这种细胞毒性效应的下降可以归因于氨基甲酸酯或酰胺官能团(它们是非质子化官能团)的存在；它是再次证实一个质子化步骤对于引发该醌亚甲基化物烷基化中间体是强制性的一个特征。
这种结构-细胞毒性相关性与所提出的醌甲基化物形成的假设是一致的；因为有利于或妨碍产生这种中间体的结构变化直接影响它们对于KB3细胞系的细胞毒性。醌甲基化物中间体的形成要求两个主要的结构条件：(1)存在一个由叔胺官能团所表示的可质子化的官能团。带有非质子化官能团的类似物，例如BPM19，192和BPM19，215被发现是非活性的。在喹啉核的8位上存在至少一个游离的羟基似乎是一个有利的促进活性的特征。
化合物BPM19，192、BPM18，203、BPM19，211和BPM19，215(其化学结构不满足这两个结构要求)是非活性的或仅仅弱活性的。此类结构并不利于或可能阻止醌甲基化物中间体的形成。还可以从(图2中的化合物a)产生一个第二醌甲基化物中间体，这是在将新形成的仲胺质子化之后，从而随后导致形成如图2中所示的三氟苄基胺(化合物c)。这一观察结果部分地与相比双-喹啉类似物从大多数单-8-羟基喹啉N-苄基类似物系列的类似物所观察到的降低的细胞毒性活性相一致，尽管一些单-8-羟基喹啉N-苄基类似物例如BPM19，114确实保持了显著的细胞毒性活性。在这个或这些喹啉环上的取代可以进一步影响这种醌甲基化物中间体的形成，并且据信优选的取代将包括非给电子的基团。
可以得出结论：对最佳活性的结构要求包括以下各项：
1.存在两个都连接到一个亚甲基氨基基团上的8-羟基喹啉部分；
2.在喹啉基团的2位上不存在给电子基团(此类基团的存在对生物活性是有害的)；并且
3.在该喹啉核的8位上存在一个游离的羟基基团。
在叔胺上的第三取代基可以不同。
鉴定一种醌甲基化物中间体
由于已经描述了较稳定的醌-甲基化物中间体(Lewis等人Chem ResToxicol 1996，9，1368-74)，并且为了鉴定这种假定的醌甲基化物中间体，我们使用了与Pande等人((1999)J Am Chem Soc，121，6773-6779)以及Brimble等人((2000)Journal of the Chemical S ociety-Perkin Transactions 1，317-322)所报告的类似的一种化学模型以便为O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-溴-甲基苯酚可以在氟阴离子的存在下产生一种邻醌甲基化物而提供证据。根据这种模型，似乎是当化合物BPM18，708在DMF/H2O系统中受到亲核氟阴离子的攻击(在50℃持续48h)时，通过质谱法进行的产物分析允许清楚地鉴定醌甲基化物中间体(在图2中的化合物b)(M/z[M+H]+＝158)连同对应的预期的仲胺产物(图2中的化合物a)(M/z[M+H]+＝333)。化合物a(图2)的结构是通过与Moret等人((2008)Eur J Med Chem.44：558-567)描述的单独合成的真实样品相比而证实的。我们还鉴定了在反应混合物产物中存在4-三氟苄基胺(图2中的化合物28)，从而表明了仲胺(化合物a)还可以产生一种第二醌甲基化物中间体，如图2所示的。
反应产物混合物(该混合物除产物b之外还包含BPM18，708(未反应的起始材料)以及4-三氟苄基胺(产物c)的NMR分析)证实了所获得的质谱结果。尽管清楚地鉴定出了对应于该醌甲基化物(产物b)的两个亚甲基质子信号的在δ＝4.40(ppm)处的峰，但这种1H NMR质子信号在BPM18，708以及4-三氟苄基胺(产物c)的NMR谱中不存在。
实例7：
体内抗肿瘤活性
在裸小鼠上进行了另外的体内实验。简言之，将人恶性胶质瘤细胞系的原位移植物根据Branle等人(2002)Cancer，95，641-655)and Lefranc et al.，(2004)Clin.Can.Res.，10，8250-8265的通用方法植入到裸小鼠的脑中。结果显示，BPM18，708至少是与TemodarTM一样活性的。结果在图1中示出，展示了PPAR激动剂BPM18，708和参比药物TemodarTM(替莫唑胺)(仅有的FDA批准的用于恶性胶质瘤级别IV的药物)的对比活性。在图1中可以看出，BPM18，708在体内是至少与TemodarTM一样或比其稍微更有活性的。有意义的是，替莫多司也已经被报告为一种半胱天冬酶3/7诱导剂(Moret等人(2008))。
与此处的其他实例一起考虑，结果示出了化合物BPM18，708是一种PPARγ激动剂以及对于不同的癌细胞系具有有效的抗增殖以及抗转移特性的半胱天冬酶3/7诱导剂。这种类似物示出了对于人恶性胶质瘤细胞系的原位移植物的有希望的体内活性。
实例8：
神经保护作用
已知(P.Aoun，2003Eur.J.Pharm.472：65-71)过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPAR)涉及调整许多代谢以及炎性过程。本发明探究了PPAR配体对于保护神经元培养物免受毒性损伤的作用。为了那一目的，在实例1中所描述的新的PPAR激动剂由于其作为神经保护性化合物的潜在作用而被筛选出。实验使用HT-22(永生的小鼠海马细胞系)以及SK-N-SH(人成神经细胞瘤细胞系)进行。选择了HT-22，因为它表达PPARγ受体。使用一个钙黄绿素测定来确定对抗谷氨酸酯、过氧化氢(H2O2)、以及血清剥夺损伤的细胞活力。曲格列酮(PPARγ参比激动剂)连同化合物BPM18，708、BPM19，107以及其他相关的类似物显示出免受在HT-22细胞中的谷氨酸酯和H2O2损伤的一种剂量依赖性神经保护作用。此外，甚至与谷氨酸酯同时给药或持续高达8h的后谷氨酸酯损伤时，化合物也是呈保护性的。
方法
使用了HT-22(永生的小鼠海马细胞系)以及SK-N-SH(人成神经细胞瘤细胞系)。HT-22细胞是从David Schubert(Salk Institute，San Diego，CA)获得的。HT-22细胞系最初是基于谷氨酸酯敏感性从HT-4细胞中选择的。SK-N-SH细胞是从ATCC(Manassas，VA)获得的。使HT-22和SK-N-SH细胞分别在Dulbecco′s改性的重要介质(DMEM)以及RPMI-1640介质中生长至融合，并且使用10％的碳/葡聚糖处理过的胎牛血清(FBS)以及5mg/ml的庆大霉素在37℃在95％空气/5％CO2下进行增补。HT-22细胞以50,000个细胞/ml(5000细胞/孔)的密度铺在板中，并且SK-N-SH细胞以120,000-150,000个细胞/ml(12,000-15,000细胞/孔)的密度铺在一个96-孔板中。在大多数研究中，在经受谷氨酸酯、过氧化氢亦或血清剥夺损伤之前，将孔在不同的时间使用PPAR配体在宽的剂量范围上进行预处理。在一些研究中，在加入这种PPAR配体之前施用这些损伤。
