WO2003010146A1 - Composes derives de quinoleine et quinoxaline, preparation et utilisations - Google Patents

Composes derives de quinoleine et quinoxaline, preparation et utilisations Download PDF

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WO2003010146A1
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quinoline
carboxylate
methyl
hydroxy
radical
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Martine Schmitt
Evelyne Klotz
Jean-Paul Macher
Jean-Jacques Bourguignon
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Neuro3D
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    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to compounds derived from quinoline and quinoxaline, their preparation and their uses, in particular in the therapeutic, vaccine field or for the development of active compounds.
  • the present invention relates in particular to the use of the compounds of general formula (I):
  • the present invention follows from the demonstration of particularly advantageous biological and therapeutic properties of compounds of formula (I).
  • the present invention arises in particular from the demonstration that compounds modulating the activity of xanthurenic acid can be used for the treatment of disorders of the nervous system, in particular central.
  • the invention derives more particularly from the synthesis, development and characterization of compounds modulating the activity of xanthurenic acid, which can be used for the modulation of neurotransmission, in particular dopaminergic.
  • Such compounds can be used in particular for the treatment of pathologies of the central nervous system such as mental, neurological or traumatic disorders.
  • the compounds are particularly intended for the treatment of anxiety, depression, bipolar depression, ADH syndrome, fibromyalgia, memory disorders or social interactions, such as sedative or hypnotic, sleep or sleep disorders.
  • treatment designates preventive, curative, palliative treatment, as well as the management of patients (reduction of suffering, improvement of lifespan, improvement of quality of life, slower progression of the disease), etc.
  • treatment can also be carried out in combination with other agents or treatments, in particular addressing the late events of the pathology or other active ingredients.
  • the invention therefore resides in the use of compounds of general formula (I) as described above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment of pathologies of the nervous system.
  • - E is a COOH, COOR CH 2 OH, CHO, CH 2 COOH, CH 2 COOR ⁇ radical or a group chosen from the following:
  • Ri represents (i) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical or (ii) a (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 - C ⁇ 2 ) alkyl radical;
  • R 2 represents (i) a hydrogen atom, (ii) an (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C ⁇ ) radical 8 ) aryl (C 1 -C ⁇ 2 ) alkyl, (v) a hydroxyl radical;
  • R 3 is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) a hydroxyl radical, (iv) a (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl radical, (v) a (C 6 ) radical -C ⁇ 8 ) aryl, (vi) a radical (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C 1 -C ⁇ 2 ) alkyl or (vii) a radical (C 3 -C 17 ) heteroaryl;
  • - Z is (i) a nitrogen atom or (ii) a radical CRj;
  • - R 4 represents (a) a hydrogen atom, (b) a radical (-C 12 ) alkyl, (c) a radical (C 2 -C ⁇ 2 ) alkyn-1-yl, (d) a radical (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl, (e) a radical (C 6 - C 18 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (f) a radical OR 8 , (g) a radical NR 9 R 9 ' , (h) a heteroaryl (Cl -Cl 7) radical or (i) a (C 2 -C ⁇ 2 ) alken-1-yl radical;
  • R 5 , R and R 7 independently of one another represent (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) an (-C 12 ) alkyl radical, (iv) an aryl (C 6 -C ⁇ 8 ) radical, (v) an (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C r C 12 ) alkyl radical, (vi) an NR 9 R 9 ' radical, (vii) a COR 10 radical , (viii) a radical (C 2 -C ⁇ 2 ) alken-1-yl, (ix) a radical (C 2 -C ⁇ 2 ) alkyn-1-yl, (x) a radical (CpC ⁇ ) heteroaryl, (xi) a (C 3 -C ⁇ 7 ) heteroaryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl radical, (xii) a cyano radical or (xiii) a nitro radical;
  • R 8 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C 1 -C 12 ) alkyl radical;
  • R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 - C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (v) an acyl radical, (vi) a tert-butyloxycarbonyl radical, (vii) a (-C ⁇ ) heteroaryl radical or (viii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) radical ) arylsulfonyl or (C C ⁇ 2 ) alkylsulfonyl;
  • R 9 which may be the same or different from R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C ⁇ -C 12 ) alkyl radical, (iii) an (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) an (C 6 -C 18 ) aryl (C ⁇ -C 12 ) alkyl radical, (v) an acyl radical, (vi) a tert-butyloxycarbonyl radical, (vii) a heteroaryl (C ⁇ -C ⁇ 7 ) radical or (viii) a (C 6 - C ⁇ 8 ) arylsulfonyl or (C ⁇ -C 12 ) alkylsulfonyl radical;
  • R 9 ' can also represent a cycloheteroalkyl radical of the type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NR ⁇ radical or an oxygen or sulfur atom
  • - Rio represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical or (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical or (iv) an NHR 2 radical;
  • R ⁇ represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C) radical 18 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (v) a heteroaryl (Ci-C ⁇ ) radical, (vi) a (C ⁇ -C ⁇ 7 ) heteroaryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl or (vii) a COR 10 radical ;
  • - X is (i) a halogen atom, (ii) an OR 8 radical, (iii) an NR 9 R 9 radical> (iv) an (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (v) a radical ( C 6 -C 18 ) aryl (C C ⁇ 2 ) alkyl, (vi) (C 3 -C 12 ) alkyl, (vii) a radical (C 2 -C ⁇ 2 ) alken-l-yl, (viii) a radical ( C 2 -C ⁇ 2 ) alkyn-l-yl (ix) a (C 1 -C 17 ) heteroaryl radical, (x) a COR 10 radical, (xi) a cyano radical or (xii) a nitro radical.
