FR2827599A1 - Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations - Google Patents

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Jean Paul Macher
Jean Jacques Bourguignon
Mustapha Abarghaz
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Abstract

La présente invention concerne des composés dérivés de quinoléine et de quinoxaline, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine thérapeutique, vaccinal ou pour le développement de composés actifs. Les composés de l'invention répondent généralement à la formule (I), (CF DESSIN DANS BOPI) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

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COMPOSES DERIVES DE QUINOLEINE ET QUINOXALINE,
PREPARATION ET UTILISATIONS La présente invention concerne des composés dérivés de quinoléine et de quinoxaline, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine thérapeutique, vaccinal ou pour le développement de composés actifs.
La présente invention concerne notamment l'utilisation des composés de formule générale (1) :
Figure img00010001

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement de pathologies du système nerveux, les nouveaux dérivés de formule (I), leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Le composé de formule (1) pour lequel E est COOH, Z est C-OH, R, R4, R et R7 sont des atomes d'hydrogène et X est OH (acide xanthurénique) est connu comme métabolite du tryptophane (Biorg. Med. Chem. Letters, 1999,17, 2607). Ce même composé présente une interaction avec le sérum albumine de bovin (Chem. Pharm.
Bull., 1980,28, 10,2960-2966) et est utile dans le traitement des dermatoses (Farmaco Ed 1981,36, 7,557-564).
D'autres composés de formule (I) pour lesquels Z est C-OH, R3 est hydrogène et E est COOH, COOC2H5 ou COOCH3 sont mentionnés dans DE 2130408 pour le traitement de l'asthme, de l'urticaire et des maladies autoimmunes.
Les composés de formule (1) pour lesquels E est COOH, Z est CR4, R4 est hydrogène, méthoxy ou p-chlorophényle, R3, Rs et R7 sont des atomes d'hydrogène, R et X sont des atomes de chlore ou bien E est CHO, Z est CR, R4
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est hydrogène, Rg est chloro, R3, Rs, R6 et R7 sont hydrogène sont décrits dans J.
Med. Chem., 1972,15, 490-493 pour le traitement de la malaria.
Les composés de formule (1) pour lesquels E est COOH ou COCHs, Z est CR4, R4 est OH, R7 est chloro, Rg est méthyle, R3, Rs et R sont hydrogène sont décrits dans W094/17042 comme anticonvulsivants et inhibiteurs du site glycine du récepteur NMDA.
Les composés de formule (1) pour lesquels E est CHO, CH20H ou COOH, Z est CR4, R4 est hydrogène, R3 et R sont hydrogène, Rs et R7 sont chloro et Rg est benzyloxy sont décrits dans US3682927 comme antiseptiques et antifongiques.
La présente invention découle de la mise en évidence de propriétés biologiques et thérapeutiques particulièrement avantageuses de composés de formule (1). La présente invention découle notamment de la mise en évidence que des composés modulant l'activité de l'acide xanthurénique peuvent être utilisés pour le traitement de désordres du système nerveux, notamment central. L'invention découle plus particulièrement de la synthèse, la mise au point et la caractérisation de composés modulant l'activité de l'acide xanthurénique, utilisables pour la modulation de la neurotransmission, notamment dopaminergique. De tels composés sont utilisables notamment pour le traitement de pathologies du système nerveux central telles que des désordres mentaux, neurologiques ou traumatiques. Les composés sont tout particulièrement destinés au traitement de l'anxiété, de la dépression, la dépression bipolaire, le syndrome ADH, la fibromyalgie, des troubles de la mémoire ou des interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, des troubles du sommeil ou de la vigilence, pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou l'ALS, de la schizophrénie, de l'épilepsie, de la dépendance à certaines drogues, notamment opiacées, ou de la douleur. Les composés sont également utilisables pour le traitement de l'obésité.
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Dans le contexte de l'invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, amélioration de la qualité de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements, notamment adressant les événements tardifs de la pathologie ou d'autres principes actifs.
L'invention réside donc dans l'utilisation de composés de formule générale (1) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de pathologies du système nerveux.
Dans la formule générale (I) - E est un radical COOH, COOL, CH2OH, CHO ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure img00030001

- RI représente (i) un radical (CI-CI2) alkyle ou (ii) un radical (C6-CI8) aryl (Ci- Cl2) alkyle ;
Figure img00030002

- R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle, (iii) un radical (C6-Ci8) aryle, (iv) un radical (C6-CI8) aryl (CI-Cl2) alkyle ou (v) un radical hydroxyle ; - R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (Cl-Cl2) alkyle, (iii) un radical (Ce-Cig) aryle, (iv) un radical (C6-CI8) aryl (Cl-Cl2) alkyle ou (v) un radical (C3-C17) hétéroaryle ; - Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 ;
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- R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-Cl2) alkyle, (d) un radical (C2-CI2) alcyn-1-yle, (e) un radical (C6-CI8) aryle,
Figure img00040001

(f) un radical (C6-Ci8) aryl (CI-Cl2) alkyle, (g) un radical ORs, (h) un radical NHR9 (i) un radical (C3-CI7) hétéroaryle ou (j) un radical (CrCl2) alcén-l-yle ; - Rs, R et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iv) un
Figure img00040002

radical (Ce-Cig) aryle, (v) un radical (Ce-CaryCi-Calkyle, (vi) un radical NHR9, (vii) un radical COR10, (viii) un radical (C2-C12) alcén-1-yle, (ix) un radical (C2-Cl2) a1cyn-l-yle ou (x) un radical (Cs-C) hétéroaryle ; - Rg représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle ou (iii) un radical (C6-CIS) aryl (C1-C12) alkyle ; - R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iii) un
Figure img00040003

radical (Cs-Cig) aryle, (iv) un radical (Ce-CjaryCi-Calkyle, (v) un radical acyle, (vi) un radical tert-butyloxycarbonyle, (vii) un radical (CrC17) hétéroaryle ou (viii) un radical (Ce-Cig) arylsulfonyle ou (C1-C12) alkylsulfonyle ; - Rlo représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iii) un un radical (Ce-Cig) aryle ou (iv) un radical NHR2 ;
Figure img00040004

- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical ORn, (iii) un radical NHR9 (iv) un radical (C6-CI8) aryle, (v) un radical (C6-Cls) aryl (CI-Cl2) alkyle, (vi) (CI-Cl2) alkyle, (vii) un radical (CrCI2) a1cén-l-yle, (viii) un radical (CrCI2) a1cyn-l-yle ou (ix) un radical (C3-C17) hétéroaryle ; - RI est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle ou (iii) un radical (C6-CI8) aryl (CI-CI2) alkyle.
Les composés de formule (1) qui contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent se présenter sous leurs formes racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Ces formes font également partie de l'invention.
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Les composés de formule (1) pour lesquels Z est Crut, R4 est OR8 et Rs est hydrogène peuvent également se présenter sous forme tautomère. Ces tautomères font partie de l'invention.
L'invention réside également dans l'utilisation de composés de formule générale (1) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la modulation de l'activité de l'acide xanthurénique.
L'invention réside également dans l'utilisation de composés de formule générale (1) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la modulation de la neurotransmission dopaminergique.
Comme il sera montré dans les exemples, les composés de l'invention possèdent la capacité d'antagoniser la liaison du XA sur son récepteur, ou, au contraire, de mimer cette liaison (agoniste). En outre, certains composés de l'invention constituent des modulateurs allostériques du XA, c'est-à-dire sont capables d'améliorer la liaison du XA à ses récepteurs.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques, des composés de formule (1) et des méthodes de traitement utilisant ceux-ci.
Dans le cadre de l'invention, les groupes décrits possèdent préférentiellement la définition suivante : Les radicaux alcén-1-yle)) sont préférentiellement des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 12 atomes de carbone et comportant une double-liaison en position-1. Ils comportent préférentiellement de 2 à 6 atomes de carbone. Ces radicaux sont non substitués ou peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi les radicaux Ours, ORn, aryle, NHR9, Rg, R9 et Ru ayant les mêmes significations que ci-dessus.
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Les radicaux alcyn-1-yle sont des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 12 atomes de carbone et comportant une triple-liaison en position 1. Ils comportent préférentiellement de 2 à 6 atomes de carbone. Ces radicaux sont non substitués ou peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi les radicaux
Figure img00060001

OR8, OR, aryle, NHR9, Rg, Rg et Rll ayant les mêmes significations que ci- dessus.
Les radicaux alkyle désignent des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-décyle, n-dodécyle etc... Les radicaux en CI-C4 sont préférés. Les radicaux alkyle sont non substitués ou peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis de préférence parmi les radicaux hydroxyle, aryle, OR8, ORn,-NHR9, Rg, R9 et Rll ayant les mêmes significations que ci-dessus.
Les radicaux alcoxy correspondent aux radicaux alkyle définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison-0- (éther). On préfère tout particulièrement les radicaux méthoxy, éthoxy ou benzyloxy.
Les radicaux aryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, biou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les radicaux phényle, naphtyle et bi-phényle. Les radicaux aryle peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs subtituants, identiques ou différents, choisis de
Figure img00060002

préférence parmi les atomes d'halogène et les radicaux (CI-CI2) alkyle, (CI-CI2) alcoxy, un groupe cyano, un groupe CONHR2 ou NHR9. Les radicaux acyle correspondent aux radicaux alkyle ou aryle définis cidessus, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison-CO- (carbonyle). Autrement dit les radicaux acyle sont des radicaux-CO- (CI-Ci2)
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alkyle ou -CO- (C6-CIS) aryle. On peut citer par exemple les radicaux acétyle et benzoyle.
Les radicaux arylsulfonyle et alkylsulfonyle sont des radicaux aryle ou
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aryle reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison S02. Parmi e arm ces radicaux on peut citer par exemple le radical p-tolylsulfonyle.
Les radicaux hétéroaryle désignent des radicaux aryle dont 1 à 3 atomes de carbone sont remplacés par des hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et comportant 3 à 17 atomes de carbone et notamment de 3 à 10 atomes de carbone. Parmi ceuxci, on peut citer les groupes pyridyle, thiényle, benzothiényle, benzofuryle, pyrimidinyle, pyridazinyl, isoquinoléinyle, morpholino, thiazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle. Ceux-ci peuvent être éventuellement substitués par des atomes d'halogène ou des radicaux (CI-CI2) alkyle ou (CI-CI2) alcoxy.
Le terme arylalkyle désigne un radical alkyle substitué par un radical aryle. A titre d'exemples de radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, phénéthyle et phénéthylpropyle.
Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Dans la formule générale (1) ci-dessus, on préfère les composés dans lesquels : - E est un radical COOH, COOL, CH2OH, CHO ou un groupement choisi parmi les suivants :
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Figure img00080001

et/ou - RI représente un radical (CI-CI2) alkyle ou (C6-CIs) aryl (CI-CI2) alkyle ; et/ou
R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle, (iii) un radical (Ce-Cig) aryle, (iv) un radical (C6-CI8) aryl (CI-CI2) alkyle ou (v) un radical hydroxyle ; et/ou
Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 ; et/ou - R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (C1-C12) alkyle, (d) un radical (C2-Cl2) alcyn-1-yle, (e) un radical (C6-C18) aryle, (f) un radical OR8 dans lequel Rg représente hydrogène, (g) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène, acyle ou (Ce-Cjg) arylsulfbnyle ou (h) un radical (Cs-Ciy) hétéroaryle ; et/ou - R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryl (CI-Cl2) alkyle ; et/ou - Rs, Re, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iv) un radical (Ce-Cig) aryle, (v) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène, (vi) un radical CORIO dans lequel RIO représente hydrogène, (vii) un radical (C2Cl2) alcén-1-yle, (viii) un radical (C2-012) alcyn-1-yle, (ix) un radical (Cs-Ciy) hétéroaryle ou (x) un radical (C6-C18) aryl (CI-CI2) alkyle ; et/ou - X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR11 dans lequel Ri i est hydrogène,
Figure img00080002

(CI-Cl2) alkyle ou (C6-CI8) aryl (CI-CI2) alkyle, (iv) un radical (C6-CIS) aryle, (v) un radical (C3-CI7) hétéroaryle (vi) un radical NHR9 dans lequel R9 est hydrogène, {C6-CIs) aryl (CI-CI2) alkyle ou acyle ou (C1-C12) alkylsulfonyle et (Cg-Cig) arylsulfonyle ;
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et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Une famille préférée de composés est celle dans laquelle RI est un radical alkyle non substitué ou benzyle et R2 est un radical hydroxyle.
Une autre famille préférée est celle dans laquelle R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, ou (iii) un radical (Ce-Cig) aryle.
Une autre famille préférée est celle dans laquelle Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-Cl2) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle, (d) un radical (C2-CI2) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NHR9 avec Rg représente tert-butyloxycarbonyle, (e) un radical (Ce-Cig) aryle non substitué ou substitué par halogène, (f) un radical ORg dans lequel Rg représente hydrogène, (h) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle.
Encore plus préférée est l'utilisation pour le traitement de pathologies du système nerveux des composés de formule (1) dans laquelle - E est un radical COOH, COOL, CH2OH, CHO ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure img00090001

- RI représente un radical (CI-Cl2) alkyle non substitué ou benzyle ; - R2 représente un radical hydroxyle ;
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- Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tertbutyloxycarbonyle, (d) un radical (C2-C12) alcyn-l-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NHR9 avec R9 représente tertbutyloxycarbonyle, (e) un radical (Ce-Cig) aryle non substitué ou substitué par halogène, (f) un radical ORg dans lequel Rg représente hydrogène, (h) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle ;
Figure img00100001

- R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, (iii) un radical (Ce-C) aryle ; - R5, R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (CI-Cl2) alkyle non substitué ou substitué par hydroxyle, phényle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tertbutyloxycarbonyle, (iv) un radical phényle non substitué ou substitué par halogène, alcoxy, alkyle, (v) un radical (C6-CIg) aryl (Ci-Ci2) alkyle, (vi) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène, (vii) un radical CORIO dans lequel RIO représente hydrogène, (viii) un radical (C2-CI2) alcèn-l-yle non substitué, (ix) un radical (C2-Ci2) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, NHR9 avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle, ORg avec Rg est hydrogène ou tertbutoxycarbonyle, (x) un radical pyridyle ;
Figure img00100002

- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR, dans lequel RI est hydrogène, (Ci-Ce) alkyle ou benzyle, (iii) un radical NHR9 dans lequel R9 est hydrogène, acétyle ou benzoyle, ou (iv) phényle. et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De façon encore plus préférentielle, dans les composés de formule (1) et les sous familles définies ci-dessus, Z est un radical CR4.
<Desc/Clms Page number 11>
Parmi les composés de formule (I) on utilise, de préférence, les composés suivants : 4-Hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00110001

4-Hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5- (1-hydroxy-éthyl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5,7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-amino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00110002

4-Hydroxy-S-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4- Hydroxy-5-méthyl-S-amino-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique = acide xanthurénique Acide 4, 8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-5-méthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-5, 7-dichloro-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-iodo-quinoléine-2-carboxylique
Figure img00110003

Acide 4, 8-dihydroxy -6- bromo-quinoléine- 2-carboxylique Acide4, 8-dihydroxy-6-méthyl-quinoléine-2-carboxylique
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Acide 4, 8-dihydroxy-6- formyl-quinoléine- 2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-5-méthyl-8-ammo-qumoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 3-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Figure img00120001

8-Benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Benzyloxy-5-bromo-qumoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carbyxlate de méthyle 8-Benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Méthoxy-3-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00120002

4-Chloro-8- benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4- (4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4- (4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00120003

8-Benzyloxy-4- (3-tert-butoxycarbonylaminoprop-1-ynyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3-benzyloxyprop-1-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
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Figure img00130001