结果
对以下类似物在HT-22细胞系上针对其对谷氨酸酯损伤的神经保护作用并且针对它们对相关的模型(包括HT-22细胞系)的抗炎活性进行试验。
表5：
  化合物 [C]μM
  BPM19，107(1)   ＜1
  BPM19，189(7)   ＜1
  BPM18，202(11)   ＜1
  BPM19，900(22)   ＜1
  BPM19，902(31)   ＜1
  BPM19，905(21)   ＜1
  BPM18，708(6)   ＜1
  罗格列酮   ＜1
如在表5中所示出的，在谷氨酸酯损伤(氧化的谷氨酸酯毒性)之后，接受试验的化合物如同参比化合物曲格列酮一样，呈现出对于HT22细胞系的神经保护作用。当通过加入不同浓度的谷氨酸酯进行刺激的HT22细胞用一种已知的PPARγ拮抗剂(例如GW9662)处理时，观察到先前对于BPM化合物所发现的神经保护活性被完全地或部分地消除了，从而清楚地指示了当PPAR受体被一种PPAR拮抗剂占据时，不能观察到BPM化合物的对抗作用。当将谷氨酸酯刺激的HT-22细胞使用BPM化合物或用任何已知的PPAR激动剂例如格列酮系列，或两种激动剂的混合物处理的时候，在一些情况下观察到了神经保护活性中的一种协同活性，但是与未处理的刺激的细胞相比这些细胞在所有情况下都具有增加的存活率。
实例9：
抗感染活性
布氏锥虫和刚果锥虫分别是人昏睡症以及牛那加那病的成因剂。这种原生动物寄生虫在哺乳动物的血液以及组织液中细胞外地生存并且通过感染的采采蝇(舌蝇属)的叮咬而传播。在此对于双-8-羟基喹啉N-取代的苄基胺衍生物对布氏锥虫和刚果锥虫的血流形式的杀锥虫活性根据Steverding等人(2006)Kinetoplastid Biology and Disease，5(3)：1-5；Hongmance et al.，(2007)Antimicrob.Agents Chemother.51：1105-1106；以及Zhao等人(2005)Bio-org.Med.Chem；13：3921-3926描述的方法在体外进行了研究。将细胞在含有不同浓度的溶解在H2O中的类似物的200μl培养基中种植到96-孔组织培养板中。对照物仅包含对应的溶剂。在所有的实验中，最后的溶剂浓度是1％，这对细胞生长没有影响。为了确保在整个实验中细胞是处于对数生长期的，将它们分别以1×104布氏锥虫/ml，4×105刚果锥虫/ml，以及1×105HL-60/ml来种植。在24h(锥虫)或43h(HL-60)的孵育之后，将20μl的比色生存力指示剂Alamar
Figure BDA0000070403930000901
加入到每个孔中。将这些细胞再孵育24h(锥虫)或5h(HL-60)，这样总的孵育时间是48h。然后，将这些板在一个Dynatech MR5000ELISA读取器(Denkendorf，Germany)上使用550nm的测试波长以及630nm的参比波长读取。每个试验重复设置两次并且重复三次。为了对比，化合物的总体细胞毒性使用人髓细胞性白血病HL-60细胞测定。新类似物的抗锥虫活性以及总体细胞毒性使用Alamar
Figure BDA0000070403930000902
测定进行评估。
结果在表6中示出，包括最小抑制浓度(MIC)，它是细胞被杀死的最低浓度，连同50％的生长抑制(GI50)，它是使细胞生长速率减少50％所必需的抑制剂浓度。这些化合物中某一些的抗锥虫活性与多种商业药物相接近或比其更有效，这些商业药物被用来治疗昏睡症(苏拉灭：IC50＝0.4μM)以及那加那病(三氮脒
Figure BDA0000070403930000903
：IC50＝0.5μM)，在先前在同等的实验条件下对于布氏锥虫427-221a和刚果锥虫STIB910血流形式进行了确定(Merschjohann等人(2001)Planta Med. 67：623-627)，因此，本发明的化合物可以用来治疗传染性疾病；此外，这些化合物可以与其他用于治疗传染性疾病的试剂(例如非-PPARγ激动剂)联合使用。
表6
  化合物 MIC(μM)   GI50(μM)
  BPM19，107(1)   1   0.31±0.01
  BPM18，708(6)   1   0.31±0.01
  BPM18，201(8)   1   0.32±0.01
  BPM19，205(9)   1   0.32±0.02
  BPM18，202(11)   1   0.31±0.01
  BPM19，876(28)   100   3.71±0.24
  BPM18，725(2)   1   0.30±0.01
  BPM19，702   1   0.29±0.00
  BPM19，167(35)   100   14.82±2.59
  BPM19，178(3)   1   0.33±0.01
  BPM19，189(7)   1   0.31±0.01
  BPM19，197(12)   10   2.99±0.05
  BPM19，216(13)   1   0.32±0.01
  BPM19，218(43)   1   0.45±0.10
  BPM19，219(4)   10   2.95±0.18
  BPM19，226   1   0.32±0.01
所有在本说明书中引用的公开文件以及专利申请都通过引用以其全文结合在此，如同各个单独的公开文件或专利申请被确切地并且单独地指明为通过引用而结合。
尽管以上发明为了清楚理解的目的已经详细地通过示意和实例进行了说明，但是鉴于本发明的传授内容对于本领域的普通技术人员清楚的是可以对其进行某些改变以及变更而不背离所附的权利要求的精神或范围。
Figure IDA0000070403970000011
Figure IDA0000070403970000021
Figure IDA0000070403970000031
Figure IDA0000070403970000041

Claims (94)