  • the compounds of formula (I) which contain one or more asymmetric carbon atoms can be present in their racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms. These forms are also part of the invention.
  • the invention also resides in the use of compounds of general formula (I) as described above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for modulating the activity of xanthurenic acid.
  • the invention also resides in the use of compounds of general formula (I) as described above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the modulation of dopaminergic neurotransmission.
  • the compounds of the invention have the capacity to antagonize the binding of XA to its receptor, or, on the contrary, to mimic this binding (agonist).
  • certain compounds of the invention constitute allosteric modulators of XA, that is to say are capable of improving the binding of XA to its receptors.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, compounds of formula (I) and methods of treatment using them.
  • Xanthurenic acid is preferably excluded from the present invention. It is preferred to use xanthurenic acid derivatives and in particular compounds of formula (I) in which at least one of the groups R 3 , R 5 , R ⁇ and R 7 is different from the hydrogen atom and advantageously with X represents a hydroxyl radical and Z represents COH.
  • alken-1-yl radicals are preferably straight or branched chain hydrocarbon radicals having 2 to 12 carbon atoms and comprising a double bond in position -1. They preferably contain from 2 to 6 carbon atoms. These radicals are unsubstituted or may be substituted by one or more substituents, identical or different, preferably chosen from the radicals OR 8 , aryl, NR 9 R 9 >, R 8 , R 9 and R 9 > having the same meanings as above.
  • alkyn-1-yl radicals are straight or branched chain hydrocarbon radicals having 2 to 12 carbon atoms and comprising a triple bond in position 1. They preferably contain from 2 to 6 carbon atoms. These radicals are unsubstituted or may be substituted by one or more substituents, identical or different, preferably chosen from the radicals OR 8 , aryl, NR 9 R 9 >, R 8 , R 9 and R 9 > having the same meanings as above.
  • alkyl radicals denote straight or branched chain hydrocarbon radicals having from 1 to 12 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, n- decyle, n-dodecyle etc.
  • C1-C4 radicals are preferred.
  • alkyl radicals are unsubstituted or may be substituted by one or more identical or different substituents preferably chosen from the aryl, OR, -NR 9 R 9 ' , CONHR 2 radicals ; R 8 , R 9 and R 9 ' having the same meanings as above.
  • ⁇ represents a substituted alkyl radical
  • the substituents are preferably chosen from the aryl radicals, OR 8 , -NR 9 R 9 ' , CONHR 2, R 9 and R 9 > having the same meanings as above and R 8 represents (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical or (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C 12 ) alkyl radical.
  • alkoxy radicals correspond to the alkyl radicals defined above, linked to the rest of the molecule via an -O- (ether) bond. Particularly preferred are methoxy or benzyloxy radicals.
  • aryl radicals are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, preferably mono- or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, even more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the phenyl, naphthyl and bi-phenyl radicals.
  • the aryl radicals can be optionally substituted by one or more, identical or different, substituents preferably chosen from halogen atoms and (C 1 - 2 ) alkyl and (C ⁇ -C 1 ) alkoxy radicals, a cyano group, a CONHR 2 or NR 9 R 9 ' radical.
  • acyl radicals correspond to the alkyl or aryl radicals defined above, linked to the rest of the molecule via a —CO- (carbonyl) bond.
  • the acyl radicals are -CO ⁇ CpC ⁇ ) alkyl or -CO- (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radicals. Mention may be made, for example, of the acetyl and benzoyl radicals.
  • the “arylsulfonyl” and “alkylsulfonyl” radicals are aryl or aryl radicals linked to the rest of the molecule via an SO 2 bond. Among these radicals, there may be mentioned for example the p-tolylsulfonyl radical.
  • heteroaryl radicals denote aryl radicals of which 1 to 4 carbon atoms are replaced by heteroatoms chosen from N, O, S and comprising 1 to 17 carbon atoms and in particular from 1 to 10 carbon atoms.
  • heteroatoms chosen from N, O, S and comprising 1 to 17 carbon atoms and in particular from 1 to 10 carbon atoms.
  • arylalkyl denotes an alkyl radical substituted by an aryl radical.
  • arylalkyl radicals mention may be made of benzyl, phenethyl and phenethylpropyl radicals.
  • heteroarylalkyl denotes an alkyl radical substituted by a heteroaryl radical.