8 Hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4- (3-amino-propyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 8- Benzyloxy-4- (toluène-4-sulfonylamino) -quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4- (toluène-4-sulfbnylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4- (toluène-4-sulfonylamino) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4- (toluène-4-sulfbnylamino)-quinoléine-2-carboxylique 4-Amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4-amino-8-hydroxy-quinoléine 2-carboxylique Acide 4, 8-diamino-quinoléine 2-carboxylique 4-Hydroxy-8-benzyloxyl-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-5- (4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- ( 4-méthoxy-phényl) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6- (4-chloro-phényl) -8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8- Dihydroxy-6- (4-chloro-phényl) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6- (3, 4-dichloro-phényl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (3, 4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
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8-Benzyloxy-4-hydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4, 8-dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-5-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique
Figure img00140001

Acide 4, 8-dihydroxy-6- ( 4- méthoxy- phény l) -quinoléine- 2-carboxy lique Acide 4, 8-dmydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-qumoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (4-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3, 4-dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide4, 8-dihydroxy-6- (pyndm-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00140002

4- Hydroxy-8-méthoxy-6- (hept-l-ynyl) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6- (3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6- (3-benzyloxy-prop-1-ynyï)-6-hydroxy-quinoléme-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-phénéthyl-quinoléine carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylique
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Figure img00150001

Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-amino-propyl) quinoléine-2- carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2- carboxylique 8-Benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8 Dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00150002

Acide 4, 8-dihydroxy -6- benzy l-quinoléine- 2-carboxylique 6- (Benzylamino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-(benzylamino-méthyl)-quinoléine-2-carbyxlique Acide 8-acétylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-pivaloylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzoylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Figure img00150003

Acide 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide Acide 4, 8 dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide 8-Méthoxy-2- (2H-tétrazol-l-yl)-quinoléine 8-Hydroxy-2- (2H-tétrazol-l-yl) -quinoléine 8- Benzyloxy-quinoxazoline- 2-carbaldéhyde 8- Hydroxy-quinoxazoline- 2-carbaldéhyde (8-Benzyloxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol (8-Hydroxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol 8-Méthoxy-3-méthylaminométhyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-3-méthylaminométhyl-quinoléine-2-carboxylique 3-Benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 3-benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Des composés tout particulièrement préférés sont les composés suivants : Acide 4, 8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylique
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Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4- (4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique
Figure img00160001

Acide 4, 8-dihydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (4-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3, 4-dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-amino-propyl) quinoléine-2- carboxylique Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (1) pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de pathologies du système nerveux, notamment de désordres mentaux ou neurologiques, particulièrement de l'anxiété, de la dépression, des troubles de la mémoire ou des
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interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou l'ALS, de la schizophrénie, de la dépendance à certaines drogues, notamment opiacées, ou de la douleur.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques, notamment un médicament destiné au traitement de pathologies du système nerveux central, contenant en tant que principe au moins un composé de formule (1) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne également tous les composés nouveaux de formule (1) en tant que tels. Il s'agit plus particulièrement des composés dans lesquels RI est un radical alkyle non substitué ou benzyle et R2 est un radical hydroxyle, et/ou R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, ou (iii) un radical (C6-CI8) aryle et/ou Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle, (d) un radical (C2-CI2) alcyn-l-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NHR9 avec R9 représente tert-butyloxycarbonyle, (e) un radical (Ce-Cjg) aryle non substitué ou substitué par halogène, (f) un radical OR8 dans lequel Rg représente hydrogène, (h) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle, de préférence un radical CRt tel que défini cidessus. Il s'agit plus spécifiquement de composés particuliers mentionnés ciavant.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale
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et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier généralement entre 1 et 500 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 10 à 400 mg/kg, typiquement entre 50 et 200 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux. Il est entendu que des dosages inférieurs ou supérieurs peuvent être envisagés dans certains cas.
Les composés de l'invention sont particulièrement utiles pour moduler l'activité de XA sur le système nerveux. L'invention découle en effet de la démonstration du rôle du XA comme neurotransmetteur. Les composés de l'invention sont également utilisables pour moduler sélectivement la neurotransmission,
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notamment la neurotransmission dopaminergique. Comme illustré dans les exemples, les composés de l'invention peuvent être utilisés soit pour inhiber l'activité du XA, soit pour mimer ou augmenter cette activité. Ainsi, les résultats présentés montrent que des composés de l'invention sont des antagonistes du XA, des agonistes du XA, ou des modulateurs allostériques du XA. Ainsi, le composé 19f possède une activité dix fois plus puissante que le XA. Par ailleurs, les composés 3x et 22c par exemple sont capables d'augmenter laliaison du XA à son récepteur d'un facteur supérieur à 100. Enfin, d'autres composés tels le composé 3u inhibe puissament la liaison du XA sur son site.
Des composés agonistes du XA ou modulateurs allostériques positifs du XA sont utilisables tout particulièrement pour le traitement de la dépression, de la dépression bi-polaire, des déficits d'attention ou de la maladie de Parkinson. Des composés antagonistes du XA sont utilisables tout particulièrement pour le traitement de la schizophrénie ou comme hypnotiques.
Les composés de formule (1) peuvent ère obtenus à partir d'intermédiaires du commerce ou éventuellement modifiés en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme de l'art telles que celles décrites cidessous pour la fonctionnalisation des produits.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un atome d'azote et E est un radical COOR, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure img00190001

dans ces formules, RI, R3, R, Re, R7 et X ont les mêmes significations que dans la
Figure img00190002

formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions décrites dans J. Org. Chem., 1990,55, 2820-2822. De préférence, on opère au sein d'un solvent inerte
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comme le benzène ou le toluène en présence d'acide para-toluène sulfonique à reflux du solvent.
Les composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical C-R4, R4 est hydrogène et E est COOH, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure img00200001
Figure img00200002

dans ces formules, R3, R$, R, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (1).
Cette réaction s'effectue généralement en milieu basique selon les conditions décrites dans Tetrahedron Lett., 1984,25, 923-926 ou J. Am. Chem. Soc., 1998,6, 1218-1222. On opère de préférence, en présence de méthylate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol, à une température de 60 C.
Figure img00200003
Les composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical C-R4, R4 est Ours, Rg est hydrogène, E est COOR] et RI est méthyle peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure img00200004

dans ces formules, R$, R6 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (1), X'a les mêmes significations que X et peut aussi représenter un radical nitro, Me représente un radical méthyle et Bn représente un radical benzyle
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La réaction a s'effectue selon les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1985, 28,298-302 ou J. Org. Chem. 1966,31, 3369-3374. De préférence, on opère au sein d'un alcool aliphatique tel que le méthanol, l'éthanol, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les réactions b et c s'effectuent généralement dans du diphényléther, à une température de 250 C.
La déprotection de la fonction hydroxyle (réaction d) s'effectue soit lorsque X'est benzyloxy par hydrogénation catalytique en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, un alcool aliphatique (méthanol, éthanol par exemple) ou l'acide acétique, à température ambiante ou au moyen de A1C13 au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichloroéthane par exemple), en présence de diméthylaniline, à température ambiante, soit lorsque X' est méthoxy en milieu H3P04 en présence de KI et, dans ce cas, l'hydrolyse de l'ester se produit simultanément.
La réduction du nitro (réaction e) est une réduction catalytique au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (méthanol par exemple), à la température ambiante. Cependant dans le cas où il y a la présence simultanée d'un halogène sur le noyau quinoléine la réduction du nitro en amino s'effectue selon les conditions décrites dans J. O. C., 1985,50, 26,5782-5789 et, de préférence, dans le THF à l'aide de Na2S204 à 60 C.
Les composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène et E est un radical COORJ peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel Z est un radical C-R4 et R4 est un radical hydroxyle avec un agent d'halogénation.
Comme agent d'halogénation, il est préférable d'utiliser un oxyhalogénure de phosphore (oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, oxyfluorure de
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phosphore) selon les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull., 1990,2919- 2925). De préférence, on opère à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical CR4, R4 est un atome d'hydrogène, R3 est un atome d'hydrogène et E est un radical COOR, et les autres substituants ne sont pas halogène peuvent être préparés par hydrogénation catalytique des composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical C-R4, R est un atome d'halogène.
Cette hydrogénation s'effectue au moyen d'hydrogène, de préférence, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (méthanol par exemple), à la température ambiante.
Les composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical C-I, R4 est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle et E est COOL et/ou l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical CR4, R4 est un atome d'halogène et/ou l'un des substituants Rs, R, R7 ou X est un atome d'halogène avec un dérivé de formule R4'B (OH) 2 pour lequel Rut, est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle. De préférence les atomes d'halogène sont des atome de chlore ou de brome.
Cette réaction s'effectue de préférence en présence de Pd (PPh3) 4 et de K3PO4, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le toluène, à une température de 90 à 115 C.
Les composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical CR4, R4 est un radical alcyn-l-yle ou (C2-Ci2) alkyle et E est COOR, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
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Figure img00230001

dans ces formules Rs, R, R7, X ont les mêmes significations que dans la formule (1), E est COORl, OTf représente un radical triflate, R"représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
La réaction a s'effectue au moyen d'anhydride triflique, au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence de pyridine, à une température allant de 0 C à 25 C.
La réaction b s'effectue généralement en présence d'un halogénure de palladium tel que PdCl2, d'iodure de cuivre, de triphénylphosphine et de triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 30 et 60 C.
La réduction de la réaction c s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel que un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), un alcool aliphatique (méthanol par exemple), l'acide acétique, à la température ambiante.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR4, R4 est un radical NHR9, Rg est hydrogène ou arylsulfonyl et E est COOR1 peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
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Figure img00240001

dans ces formules, Rs, R R ?, X ont les mêmes significations que dans la formule (I), E est COOR1 et S02Ar est arylsulfonyl. La réaction a s'effectue par action de d'un arylsulfonylisocyanate selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1990, 33,3130-3133. De préférence, on opère au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La déprotection b s'effectue au moyen d'acide sulfurique à 0 C. Lorsque la déprotection est effectuée au moyen d'acide chlorhydrique, il y a hydrolyse de l'ester et obtention du composé pour lequel Z est C-NHR9 et Rg est arylsulfonyl et E est COOH.
Les composés de formule (1) pour lesquels E est un radical CHO peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule :
Figure img00240002

dans laquelle Z, R3, Rs, R6, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (1) Cette oxydation s'effectue par toute méthode d'oxydation d'un méthyle en aldéhyde connue de l'homme de l'art et permettant de ne pas toucher au reste de la
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molécule telle que celle décrite dans Tetrahedron, 1996,52, 4659-4672. De préférence, on utilise du Se02 au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, à une température de 80 C Les intermédiaires méthylés peuvent être préparés selon l'un des schémas réactionnels suivants : A-
Figure img00250001

dans ces formule R3, Rs, R6, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (1) et Me est méthyle.
Cette réaction s'effectue selon les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1998, 41,4062-4077 ou J. Chem. Soc. 1946,56-57. De préférence cette condensation s'effectue dans l'acide acétique en présence d'acétate de sodium à 60 C.
B-
Figure img00250002

dans ces formules, R3, Rs, R, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (1). Cette réaction s'effectue selon les conditions décrites dans Org. Prep.
Proced. Int, 1991,386-387. De préférence cette réaction s'effectue dans l'éthanol aqueux en présence d'une base comme KOH ou la pipéridine à la température
Figure img00250003

d'ébullition du milieu réactionnel.
C-
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Figure img00260001
Figure img00260002

dans ces formules, R3, Rs, R, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (1).
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites dans J. Chem. Soc, 1951, 1521-1527. De préférence la formation de l'enamine se fait dans le méthanol en présence de HC1. La deuxième étape se fait dans le diphénylether à 250 C.
Les intermédiaires pour lesquels Z est CR4 autre que C-H et C-OH sont ensuite obtenus par les procédés décrits dans la présente demande pour la préparation des composés de formule (1).
Les composés de formule (1) pour lesquels E est un radical-CH2OH peuvent être obtenus par réduction d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel E est CHO.
Cette réduction s'effectue par toute méthode d'oxydation d'un méthyle en aldéhyde connue de l'homme de l'art et permettant de ne pas toucher au reste de la molécule et, de préférence, au moyen de borohydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température variant de 0 C à 25 C Les composés de formule (1) pour lesquels E est un radical COOH peuvent également être préparés par oxydation d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel E est un radical CHO.
Cette oxydation s'effectue selon les conditions décrites dans Tetrahedron, 1996, 52,4659-4672. De préférence, on opère au moyen de H2NS03H en présence d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium, au sein d'un solvant organique inerte tel que le THF, à température ambiante
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Les composés de formule (1) pour lesquels E est un radical COOH peuvent être préparés par hydrolyse des composés de formule (1) correspondant pour lesquels E est un radical COORI.
Cette réaction s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art permettant de passer d'un ester à l'acide correspondant. De préférence, on opère en milieu acide par exemple avec de l'acide chlorhydrique au sein de l'acide acétique ou en milieu alcoolique, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On peut également opérer en milieu basique par exemple avec du LiOH, au sein d'un solvant inerte tel que l'eau ou le tétrahydrofurane, à température ambiante.
Les composés de formule (1) pour lesquels E est un radical COOL, RI est alkyle peuvent également être préparés par estérification d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel E est un radical COOH.
Cette estérification s'effectue par toute méthode d'estérification d'un acide connue de l'homme de l'art. En particulier, on fait réagir un acide aliphatique (CI-Cl2 en chaîne droite ou ramifiée), en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (1) pour lesquels E est un radical COORI, RI est arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel E est un radical COOH avec un halogénure d'arylalkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence de NaH, à la température ambiante.
Les composés de formule (1) pour lesquels E représente un radical CO-NHRz peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel E est un radical COOH ou COORI et d'une amine H2NR2 dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (1).
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Cette réaction s'effectue généralement dans un solvent inerte comme le THF en présence de chloroformiate d'isobutyle à des températures variant entre 00C et 25 C Les composés de formule (I) pour lesquels E représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure img00280001

dans ces formules, R3, Rs, R R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (1), Me est méthyle.
La réaction a s'effectue selon les conditions décrites dans Synthesis, 1983,4, 316- 319. De préférence, on opère dans l'acétonitrile à reflux du solvant La déshydratation de l'amide (réaction b) s'effectue au moyen d'oxychlorure de phosphore selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1988,31, 84-91. De préférence la réaction s'effectue dans le DMF à 20 C. Cette déshydratation peut également se faire dans les conditions décrites dans Org. Prep ; proced Int, 1994, 26,4, 429-438 et, de préférence, au sein du dichlorométhane en présence d'anhydride trifluoroacétique et de triéthylamine à température ambiante. La réaction c s'effectue dans le DMF en présence de chlorure d'ammonium à une température allant jusqu'à 120 C (J. Med Chem, 1979,22, 7 816-823)
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Les composés de formule (1) pour lesquels Z est un radical CR4, R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un radical arylméthyle ou méthyle substitué par NHR9 peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure img00290001
Figure img00290002

dans ces formules RI, R$, R, R7, Rg et X ont les mêmes significations que dans la formule (1), R'"est un radical aryle.
La réaction de bromation a s'effectue selon la méthode décrite dans J. Am. Chem.
Soc, 1998,120, 1218-1222. De préférence, on utilise la 1, 3-dibromo-5,5 diméthylhydantoine (DBH) dans un solvant inerte comme CCl4 sous reflux du solvant.
La réaction b, dans le cas d'amines aliphatiques, s'effectue selon les conditions décrites dans Indian J. Chem ; Sect B, EN 1984,23, 1 33-39 et, de préférence, au sein d'un solvant comme l'éthanol en présence de NEt3 à reflux. Dans le cas d'amines aromatiques, la réaction peut se faire selon les conditions décrites dans J.
Chem Soc. Chem. Comm, EN, 1992,18, 1300-1302 ou J. Med Chem 1991,2209- 2218 et, de préférence, au sein de l'acétonitrile ou le benzène en présence de K2C03 ou le DMF, à des températures variant de 50 à 80 C.
La réaction c s'effectue dans les conditions décrites dans Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 43, 7599-7603. On opère de préférence, avec du Pd (PPh3) 4 dans un solvant
Figure img00290003