1.一种治疗或预防受试者中的PPAR响应性病症的方法，该方法包括以一个对于激活一种PPAR多肽有效的量值向该受试者给予一种PPAR激动剂，该激动剂包括一个8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中，该PPAR-响应性病症是一种选自下组的病症，该组由以下各项组成：体重失调、脂质失调、代谢失调、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、神经退行性障碍、中风、局部缺血、脑血管损伤、精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、焦虑障碍、运动神经元紊乱、帕金森病、多发性硬化症、创伤性脑损伤、凝固障碍、胃肠失调、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、传染性疾病、神经性或炎性疼痛、不孕症、年龄相关性黄斑变性和肾病。
3.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该PPAR激动剂通过口服途径而给药。
4.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR响应性病症是一种神经退行性疾病。
5.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR响应性病症是一种传染病。
6.如权利要求1所述的方法，其中，该PPAR响应性病症是一种癌。
7.如权利要求6所述的方法，其中该癌是一种胰腺癌。
8.如权利要求6所述的方法，其中该癌是一种脑肿瘤。
9.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是一种具有化学式I的化合物。
10.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂包括一个双-8-羟基喹啉核。
11.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是一种具有化学式III的化合物。
12.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(2)(BPM18，725)、5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(3)(BPM19，178)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)、5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)、5，5′-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(10)(BPM19，200)、5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)](4)(BPM19，219)以及4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(5)(BPM19，225)。
13.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR响应性病症是一种高血糖紊乱。
14.如权利要求1-12所述的方法，其中，该PPAR激动剂是经皮给予的。
15.如权利要求1-12所述的方法，其中，该PPAR激动剂是通过肠胃路径给予的。
16.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是每日给予的。
17.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是每周至少两天给予的。
18.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该有效量是在1和50mg/kg之间。
19.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是以一个对于激活PPAR-γ有效的量值给予的。
20.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是以一个对于激活PPAR和半胱天冬酶-3和/或-7有效的量值给予的。
21.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂是与一种第二治疗剂相结合而给予的。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述第二治疗剂是一种化学治疗剂。
23.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂能够将一种蛋白底物上的硫醇基团烷基化。
24.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂能够产生一种醌-甲基化物中间体。
25.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂与对应于SEQ ID NO 1的PPARγ上的残基S289、H323、H449和Y473的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
26.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂与对应于SEQ ID NO 2的PPARα上的残基S280、Y314、H440和Y464的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
27.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂与对应于SEQ ID NO 3的PPARδ上的残基H323和H449的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
28.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂与对应于SEQ ID NO 4的RXRα上的残基R316和/或A327的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
29.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该PPAR激动剂包括在4位上通过一个亚甲基连接的、未取代的或取代的一个8-羟基喹啉核。
30.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR激动剂包括在一个喹啉环上的一个取代。
31.如权利要求30所述的方法，其中，取代是在一个喹啉环的2和/或7位上。