  • heteroarylalkyl radicals mention may be made of 2-pyridinylethyl, 3-pyridinylethyl radicals.
  • cycloheteroalkyl radicals therefore denote nitrogen rings of 4 to 7 carbon atoms containing a nitrogen atom and one carbon atom of which can be replaced by a heteroatom chosen from O, S, SO 2 or NRn. In the case where the heteroatom is NRn, it can be substituted or not.
  • cycloheteroalkyl radicals that may be mentioned are the morpholino, thiomorpholino, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl, 4- (2-pyrimidine) -piperazin radicals 1 -yle and 4-phenyl-piperazin-1 -yle.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • X represents a halogen atom
  • the bromine atom is preferred.
  • - E is a COOH, COOR b CHO, CH 2 COOH, CH 2 COOR ⁇ radical or a group chosen from the following:
  • - Ri represents a (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl radical; and or
  • R 2 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 - C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl or (v) a hydroxyl radical; and or
  • R 3 is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) a hydroxyl, (iv) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (vi) a (C 6 ) radical -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl; and or
  • - Z is (i) a nitrogen atom or (ii) a CR 4 radical; and or
  • R 4 represents (a) a hydrogen atom, (b) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (c) a (C 2 -C ⁇ 2 ) alkyn-1-yl radical, (d) a radical (C 6 -C 18 ) aryl, (e) an OR 8 radical in which R 8 represents hydrogen, (f) a (Cl -Cl 7) heteroaryl radical or (g) a NR 9 R 9 ' radical in which R 9 represents hydrogen, acyl or (C 6 -C ⁇ 8 ) arylsulfonyl and R 9 > represents hydrogen, acyl or NRgR 9 > represents a cycloheteroalkyl radical of type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or an oxygen or sulfur atom, and / or
  • R 5 , R ⁇ , R 7 independently of one another represent (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) an (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iv) an aryl (C 6 -C 18 ) radical, (v) an NR 9 R 9 > radical in which R 9 represents hydrogen, and R 9 > represents hydrogen, acyl or (C 6 -C ⁇ 8 ) arylsulfonyl or NR 9 R 9 > represents a cycloheteroalkyl radical of the type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or an oxygen or sulfur atom, (vi) a CORio radical in which Rio represents hydrogen, (vii) a (C 2 -
  • - X is (i) a halogen atom, (ii) an OR 8 radical in which R 8 is a hydrogen atom, a (C r C ⁇ 2 ) alkyl or (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C 1 -C ⁇ 2 ) alkyl, (iii) a radical (C 6 -C 18 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (iv) a radical (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl, (v) a radical (C 1 -C 17 ) heteroaryl, (vi) a radical NR 9 R 9 > in which R 9 is hydrogen, (C 6 - C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C 12 ) alkyl or acyl or (-C 12 ) alkylsulfonyl and (C 6 -C ⁇ 8 ) arylsulfonyl and R 9 ' represents hydrogen, acyl or (C 6 -C ⁇ 8
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or also an oxygen or sulfur atom
  • Rn represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C ⁇ ) radical 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (v) a heteroaryl (Ci-C ⁇ ) radical, (vi) a (C ⁇ -C ⁇ 7 ) heteroaryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl or (vii) a CORio radical;
  • R 1 is an unsubstituted alkyl or benzyl radical, preferably when E represents a COORi radical.
  • E represents a CONHR radical 2 with 2 is a hydroxyl radical.
  • R 3 is (i) a hydrogen atom, (ii) an (C 1 -C 12 ) alkyl radical unsubstituted or substituted by amino or alkylamino, or (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryle.
  • Z is (i) a nitrogen atom or (ii) a radical CR 4 in which R 4 represents (a) a hydrogen atom, (b) a radical (C 1 -C 12 ) alkyl unsubstituted or substituted by phenyl or NR 9 R 9 > with R 9 hydrogen or tert-butyloxycarbonyl and R 9 > hydrogen, or also by NR 9 R 9 > which represents a cycloheteroalkyl radical of type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or also an oxygen or sulfur atom, (c) a radical (C 2 -C ⁇ 2 ) alkyn-1-yl unsubstituted or substituted by phenyl, hydroxyl, benzyloxy or NR 9 R 9 ' with R 9 represents tert-butyloxycarbonyl and R 9 > hydrogen, or NR 9 R 9 "represents a cycloheteroalkyl radical of the type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or also an oxygen or sulfur atom
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , SO 2 , or NRn radical or also an oxygen or sulfur atom.