inerte comme la DME en présence de Na2C03 à reflux du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants Rs, R, R7 ou X est un radical alcyn-l-yle ou (CZ-C12) alkyle peuvent être préparés par action d'un
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composé de formule (1) correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un atome d'halogène et, de préférence de brome, avec un dérivé de formule :
Figure img00300001

dans laquelle R"représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, suivie éventuellement d'un réduction.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un halogènure de palladium et que PdCl2, d'iodure de cuivre, de triphénylphosphine et de triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 30 et 60 C. La réduction s'effectue de préférence, au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), un alcool aliphatique (méthanol par exemple) ou l'acide acétique, à la température ambiante.
Les composés de formule (1) pour lesquels l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un radical alkyle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, Rg, R7 ou X est un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome, avec un dérivé R"'ZnX"pour lequel R'"est un radical alkyle ou arylalkyle et X"un brome ou un iode.
Cette réaction s'effectue généralement en présence de Pd (PPh3) 4, au sein d'un solvant inerte tel que le THF ou le DMF à une température variant entre 50 et IOOOC.
Figure img00300002
Le composé de formule (1) pour lequel Z est C-R4, R4, R3, R, R7 sont hydrogène, X est ORII, RI est benzyle, E est COORI, RI est benzyle et Rs est un atome de brome peut être préparé par bromation directe du composé de formule (1) correspondant pour lequel Z est C-ruz R, R3, Rs, R6, R7 sont hydrogène, X est OR, 1, RI 1 est benzyle, E est COORI, RI est benzyle.
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Cette réaction s'effectue selon les conditions décrites dans J. Chem. Soc, 1971, 3682-3653. De préférence, on opère au moyen du 2,4, 4,6-tétrabromocyclohexa- 2,5-dienone, dans un solvant chloré comme le dichlorométhane à une température allant de-10 C à 25 C.
Figure img00310001
Les composés de formule (1) pour lesquels l'un des substituants Rs, R, R7 ou X est un radical (Cl) alkyle substitué par NHR9, R9 est alkyle, aryle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, Re, R7 ou X est un radical CHO avec une amine de formule H2NR9" R9, est alkyle, aryle ou arylalkyle.
Les intermédiaires pour lesquels X est CHO peuvent être obtenus par les procédés mentionnés précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement en présence de NaBH4, au sein d"un
Figure img00310002

solvant protique comme le méthanol, à une température de 0 C.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un radical NHR9 pour lequel R9 est CORIO peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, R < ;, Ry ou X est un radical NHR9 et Rg est hydrogène avec un dérivé RIOCOCI pour lequel RIO a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement en présence de NEt3 au sein de l'acétonitrile à température ambiante
Figure img00310003

Les composés de formule (1) pour lesquels l'un des substituants Rs, Re, R7 ou X est un radical NHR9 et R9 est un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, R, R7 ou X est un radical NHR9 et R9 est hydrogène avec un aldéhyde R9, CHO, R9, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle.
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Cette réaction s'effectue généralement conditions en présence de NaBH4, au sein d'un solvant inerte comme un alcool aliphatique et de préférence le méthanol, à une température de 0 C Les composés comportant un radical OR8 ou OR, 1 et Rg et Ri i sont alkyle ou aryle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant comportant un radical OR8 ou ORII et Rg et Ru sont hydrogène avec un dérivé R12Br pour lequel R12 est un radical alkyle ou arylalkyle.
Cette réaction s'effectue dans un solvant comme le DMF en utilisant NaH comme base à température ambiante Les composés de formule (1) comportant un radical NHR9 dans lequel R9 est hydrogène peuvent être préparés par réduction d'un composé correspondant comportant un radical nitro.
Cette réaction s'effectue généralement par toute méthode connue de réduction d'un nitro. De préférence, on opère au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (méthanol par exemple), à température ambiante. Cependant dans le cas ou il y a la présence simultanée d'un halogène la réduction du nitro en amino s'effectue selon les conditions décrites dans J. O. C., 1985,50, 26,5782-5789. On opère généralement dans le THF à l'aide de Na2S204 à 60oC.
Les intermédiaires comportant un radical nitro peuvent être obtenus par tous les procédés mentionnés précédemment pour la préparation des composés de formule (1) à partir d'intermédiaires nitrés.
Les composés de formule (1) pour lesquels l'un des substituants Rs, R, R7 ou X est un iode peuvent être préparés par action d'un composé de formule (1) correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, Re, R7 ou X est un radical NHR9 ou R9 est hydrogène avec KI.
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La réaction s'effectue en milieu aqueux en présence d'acide sulfurique, de nitrite de sodium et de KI à une température allant de 0 C à 70 C.
Dans les procédés précédents et les exemples, température ambiante signifie une température comprise entre 15 et 25 C.
La synthèse de quelques composés de formule (1) peut requérir l'utilisation de groupes protecteurs de certaines fonctions qui pourraient interférer avec la réaction. Ces groupes protecteurs sont choisis parmi les groupes couramment utilisés en synthèse organique. Pour la protections des amines, on peut par exemple utiliser les groupes benzyle, diphénylméthyle, butoxycarbonyle. Pour la protection de OH on peut notamment utiliser des groupes benzyle, tert-butyle, trialkylsilyle.
Les composés obtenus par les procédés décrits précédemment sont ensuite séparés et purifiés par les méthodes classiques (évaporation, chromatographie, distillation, etc.).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Dans les exemples, les dérivés nitrés sont des intermédiaires. La figure 1 illustre l'activité de composés de l'invention.
EXEMPLE 1 4-Hydroxy-6-bromo-8-méthoxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2k 1.1 : 2- { (4-bromo-2-méthoxyphényl) amino]but-2-ènedioate de méthyle lk A une solution de 2-méthoxy-4-bromoaniline (3,2g, 15,84mmoles) dans le méthanol (5ml), sous atmosphère inerte, ajouter goutte à goutte l'acétylène dicarboxylate de méthyle (2, 81g, 19,8mmoles). Chauffer à reflux pendant une heure, laisser refroidir et filtrer le composé formé. Rdt : 93%.'H-RMN (200 MHz, CDClg) : 8 9, 58 (large s, 1H, NH), 7, 01-6, 96 (m, 2H arom. ), 6,63 (d, 1H, V= 9Hz,
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IH arom. ), 5,44 (s, IH vinylique), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3) 3,74 (s, 3H, OCH3).
1.2 : 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2k Au diphényle éther (10ml) porté à 250 C, ajouter le composé intermédiaire 2- [ (4bromo-2-méthoxyphényl) amino] but-2-ènedioate de méthyle 1k (lg, 2, 91mmoles), et laisser réagir 5 à 15 minutes. Ensuite ajouter 40 ml d'éther de pétrole, laisser agiter 2 heures. Filtrer pour obtenir le produit titre 2k. Rdt : 64%. IH-RMN (200 MHz, CDCIs) : 09, 36 (large s, 1H, OH), 8,06 (m, 1H arom. ), 7,18 (m, 1H arom. ), 6,99 (m, IH arom. ), 4,05 (s, 6H, 2 OCH3).
4-Hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2benzyloxyaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2benzyloxyphényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle la. Rdt : 86%. IH-RMN (200 MHz, Cd13) : 8 9, 77 (s, 1H, NH), 7,49-7, 29 (m, 5H arom. ), 7,05-6, 78 (m, 4H arom. ), 5,41 (s, IH vinylique), 5,15 (s, 2H, OCH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[ (2-benzyloxyphényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle la (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 58%. IH-RMN (300 MHz, CDCIs) : 0 9,49 (large s, IH, OH), 7,91 (d, 1H, J = 7Hz, IH arom. ), 7,43 (m, 5H arom. ), 7,26 (m, 1H arom. ), 7,16 (d, 1H, J= 7Hz, 1H arom. ), 6,99 (s, 1H arom. ), 5,30 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2b En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par le 2benzyloxy-5-bromo-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-benzyloxy-5bromo-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lb. Rdt : 81%.'H-RMN (300 MHz, Cd13) : 8 9,72 (large s, IH, NH), 7,44-7, 32 (m, 5H arom. ), 7,08 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 6,90 (s, 1H arom. ), 6,77 (d, IH, J= 8Hz, IH arom. ), 5,48 (s, IH vinylique), 5,11 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,73 (s, 3H, OCH3). Puis,
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en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2benzyloxy-5-bromo-phényl) amino]-2-ènedioate de méthyle lb (obtenu précédemment), on obtient le composé titre 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2b. Rdt : 71%. IH-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 9,37 (large s, 1H, OH), 7,45 (m, 6H arom. ), 6,94 (m, 2H arom. ), 5,28 (s, 2H, OCH2), 4,02 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2d En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2méthoxy-5-bromoaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-méthoxy-5- bromo-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle Id. Rdt : 92%.'H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 9,75 (large s, IH, NH), 7,97 (m, IH arom. ), 7,60 (d, IH, J= 2Hz, 1H arom. ), 6,93 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ), 5,60 (s, 1H, H vinylique), 4,00 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2methoxy-5-bromo-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle Id (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 92%.'H-RMN (200 MHz, CDC) : 8 9,44 (large s, IH, OH), 7,34 (d, IH, J= 8Hz, IH arom. ), 7,02 (m, 2H arom. ), 4,12 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2e En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2méthoxy-5-méthyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[ (2-méthoxy-5méthyl-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle. le Rdt : 82%.'H-RMN (200 MHz, CDC) : 8 9,63 (large s, IH, NH), 6,85-6, 61 (m, 3H arom. ), 5,37 (s, IH vinylique), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 2,24 (s, 3H, CH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2-
Figure img00350001

méthoxy-5-méthyl-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle le (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 83%. IH-RMN (200 MHz,
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CDC13) : 8 9,30 (large s, IH, OH), 8,39 (m, IH arom. ), 6,95-6, 93 (m, IH arom. ), 6,86 (m, IH arom. ), 4,02 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 2,82 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-5- (l-hydroxy-éthyl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2f En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2méthoxy-5-éthanol-aniline, on obtient de la même façon le produit intermédiaire 2-[ (2-méthoxy-5-éthanol-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle If. Rdt : 98%. IH-RMN (200 MHz, CDC) : 8 9,68 (large s, IH, NH), 7,02-6, 81 (m, 3H arom), 5,40 (s, IH vinylique), 4,79 (q, IH, J= 6Hz, CH), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 6H, 2xOCH3), 1,44 (d, 3H, J= 6Hz, CH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2méthoxy-5-éthanol-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle If (obtenu précédemment), on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 20%. IH-RMN (300 MHz, CDCIs) : 8 9,71 (large s, IH, OH), 7,29-7, 02 (m, 3H arom), 5,21 (q, 1H, J= 6Hz, CH), 4,07 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, OCH3), 1, 60 (d, 3H, J= 6Hz, CH3).
4-Hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2benzyloxy-5-hydroxyméthyl-aniline, on obtient de la même façon le produit
Figure img00360001

intermédiaire 2- [ (2-benzyloxy-5-hydroxyméthyl-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lg. Rdt : 96%.'H-RMN (200 MHz, Cd13) : 8 9, 76 (large s, 1H, NH), 7, 43-7, 34 (m, 5H arom.), 6, 95-6, 83 (m, 3H arom.), 5, 42 (s, IH vinylique), 5, 13 (s, 2H, OCH2), 4,56 (d, 2H, J = 6Hz, CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 3H, OCH3), 1, 61 (t, 1H, J= 6Hz, OH).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2benzyloxy-5-hydroxyméthyl-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lg (obtenu précédemment), on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 16%.
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1H-RMN (200 MHz, CDC13) : # 9, 71 (large s, 1H, OH), 7,74 (m, 5H arom. ), 7,16- 7,06 (m, 3H arom. ), 5,31 (s, 2H, OCH2), 4,84 (s, 2H, CH2), 4,05 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5, 7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2i En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2méthoxy-3,5-dichloroaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-méthoxy- 3,5-dichloro-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle li. Rdt : 64%.'H-RMN
Figure img00370001

(200 MHz, CDC13) : < 59, 63 (s, 1H, NH), 7, 06 (d, 1H, J= 2Hz, 1H arom.), 6, 71 (d, IH, J = 2Hz, IH arom.), 5, 60 (s, IH vinylique), 3, 78 (s, 3H, OCH3), 3, 77 (s, 3H, OCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2méthoxy-3,5-dichloro-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle li (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 80%. IH-RMN (300 MHz, DMSO-de) : < 5 7,60 (s, IH arom. ), 6,85 (large s, IH arom. ), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par le 2benzyloxy-4-bromoaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-benzyloxy-4bromophényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle 11. Rdt : 98%.'H-RMN (200 MHz, CDC13) : # 9, 66 (large s, IH, NH), 7,43-7, 34 (m, 5H arom. ), 7,07 (d, IH, J = 2Hz, 1H arom. ), 7,03-6, 98 (dd, 1H, Y= 2Hz, J = 8Hz, 1H arom. ), 6,65 (d, 1H, J = 8Hz, IH arom. ), 5,45 (s, 1H, H vinylique), 5,11 (s, 2H, OCH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3).
Puis en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (4bromo-2-benzyloxyphényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle 11, on obtient le composé titre. Rdt : 74%. 1H-RMN (300 MHz, CDCIs) : < 5 9, 37 (large s, 1H, OH), 8,07 (m, IH arom. ), 7,45 (m, 6H arom. ), 6,98 (m, IH arom. ), 5,27 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3).
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4-Hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2n En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par le 2- méthoxy-4-méthyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[ (2-méthoxy-4méthylphényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle ln. Rdt : 53%. IH-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 9,60 (large s, 1H, NH), 6,68 (m, 3H arom. ), 5,34 (s, IH vinylique), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 2,32 (s, 3H, CH3).
Puis en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2méthoxy-4-méthyl phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle ln, on obtient le composé titre. Rdt : 89%. IH-RMN (300 MHz, Cd13) : 89, 38 (large s, 1H, OH), 7,70 (s, IH arom. ), 6,96-6, 92 (m, 2H arom. ), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H,
Figure img00380001

OCH3), 2, 47 (s, 3H, CH3). 4-Hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2o En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par le 2- méthoxy-4-formyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-méthoxy-4- formylphényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle 10. Rdt : 81%.'H-RMN (200 MHz, CDC) : 8 9, 85 (s, 2H, CHO et NH), 7,41-7, 35 (m, 2H arom. ), 6,76 (d, IH, J = 8 Hz, 1H arom. ), 5,62 (s, IH vinylique), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3).
Puis en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2- méthoxy-4-formylphényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lo, on obtient le composé titre. Rdt : 96%.'H-RMN (200 MHz, CDCl) : 8 10,03 (s, 1H, CHO), 9,52 (large s, 1H, OH), 8,39 (m, IH arom. ), 7,59 (m, IH arom. ), 7,05 (m, 1H arom. ), 4,12 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-nitro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2p En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2méthoxy-4-nitroaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-méthoxy-4-nitro- phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lp. Rdt : 78%.'H-RMN (200 MHz,
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DMSO-d6) : 8 9,91 (s, IH, NH), 7,92 (m, 2H arom. ), 7,02 (d, IH, J = 9Hz, IH arom. ), 5,70 (s, 1H vinylique), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,79 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2méthoxy-4-nitro-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lp (obtenu
Figure img00390001

précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 63%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 10, 50 (large s, 1H, OH), 8, 46 (d, IH, J = 2Hz, 1H arom.), 7, 96 (d, IH, J= 2Hz, IH arom.), 6, 89 (large s, IH, IH arom.) ; 4, 16 (s, 3H, OCH3), 3, 98 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2nitroaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-nitro-phényl) amino]-but-2- ènedioate de méthyle Ir. Rdt : 34%.'H-RMN (300 MHz, CDC) : 8 11,12 (large
Figure img00390002

s, IH, NH), 8, 13 (d, IH, J= 8Hz, IH arom.), 7, 46 (m, IH, IH arom.), 7, 08 (m, 1H, 1H arom. ), 6,75 (d, 1H, J= 8 Hz, 1H arom. ), 5,84 (s, 1H vinylique), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2nitro-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle Ir (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 58%. 1H-RMN (300 MHz, CDCIs) : 8 11,79 (s, IH, OH), 8,74 (m, 2H arom. ), 7,50 (m, 1H arom. ), 7,08 (s, IH arom. ), 4,09 (s, 3H, OCH3)- 4-Hydroxy-5-méthyl-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2s En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2-nitro-5méthylaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-nitro-5-méthyl- phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle ls. Rdt : 69%. IH-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 11,13 (large s, 1H, NH), 8,07 (d, 1H, J = 8Hz, 1H arom. ), 6,90 (d, 1H, J = 8Hz, 1H arom. ), 6,54 (s, IH arom. ), 5,80 (s, IH vinylique), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,30 (s, 3H, CH3).
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Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2nitro-5-méthyl-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle 1s (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 46%.'H-RMN (200 MHz,
Figure img00400001