32.如权利要求30-31所述的方法，其中，该取代基不是一个给电子基团。
33.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR响应性病症是一种脑肿瘤，任选地一种恶性胶质瘤，并且该PPAR激动剂是一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)以及5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)。
34.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR响应性病症是一种癌，任选地一种恶性胶质瘤，并且该PPAR激动剂是一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM 18，201)以及5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)。
35.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该PPAR响应性病症是一种胰腺癌，任选地一种恶性胶质瘤，并且该PPAR激动剂是5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM 18，201)或5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)。
36.一种用于在一位受试者中治疗或预防PPAR响应性病症的方法，包括确定一位受试者是否患有一种PPAR响应性病症，并且当该受试者患有PPAR响应性病症是一种阳性确定时，以一个对于激活一种PPAR多肽有效的量值向该受试者给予一定量的PPAR激动剂，该激动剂包括一个8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团。
37.一种药物组合物，该药物组合物以一个对于调节至少一种PAR-介导的细胞信号传导途径有效的量值包括一种含有8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团的PPAR激动剂、或其一种药学上可接受的盐，结合有一种药学上可接受的载体。
38.如权利要求37所述的组合物，其中，该PPAR激动剂是处于一个对于能够将蛋白底物上的一个硫醇基团进行烷基化有效的量值。
39.如权利要求37-38所述的组合物，其中，该PPAR激动剂包括在4位上通过一个亚甲基基团连接的、未取代的或取代的一个8-羟基喹啉核。
40.如权利要求37-39所述的组合物，其中，该PPAR激动剂包括一个双-8-羟基喹啉核。
41.如权利要求37-39所述的组合物，其中，该PPAR激动剂包括在一个喹啉环上的一个取代基。
42.如权利要求41所述的组合物，其中，取代是在一个喹啉环的2和/或7位上。
43.如权利要求42所述的组合物，其中，该取代基并不是一个给电子基团。
44.如权利要求37-43所述的组合物，其中，该PPAR激动剂是一种具有化学式I的化合物。
45.如权利要求37-43所述的组合物，其中，该PPAR激动剂是一种具有化学式III的化合物。
46.如权利要求37所述的组合物，其中，该PPAR激动剂是一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(2)(BPM18，725)、5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(3)(BPM19，178)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)、5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)、5，5′-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(10)(BPM19，200)、5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)](4)(BPM19，219)以及4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(5)(BPM19，225)。
47.一种具有化学式(I)的化合物，
Figure FDA0000070403920000071
其中该-CH2-NR1R2基团相对于该-OH基团处于邻、间或对位，并且其中：
基团R1和R2其中之一代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团；另一个代表一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个C3至C6环烷基基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6基团-(CH2)n-杂环烷基，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C10，该环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子或用-CF3取代的，一个C1至C4烷基、COOH、CHO、COOR’，其中R’烷基是C1至C4；
或基团R1和R2其中之一代表连接至不对称碳上的具有化学式(II)的一个基团
Figure FDA0000070403920000081
其中R3、R4、R5、R6、以及R7彼此独立地代表一个氢原子，一个C1至C10烷基基团，-CF3，-NO2，-NH2，一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子，或一个-O-R基团，R是一个C1至C4烷基基团、或-CF3，
X或Y代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、未取代的或用一个C1至C10烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
基团R1和R2中的另一个代表一个H原子、一个叔丁氧基羰基基团(Boc)、5-亚甲基-8-羟基喹啉、或-(CH2)n-苯基，n是在1和5之间的一个整数；