  • - E is a COOH, COOR 15 CHO, CH 2 COOH, CH 2 COOR ⁇ radical or a group chosen from the following:
  • - Ri represents a (C 1 -C 12 ) unsubstituted alkyl or benzyl radical
  • R 2 represents a hydroxyl radical
  • - Z is (i) a nitrogen atom or (ii) a CR 4 radical in which R 4 represents (a) a hydrogen atom, (b) an unsubstituted or substituted alkyl (C 1 -C 12 ) radical by phenyl, hydroxyl or by NR 9 R 9 > with R 9 hydrogen or tert-butyloxycarbonyl and R 9 > hydrogen or also by NR 9 R 9 ' which represents a cycloheteroalkyl radical of type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or also an oxygen or sulfur atom
  • R 9 hydrogen, or also by NR 9 R 9 > which represents a cycloheteroalkyl radical of the type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or also an oxygen or sulfur atom, (d) a radical (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl unsubstituted or substituted by halogen, (e) a radical OR 8 in which R 8 represents hydrogen, (f) a radical NR 9 R 9 > in which R 9 represents hydrogen or tosyle and R 9 >hydrogen; or a radical NR 9 R 9 ' which represents a cycloheteroalkyl radical of the type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents a CH 2 , S0 2 , or NRn radical or also an oxygen or sulfur atom
  • R 3 is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) a hydroxyl, (iv) a radical (C ⁇ ⁇ C ⁇ 2 ) alkyl unsubstituted or substituted by amino, alkylamino, ( v) a radical (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl;
  • R 5 , R, R 7 independently of one another represent (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) an unsubstituted (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl radical or substituted by hydroxyl, phenyl or NR 9 R 9 > with R 9 hydrogen or tert-butyloxycarbonyl and R 9 > hydrogen, (iv) a phenyl radical unsubstituted or substituted by halogen, alkoxy, alkyl, (v) a radical (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (vi) a radical NR 9 R 9 > in which R 9 represents hydrogen and R 9 > hydrogen, (vii) a CORio radical in which Rio represents hydrogen, (viii) an unsubstituted (C 2 -C ⁇ 2 ) alken-1-yl radical, (ix) a (C -C ⁇ 2 ) alkyn-1-
  • - X is (i) a halogen atom, (ii) an OR 8 radical in which R 8 is hydrogen, (C ⁇ -C 6 ) alkyl or benzyl, (iii) a NR 9 R 9 radical> in which R 9 is hydrogen, acetyl or benzoyl and Rg> hydrogen, acetyl or benzoyl, or (iv) phenyl. and their pharmaceutically acceptable salts.
  • Z is a radical CR.
  • Z represents C i with i a hydroxyl radical
  • X represents a halogen atom, preferably bromine, and in particular at least one of R 3, R 5, R O and R 7 is other than hydrogen, preferably R 5 and R 7 does not represent a halogen atom.
  • Z represents CR 4 with R 4 a hydroxyl radical
  • X represents a hydroxyl radical and advantageously at least one of the groups R 3 , R 5 , R ⁇ and R 7 is different from the hydrogen atom.
  • Methyl 8-methoxy-3-methylaminomethyl-quinoline-2-carboxylate Methyl 8-hydroxy-3-methylaminomethyl-quinoline-2-carboxylic acid 3-Benzyl-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate Acid 3 -benzyl-8 -methoxy-quinoline-2-carboxylic 4-Hydroxy-8-bromo-quinoline-2-methyl carboxylate
  • Methyl 6- (3 '-pyridinyl) ethyl-8-amino-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 6- (5'-cyanopentyl) -8-amino-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 6 -cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoline-2-methyl carboxylate
  • Methyl 6- (N-diphenylimine) -8-nitro-4-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate
  • Methyl 6- (N-anilino) -8-nitro-4-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate
  • Very particularly preferred compounds are the following compounds:
  • the compounds of the invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
  • pharmaceutically acceptable acids non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane acids. or ethanesulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
  • the invention also relates to the use of the compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pathologies of the nervous system, in particular mental or neurological disorders, particularly anxiety, depression, memory or social interaction disorders, such as sedative or hypnotic, for the treatment of neurodegenerative pathologies, such as Parkinson's disease, Alzheimer's or ALS, schizophrenia, dependence on certain drugs, especially opioids, pain or obesity.
  • pathologies of the nervous system in particular mental or neurological disorders, particularly anxiety, depression, memory or social interaction disorders, such as sedative or hypnotic
  • neurodegenerative pathologies such as Parkinson's disease, Alzheimer's or ALS, schizophrenia, dependence on certain drugs, especially opioids, pain or obesity.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of mental or neurological disorders, particularly anxiety, depression, memory disorders or social interactions, such as sedative or hypnotic, or for the treatment of neurodegenerative pathologies, such as Parkinson's disease, Alzheimer's or ALS, dependence on certain drugs, 1.5 including opiates.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, in particular a medicament intended for the treatment of pathologies of the central nervous system, containing as a principle at least one compound of formula (I) as defined above or their pharmaceutically acceptable salts and a vehicle or a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention also relates to novel compounds of formula (I) as such. These are more particularly the compounds in which R 1 is an unsubstituted or benzyl alkyl radical or R 2 is a hydroxyl radical, and preferably R 3 is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom , (iii) a hydroxyl, (iv) a radical (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl unsubstituted or substituted by amino, alkylamino, or (v) a radical (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl and / or Z is (i ) a nitrogen atom or (ii) a CR 4 radical in which R 4 represents (a) a hydrogen atom, (b) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical unsubstituted or substituted by phenyl, hydroxyl or NR 9 R 9 ' with R 9 hydrogen or tert-butyloxycarbonyl and R 9 >
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc., intravenous routes, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation are preferred.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles which can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • the compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art according to the patient, the pathology concerned, the mode administration, etc.