CDC13) : 8 12, 06 (large s, IH, OH), 8, 56 (d, 1H, J= 9Hz, IH arom.), 7, 17 (d, IH, J= 9Hz, 1H arom. ), 6,99 (s, 1H arom. ), 4,07 (s, 3H, OCH3), 3,00 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6-méthyl-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2t En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2-nitro-4méthylaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-nitro-4-méthyl- phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lt. Rdt : 70%.'H-RMN (200 MHz,
Figure img00400002

CDC13) : 8 11, 02 (large s, 1H, NH), 7, 95 (s, 1H arom.), 7, 20 (d, 1H, V= 7Hz, 1H arom. ), 6,70 (d, IH, J = 7Hz, IH arom. ), 5,77 (s, IH vinylique), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,37 (s, 3H, CH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2nitro-4-méthyl-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle 1s (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 23%.'H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 11,65 (s, 1H, OH), 8,51 (large s, 2H arom. ), 7,01 (s, 1H arom. ), 4,06 (s, 3H, OCH3), 2,53 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2x En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2bromoaniline, on obtient le produit intermédiaire 2- [ (2-bromo-phényl) amino]-but- 2-ènedioate de méthyle lx. Rdt : 43%.'H-RMN (200 MHz, Cd13) : Ö 9,75 (s,
Figure img00400003

IH, NH), 7, 56 (d, IH, J = 8Hz, 1H arom.), 7, 19 (m, IH arom.), 6, 94 (m, IH arom. ), 6,76 (d, IH, J = 8Hz, 1H arom. ), 5,55 (s, IH vinylique), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2- [ (2bromo-phényl) amino]-but-2-ènedioate de méthyle lx (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 94%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 89, 37 (large s,
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Figure img00410001

IH, OH), 8, 31 (d, IH, J = 7Hz, IH arom.), 7, 90 (d, IH, J = 7Hz, IH arom.), 7, 27 (m, IH arom. ), 7,00 (s, IH arom. ), 4,08 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 2 4, 8-Dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2h Au 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g (102mg, 0,3 mmole) solubilisé dans l'acétate d'éthyle, le méthanol ou l'acide acétique dégazé (15ml), ajouter le palladium sur charbon (10%) (30mg) puis placer le tout sous hydrogène pour la nuit, à pression atmosphérique. Filtrer sur célite, laver deux fois avec CH2Cl2/MeOH : 8/2 puis évaporer à sec. Triturer dans le diéthyl éther et filtrer pour obtenir le composé titre. Rdt : 97%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 10,83 (large s, 1H, OH), 9,43 (large s, IH, OH), 7,30- 6,90 (m, 2H arom. ), 6,51 (s, IH arom. ), 4,89 (s, IH, OH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 2,69 (s, 2H, CH2).
8-Hydroxy-4- (toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15b En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-benzyloxy-4- (toluène-4-
Figure img00410002

sulfonylamino) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 100%.'H-RMN (200 MHz, Méthanol-d4) : 8 8, 14 (s, IH arom. ), 7,95 (d, 2H, J= 9Hz, 2H arom. ), 7,80 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 4,47 (m, 1H arom. ), 7,42 (d, 2H, J = 9Hz, 2H arom. ), 7,22 (d, IH, J= 8Hz, IH arom. ), 4,17 (s, 3H, OCH3), 2,46 (s, 3H, CH3).
4, 8-Dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18b En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g par la 4-hydroxy-8-benzyloxy-5-phénylquinoléine-2-carboxylate de méthyle 18a, on obtient de la même façon le produit
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titre. Rdt : 84%. IH-RMN (200 MHz, CDC) : 8 9,30 (large s, 1H, OH), 8,04 (m, 1H arom. ), 7,63-7, 22 (m, 6H arom. ), 6,87 (s, IH arom. ), 4,02 (s, 3H, OCH3).
4, 8-Dihydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18h En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-8- benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18g on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%.'H-RMN (200 MHz, Méthanol-c4) : 8 7,93 (m, IH arom. ), 7,65 (m, IH arom. ), 7,60 (m, IH arom. ), 7,40 (m, 1H arom. ), 7,02-6, 98 (m, 3H arom. ), 4,07 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3).
4, 8-Dihydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18j En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-8- benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18i on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 51%.'H-RMN (300 MHz, Méthanol-d4) : 8 7,90 (m, 1H arom. ), 7,54 (m, 2H arom. ), 7,39 (m, 2H arom. ), 7,23 (m, IH arom. ), 7,02 (m, IH
Figure img00420001

arom.), 4, 10 (s, 3H, OCH3), 2, 45 (s, 3H, CH3).
4, 8-Dihydroxy-6- (pyridin-3-yl) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18p En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6- (pyridin-3- yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18o on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 60%.'H-RMN (300 MHz, CDC) : 8 9,35 (s, IH arom. ), 8,95 (m, 2H arom. ), 8,17-7, 96 (m, 2H arom. ), 7,69 (m, 1H arom. ), 7,18 (m, IH arom. ), 4,10 (s, 3H, OCH3).
4, 8-Dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 23b
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En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 23a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%.'H-RMN (300 MHz, Méthanol-c4) : ô 7,69-6, 94 (m, 8H arom.), 4,09 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 2H, CH2).
EXEMPLE 3 4, 8-Dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-earboxylate de méthyle 2c Dissoudre 172 mg (0,443mmole) de 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b dans 3 ml de dichlorométhane et additionner 0,18 ml (1,33 mmole) de diméthylaniline. Ajouter 239 mg (1,79 mmole) de chlorure d'aluminium en poudre et laisser agiter à température ambiante pendant 1 à 2 heures. Evaporer à sec, ajouter 15 ml d'acide chlorhydrique IN et triturer. Filtrer le précipité formé, le triturer dans 15 ml de diéthyl éther et filtrer. On récupère 110mg (0,37 mmole) du composé titre. Rdt : 84%.'H-RMN (300 MHz, DMSO- d) : 8 11,44 (large s, 1H, OH), 9,59 (large s, IH, OH), 7,40 (m, IH arom. ), 7,04 (m, IH arom. ), 6,56 (m, 1H arom. ), 3,96 (s, 3H, OCH3).
4, 8-Dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-earboxylate de méthyle 2m En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxyquinoléine-2carboxylate de méthyle 21, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%.
IH-RMN (300 MHz, DMSO) : 7,67 (s, IH arom. ), 7,27 (s, 1H arom. ), 7,00 (large s, 1H arom. ).
4, 8-Dihydroxy-6- (4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 181 En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6- (4-chloro-phényl)-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18k on obtient de la même façon le produit
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titre. Rdt : 80%.'H-RMN (200 MHz, Méthanol-c4) : 8 8,04 (m, IH arom. ), 7,75- 7,51 (m, 6H arom. ), 4,15 (s, 3H, OCH3).
4, 8-Dihydroxy-6- (3, 4-dichloro-phényI)-qumotéine-2-carboxylate de méthyle 18n En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6- (3, 4-dichloro-phényl)-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18m on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 91%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : # 7,97 (s, IH arom. ), 7,82 (m, IH arom. ), 7,74 (m, 2H arom. ), 7,47 (m, 1H arom. ), 7,06 (m, IH arom. ), 4,14 (s, 3H, OCH3).
Acide 8-hydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique 4b En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle par la 8-benzyloxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%.'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : ô 13,04 (large s, 1H, COOH), 10,52 (large s, IH, OH), 8,62 (d, 1H, V= 9Hz, 1H arom. ), 8,28 (d, IH, J = 9Hz, IH arom. ), 7,97 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ), 7,19 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ).
EXEMPLE 4 4-Hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u Dissoudre la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r (295mg, 1, 21mmole) dans le méthanol (lOml). Ajouter le Pd/C à 10% (18mg) puis hydrogéner à pression atmosphérique pendant 2h à température ambiante. Filtrer la solution sur célite et évaporer le filtrat. Purifier le brut réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : Hex/AcOEt, 1/1 puis
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AcOEt. Rdt : 93%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 7,37-7, 28 (m, 3H arom.), 5, 96 (s, 1H arom. ), 3,93 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2v En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-5-méthyl-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2s, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 68%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 11,31 (large s, IH, OH), 7,04 (large s, IH arom. ), 7,01 (d, 1H, V= 8Hz, 1H arom. ), 6,81 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ), 5,68 (s, 2H, NH2), 3,90 (s, 3H, OCH3), 2,60 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2w En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6-méthyl-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2t, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 46%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-de) : 8 7,36 (s, 1H arom. ), 7,09 (s, IH arom. ), 6,75 (s, IH arom. ), 5,88 (s, 2H, NH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 2,02 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6 amino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2q En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2p, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%.'H-RMN
Figure img00450001

(300 MHz, CDC13) : 8 6, 85 (d, IH, J= 2Hz, IH arom.), 6, 79 (s, IH arom.), 6, 53 (d, 1H, J= 2Hz, 1H arom. ), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,84 (large s, 2H, NH2)- 8-Amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5f En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-chloro-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8c, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 18%. IH-RMN (300 MHz,
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CDCIs) : ô 8,15 (m, 2H arom. ), 7,43 (m, IH arom. ), 7,16 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 6,95 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 5,18 (large s, 2H, NH2), 4,04 (s, 3H, OCH).
8-Amino-4- (toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00460001

15d En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-nitro-4- (toluène-4-sulfonylamino) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15c, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 73%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 8, 19 (s, 1H arom.), 7, 87 (d, 2H, J= 7Hz, 2H arom.), 7, 63 (large s, 1H, NH), 7, 38 (m, 1H, 1H arom. ), 7,26 (d, 2H, J= 7Hz, 2H arom. ), 7,03 (large d, 1H, Y= 8Hz, 1H arom. ), 6,90 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ), 5,24 (large s, 2H, NH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 2,36 (s, 3H, CH3).
EXEMPLE 5 4-Hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2j La 4-hydroxy-6-amino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2q (126mg, 0, 51mmole) est mis en suspension dans l'eau glacée (2ml). Rajouter l'acide sulfurique concentré (0,3ml). A O'C, rajouter le nitrite de sodium (39mg, 0, 57mmole). Laisser tourner à cette température pendant Ih. Rajouter ensuite goutte à goutte l'iodure de potassium (115mg, 0, 69mmole) dissout dans l'eau (2ml). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 C pendant Ih. Extraire le milieu aqueux avec le chlorure de méthylène. Séchage sur Na2S04, filtration et évaporer les solvants organiques. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluant, CHzC/MeOH : 9/1. Rdt : 55%. IH-RMN (200 MHz, CDCl3) : 8 9,33 (large s, 1H, OH), 8,26 (d, 1H, J = 2Hz, IH arom. ), 7,31 (d, IH, J= 2Hz, IH arom. ), 6,98 (s, IH, H arom. ), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,70 (s, 3H, OCH3).
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EXEMPLE 6 Acide 4, 8-dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylique 3k Mélanger dans un ballon l'iodure de potassium (340mg, 2,05mmole), l'acide phosphorique (410mg, 4,18mmole) et la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2k (160mg, 0,52mmole). Chauffer ce
Figure img00470001

mélange à 60 C afin de former une boue puis rajouter 5 gouttes d'acide phosphorique à 85% dans l'eau. Chauffer alors à 160 C pendant 36h. Laisser refroidir et rajouter de l'eau (10ml). Agiter à froid pendant 30mn puis filtrer le précipité. Laver le précipité à l'isopropanol. Rdt : 79%.'H-RMN (300 MHz, DMSO-d) : 8 11,08 (large s, 3H, COOH et 2xOH), 7,67 (s, IH arom. ), 7,27 (s, 1H arom. ), 7,00 (large s, 1H arom. ).
Acide 4, 8-dihydroxy-5-méthyl-quinoléine-2-carboxylique 3e En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2e on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 96%. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 8 10,54 (large s, IH, COOH), 7,01-6, 94 (m, 2H arom. ), 6,73 (s, 1H arom. ), 2,68 (s, 3H, CH3).
Acide 4,8-dihydroxy-5, 7 -dichloro-quinoléine-2-carboxylique 3i En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-5,7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2i, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-de) : 8 12,51 (large s, 1H, COOH), 10,81 (large s, 2H, 2xOH), 7,65 (s, 1H arom. ), 7,43 (large s, 1H arom. ).
Acide 4, 8-dihydroxy-6-iodo-quinoléine-2-carboxylique 3j En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2j, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 54%.
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IH-RMN (300 MHz, DMSO) : ô 11,06 (large s, 1H, COOH), 7,87 (s, IH arom. ), 7,39 (s, IH arom. ), 6,90 (large s, 1H arom. ).
Acide 4, 8-dihydroxy-6-méthyl-quinoléine-2-carboxylique 3n En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2n on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%.
'H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : ô 7,37 (m, 1H arom. ), 7,02 (m, IH arom. ), 6,97 (s, IH arom. ), 2,39 (s, 3H, CH3).
Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique lOb En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 8-méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 9b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 12, 90 (large s, 1H, COOH), 10,31 (large s, IH, OH), 8,01 (s, 1H arom. ), 7,64-7, 59 (m, 6H arom. ), 7,40-7, 25 (m, 2H arom.).
Acide 8-hydroxy-4- (4-chloro-phényl) -quinoléine- 2-carboxylique IOc En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 8-méthoxy-4- (4-chlorophényl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 9c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 53%.
'H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : # 12, 59 (large s, 1H, COOH), 10,33 (large s, IH, OH), 8,02 (s, IH arom. ), 7,70-7, 62 (m, 5H arom. ), 7,37-7, 26 (m, 2H arom.).
Acide 4, 8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 19f En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 18f on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 99%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : 8 7,81-7, 71 (m, 3H arom. ), 7,52-7, 45 (m, 4H arom. ), 6,98 (s, IH arom. ).
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Acide 4, 8-dihydroxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylique 19r En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2carboxylate de méthyle 18r on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 34%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 7,38 (s, IH arom. ), 7,03 (s, 2H arom.), 2,65 (t, 2H, CH2), 1, 63 (m, 2H, CH2), 0, 92 (t, 3H, CH3).
Acide 8-hydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 19t En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 8-méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18t on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 11, 15 (large s, 1H, COOH), 8,43 (d, 1H, J= 9Hz, 1H arom. ), 8,17 (d, 1H, J= 9Hz, IH arom. ), 7,63-7, 47 (m, 6H arom. ), 7,31 (d, IH, J = 8Hz, 1 H arom).
Acide 4, 8-dihydroxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 22a En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2carboxylate de méthyle 21a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 61%.'H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 8 7,40 (d, 1H, J= 2 Hz, IH arom. ), 7,29- 7,14 (m, 5H arom. ), 7,07 (d, 1H, J= 2 Hz, 1H arom. ), 6,96 (s, 1H arom. ), 2,99- 2,90 (m, 4H, 2CH2).
Acide 4, 8-dihydroxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylique 22b En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2carboxylate de méthyle 21b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 48%.'H-RMN (200 MHz, DMSO) : 8 7,37 (s, IH arom. ), 7,02 (s, 2H arom.),
Figure img00490001