或，当基团R1和R2其中之一是一个Y-N-Y’基团时，其中Y是选自下组，该组包括：-(CH2)n-，n是在1和10之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自I、F、Br、以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C10烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的整数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉，另一个代表一个氢原子；
或，当基团R1和R2其中之一代表一个基团-(CH2)n-萘时，n是在1和10之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C10烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C10烷基基团，另一个是选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、5-亚甲基-8-羟基喹啉基团以及Boc基团；
或R1和R2形成一种哌嗪，其中该环的这些碳原子中的至少一个是用一个C1至C6烷基基团取代的并且其中并非该基团-CH2-NR1R2的一部分的N原子是用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团取代的；
或R1和R2形成一种大环多胺(环拉胺)，代表未取代的1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷，其中该环在1、4以及8位的N原子中的至少一个独立地是用一个Boc基团、用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团、或用-(CH2)n-苯基-(CH2)n-Z取代的，n是在1和10之间的一个整数，其中Z代表一种1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷的N原子其中之一，其中该环在1、4以及8位的其他N原子是未取代的或是各自独立地用一个Boc基团取代的；以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种旋光对映体；
或一种具有化学式(III)的化合物，
Figure FDA0000070403920000101
其中
每个Ra以及每个Rb彼此独立地代表一个C3-C6烷基，一个C1-C6环烷基，一个苯基，一个烯丙基，一个C2至C4链烯基或炔基，炔丙基或苄基，优选一个[丙烯-1-基]基团，该烷基、环烷基、苯基、烯丙基、炔丙基或苄基各自是未取代的或用选自卤素原子、NH2、NO2或O-R的高达3个取代基取代的，其中R可以是一个C1至C6(或任选地C1至C4)烷基、一个C1-C6环烷基，一个取代的或未取代的苯基，或一个ω-取代的(羧基或氨基)烷基链；
优选地每个Ra代表一个C1-C6烷基，该烷基是未取代的或用一个卤素原子、-NO2、NH2或-OR基团取代的，其中R是C1至C4烷基；并且每个Rb代表一个烯丙基，一个C2至C4链烯基或炔基，炔丙基或苄基，优选一个[丙烯-1-基]基团，该烯丙基、炔丙基或苄基是未取代的或用一个卤素原子、-NO2、NH2或-OR基团取代的，其中R是一个C1至C4烷基；
Ra和Rb其中之一可以是氢
Rc代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个C3至C6环烷基基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6-(CH2)n-杂环烷基基团，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C10，该环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I和Cl的1个或2个基团、-CF3、一个C1至C4烷基、COOH、CHO、COOR’取代的，其中R’是一个C1至C4烷基；
或者Rc代表连接到不对称碳上的具有化学式(II)的基团
Figure FDA0000070403920000111
其中R3、R4、R5、R6、以及R7彼此独立地代表一个氢原子，一个C1至C10烷基基团，-CF3，-NO2，-NH2，一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子，或一个-O-R基团，R是一个C1至C4烷基基团、或-CF3，X或Y代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、未取代的或用一个C1至C10烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
或Rc代表一个叔丁氧基羰基(Boc)基团或-(CH2)n-苯基，n是在1和5之间的一个整数；
或，Rc代表一个Y-N-Y’基团，其中Y是选自下组，该组由以下各项组成：-(CH2)n-，n是在1和10之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C10烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉；
或Rc代表一个-(CH2)n-萘基团，n是在1和10之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C10烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C10烷基基团，
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体，
它们用于治疗或预防一种选自下组的病症，该组由以下各项组成：胰腺癌、体重失调、脂质失调、代谢失调、心血管疾病、炎性或自身免疫性疾病、神经退行性障碍、中风、局部缺血、脑血管损伤、精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、焦虑障碍、运动神经元紊乱、帕金森病、多发性硬化症、创伤性脑损伤、凝固障碍、胃肠失调、泌尿生殖系疾病、眼睛疾病、传染性疾病、神经性或炎性疼痛、不孕症、年龄相关性黄斑变性以及肾病。
48.如权利要求47所述的化合物，用于治疗一种胰腺癌。
49.根据权利要求47或48所述的一种具有化学式(I)的化合物，其中
基团R1和R2其中之一代表一个氢原子、一个C1至C6烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团；