  • the compounds are administered at doses which can vary between 0.1 and 500 mg / kg of body weight, more generally from 0.3 to 100 mg / kg, typically between 3 and 50 mg / kg.
  • repeated injections can be given, if necessary.
  • delayed or prolonged systems can be advantageous.
  • the compounds of the invention are particularly useful for modulating the activity of XA on the nervous system.
  • the invention follows from the demonstration of the role of XA as a neurotransmitter.
  • the compounds of the invention can also be used to selectively modulate neurotransmission, in particular dopaminergic neurotransmission.
  • the compounds of the invention can be used either to inhibit the activity of XA, or to mimic or increase this activity.
  • the results presented show that compounds of the invention are XA antagonists, XA agonists, or allosteric XA modulators.
  • compound 19f has an activity ten times more powerful than XA.
  • the compounds 3x and 22c for example are capable of increasing the binding of XA to its receptor by a factor greater than 100.
  • the compounds in particular capable of increasing the binding of XA to its receptor preferably have a formula ( I) in which Z represents CR 4 with R 4 a hydroxyl radical, X represents a halogen atom, preferably bromine, or a cyano group, and in particular at least one of the groups R 3 , R 5 , R ⁇ and R 7 is different from the hydrogen atom, advantageously with R 5 and R 7 not representing a halogen atom.
  • These compounds also have the capacity to selectively increase dopamine in the prefontal cortex (experiments carried out in particular in rats with measurements obtained by microdialysis).
  • the compounds of formula (I) can be obtained from commercial intermediates or optionally modified by implementing a combination of chemical reactions known to those skilled in the art such as those described below for the functionalization of the products .
  • Ri, R 3 , R 5 , R ⁇ , R 7 and X have the same meanings as in formula (I) and E is COORi and CH 2 COOR ⁇ .
  • This reaction is generally carried out under the conditions described in J. Org. Chem., 1990, 55, 2820-2822.
  • one operates within an inert solvent such as benzene or toluene in the presence of para-toluene sulfonic acid at reflux of the solvent.
  • R 3 , R 5 , R ⁇ , R 7 and X have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out in basic medium according to the conditions described in Tetrahedron Lett, 1984, 25, 923-926 or J. Am. Chem. Soc, 1998, 6, 1218-1222.
  • the operation is preferably carried out, in the presence of sodium methylate, in an inert solvent such as an aliphatic alcohol such as methanol, at a temperature of 60 ° C.
  • R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as in formula (I), X 'has the same meanings as X and can also represent a nitro radical, Me represents a methyl radical and Bn represents a radical benzyl
  • the reaction is carried out according to the conditions described in J. Med. Chem., 1985, 28, 298-302 or J. Org. Chem. 1966, 31, 3369-3374.
  • one operates in an aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • Reactions b and c are generally carried out in diphenyl ether at a temperature of 250 ° C or in polyphosphoric acid at 100 ° C.
  • reaction d takes place either when X ′ is benzyloxy by catalytic hydrogenation in the presence of Pd on carbon, in an inert solvent such as ethyl acetate, an aliphatic alcohol (methanol , ethanol for example) or acetic acid, at room temperature or by means of A1C1 3 in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloroethane for example), in the presence of dimethylaniline, at room temperature or at reflux in a mixture of acetic acid / hydrochloric acid 37% and, in this case, the hydrolysis of the ester occurs simultaneously, either when X 'is methoxy in H 3 P0 4 medium in the presence of Kl and, in this case, the hydrolysis of the ester occurs simultaneously.
  • an inert solvent such as ethyl acetate, an aliphatic alcohol (methanol , ethanol for example) or acetic acid
  • the reduction of nitro (reaction e) is a catalytic reduction by means of hydrogen, in the presence of Pd on carbon, in an inert solvent such as an aliphatic alcohol (methanol for example), at ambient temperature.
  • an inert solvent such as an aliphatic alcohol (methanol for example)
  • the reduction of nitro to amino is carried out according to the conditions described in JOC, 1985, 50, 26, 5782-5789 and, preferably, in THF using Na 2 S 2 0 4 at room temperature (18 ° to 25 ° C approximately) or at 60 ° C.
  • the compounds of formula (I) for which Z is a radical CR 4 , R 4 is a halogen atom and E is a radical COORi can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which Z is a radical CR 4 and Ri is a hydroxyl radical with a halogenating agent.
  • a phosphorus oxyhalide phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus oxyfluoride
  • the operation is carried out at the boiling point of the reaction medium.