2, 67 (t, 2H, CH2), 1, 60 (m, 2H, CH2), 1, 28 (m, 8H, 4xCH2), 0, 85 (m, 3H, CH3).
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Acide 4, 8-dihydroxy-6- (benzylamino-méthyl) -quinoléine-2-carboxylique 26a En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k par la 6- (benzylamino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 25a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 67%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-de) : 8 7,76 (s, IH arom. ), 7,45 (m, 5H arom. ), 7,27 (m, IH arom. ), 6,99 (m, 1H arom. ), 4,21 (m, 4H, 2xCH2).
EXEMPLE 7 Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique 3u Dissoudre la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u (150mg, 069mmole) dans une solution HCl 2N dans l'eau (10 ml). Chauffer à 60 C pendant une nuit. Laisser refroidir et filtrer le précipité formé. Rdt : 60%.'H-
Figure img00500001

RMN (200 MHz, D2O) : 8 7, 52 (d, IH, J= 8Hz, IH arom.), 7, 17 (m, IH arom.), 6,99 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ), 6,93 (s, 1H arom. ).
Chlorhydrate d'acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-amino-propyl)-quinoléine-2- carboxylique 22c En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4, 8-dihydroxy-6- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 92%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-de) : 8 10,73 (large s, 1H, COOH), 8,01 (large s, 3H, Nu/), 7,44 (s, IH arom. ), 7,11 (s, 2H arom. ), 2,80 (m, 4H, 2CH2), 1, 92 (m, 2H, CH2).
Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique22d En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4, 8-dihydroxy-6- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 21d on obtient de la même façon le produit titre. Rdt :
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50%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 7,59 (m, IH arom. ), 7,11 (m, 2H arom.), 3,60 (m, 2H, CH2), 2,74 (m, 2H, CH2), 1, 94 (m, 2H, CH2).
Acide 4, 8-dihydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19g En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4, 8-dihydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18h on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%.'H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 8 7,83 (s, IH arom. ), 7,71-7, 68 (m, 2H arom. ), 7,55 (m, 1H arom. ), 7,29 (s, IH arom. ), 7,09-7, 06 (m, 2H arom. ), 3,82 (s, 3H, OCH3).
Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19i En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4, 8-dihydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18j on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 7,81 (m, IH arom. ), 7,55-7, 35 (m, 4H arom. ), 7,25 (m, IH arom. ), 7,06 (s, IH arom. ), 2,43 (s, 3H, CH3).
Acide 4, 8-dihydroxy-6-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carbyxlique 19k En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4-hydroxy-6- (4-chloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18k on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : 8 7,79 (m, 1H arom. ), 7,76-7, 72 (m, 2H arom. ), 7,58-7, 54 (m, 2H arom. ), 7,48 (m, IH arom. ), 6,92 (large s, IH arom. ).
Acide 4, 8-dihydroxy-6-(3,4-dichloro-hényl)-quinoléine-2-carbyxlique 19m En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-benzyloxy-6-(3,4-dichloro-phéyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 18m on obtient de la même façon le produit titre. Rdt :
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80%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-c) : 87, 97 (m, IH arom. ), 7,82 (m, IH arom. ), 7,74 (m, 2H arom. ), 7,47 (m, IH arom. ), 7,06 (large s, IH arom. ).
Acide 4, 8-dihydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique 19o En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18o on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-de) : 8 9,30 (s, 1H arom. ), 8,95 (m, 2H arom.), 8,17-7, 96 (m, 2H arom. ), 7,69 (m, IH arom. ), 7,18 (m, IH arom. ).
Acide 4, 8-dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 19a En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par le 4,8-dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 83%. IH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 8 ll, 01 (large s, IH, OH), 9,93 (large s, IH, OH), 724-7,10 (m, 6H arom. ), 6,79 (m, IH arom. ), 6,40 (s, IH arom. ).
Acide 4, 8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique 3c En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par le 4,8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 85%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8 7,49 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 7,04 (d, 1H, J= 8Hz, IH arom. ), 6,84 (s, IH arom. ).
Acide 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique 4g En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5c on
Figure img00520001

obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%. IH-RMN (200 MHz, DMSOd6) : 8 13, 2 (large s, 1H, COOH), 8, 59 (d, IH, J= 9Hz, IH arom.), 8, 26 (d, IH, J
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Figure img00530001

= 9Hz, IH arom.) 7, 99 (d, 1H, J= 8Hz, IH arom.), 7, 25 (d, IH, J= 8Hz, 1H arom.), 4, 04 (s, 3H, OCH3).
Acide 4, 8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-4-quinoléine-2-carboxylique 3g En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4, 8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2h on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%. IH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 7,13-7, 07 (m, 2H arom. ), 6,98 (s, IH arom. ), 2,72 (s, 2H, CH2).
Acide 4-hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique 3v En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2v, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 56%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : 8 11, 36 (large s, IH, COOH), 7,37 (large s, IH arom. ), 7,00 (d mal résolu, IH arom. ), 6,74 (d mal résolu, IH arom. ), 2,67 (s, 3H, CH3).
Acide 4-hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique 3w En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2w, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 67%. IH-RMN (200 MHz, DMSO) : 11,45 (large s, 1H, COOH), 7, 37 (large s, 1H arom. ), 7,02 (s, 1H arom. ), 6,68 (s, IH arom. ), 2,34 (s, 3H, CH3).
Acide 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylique 3x En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2x, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 32%. IH-RMN (200 MHz, DMSO- d) : 8,13 (m, 2H arom. ), 7,42 (m, 1H arom. ), 7,07 (m, 1H arom. ).
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Acide 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 14a En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%.'H-RMN (300 MHz, DMSO-d) : 8 10,14 (large s, 1H, COOH), 7,75 (m, IH arom. ), 7,67-6, 58 (m, 2H arom. ), 7,22-7, 17 (m, 3H arom. ), 6,96 (m, 3H arom. ), 3,45-3, 34 (m, 4H, 2xCH2).
Chlorhydrate d'acide 8-hydroxy-4-(3-amino-propyl)-quinoléine-2carboxylique 14b En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par le 8-hydroxy-4- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 83%.'H-RMN (300 MHz, DMSO-d) : 8 10,26 (large s, 1H, COOH), 8,07 (large s, 3H, NH3+), 8, 03 (s, IH arom. ), 7,67 (m, 2H arom. ), 7,22 (s, IH
Figure img00540001

arom.), 3, 47 (m, 2H, CH2), 2, 93 (m, 2H, CH2), 2, 05 (m, 2H, CH2). Acide 8-hydroxy-4- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 14c En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par le 8-hydroxy-4- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 83%.'H-RMN (200 MHz, Méthanol-c4) : 8 8,12 (s, IH arom. ), 7,73-7, 60 (m, 2H arom. ), 7,20 (s, 1H arom. ), 3,72 (m, 2H, CH2), 3,34 (m, 2H, CH2), 2,03 (m, 2H, CH2).
Acide 4-amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 17'a En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 17a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 48%.'H-RMN (300 MHz, Méthanol-c4) : 8 7,94 (d, IH, J= 8Hz, IH arom. ), 7,73 (m, 1H arom. ), 7,58 (s, 1H arom. ), 7,51 (d, 1H, Y= 8Hz, 1H arom. ).
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Acide 4, 8-diamino-quinoléine-2-carboxylique 17'b En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4,8-diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 17b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%.'H-RMN (200 MHz, DMSO- d) : 7,53-7, 40 (m, 2H arom. ), 7,20 (s, IH arom. ), 7,16 (d, IH, J= 9Hz, IH arom.).
EXEMPLE 8 Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique 3y Dissoudre la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a (300mg, 0,97 mmole) dans un mélange 1/1 de THF/eau (20ml). Rajouter à cette solution l'hydroxyde de lithium hydraté (216mg, 5, Immole). Laisser tourner à température ambiante une nuit. Evaporer le THF puis refroidir le milieu à 0 C.
Acidifier à pH = 2 avec une solution d'acide chlorhydrique concentré. Filtrer le précipité formé. Rdt : 30%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d) : 8,90 (très large s, 2H, COOH, OH), 7,70-7, 29 (m, 8H arom. ), 6,67 (s, IH arom. ), 5,40 (s, 2H, Oc2).
Acide 8-amino-quinoléine-2-carboxylique 4f En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle par la 8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5f, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 85%.'H-RMN (300 MHz, DMSO- d) : 12,84 (large s, 1H, COOH), 8,37 (d, IH, J= 8Hz, IH arom. ), 8,06 (d, IH, J = 8Hz, 1H arom. ), 7,44 (m, 1H arom. ), 7,12 (d, 1H, Y= 7Hz, 1H arom. ), 6,90 (d, IH, J= 7Hz, IH arom. ), 6,57 (large s, 2H, NH2).
Figure img00550001

Acide 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 30a En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle par la 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate
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de méthyle 29a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 69%.'H-RMN (300 MHz, DMSO-d) : 8 11, 60 (très large s, 2H, COOH et OH), 7,96 (large s, IH, NH), 7,44-6, 61 (m, 9H arom. ), 4,55 (s, 2H, OCH2).
Acide 8-hydroxy-4- (toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylique 16a En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle par la 8-hydroxy-4- (toluène-4-sulfonylamino) -quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 15b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%. IH-RMN (200 MHz, MeOD) : 8 8,25 (s, IH, H arom. ), 7,97 (m, 3H arom.), 7,55 (m, 3H arom. ),, 7,35 (d, IH, J= 7Hz, H arom. ), 2,54 (s, 3H, CH3).
EXEMPLE 9 Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique 4c Dissoudre la soude (630mg, 15,8mmole) dans le méthanol (60ml). Ajouter à cette
Figure img00560001

solution le 2-amino-3-benzyloxy-4-bromobenzaldéhyde (600mg, 1, 96mmole) et l'acide pyruvique (0, 27ml, 3, 88mmole). Chauffer ce mélange à 60 C pendant une nuit sous atmosphère d'azote. Laisser refroidir et évaporer le méthanol. Reprendre le résidu huileux rouge dans l'eau et laver avec l'acétate d'éthyle. Reprendre la phase organique, ajuster à pH = 2 avec une solution d'acide chlorhydrique
Figure img00560002

concentré. Filtrer le précipité formé. Rdt : 85%. IH-RMN (300 MHz, DMSO) : 8 13, 57 (large s, IH, COOH), 8, 61 (d, 1H, J= 8Hz, IH arom.), 8, 19 (d, 1H, J= 8Hz, IH arom.), 7, 90 (d, IH, J = 9Hz, IH arom.), 7, 78 (d, IH, J = 9Hz, 1H arom.), 7, 68 (m, 2H arom.), 7, 39 (m, 3H arom.), 5, 61 (s, 2H, OCH2).
EXEMPLE 10 8-Benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5d Dans un ballon sec sous argon, dissoudre l'acide 7-bromo-8-benzyloxyquinoléine-2-carboxylique 4c (300mg, 0, 84mmole) dans le DMF sec (10ml). A température ambiante, rajouter NaH (37mg, 0, 93mmole). Laisser tourner pendant
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10mu, puis ajouter à ce mélange goutte à goutte le bromure de benzyle (0, 1 lml, 0, 92mmole). Laisser réagir pendant une nuit, puis évaporer le DMF. Reprendre le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle et laver à l'eau. Sécher les phases organiques sur Na2S04, filtrer et évaporer les solvants. Purifier le brut réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : Hex/AcOEt, 4/1 et 3/1.
Rdt : 85%. IH-RMN (200 MHz, CDC) : 8 8,25 (m, 2H arom. ), 7,78 (d, IH, J = 9Hz, 1H arom. ), 7,61 (m, 4H arom. ), 7,49 (d, lH, J= 9Hz, 1H arom. ), 7, 36 (m, 6H arom. ), 5,65 (s, 2H, OCH2), 5,53 (s, 2H, OCH2).
8-Benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5a En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2carboxylique 4c par l'acide 8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 78%. IH-RMN (200 MHz, CDCIs) : 8 8,25 (m, 2H arom. ), 8,23-7, 52 (m, 5H arom. ), 7,39-7, 38 (m, 7H arom. ), 7,14 (m, IH arom. ), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,43 (s, 2H, OCH2).
EXEMPLE 11 8-Benzyloxy-S-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5b Dissoudre 0,74g (2 mmoles) de 8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5a dans 25 ml de dichlorométhane. Refroidir à-10 C et ajouter par petites spatules, sans que la température ne dépasse-5 C, 0, 90g (2,2 mmoles) de 2,4, 4,6- tetrabromocyclohexa-2, 5-dienone. Laisser remonter à la température ambiante et agiter pendant une nuit. Evaporer à sec et chromatographier sur colonne de gel de
Figure img00570001

silice éluant : AcOEt/Hex : 1/3 pour obtenir le composé titre. Rdt : 86%. IH-RMN (200 MHz, CDCIs) : 88, 66 (d, 1H, J= 9Hz, 1H arom.), 8, 33 (d, 1H, J= 9Hz, 1H arom. ) 7,81 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 7,56 (m, 4H arom. ), 7,40-7, 30 (m, 6H arom. ), 7,06 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ), 5,55 (s, 2H, OCH2), 5,45 (s, 2H, OCH2).
8-Méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5c
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En remplaçant dans l'exemple 11, la 8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5a par la 8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle, on obtient de
Figure img00580001

la même façon le produit titre. Rdt : 89%.'H-RMN (200 MHz, CDClg) : 8 8, 63 (d, 1H, J= 9Hz, 1H arom.), 8, 31 (d, 1H, J= 9Hz, 1H arom.) 7, 82 (d, 1H, J= 8Hz, IH arom.), 6, 97 (d, 1H, J = 8Hz, 1H arom.), 4, 09 (s, 3H, OCH3), 4, 04 (s, 3H, OCHg).
EXEMPLE 12 4-Chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8a Dissoudre 0,932 (4 mmoles) de 4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle dans 2 ml de POC13 et chauffer à reflux pendant 2 heures. Laisser refroidir et verser sur un mélange eau-glace. Extraire deux fois à l'AcOEt, laver avec une solution saturée de NaCl, sécher sur Na2S04 et évaporer à sec.
Chromatographier sur colonne de silice éluant : CH2Clz pour obtenir le composé titre. Rdt : 67%. IH-RMN (200 MHz, CDC) : 8 8,33 (s, IH arom. ), 7,85 (d, IH, J
Figure img00580002