另一个代表一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6基团-(CH2)n-杂环烷基，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C6，该苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子或用-CF3取代的；
或基团R1和R2其中之一代表连接至不对称碳上的具有化学式(II)的一个基团
Figure FDA0000070403920000121
其中R3、R4、R5、R6、以及R7彼此独立地代表一个氢原子，一个C1至C6烷基基团，-CF3，-NO2，-NH2，一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子，或一个-O-R基团，R是一个C1至C3烷基基团、或-CF3，
X或Y代表一个氢原子、一个C1至C6烷基基团、未取代的或用一个C1至C6烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
基团R1和R2中的另一个代表一个H原子、一个叔丁氧基羰基基团(Boc)、5-亚甲基-8-羟基喹啉、或-(CH2)n-苯基，n是在1和5之间的一个整数；
或，当基团R1和R2其中之一是一个Y-N-Y’基团时，其中Y是选自下组，该组包括：-(CH2)n-，n是在1和6之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自I、F、Br、以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C6烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的整数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉，
另一个代表一个氢原子；
或者，当基团R1和R2其中之一代表一个基团-(CH2)n-萘时，n是在1和6之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C6烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C6烷基基团，
另一个是选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、5-亚甲基-8-羟基喹啉基团以及Boc基团；
或R1和R2形成一种哌嗪，其中该环的这些碳原子中的至少一个是用一个C1至C4烷基基团取代的并且其中并非该基团-CH2-NR1R2的一部分的N原子是用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团取代的；
或R1和R2形成一种大环多胺(环拉胺)，代表未取代的1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷，其中该环在1、4以及8位的N原子中的至少一个独立地是用一个Boc基团、用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团、或用-(CH2)n-苯基-(CH2)n-Z取代的，n是在1和6之间的一个整数，其中Z代表一种1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷的N原子其中之一，其中该环在1、4以及8位的其他N原子是未取代的或是各自独立地用一个Boc基团取代的，
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体。
50.根据权利要求47-49所述的一种具有化学式(I)的化合物，其中
基团R1和R2其中之一代表一个氢原子、一个C1至C4烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团；
另一个代表一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6基团-(CH2)n-杂环烷基，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C4，该苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子或用-CF3取代的；
或基团R1和R2其中之一代表连接至不对称碳上的具有化学式(II)的一个基团
Figure FDA0000070403920000141
其中R3、R4、R5、R6、以及R7之一代表一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，并且其他的代表一个氢原子，
X或Y代表一个氢原子、一个C1至C4烷基基团、未取代的或用一个C1至C4烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
基团R1和R2中另一个代表一个H原子、一个叔丁氧羰基(Boc)，或5-亚甲基-8羟基喹啉；
或，当基团R1和R2其中之一是一个Y-N-Y’基团时，其中Y是选自下组，该组包括：-(CH2)n-，n是在1和4之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自I、F、Br、以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C6烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的整数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉，另一个代表一个氢原子；
或者，当基团R1和R2其中之一代表一个基团-(CH2)n-萘时，n是在1和6之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C4烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C4烷基基团，
另一个是选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、5-亚甲基-8-羟基喹啉基团以及Boc基团；