  • the compounds of formula (I) for which Z is a radical CR 4 , t is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom and E is a COORi radical and the other substituents are not halogenated can be prepared by catalytic hydrogenation of the compounds of formula (I) for which Z is a radical CR 4 , R 4 is a halogen atom.
  • This hydrogenation is carried out using hydrogen, preferably in the presence of Pd on carbon, in an inert solvent such as an aliphatic alcohol (methanol for example), at room temperature and at variable pressure.
  • the compounds of formula (I) for which Z is a radical CR, R 4 is an aryl, heteroaryl or arylalkyl radical and E is COORi and / or one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is a radical aryl, heteroaryl or arylalkyl can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which Z is a radical C- R 4 , t is a halogen atom and / or one of the substituents R 5 , Rg , R 7 or X is a halogen atom with a derivative of formula ⁇ > B (OH) 2 for which i ' is an aryl, heteroaryl or arylalkyl radical.
  • the halogen atoms are chlorine or bromine atoms.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of Pd (PPh 3 ) and K 3 P0 4 , in an inert solvent such as dimethylformamide or toluene, at a temperature of 90 to 115 ° C.
  • R 5 , R 6 , R 7 , X have the same meanings as in formula (I), E is COORi, OTf represents a triflate radical, R "represents a hydrogen atom, an alkyl radical, a radical aryl or a heteroaryl radical.
  • reaction b is carried out in the presence of a palladium halide such as PdCl 2 , copper iodide, triphenylphosphine and triethylamine, in an inert solvent such as acetonitrile, at a temperature between 30 and 60 ° C.
  • a palladium halide such as PdCl 2 , copper iodide, triphenylphosphine and triethylamine
  • reaction c is generally carried out by means of hydrogen, in the presence of Pd on carbon, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), an aliphatic alcohol (methanol for example), acetic acid, at room temperature.
  • a chlorinated solvent dichloromethane for example
  • methanol aliphatic alcohol
  • R 4 is a radical NR 9 R 9 ' where R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) an (Ci-C ⁇ ) alkyl radical, (iii) an (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) an (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl radical or (v) a heteroaryl (R-Cl 7) radical and R 9 .
  • R 9 which may be the same or different from R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C 6 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl radical or (v) a heteroaryl (C 1 -C 17 ) radical;
  • NR 9 R 9 ' represents a cycloheteroalkyl radical of the type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents CH 2 , O, S, S0 2 , or NRn
  • Rn represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C ⁇ ) radical 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (v) a radical (C 1 -C 17 ) heteroaryl, (vi) a radical (C ⁇ -C ⁇ 7 ) heteroaryl (C ⁇ -C 12 ) alkyl or (vii) a radical CORio;
  • the reaction is carried out by means of triflic anhydride, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, in the presence of pyridine, at a temperature ranging from 0 ° C to 25 ° C.
  • Reaction b is generally carried out in the presence of a palladium (0) (Pd 2 (dba) 3 ) or palladium (II) complex such as Pd (OAc) 2 in the presence of the amine HNR 9 R 9 ' , cesium carbonate and racemic BINAP in an inert solvent such as toluene, at a temperature between 30 and 60 ° C.
  • a palladium (0) Pd 2 (dba) 3
  • palladium (II) complex such as Pd (OAc) 2
  • OAc palladium (OAc) 2
  • an inert solvent such as toluene
  • R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -) radical C 12 ) alkyl or (v) a (C1-C17) heteroaryl radical and Rg> which may be identical or different from R 9 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a (C 1 -C 12 ) radical alkyl, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alky
  • NR 9 R 9 ' represents a cycloheteroalkyl radical of the type:
  • n 2 or 3
  • m 2 or 3
  • Y represents CH 2 , O, S, S0 2 , or NRn
  • Rn represents (i) a hydrogen atom, (ii) an (Cj-C ⁇ ) alkyl radical, (iii) a (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl radical, (iv) a (C 6 -C ⁇ 8 ) radical aryl (C ⁇ -C ⁇ 2 ) alkyl, (v) a heteroaryl radical (C ⁇ -C ⁇ 7 ), (vi) a heteroaryl (C ⁇ -C ⁇ ) radical (C ⁇ -C 12 ) alkyl or (vii) a CORio radical; and E is COORi can be prepared according to the following reaction scheme:
  • the reaction is carried out by means of triflic anhydride, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, in the presence of pyridine, at a temperature ranging from 0 ° C to 25 ° C.
  • Reaction b is generally carried out in the presence of a palladium (0) (Pd (dba) 3 ) or palladium (II) complex such as Pd (OAc) 2 in the presence of the amine HNR 9 R 9 >, cesium carbonate and racemic BINAP in an inert solvent such as toluene, at a temperature between 30 and 60 ° C.
  • a palladium (0) (Pd (dba) 3 ) or palladium (II) complex such as Pd (OAc) 2
  • an inert solvent such as toluene
  • reaction c is generally carried out by means of hydrogen, in the presence of Pd on carbon, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), an aliphatic alcohol (methanol for example), acetic acid, at room temperature.