= 8Hz, IH arom.), 7, 85 (t, IH, J= 8Hz, IH arom.), 7, 16 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 4,11 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Chloro-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8b En remplaçant dans l'exemple 12, la 4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 73%. IH-RMN (200 MHz, Cd13) : 8 8,32 (s, IH arom. ), 7,83 (d, IH, J= 9Hz, IH arom. ), 7,60- 7,36 (m, 6H arom. ), 7,17 (d, IH, J= 9Hz, IH arom. ), 5,46 (s, 2H, OCH2), 4,06 (s, 3H, OCHg).
4-Chloro-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8c En remplaçant dans l'exemple 12, la 4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de
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méthyle 2r on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 100%. IH-RMN (300 MHz, Cd13) : 8 8,53 (d, IH, J= 8Hz, IH arom. ), 8,40 (s, IH arom. ), 8,17 (d, IH, J= 8Hz, IH arom. ), 7,84 (m, IH arom. ), 4,07 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 13 8-Benzyloxy-4-oxytriméthylsulfonyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Il Dissoudre l, llg (3,8 mmoles) de 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2a dans 30 ml de dichlorométhane. Ajouter 2,2 ml (26 mmoles) de pyridine. Refroidir à 0 C et ajouter par petites quantités 5 ml (30 mmoles) d'anhydride triflique. Laisser remonter à la température ambiante et agiter pendant 2 heures. Ajouter une solution saturée de NH4C1 et extraire au dichlorométhane. Laver avec une solution saturée de NaCl, sécher sur Na2S04 et évaporer à sec. Chromatographier sur colonne de gel de silice avec l'éluant : AcOEt/Hex : 1/4 pour obtenir le composé titre. Rdt : 73%. IH-RMN (200 MHz, CDCIs) : 8 8,20 (s, 1H arom. ), 7,68-7, 24 (m, 8H arom. ), 5,48 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 14 4-Hydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-cqrboxylate de méthyle 18g Dissoudre 300mg de 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 (0,77mmole) dans 7 ml de diméthylformamide dégazé. Ajouter 40mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (O) (0,035mmole), 383mg de tripotassium phosphate (l, 7mmoles, 2, 2éq), 235mg d'acide 4-méthoxybenzène boronique (l, 55mmoles, 2éq). Chauffer 16 heures à 115 C, ajouter de l'eau plus de la glace, agiter une heure puis filtrer. Chromatographier le solide sur colonne de gel de silice avec l'éluant : CH2Cl2/AcOEt : 9/1 pour obtenir le composé titre.
*Rdt : 30%. IH-RMN (200MHz, CDCI3) : 89, 46 (large s, 1H, OH), 8,1 (m, IH
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arom. ), 7,60-7, 39 (m, 8H arom. ), 7,01-6, 97 (m, 3H arom. ), 5,36 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-8-benzyloxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18a Au départ de la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 49%. IH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : ô 9,55 (large s, IH, OH), 7,62- 7,04 (m, 11H arom. ), 7,02 (d, 1H, Y= 8 Hz, 1H arom. ), 6,54 (s, 1H arom. ), 5,44 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-(3-méthyl-phényl)- 8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18i En remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-méthylbenzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre.
Rdt : 30%. IH-RMN (200 MHz, CDC) : S 9,47 (large s, IH, OH), 8,15 (m, IH arom. ), 7,73-7, 30 (m, 9H arom. ), 7,21-7, 17 (m, IH arom. ), 7,01 (m, IH arom. ), 5,36 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 2,43 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6- (3, 4-dichloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18m En remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3,4-dichlorobenzene boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 50%.'H-RMN (300 MHz, CDC) : 6 9,47 (large s, IH, OH), 8,05 (s, 1H arom. ), 7,92 (s, IH arom. ), 7,76-7, 72 (m, 3H arom. ), 7,60-7, 58 (m, 2H arom.), 7,47-7, 45 (m, 3H arom. ), 6,60 (s, 1H arom. ), 5,51 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3).
Figure img00600001
8- Benzyloxy-4-hydroxy-6- (pyridin -3-yl) -q uinoléine- 2-carboxylate de méthyle 180
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En remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-pyridine boronique 1,3-propanediol cyclique ester, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 56%.'H-RMN (200 MHz, Cd13) : ô 8,97 (large s, 1H, OH), 8,58 (m, IH arom. ), 8,17 (m, IH arom. ), 7,94 (m, IH arom. ), 7,74 (m, IH arom. ), 7,58-7, 47 (m, 7H arom. ), 6,56 (s, IH arom. ), 5,52 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6- (4-chloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18k En remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-chlorobenzene boronique, on obtient de la même façon le produit titre.
Rdt : 90%. IH-RMN (300 MHz, CDC) : 8 9,50 (large s, IH, OH), 8,10 (m, 2H arom. ), 7,71-7, 64 (m, 2H arom. ), 7,56-7, 35 (m, 7H arom. ), 7,02 (m, IH arom. ), 5,36 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18f En remplaçant dans l'exemple 14, la 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 21 par le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k et l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 50%. IH- RMN (300 MHz, CDC) : ô 9,46 (large s, IH, OH), 7,90 (m, IH arom. ), 7,80 (m, 2H arom. ), 7,60 (m, 1H arom. ), 7,61-7, 53 (m, 3H arom. ), 6,73 (m, 1H arom. ), 4,14 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18q En remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par le méthyléthylène catécholborane on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. IH-RMN (200 MHz, CDCIs) : ô 9,45 (large s, 1H, OH), 7,79 (m, IH arom. ), 7,12 (m, 1H arom. ), 6,96 (m, IH arom. ), 6,45-6, 36 (m, 2H vinyliques), 4,05 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 3H, OCH3), 1, 94-1,91 (d, 3H, CH3).
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8-Méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18t Au départ de la 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5c et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 59%.'H- RMN (300 MHz, CDCIs) : 8 8, 38 (d, 1H, Y= 9Hz, 1H arom. ), 8,19 (d, 1H, J= 9Hz, 1H arom. ), 7,56-7, 44 (m, 6H arom. ), 7,16 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 4.14 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
8-Méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 9b Au départ de la 4-chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8a et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 55%.'H- RMN (300 MHz, CDCIs) : 8 8,19 (m, IH arom. ), 7,55-7, 52 (m, 7H arom. ), 7,11 (m, 1H arom. ), 4,13 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
8-Méthoxy-4- (4-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 9c Au départ de la 4-chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8a et en remplaçant dans l'exemple 15, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 4chlorobenzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%.
'H-RMN (200 MHz, CDCIs) : 8 8,16 (s, IH arom. ), 7,56-7, 48 (m, 7H arom. ), 7,11 (m, 1H arom. ), 4,13 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 15 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20a Dissoudre 300mg (0, 96mmole) de 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2k dans 8ml d'acétonitrile dégazé. Ajouter 33mg d'iodure de cuivre (0, 17mmole), 19mg de chlorure de palladium (II) (0, 107mmole, 0, 1 léq), 65mg (0,247mmole, 0,25mmole) de triphénylphosphine, 352j. ! 1 de
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phénylacétylène (9,6mmoles, 10éq) et 1,84ml de triéthylamine. Chauffer 16 heures à 50 C, évaporer à sec et chromatographier éluant : CH2Cl2/AcOEt : 9/1 pour obtenir le composé titre. Rdt : 68%.'H-RMN (200 MHz, CDC) : 8 9,42 (large s, 1H, OH), 8,11 (s, IH arom. ), 7,56 (m, 2H arom. ), 7,39-7, 37 (m, 3H arom. ), 7,20 (s, IH arom. ), 6,98 (s, IH arom. ), 4,08 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, OCH3).
8-Benzyloxy-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12a En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-oxytriméthylsulfonylquinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 on obtient le produit titre. Rdt : 52%. IH- RMN (200 MHz, Cd13) : 8 8,40 (s, 1H arom), 7,98 (d, IH, J= 9Hz, IH arom. ), 7,70-7, 58 (m, 5H arom. ), 7,46-7, 36 (m, 6H arom. ), 7,16 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 5,47 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
8-Benzyloxy-4- (3-tert-butoxycarbonylaminoprop-1-ynyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 12b En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-oxytriméthylsulfonylquinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant le phénylacétylène par la N-Boc propargylamine on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 34%.
Figure img00630001

'H-RMN (200 MHz, CDC) : 8 8, 28 (m, IH arom.), 7, 85 (d, IH, J = 8Hz, 1H arom. ), 7,82-7, 34 (m, 6H arom. ), 7,13 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 5,45 (s, 2H, OCH2), 4,90 (large s, 1H, NH), 4,31 (d, 2H, J = 6Hz, CH2), 4,05 (s, 3H, OCH3), 1, 49 (s, 9H, (CH3) 3).
8-Benzyloxy-4- (3-benzyloxyprop-1-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Figure img00630002

12c En remplaçant dans l'exemple 15, le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-oxytriméthylsulfonyl-
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quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant le phénylacétylène par l'alcool propargylique O-benzylé on obtient de la même façon le produit titre.
Rdt : 68%.'H-RMN (300 MHz, CDCIs) : 8 8,32 (s, IH arom. ), 7,86 (d, IH, J = 8Hz, 1H arom. ), 7,54-7, 34 (m, 11H arom. ), 7,14 (d, IH, J = 8Hz, IH arom. ), 5,45 (s, 2H, OCH2), 4,76 (s, 2H, OCH2), 4,57 (s, 2H, OCH2), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6- (hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20b En remplaçant dans l'exemple 15, le phénylacétylène par le 1-heptyne on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 47%. IH-RMN (200 MHz, CDClg) : 89, 38 (large s, 1H, OH), 7,96 (m, IH arom. ), 7,07 (m, IH arom. ), 6,96 (m, IH arom. ), 4,05 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 3H, OCH3), 2,42 (t, 2H, CH2), 1, 56 (m, 2H, CH2),
Figure img00640001

1, 42 (m, 4H, 2xCH2), 0, 94 (t, 3H, CH3).
8-Benzyloxy-6- (3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-4-hydroxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20c En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant le phénylacétylène par la N-Boc propargylamine on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. IH-RMN (300 MHz, CDC13) : S 9,42 (large s, IH, OH), 7,99 (m, IH arom. ), 7,45 (m, 5H arom. ), 7,16 (m, IH arom. ), 6,96 (m, IH arom. ), 5,27 (s, 2H, OCH2), 4,18-4, 15 (s, 2H, CH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 1, 45 (s, 9H, (CH3) 3).
8-Benzyloxy-6- (3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 20d En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant le phénylacétylène par l'alcool propargylique O-benzylé on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 73%.
<Desc/Clms Page number 65>
IH-RMN (300 MHz, CDCIs) : 89, 41 (large s, IH, OH), 8,04 (m, IH arom. ), 7,45- 7,38 (m, 10H arom. ), 7,19 (m, IH arom. ), 6,96 (m, IH arom. ), 5,27 (s, 2H, OCH2), 4,69 (s, 2H, OCH2), 4,42 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 16 8-Benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 23a Au 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 (282mg, 0,726mmole) dans le tétrahydrofurane dégazé (lOml) ajouter le bromure de benzylzincique (0, 5M/THF, 7,26ml) et le tétrakistriphénylphosphine palladium (O). Chauffer à 50 C pendant quatre heures, évaporer à sec. Reprendre dans l'acétate d'éthyle, laver avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, laver à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer, évaporer à sec. Triturer dans le diéthyléther, filtrer pour obtenir le composé titre. Rdt : 49%.'H-RMN (300MHz, méthanol-d4) : 8 7,84 (m, IH arom. ), 7,70-7, 15 (m, 10H arom. ), 7,03 (m, 1H arom. ), 6,96 (m, IH arom. ), 5,35 (s, 2H, OCH2), 4,08 (m, 5H, OCH3 et CH2).
EXEMPLE 17 4, 8-Dihydroxy-6- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21d Au 8-benzyloxy-6- (3-benzyloxy-prop-1-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 20d (132mg, 0,246mmole) solubilisé dans le dichlorométhane, le méthanol ou l'acide acétique dégazé (15ml), ajouter le palladium sur charbon (10%) (30mg) puis placer le tout sous hydrogène, à 30 psi pour la nuit. Filtrer sur célite, laver deux fois avec CCL/MeOH : 8/2 puis évaporer à sec. Triturer dans le diéthyl éther et filtrer pour obtenir le composé titre. Rdt : 95%. IH-RMN (200MHz, Méthanol-c4) : 8 7,56 (s, 1H arom. ), 7,02 (m, 2H arom. ), 4,06 (s, 3H, OCH3), 3,60 (t, 2H, CH2), 2,77 (m, 2H, CH2), 1,89 (m, 2H, CH2).
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4, 8-Dihydroxy-6- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 21c En remplaçant dans l'exemple 17, le 8-benzyloxy-6- (3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-4hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par le 8-benzyloxy-6- (3-tert- butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20e on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. IH-RMN (300 MHz, CDCIs) : 8 9,68 (large s, 1H, OH), 7,60 (m, IH arom. ), 7,08 (m, IH arom. ), 6,98 (m, IH arom. ), 4,83 (large s, IH, NH), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,11 (m, 2H, CH2), 2,64 (m, 2H, CH2), 1,79 (m, 2H, CH2), 1, 44 (s, 9H, (CH3) 3).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-cqrboxylate de méthyle 21a En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzylkoxy-6-(3-benzyloxy-prop-1-ynyl)-4hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 72%.'H-RMN (300 MHz, CDC) : 8 9,38 (large s, 1H, OH), 7,78 (m, IH arom. ), 7,31-7, 17 (m, 5H arom. ), 6,98 (m, IH arom. ), 6,76 (m, IH arom. ), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 3,01 (m2, 4H, 2CH2).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2-crboxylate de méthyle 21b En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-1ynyl)-4hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6- (hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 74%.'H-RMN (200 MHz, CDCIs) : 8 9,38 (large s, IH, OH), 7,71 (m, 1H arom. ), 6,97-6, 93 (m, 2H arom. ), 4,03 (s, 6H, 2xOCH3), 2, 75-2, 67 (m, 2H, CH2), 1, 72 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4xCH2), 0,88 (m, 3H, CH3).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18r
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En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6- (3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-4hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18q on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%.'H-RMN (200 MHz, CDCl3) : ô 9,38 (large s, IH, OH), 7,70 (m, IH arom. ), 6,96-6, 92 (m, 2H arom. ), 4,03 (s, 6H, OCH3), 2,73-2, 65 (t, 2H, CH2), 1,76-1, 65 (m, 2H, CH2), 0, 99-0,92 (t, 3H, CH3).
Figure img00670001
8-Hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13a En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6- (3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%.'H-RMN (300 MHz, CDCl3) : ô 8,60 (large s, IH, OH), 8,01 (m, 1H arom. ), 7,56 (m, 1H arom. ), 7,30-7, 22 (m, 7H arom. ), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,42 (t, 2H, J = 8Hz, CH2), 3, 10 (t, 2H, J = 8Hz, CH2).
8-Hydroxy-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13b
Figure img00670002

En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6- (3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4- (3-tert- butoxycarbonylaminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : S 8,07 (s, IH arom. ), 7,54-77, 28 (m, 3H arom. ), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,26 (m, 2H, CH2), 3,14 (m, 2H, CH2), 2, 10 (m, 2H, CH2), 1,46 (s, 9H, (CH3) 3).
8-Hydroxy-4-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13c
Figure img00670003

En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6- (3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4- (3- benzyloxyprop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate 12c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%.'H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 8,6 (large s, IH, OH),
<Desc/Clms Page number 68>
8,11 (m, 1H arom. ), 7,69-7, 07 (m, 3H arom. ), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,56 (t, 2H, J- 8Hz, CH2), 3,24 (t, 2H, J = 8Hz, CH2), 3,10 (t, 2H, J= 8Hz, CH2).
EXEMPLE 18
Figure img00680001