或R1和R2形成一种哌嗪，其中该环的这些碳原子中的至少一个是用一个C1至C3烷基基团取代的并且其中并非该基团-CH2-NR1R2的一部分的N原子是用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团取代的；
或R1和R2形成一种大环多胺(环拉胺)，代表未取代的1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷，其中该环在1、4以及8位的N原子中的至少一个独立地是用一个Boc基团、用一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团、或用-(CH2)n-苯基-(CH2)n-Z取代的，n是在1和4之间的一个整数，其中Z代表一种1，4，8，12-四氮杂环十五烷或1，4，8，11-四氮杂环十四烷的N原子其中之一，其中该环在1、4以及8位的其他N原子是未取代的或是各自独立地用一个Boc基团取代的，
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体。
51.如权利要求47-50所述的化合物，其中，R1或R2中至少一个是一个5-亚甲基-8羟基喹啉基团。
52.如权利要求47-51所述的组合物，其中，该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：5，5’-(苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(2)(BPM18，725)、5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)、5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)、5，5-(2-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(3)(BPM19，178)、5，5′-(3-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(7)(BPM19，189)、5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)、5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)、5，5′-(3-碘代苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(10)(BPM19，200)、以及4-((双((8-羟基喹啉-5-基)甲基)氨基)-甲基)环己烷羧酸(5)(BPM19，225)；5，5’-环己基甲基氮烷二基-双-[(亚甲基)二(喹啉-8-醇)](4)(BPM19，219)。
53.如权利要求47-52中任一项所述的化合物，其中，该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：5，5′-(3，5-双(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(8)(BPM18，201)以及5，5′-(噻吩-2-基甲基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(11)(BPM18，202)。
54.一种具有化学式III的化合物：
Figure FDA0000070403920000161
其中：
每个Ra以及每个Rb彼此独立地代表一个C1-C6烷基，一个C3-C6环烷基，一个苯基，一个烯丙基，一个C2至C4链烯基或炔基，炔丙基或苄基，优选一个[丙烯-1-基]基团，该烷基、环烷基、苯基、烯丙基、炔丙基或苄基各自是未取代的或用选自卤素原子、NH2、NO2或O-R的高达3个取代基取代的，其中R可以是一个C1至C6(或任选地C1至C4)烷基、一个C3-C6环烷基，一个取代的或未取代的苯基，或一个ω-取代的(羧基或氨基)烷基链；
优选地，每个Ra代表一个C1-C6烷基，该烷基是未取代的或用一个卤素原子、-NO2、NH2或-OR基团取代的，其中R是一个C1至C4烷基；并且每个Rb代表一个烯丙基，一个C2至C4链烯基或炔基，炔丙基或苄基，优选一个[丙烯-1-基]基团，该烯丙基、炔丙基或苄基是未取代的或用一个卤素原子、-NO2、NH2或-OR基团取代的，其中R是一个C1至C4烷基；
Ra和Rb其中之一可以是氢
Rc代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、一个C2至C4链烯基或炔基基团或一个5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，一个C3至C6环烷基基团，一个芳基基团，包括选自N、O以及S的一个或多个杂原子的-(CH2)n-杂芳基，n是在0和4之间的一个整数，一个C4至C6-(CH2)n-杂环烷基基团，其中该杂原子代表N、O或S，n是在0和4之间的一个整数，或烷基苯基，其中该烷基代表C1至C10，该环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基以及苯基基团是未取代的或用选自F、Br、I和Cl以及-CF3的1个或2个基团取代的，一个C1至C4烷基、COOH、CHO、COOR’，其中R’是C1至C4烷基；
或者Rc代表连接到不对称碳上的具有化学式(II)的基团
Figure FDA0000070403920000171
其中R3、R4、R5、R6、以及R7彼此独立地代表一个氢原子，一个C1至C10烷基基团，-CF3，-NO2，-NH2，一个N-5-亚甲基-8-羟基喹啉基团，选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子，或一个-O-R基团，R是一个C1至C4烷基基团、或-CF3，X或Y代表一个氢原子、一个C1至C10烷基基团、未取代的或用一个C1至C10烷基基团、-CF3或-NO2取代的一个芳基，
或者Rc代表一个叔丁氧基羰基(Boc)或-(CH2)n-苯基，n是在1和5之间的一个整数；
或，当Rc是一个Y-N-Y’基团时，其中Y是选自下组，该组由以下各项组成：-(CH2)n-，n是在1和10之间的一个整数，-(CH2)m-苯基-(CH2)p-，该苯基是未取代的或用选自F、Br、I以及Cl的1个或2个卤素原子或用一个C1至C10烷基基团取代的，m和p分别是在1和4之间的整数，并且其中Y’是5-亚甲基-8-羟基喹啉；