  • a chlorinated solvent dichloromethane for example
  • methanol aliphatic alcohol
  • the reaction is generally carried out in the presence of a palladium (II) complex (Pd (OAc)) in the presence of the zinc cyanide amine, zinc powder, cesium carbonate and DPPF within an inert solvent such as DMA, at a temperature of 120 ° C.
  • Pd palladium
  • the reduction of the reaction a is generally carried out by means of hydrogen, in the presence of Pd on deactivated carbon, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), an aliphatic alcohol (methanol for example) , acetic acid, at room temperature.
  • R 5 , R ⁇ , R 7 , X have the same meanings as in formula (I)
  • E is COORi
  • S0 2 Ar is arylsulfonyl.
  • the reaction a is carried out by the action of an arylsulfonylisocyanate according to the method described in J. Med. Chem., 1990, 33, 3130-3133.
  • the operation is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), at the boiling temperature of the reaction medium.
  • Deprotection b is carried out using sulfuric acid at 0 ° C.
  • hydrochloric acid there is hydrolysis of the ester and obtaining the compound for which Z is C- NR 9 R 9 > and R 9 is arylsulfonyl and R 9 > hydrogen and E is COOH.
  • This oxidation is carried out by any method of oxidizing a methyl to an aldehyde known to a person skilled in the art and making it possible not to touch the rest of the molecule such as that described in Tetrahedron, 1996, 52, 4659- 4672.
  • Se0 2 is used in an inert solvent such as dioxane, at a temperature of 80 ° C.
  • the methylated intermediates can be prepared according to one of the following reaction schemes:
  • R 3 , R 5 , R ⁇ , R 7 and X have the same meanings as in formula (I) and Me is methyl.
  • This reaction is carried out according to the conditions described in J. Med. Chem., 1998, 41, 4062-4077 or J. Chem. Soc. 1946, 56-57.
  • this condensation takes place in acetic acid in the presence of sodium acetate at 60 ° C.
  • R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and X have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is carried out according to the conditions described in Org. Prep. Procedé. Int, 1991, 386-387. Preferably this reaction is carried out in aqueous ethanol in the presence of a base such as KOH or piperidine at the boiling temperature of the reaction medium.
  • R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and X have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is carried out under the conditions described in J. Chem. Soc, 1951, 1521-1527.
  • the formation of the enamine takes place in methanol in the presence of HCl.
  • the second step is done in diphenylether at 250 ° C.
  • the compounds of formula (I) for which E is a radical -CH 2 OH can be obtained by reduction of a corresponding compound of formula (I) for which E is CHO.
  • This reduction is carried out by any method of oxidizing a methyl to an aldehyde known to a person skilled in the art and making it possible not to touch the rest of the molecule and, preferably, by means of sodium borohydride, in an inert solvent such as methanol or ethanol, at a temperature varying from 0 ° C. to
  • the compounds of formula (I) for which E is a COOH radical can also be prepared by oxidation of a corresponding compound of formula (I) for which E is a CHO radical.
  • This oxidation is carried out according to the conditions described in Tetrahedron, 1996, 52, 4659-4672.
  • the operation is carried out by means of H 2 NS0 3 H in the presence of an aqueous solution of sodium hypochlorite, in an inert organic solvent such as THF, at ambient temperature.
  • the compounds of formula (I) for which E is a COOH radical can be prepared by hydrolysis of the compounds of formula (I) corresponding for which E is a COORi radical.
  • This reaction is carried out by any method known to those skilled in the art making it possible to pass from an ester to the corresponding acid.
  • the operation is carried out in an acid medium, for example with hydrochloric acid within acetic acid or in an alcoholic medium, at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • an acid medium for example with hydrochloric acid within acetic acid or in an alcoholic medium, at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • a basic medium for example with LiOH, in an inert solvent such as water or tetrahydrofuran, at room temperature.
  • Ri st alkyl radical can also be prepared by esterification of a corresponding compound of formula (I) for which E is a COOH radical.
  • This esterification is carried out by any method of esterification of an acid known to those skilled in the art.
  • an aliphatic acid (C 1 -C 12 in a straight or branched chain) is reacted, in the presence of an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the compounds of formula (I) for which E is a COOR Î radical, R I is arylalkyl can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which E is a COOH radical with an arylalkyl halide.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of NaH, at room temperature.
  • the compounds of formula (I) for which E represents a CO-NHR 2 radical can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which E is a COOH or COORi radical and of an amine H 2 NR 2 in which R 2 has the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as THF in the presence of isobutyl chloroformate at temperatures varying between 0 ° C. and
  • R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and X have the same meanings as in formula (I), Me is methyl.
  • reaction b The reaction is carried out according to the conditions described in Synthesis, 1983, 4, 316-319. Preferably, the operation is carried out in acetonitrile at reflux of the solvent.