8-Benzyloxy-4- (toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a Mettre en suspension la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a (350mg, 1, 13mmole) dans le 1,2-dichloro-éthane (15ml). A température ambiante, rajouter le tosyl isocyanate (0,2ml, 1, 35mmole), puis chauffer à reflux pendant 12 h. Evaporer le solvant et triturer le résidu dans l'éther de pétrole. Filtrer le produit solide obtenu. Rdt : 73%.'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 9,97 (s, IH, NH), 8,19 (s, IH arom. ), 8,05 (m, 3H arom. ), 7,99-7, 16 (m, 9H arom. ), 5,30 (s, 2H, OCH2), 4,06 (s, 3H, OCH3), 2,41 (s, 3H, CH3).
8-Nitro-4- (toluène-4-sulfonylamino) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15c En remplaçant dans l'exemple 18, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2carboxylate de méthyle 2a par la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 60%. IH-RMN (200 MHz, Cd13) : 8 12,21 (s, IH, NH), 8,92-8, 73 (m, 2H arom. ), 8,28 (s, IH arom. ), 7,89 (m, 3H arom. ), 7,41 (d, 2H, J= 8Hz, 2H arom. ), 3,98 (s, 3H, OCH3), 2,36 (s, 3H, CH3).
EXEMPLE 19 4-Amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 17a Refroidir l'acide sulfurique (3ml) concentré à 0 C. Rajouter la 8-hydroxy-4- (toluène-4-sulfonylamino) -quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15b (lOOmg, 0,27mmole). Laisser tourner à 0 C pendant 2h, puis diluer à l'eau (20ml). Basifier cette solution à pH = 6-7 avec une solution de bicarbonate de sodium saturée.
Extraire la phase aqueuse avec l'acétate d'éthyle. Sécher sur sulfate de sodium, évaporer la phase organique. Rdt : 100%. IH-RMN (200 MHz, MeOD) : 8 7,70 (d,
<Desc/Clms Page number 69>
IH, J = 9Hz, lH arom. ), 7,60-7, 52 (m, 2H arom. ), 7,26 (d, IH, J = 9Hz, IH arom. ), 4,20 (s, 3H, OCH3).
Figure img00690001
4, 8-Diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 17b En remplaçant dans l'exemple 19, la 8-hydroxy-4- (toluène-4-sulfonylamino) quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-amino-4- (toluène-4-sulfonylamino) - quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15d, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 79%.'H-RMN (200 MHz, CDCIs) : 8 7,36 (s, IH arom. ), 7,30 (m, IH arom. ), 7,02 (d, 1H, J= 9Hz, 1H arom. ), 6,89 (d, IH, J = 9Hz, lH arom. ), 5,17 (large s, 2H, NH2), 4,85 (large s, 2H, NH2), 4,00 (s, 3H, CH3).
EXEMPLE 20 Acide 8-acétylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 28a Mettre en suspension dans l'acétonitrile (lOml) la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2u (200mg, 0,92mmole). A température ambiante et
Figure img00690002

sous argon rajouter la triéthylamine (0, 13ml, 0, 93mmole), puis le chlorure d'acétyle (0, 065ml, 0, 91mmole). Laisser agiter pendant 3h, puis évaporer le solvant. Reprendre le résidu dans l'eau et laver à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur Na2S04, filtrer et évaporer les solvants. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : AcOEt. Le produit O, N-diacétylé (lOOmg, 0,33mmole) ainsi obtenu est solubilisé dans un mélange THF/eau : 1/1 (lOml). Ajouter la solution IN de soude (lml). Agiter à
Figure img00690003

température ambiante pendant une nuit. Refroidir la solution à 0 C, puis acidifier à pH = 3 avec une solution HC1 2N. Filtrer le précipité obtenu. Rdt : 50%. IHRMN (300 MHz, MeOD) : 8 8, 25 (large s, IH arom.), 8, 06 (d, 1H, J= 8Hz, 1H arom. ), 7,50 (m, IH arom. ), 7,30 (s, IH arom. ), 5,36 (large s, IH, NH), 2,31 (s, 3H, CH3)- Acide 8-pivaloylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 28b
<Desc/Clms Page number 70>
En remplaçant dans l'exemple 20, le chlorure d'acétyle par le chlorure de pivaloyl, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 20%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : 8 12,72 et 12,24 (2s large, 2H, COOH et OH), 10,24 (large s, 1H, NH), 8,52 (s, IH arom. ), 7,85 (d, IH, J= 9Hz, IH arom. ), 7,60-7, 47 (m, 2H arom. ), 1, 35 (s, 9H, C (CH3) 3), Acide 8-benzoylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 28c En remplaçant dans l'exemple 20, le chlorure d'acétyle par le chlorure de benzoyle, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%.'H-RMN (200 MHz, DMSO-cL) : 8 13,01 et 12,10 (2s large, 2H, COOH et OH), 10,84 (large s, IH, NH), 8,72 (s, IH arom. ), 8,00 (m, 3H arom. ), 7,53 (m, 5H arom.).
EXEMPLE 21 8-Benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-Z-carboxylate de méthyle 29a Dissoudre la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u (200mg, 0, 92mmole) dans le méthanol (5ml). Sous argon et à température ambiante ajouter le benzaldéhyde (O, lml, 0,98mmole). Chauffer à reflux une nuit puis refroidir le milieu réactionnel à O'C. Rajouter NaBH4 (87mg, 2,30mmole) et laisser tourner à froid pendant 1 h. Evaporer le méthanol, reprendre le résidu dans l'eau froide et extraire à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est passée à pH = 5 avec une solution saturée de NH4Cl. Cette phase aqueuse est réextraite à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : Hex/AcOEt : 1/1. Rdt : 85%. IH-RMN (200 MHz, CDCIs) : 8 9,50 (s très large, IH, OH), 7,79 (large s, IH, NH), 7,37 (m, 8H arom. ), 7,00 (s, IH arom. ), 4,47 (s, 2H, CH2), 4,01 (s, 3H, OCH3).
6- (Benzylamino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 25a
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En remplaçant dans l'exemple 21, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4-hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2o et le benzaldéhyde par la benzylamine on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 42%.'H-RMN (200 MHz, CDCIs) : 8 7, 80 (m, 1H arom. ), 7,36-7, 30 (m, 5H arom. ), 7,23 (m, IH arom. ), 6,97 (m, 1H arom. ), 4,05 (s, 3H, OCH3), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 2H, NCH2), 3,83 (s, 2H, NCH2).
EXEMPLE 22-ACTIVITE BIOLOGIQUE DES COMPOSES Protocole de Screening
Figure img00710001

Le screening consiste à tester à une concentration relativement basse (10 JIM) des molécules de synthèses sur le déplacement de 200 nM de [H]-AX (en gardant comme contrôle l'acide xanthurénique non radiomarqué). Ainsi si cette concentration déplace de façon identique ou meilleure cette même concentration en AX non radiomarqué une CI 50 est réalisée.
Le binding est réalisé dans du tampon Pipes 50 mM pH 7,4 à 0 C (dans la glace) en présence de membranes synaptiques (quantité protéique variant de 0.1 à 0.3 mg par tube), d'acide xanthurénique tritié ( [H]-AX) à une concentration de 200 nM finale et - soit du tampon (pour la détermination de la liaison totale) - soit de l'acide xanthurénique non tritié à 2 mM (pour la détermination de la liaison non spécifique) - soit de l'acide xanthurénique non tritié à 10 u. M (contrôle positif) - soit le produit de synthèse à une concentration de 10 uM finale.
Le temps d'incubation est de 25 min. La filtration qui permet la séparation du [H]-AX libre du [H]-AX fixé à son (ses) site (s) de binding s'effectue par aspiration rapide du milieu d'incubation à travers des filtres en fibres de verre (GF/B) whatman qui sont ensuite lavés de façon successive 2 fois par du tampon Pipes 50 mM pH 7,4 froid (en tout 3x3 ml). Les filtres sont placés dans des fioles
<Desc/Clms Page number 72>
de comptage et on y ajoute 5 ml de Rotiszint (R) (Roth). Le comptage s'effectue dans un compteur à scintillation liquide (Beckman LS6000sc).
La soustraction entre liaison totale et liaison non spécifique donne la liaison spécifique.
Le pourcentage d'inhibition du binding produit par les molécules de synthèse est calculé pour chaque produit par rapport à son contrôle positif.
Protocole de Compétition-Mesure d'une CI50 (concentration inhibitrice 50) Le binding est réalisé dans du tampon Pipes 50 mM pH 7,4 à 0 C (dans la glace) en présence de membranes synaptiques (quantité protéique variant de 0.1 à 0.3 mg par tube), d'acide xanthurénique tritié ( [H]-AX) à une concentration de 200 nM finale et soit du tampon (pour la détermination de la liaison totale), soit de l'acide xanthurénique non radiomarqué à 2 mM (pour la détermination de la liaison non spécifique) et soit des concentrations variables d'une molécule de synthèse non
Figure img00720001

3 radiomarqué. Si la molécule reconnaît le site de liaison du [H]-AX de façon réversible alors les 2 ligands vont entrer en compétition et on obtiendra une courbe de déplacement du [H]-AX en fonction de la concentration de la molécule compétitrice. Le temps d'incubation est de 25 min. puis on procède à la filtration.
L'analyse au logiciel Graphpad Prism permet de déterminer la CI50 qui représente la concentration de la molécule qui bloque 50 % du binding de l'acide xanthurénique. Lorsque l'on effectue une expérience de compétition entre le [H]- AX et l'AX non radiomarqué, on obtient une courbe de déplacement dont l'analyse au logiciel Graphpad Prism nous donne un modèle de liaison à deux sites, une CI50 à 300 nM et une CI50 à 57 uM.
Résultats Les résultats obtenus sont présentés sur les Tableaux suivants et sur la Figure 1.
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Figure img00730001
<tb>
<tb>
Produits <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> du <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> RM
<tb> binding <SEP> AX <SEP> à <SEP> 50 <SEP> M <SEP> *
<tb> Acide <SEP> Xanthurénique <SEP> 100 <SEP> 0,3 <SEP> et <SEP> 57
<tb> OH <SEP> 0,09 <SEP> et <SEP> 12.3
<tb> OH <SEP> 0
<tb> 3i <SEP> 80 <SEP> 4. <SEP> 6
<tb> 3u <SEP> 106 <SEP> 14. <SEP> 6
<tb> 16a <SEP> 77
<tb> 3k <SEP> 12
<tb> Produits <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> du <SEP> CI <SEP> so <SEP> RM
<tb> binding <SEP> AX <SEP> à <SEP> 10 <SEP> uM <SEP> *
<tb> Acide <SEP> Xanthurénique <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 3et <SEP> 57
<tb> Potentialisation <SEP> (+70%
<tb> Acide <SEP> kynurénique <SEP> d'augmentation <SEP> réelle
<tb> de <SEP> la <SEP> liaison <SEP> totale)
<tb> ##
<tb> N <SEP> #OH <SEP> 13
<tb> OMe <SEP> O
<tb> 3y <SEP> 120
<tb> 28e <SEP> 48. <SEP> 5
<tb> 28b <SEP> 0
<tb> 3n <SEP> 21. <SEP> 2
<tb> 19f <SEP> 163. <SEP> 1 <SEP> 5. <SEP> 2
<tb> 3e <SEP> 48
<tb> 3c <SEP> 42
<tb> 19a <SEP> 1. <SEP> 8
<tb> 22a <SEP> 54
<tb> 22b <SEP> 38
<tb> 3v <SEP> 23.4
<tb> 28a <SEP> 0
<tb> 3w <SEP> 0
<tb> 17'b <SEP> 7. <SEP> 7
<tb> 4f <SEP> 0
<tb> Potentialisation
<tb> (+200% <SEP> d'augmentation
<tb> 3x <SEP> réelle <SEP> de <SEP> la <SEP> liaison
<tb> totale)
<tb>
<Desc/Clms Page number 74>
Figure img00740001
<tb>
<tb> 26a <SEP> 0
<tb> 3g <SEP> 84
<tb> 4g <SEP> 0
<tb> 19t <SEP> 50
<tb> 10b <SEP> 94. <SEP> 5
<tb> 19r <SEP> 58. <SEP> 1
<tb> Potentialisation
<tb> 22c <SEP> (+ <SEP> 100% <SEP> d'augmentation
<tb> réelle <SEP> de <SEP> la <SEP> liaison
<tb> totale)
<tb> 19g <SEP> 54. <SEP> 5
<tb>
Ces résultats démontrent les propriétés des composés de l'invention à moduler l'activité de l'acide xanthurénique, et ainsi à moduler notamment la neurotransmission dopaminergique.
Les mesures à 50 M ou 10 uM ont été fixées arbitrairement à 100 % d'inhibition de la liaison. Ainsi les composés avec les valeurs d'inhibition > à 100 sont aussi puissants ou plus puissants que l'acide xanthurénique. Par exemple le composé 19f est environ dix fois plus puissant que l'acide xanthurénique (CI50 = 5, 2 et 57u, M respectivement).
Les composés qui augmentent la liaison de l'acide xanthurénique sont potentiellement des modulateurs allostériques du récepteur de l'acide xanthurénique. Par exemple l'acide kynurénique et les composés 3x et 22c Le composé 3u inhibe assez puissamment la liaison de l'acide xanthurénique CIso = 14, 6uM. Dans des expériences in vitro (électrophysiologie) et in vivo (stéréotypies comportementales), ce composé bloque les effets de l'acide xanthurénique. Il constitue ainsi le premier antagoniste compétitif agissant sur le récepteur de l'acide xanthurénique.
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Le dérivé dichloré 3i à servi comme précurseur pour la préparation du radioligand tritié, qui à permis la mise au point de la méthode de mesure de liaison spécifique de l'acide xanthurénique, et constitue un outil important pour la recherche de meilleurs ligands de l'acide xanthurénique. Le dérivé tritié a été préparé par hydrogénation catalytique (Palladium sur charbon) du précurseur dichloré 3i en présence de tritium gaz sous pression (15 psi) et pendant 24 heures.

Claims (42)