或Rc代表一个-(CH2)n-萘基团，n是在1和10之间的一个整数，该萘基团是未取代的或用选自C1至C10烷基基团、-CF3以及-O-R的一个或多个基团取代的，其中R是一个C1至C10烷基基团，
以及其药学上可接受的盐类，其药学上可接受的溶剂化物类，以及其多种对映异构体。
55.如权利要求54所述的化合物，其中Rb代表用F、I、Cl或Br取代的一个烯丙基，炔丙基或苄基。
56.如权利要求54-55所述的化合物，其中Rc代表一个-(CH2-(2-[噻吩]、-(CH2-([四氢呋喃])、-(CH2-4-(环己烷羧酸)、-(CH2-(1-甲基-1H-[吡咯])、2-([吡咯烷]-1-基)乙基、或2-[吡啶-2-基)乙基]基团。
57.如权利要求54-56所述的化合物，其中，Rc代表一个-CH2-苯基，该苯基是未取代的或在邻、间或对位用一个或多个-CF3、-CH3、-NH2、-OCH3、F、Br、Cl取代的。
58.如权利要求54-57所述的化合物，其中，Rc代表一个-CH2-苯基，该苯基是在间位用-CF3取代的。
59.一种药物组合物，包括如权利要求47-58所述的化合物，结合有一种药学上可接受的载体。
60.一种组合物，该组合物以一个对于激活PPAR和半胱天冬酶-3和/或-7有效的量值包括如权利要求47-59所述的化合物。
61.如权利要求60所述的组合物，与一种第二治疗剂一起处于一种试剂盒或处于一种药物配制品中。
62.如权利要求61所述的组合物，其中，所述第二治疗剂是一种化学治疗剂。
63.如权利要求47-62所述的组合物，其中，该化合物能够将一个蛋白底物上的硫醇基团烷基化。
64.如权利要求47-63所述的组合物，其中，该化合物能够产生一种醌-甲基化物中间体。
65.如权利要求47-64所述的组合物，其中，该化合物与对应于SEQ ID NO 1的PPARγ上的残基S289、H323、H449和Y473的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
66.如权利要求47-65所述的组合物，其中，该化合物与对应于SEQ ID NO 2的PPARα上的残基S280、Y314、H440和Y464的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
67.如权利要求47-66所述的组合物，其中，该化合物与对应于SEQ ID NO 3的PPARδ上的残基H323和H449的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
68.如权利要求47-67所述的组合物，其中，该化合物与对应于SEQ ID NO 4的RXRα上的残基R316和/或A327的活性位点的一个或多个氨基酸残基相互作用。
69.如权利要求47-58所述的化合物，用于治疗一种非癌病症。
70.如权利要求47-58所述的化合物，用于治疗一种传染病。
71.如权利要求47-58所述的化合物，用于治疗一种神经退行性疾病。
72.如权利要求47-58所述的化合物，用于治疗一种高血糖紊乱。
73.如权利要求47-58所述的化合物，用于治疗一种癌。
74.如权利要求47-58所述的化合物，用于治疗一种胰腺癌。
75.如权利要求47-58所述的化合物，用于治疗一种脑肿瘤。
76.如权利要求59-68所述的组合物，该组合物被配制为通过口服途径给予一位受试者。
77.如权利要求59-68所述的组合物，该组合物被配制为经皮给予一位受试者。
78.如权利要求59-68所述的组合物，该组合物被配制为通过肠胃外途径进入给予一位受试者。
79.如权利要求59-68所述的组合物，该组合物被配制为每天给予一位受试者。
80.如权利要求59-68所述的组合物，该组合物被配制为每周至少两天来给予一位受试者。
81.如权利要求59-68所述的组合物，其中，该有效量值是在1和50mg/kg之间。
82.如权利要求59-68所述的组合物，该组合物被配制为以一个对于激活受试者中的PPARγ、PPARα和/或PPARδ有效的量值来给药。
83.如权利要求59-68所述的组合物，该组合物被配制为以一个对于激活受试者中的PPAR和半胱天冬酶-3和/或-7有效的量值给药。
84.一种用于鉴定一种调整PPAR多肽活性的化合物的方法，该方法包括：a)将所述PPAR多肽与一种含有8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团的试验化合物在适合于结合和/或调整所述PPAR多肽活性的条件下相接触；并且b)检测通过该化合物对所述PPAR多肽的结合和/或对其活性的调整。
85.一种用于鉴定一种调整PPAR多肽活性的化合物的方法，该方法包括：a)将所述PPAR多肽与一种试验化合物在适合于结合和/或调整所述PPAR多肽活性的条件下相接触，并且检测通过该化合物对所述PPAR多肽的结合和/或对其活性的调整；并且b)评估该化合物是否能够将一个蛋白底物上的硫醇基团烷基化。
86.如权利要求85所述的方法，其中，该试验化合物是一种包含8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团的化合物。
87.一种用于鉴定一种调整PPAR多肽活性的化合物的方法，该方法包括：a)提供一种包含8-羟基喹啉-亚甲基-N-基团的化合物；并且b)评估该试验化合物是否与所述PPAR多肽中的(5，5′-(4-(三氟甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(6)(BPM18，708)和/或5，5′-(4-(甲基)苄基氮烷二基)双(亚甲基)二喹啉-8-醇(1)(BPM19，107)结合口袋的一个活性位点相互作用。
88.如权利要求87所述的方法，进一步包括评估该试验化合物是否结合所述PPAR多肽和/或调整其活性。
89.如权利要求84-88所述的方法，进一步包括评估该化合物是否诱导或增强了凋亡。
90.如权利要求84-89所述的方法，进一步包括评估该化合物是否激活了半胱天冬酶-3和/或-7。
91.如权利要求84-90所述的方法，其中该PPAR激动剂包括在4位上通过一个亚甲基基团连接的、未取代的或取代的一个8-羟基喹啉核。
92.如权利要求84-90所述的方法，其中，该试验化合物包括一个双-8-羟基喹啉核。
93.如权利要求84-90所述的组合物，其中，该化合物是一种具有化学式I的化合物。
94.如权利要求84-90所述的组合物，其中，该化合物是一种具有化学式III的化合物。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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