    REVENDICATIONS 1-Utilisation, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement d'une pathologie du système nerveux, d'un composé de formule (1) : dans laquelle - E est un radical COOH, COORI, CH2OH, CHO ou un groupement choisi parmi les suivants : - Ri représente (i) un radical (Ci-Ci 2) alkyle ou (ii) un radical (C6-CI8) aryl (ClC12) alkyle ; - R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle, (iii) un radical (Cg-Cig) aryle, (iv) un radical (C6-CIs) aryl (C1-C12) alkyle ou (v) un radical hydroxyle ; - R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle, (iii) un radical (Ce-Cig) aryle, (iv) un radical (C6-C18) aryl (CI-C12) alkyle ou (v) un radical (C3-C17) hétéroaryle ; - Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 ; - R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-CI2) alkyle, (d) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle, (e) un radical (Ce-Cig) aryle, <Desc/Clms Page number 77> (f) un radical (C-CaryCrC) alkyle, (g) un radical OR8, (h) un radical NHR9 (i) un radical (C3-C17) hétéroaryle ou (j) un radical (C2-CI2) alcén-l-yle ; - R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iv) un radical (Ce-Cig) aryle, (v) un radical (C6-C18) aryl (CI-CI2) alkyle, (vi) un radical NHR9, (vii) un radical CORIO, (viii) un radical (C2-CI2) alcén-l-yle, (ix) un radical (C2-Cl2) alcyn-1-yle ou (x) un radical (C3-C17) hétéroaryle ; - Rg représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle ou (iii) un radical (C6-CIs) aryl (C1-C12) alkyle ; - R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iii) un radical (Ce-Cig) aryle, (iv) un radical (C6-CI8) aryl (CI-CI2) alkyle, (v) un radical acyle, (vi) un radical tert-butyloxycarbonyle, (vii) un radical (C3-Ci7) hétéroaryle ou (viii) un radical (C6-C18) arylsulfonyle ou (C1-C12)alkylsulfonyle ; - RIO représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle ou (iii) un radical NHR2 ; - X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR11, (iii) un radical NHR9 (iv) un radical (C6-CI8) aryle, (v) un radical (C6-CIs) aryl (CI-CI2) alkyle, (vi) (CI-CI2) alkyle, (vii) un radical (C2-CI2) alcén-1-yle, (viii) un radical (C2-CI2) alcyn-l-yle ou (ix) un radical (C3-C17) hétéroaryle ; - RI est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle ou (iii) un radical (C6-CI8) aryl (CI-CI2) alkyle, étant entendu que les radicaux alcén-l-yle, alcyn-l-yle sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi les radicaux OR8, OR11, aryle ou NHR9, les radicaux et portions alkyle et alcoxy sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, aryle, OR8, OR)) ou <Desc/Clms Page number 78> NHR9, les radicaux et portions aryle sont non substitués ou substitués substitués par un ou plusieurs subtituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux (CI-CI2) alkyle et (C} -CI2) alcoxy, les radicaux hétéroaryle sont non substitués ou substitués par des atomes d'halogène ou des radicaux (CI-CI2) alkyle ou (CI-CI2) alcoxy, et lorsqu'ils comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères et lorsque Z est CR4 et R4 est OR8 dans lequel R8 est hydrogène, leur forme tautomère, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  1. 2-Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle - E est un radical COOH, COORI, CH2OH, CHO ou un groupement choisi parmi les suivants :
    Figure img00780001
    - Ri représente un radical (CI-CI2) alkyle ou (C6-CIs) aryl (CI-Cl2) alkyle ; - R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iii) un radical (Ce-Cig) aryle, (iv) un radical (C6-CI8) aryl (CI-Cl2) alkyle ou (v) un radical hydroxyle ; - Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 ; - R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (C1-C12) alkyle, (d) un radical (C2-CI2) alcyn-1-yle, (e) un radical (Ce-Cig) aryle, (f) un radical ORg dans lequel Rg représente hydrogène, (g) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène, acyle ou (C6-C18) arylsulfonyle ou (h) un radical (C3-CI7) hétéroaryle ;
    <Desc/Clms Page number 79>
    - R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle, (iii) un radical (C6-CI8) aryl (CI-Cl2) alkyle ;
    Figure img00790001
    - Rg, Rg, Ry représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (CI-CI2) alkyle, (iv) un radical (Ce-Cig) aryle, (v) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène, (vi) un radical CORlO dans lequel RIO représente hydrogène, (vii) un radical (C2Cl) alcén-1-yle, (viii) un radical (C2-CI2) alcyn-l-yle, (ix) un radical (C3-C17) hétéroaryle ou (x) un radical (C6-CI8) aryl (CI-CI2) alkyle ; - X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR)) dans lequel Ri i est hydrogène, (CI-CI2) alkyle ou (C6-CI8) aryl (CI-C12) alkyle, (iii) un radical NHR9 dans lequel R9 est hydrogène, (C6-CI8) aryl (CI-CI2) alkyle ou acyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 3-Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (1) dans laquelle - E est un radical COOH, COOL, CH2OH, CHO ou un groupement choisi parmi les suivants :
    Figure img00790002
    - RI représente un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou benzyle ; - R2 représente un radical hydroxyle ; - Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un
    Figure img00790003
    atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tert- butyloxycarbonyle, (d) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NHR9 avec R9 représente tert-
    <Desc/Clms Page number 80>
    butyloxycarbonyle, (e) un radical (Ce-Cig) aryle non substitué ou substitué par halogène, (f) un radical ORs dans lequel Rg représente hydrogène, (h) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle ; - R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-Cl2) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, (iii) un radical (Cg-Cig) aryle ; - Rs, Re, Ry représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou substitué par hydroxyle, phényle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tertbutyloxycarbonyle, (iv) un radical phényle non substitué ou substitué par halogène, alcoxy, alkyle, (v) un radical (C6-Cls) aryl (CI-Cl2) alkyle, (vi) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène, (vii) un radical CORIO dans lequel RIO représente hydrogène, (viii) un radical (C2-CI2) alcén-l-yle non substitué, (ix) un radical (CrCl2) alcyn-l-yle non substitué ou substitué par phényle, NHR9 avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle, OR8 avec Rg est hydrogène ou tertbutoxycarbonyle, (x) un radical pyridyle ; - X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR, 1 dans lequel Ri i est hydrogène, (C1-C6) alkyle ou benzyle, (iii) un radical NHR9 dans lequel R9 est hydrogène, acétyle ou benzoyle, ou (iv) phényle. et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  3. 4-Utilisation selon la revendication l, d'un composé de formule (1) dans laquelle Z est un radical CR4.
    5.-Utilisation selon la revendication 1, d'un composé de formule (1) dans laquelle RI est un radical alkyle non substitué ou benzyle et R2 est un radical hydroxyle et, de préférence, R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, ou (iii) un radical (C6-C18) aryle et/ou Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-CI2) alkyle non
    <Desc/Clms Page number 81>
    substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tertbutyloxycarbonyle, (d) un radical (C2-CI2) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NHR9 avec R9 représente tertbutyloxycarbonyle, (e) un radical (Cg-Cig) aryle non substitué ou substitué par halogène, (f) un radical OR8 dans lequel Rg représente hydrogène, (h) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle.
  4. 6-Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi les composés suivants : 4-Hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5- (1-hydroxy-éthyl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5, 7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4- Hydroxy-6- formyl-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-amino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,
  5. 8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique = acide xanthurénique
    <Desc/Clms Page number 82>
    Acide 4, 8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-5-méthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylique
    Figure img00820001
    Acide 4, 8-dihydroxy-5, 7-dichloro-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy -6- iodo-quinoléine- 2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy -6- bromo-quinoléine- 2-carboxy lique Acide 4, 8-dihydroxy -6- méthyl-quinoléine- 2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- formyl-quinoléine- 2-carboxylique Acide 4- hydroxy -8-amino-quinoléine- 2-carboxylique Acide 4-hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 4- hydroxy-6- méthyl- 8-amino-quinoléine- 2-carboxylique Acide 4- hydroxy-8- bromo-quinoléine- 2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 3-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-amino-quinoléine- 2-carboxylique Acide 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Benzyloxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
  6. 8-Benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Méthoxy-3-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Chloro-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
    <Desc/Clms Page number 83>
    Figure img00830001
    Acide 8-hydroxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4- (4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4- (3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4- (3-benzyloxyprop-1-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8 Hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléme-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4- (3-amino-propyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4- (3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4- (toluène-4-sulfbnylamino)-qumoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4- (toluène-4-sulfbnylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8- Amino-4- (toluène-4-sulfonylamino) -quinoléine- 2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4- (toluène-4-sulfbnylamino)-quinoléine-2-carboxylique 4-Amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,
  7. 8-Diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4-amino-8-hydroxy-quinoléine 2-carboxylique Acide 4, 8-diamino-quinoléine 2-carboxylique 4-Hydroxy-8-benzyloxyl-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4- Hydroxy-8-méthoxy-5- (4-chloro-phényl) -quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4- Hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (4-méthoxy-phényl)-quinoléiîie-2-carboxylate de méthyle
    <Desc/Clms Page number 84>
    Figure img00840001
  8. 4-Hydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-8-benzyloxy-qumoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-qumoléme-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6- (4-chloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6- (3, 4-dichloro-phényl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (3, 4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-hydroxy-6- (pyndm-3-yl)-quinoléme-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4, 8-dihydroxy-5-phényl-qumoléme-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-5- (4-chloro-phényl)-quinoléme-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (4-mémoxy-phényl)-qumoléine-2-carboxylique Acide4, 8-dihydroxy-6- (3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (4-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3, 4-dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléme-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4- hydroxy-8- phényl-quinoléine- 2-carboxylique Acide 8-hydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6- (hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6- (3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle
    <Desc/Clms Page number 85>
    8-Benzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-1-ynyl)-6-hydroxy-quinoléine-2-carbyxlate de méthyle
    Figure img00850001
  9. 4- Hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihydroxy-6- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4, 8-Dihdyroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxyalte de méthyle Acide 4, 8-dihydroxy-6-phénéthyl-quinoléine carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylique
    Figure img00850002
    Acide 4, 8-dihydroxy-6- (3-amino-propyl) qumoléine-2- carboxylique Acide4, 8-dihydroxy-6- (3-hydroxy-propyl)-quiîioléine-2- carboxylique 8- Benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4, 8 Dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,
  10. 8-dihydroxy-6- benzy l-quinoléine- 2-carboxy lique 6- (Benzylamino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4, 8-dihydroxy-6- (benzylammo-méthyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-acétylamino-4- hydroxy -quinoléine- 2-carboxylique Acide 8-pivaloylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzoylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8- benzylamino-4- hydroxy -quinoléine- 2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide
    Figure img00850003
    Acide 4, 8 dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide 8-Méthoxy-2- (2H-tétrazol-1-yl)-quinoléine 8-Hydroxy-2- (2H-tétrazol-l-yl) -quinoléine 8-Benzyloxy-quinoxazoline-2-carbaldéhyde 8-Hydroxy-quinoxazoline-2-carbaldéhyde (8-Benzyloxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol (8-Hydroxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol
    <Desc/Clms Page number 86>
  11. 8-Méthoxy-3-méthylaminométhyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-3-méthylaminométhyl-quinoléine-2-carboxylique 3-Benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 3-benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  12. 7-Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'anxiété, de la dépression, la dépression bipolaire, le syndrome ADH, la fibromyalgie, des troubles de la mémoire ou des interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, des troubles du sommeil ou de la vigilence, pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou l'ALS, de la schizophrénie, de l'épilepsie, de la dépendance à certaines drogues, notamment opiacées, de la douleur ou de l'obésité.
  13. 8-Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 6.
  14. 9-Composés de formule générale (1) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle RI est un radical alkyle non substitué ou benzyle et R2 est un radical hydroxyle et, de préférence, R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CIC12) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, ou (iii) un radical (C6-CI8) aryle et/ou Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un atome d'halogène, (c) un radical (CI-CI2) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NHR9 avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle, (d) un radical (C2-CI2) alcyn-l-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NHR9 avec Rg représente tert-butyloxycarbonyle, (e) un radical (Ce-Cig) aryle non substitué ou substitué par halogène ou par un groupe cyano, CONHR2, NHR9 ou Ours, (f) un radical OR8 dans lequel Rg représente hydrogène, (h) un radical NHR9 dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle.
    <Desc/Clms Page number 87>
  15. 10-Composés tels que mentionnés dans la revendication 6. l l-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un atome d'azote et E est un radical COOR, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
    Figure img00870001
    avec un dérivé Rj02C-CO-CO-R3, dans ces formules, RI, R3, Rs, R, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  16. 12-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est hydrogène et E est COOH caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
    Figure img00870002
    avec un dérivé R3-CH2-CO-COOH, dans ces formules, R3, R, R6, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  17. 13-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est OR8, R est hydrogène, R3 est hydrogène, E est COOR, et R] est méthyle caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule :
    <Desc/Clms Page number 88>
    Figure img00880001
    dans laquelle Rs, R et R7 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, X'a les mêmes significations que X et Me représente un radical méthyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  18. 14-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est Ours, Rs est hydrogène, R3 est un radical alkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle ou un radical hétéroaryle, E est COORI et RI est méthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
    Figure img00880002
    avec un dérivé Me02C-CO-C (R3) C02Me, dans ces formules Rs, R6 et R7 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, X'a les mêmes significations que X et Me représente un radical méthyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  19. 15-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est OR8, Rg est hydrogène, X est ORn, Rn est hydrogène, E est COORI et RI est méthyle caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (1) correspondant pour lequel X est OR, dans lequel Rn est méthyle ou benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  20. 16-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène et E est un radical
    <Desc/Clms Page number 89>
    COOR, caractérisé en ce que l'on halogène un composé de formule (1) correspondant pour lequel Z est un radical C-R4 et R4 est un radical hydroxyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  21. 17-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical Crut, R4 est un atome d'hydrogène, R3 est un atome d'hydrogène et E est un radical COORi et les autres substituants ne sont pas halogène caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule (1) correspondant pour lequel est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  22. 18-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle et E est COOR, et/ou l'un des substituants R, R6, R7 ou X est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène et/ou l'un des substituants R5, Re, R7 ou X est un atome d'halogène avec un dérivé de formule Zu B (OH) 2 pour lequel R est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  23. 19-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR, R4 est un radical alcyn-l-yle ou (C2-C12)alkyle et E est COOR, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
    Figure img00890001
    avec un dérivé = R dans ces formules R5, R6, R7, X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, E est COORI, OTf représente un
    <Desc/Clms Page number 90>
    radical triflate, R"représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, suivie éventuellement d'un réduction, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  24. 20-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR4, R4 est un radical NHR9, R9 est hydrogène ou arylsulfonyl et E est COOR, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de
    Figure img00900001
    formule (1) correspondant pour lequel Z est un radical CR4, R4 est un radical OR8 et Rg est hydrogène avec un arylsulfonylisocyanate suivie éventuellement d'une déprotection, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  25. 21-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical CHO caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé de formule :
    Figure img00900002
    dans laquelle Z, R3, R5, R, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  26. 22-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical-CH2OH caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est CHO, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  27. 23-Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COOH caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical CHO, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
    <Desc/Clms Page number 91>
    24-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COOH caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lesquels E est un radical COORI, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  28. 25-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COORI, RI est alkyle caractérisé en ce que l'on estérifie un composé de formule (1) correspondant pour lequel E est un radical COOH, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  29. 26-Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COORI, RI est arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (1) correspondant pour lequel E est un radical COOH avec un halogénure d'arylalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  30. 27-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel E représente un radical CO-NHR caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical COOH ou COORI et une amine HsNRz dans laquelle Rs a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  31. 28-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel E représente un radical tétrazolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir NaN3 avec un dérivé de formule :
    Figure img00910001
    <Desc/Clms Page number 92>
    dans laquelle R3, Rs, Re, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  32. 29-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR4, R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un radical arylméthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
    Figure img00920001
    avec un dérivé R"'B (OH) 2, dans ces formules Rl, R, R, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, R'"est un radical aryle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  33. 30-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR4, R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un radical méthyle substitué par NHR9 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
    Figure img00920002
    avec une amine NH2R9, dans ces formules RI, R$, R6, R7 R9 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  34. 31-Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R$, R, R7 ou X est un radical alcyn-1-yle ou (C2C12) alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (1)
    <Desc/Clms Page number 93>
    correspondant pour lequel l'un des substituants R$, R6, R7 ou X est un atome d'halogène, avec un dérivé de formule :
    Figure img00930001
    dans laquelle R"représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, suivie
    Figure img00930002
    éventuellement d'un réduction, isole le produit et le transforme éventuellement en e sel pharmaceutiquement acceptable.
  35. 32 - procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un radical alkyle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (1) correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un atome d'halogène, avec un dérivé R"'ZnX"pour lequel R''' est un radical alkyle ou arylalkyle et X"est un atome de brome ou d'iode, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  36. 33-Procédé de préparation du composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel Z est C-R4, R4, R3, R, R7 sont hydrogène, X est OR,,, RI 1 est benzyle, E est COORI, RI est benzyle et Rs est un atome de brome caractérisé en ce que l'on brome le composé de formule (1) correspondant pour lequel Z est CR4, R4, R3, Rs, Re, Ry sont hydrogène, X est Orin, Rll est benzyle, E est COOL, RI est benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  37. 34 - Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un radical (Cl) alkyle substitué par NHR9, R9 est alkyle, aryle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un radical CHO avec une amine de formule HNRo-, R9, est alkyle, aryle ou arylalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
    <Desc/Clms Page number 94>
  38. 35-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R R6, R7 ou X est un radical NHR9 pour lequel R9 est CORIO caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (1) correspondant pour lequel l'un des substituants Rs, R6, R7 ou X est un radical
    Figure img00940001
    NHR9 et R9 est hydrogène avec un dérivé RIOCOCI pour lequel RIO a les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  39. 36-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R R6, R7 ou X est un radical NHR9 et R9 est un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical NHR9 et Rg est hydrogène avec un aldéhyde RG, CHO, Rg, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  40. 37-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 comportant un radical OR8 ou OR,, et Rg et Rll sont alkyle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (1) correspondant comportant un radical ORg ou OR ! ! et Rg et Ri i sont hydrogène avec un dérivé RisBr pour lequel Ri 2 est un radical alkyle, ou arylalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  41. 38-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 comportant un radical NHR9 dans lequel R9 est hydrogène caractérisé en ce que l'on réduit un composé correspondant comportant un radical nitro, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
  42. 39-Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R$, R6, R7 ou X est un iode caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des
    <Desc/Clms Page number 95>
    substituants Rs, R6, R ? ou X est un radical NHR9 ou Rg est hydrogène avec IK, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
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