  • the dehydration of the amide (reaction b) is carried out by means of phosphorus oxychloride according to the method described in J. Med. Chem., 1988, 31, 84-91. Preferably the reaction is carried out in DMF at 20 ° C. This dehydration can also be done under the conditions described in Org. Prep ; proceed Int, 1994, 26,4, 429-438 and preferably within dichloromethane in the presence of trifluoroacetic anhydride and triethylamine at room temperature.
  • the reaction is carried out in DMF in the presence of ammonium chloride at a temperature of up to 120 ° C. (J. Med Chem, 1979, 22,7 816-823).
  • the compounds of formula (I) for which X represents a tetrazolyl radical and Ri, R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and X have the same meanings as in formula (I), can be prepared by azide reaction sodium in acetic acid medium at a temperature up to 115 ° C.
  • the bromination reaction a is carried out according to the method described in J.Am. Chem. Soc, 1998, 120, 1218-1222.
  • 1,3-dibromo-5,5 dimethylhydantoin (DBH) is used in an inert solvent such as CC1 4 under reflux of the solvent.
  • Reaction b in the case of aliphatic amines, is carried out according to the conditions described in Indian J. Chem; Sect B, EN 1984, 23,1 33-39 and, preferably, in a solvent such as ethanol in the presence of NEt 3 at reflux.
  • the reaction can be carried out according to the conditions described in J. Chem Soc. Chem. Comm, EN, 1992, 18, 1300-1302 or J. Med Chem 1991, 2209-2218 and preferably within racetonitrile or benzene in the presence of K 2 C0 3 or DMF, at temperatures varying from 50 to 80 ° C.
  • Reaction c is carried out under the conditions described in Tetrahedron.Lett. 1999, 40, 43, 7599-7603.
  • the operation is preferably carried out with Pd (PPh 3 ) 4 in an inert solvent such as DME in the presence of Na 2 C0 3 at reflux of the solvent.
  • the compounds of formula (I) for which one of the substituents R 3 , R 5 , R 6 , R 7 or X is an alkyn-1-yl (C 6 -C ⁇ 8 ) aryl (C 2 -Ci 2 ) radical alkyn-l-yle, (C 4 - Ci 2 ) heteroaryl (C 2 -C 12 ) alkyn-l-yle, (C 2 -C 12 ) (C 6 -C ⁇ 8 ) alkyl aryl (C 2 -C ⁇ 2 ) alkyl, (C 4 - C ⁇ 2 ) heteroaryl (C 2 -C ⁇ 2 ) alkyl can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which one of the substituents R 3 , R 5 , R 6 , R 7 or X is a halogen atom and, preferably a bromine, with a derivative of formula:
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical, an aryl radical or a heteroaryl radical optionally followed by a reduction.
  • This reaction is generally carried out in the presence of a palladium halide and that PdCl 2 , copper iodide, triphenylphosphine and triethylamine, in an inert solvent such as racetonitrile, at a temperature between 30 and 60 ° C.
  • the reduction is preferably carried out by means of hydrogen, in the presence of Pd on carbon, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), an aliphatic alcohol (methanol for example) or l acetic acid, at room temperature.
  • the compounds of formula (I) for which one of the substituents R 3 , R 5 , R ⁇ , R 7 or X is an alkyl or arylalkyl radical can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which l 'one of the substituents R 3 , R 5 , R 5 , R 7 or X is a halogen atom and, preferably, a bromine atom, with a derivative R'"ZnX" for which R '"is an alkyl radical or arylalkyl and X "bromine or iodine.
  • This reaction is generally carried out in the presence of Pd (PPh 3 ), in an inert solvent such as THF or DMF at a temperature varying between 50 and 100 ° C.
  • the compound of formula (I) for which Z is CR 4 , R 4 , R 3 , R, R 7 are hydrogen, X is OR 8 , R 8 is benzyl, E is COORi, Ri is benzyl and R 5 is an atom bromine can be prepared by direct bromination of the corresponding compound of formula (I) for which Z is CR 4 , R 4 , R 3 , R 5 , R, R 7 are hydrogen, X is OR 8 , R 8 is benzyl, E is COORi, Ri is benzyl.
  • This reaction is carried out under the conditions described in J. Chem. Soc, 1971, 3682-3653.
  • the procedure is carried out using 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa- 2,5-dienone, in a chlorinated solvent such as dichloromethane at a temperature ranging from -10 ° C to 25 ° C.
  • the compound of formula (I) for which Z is CR 4 , R 4 is hydroxyl and R 5 , R, R 7 are hydrogen, X is ORg, Rg is benzyl, E is COORi, Ri is methyl and R 3 is an atom bromine can be prepared by direct bromination of the corresponding compound of formula (I) for which Z is CR, R 4 , R 3 , R 5 , R ⁇ , R 7 are hydrogen, X is OR 8 , R 8 is benzyl, E is COORi, Ri is methyl.
  • This reaction is preferably carried out by means of N-bromosuccinimide in the presence of diisopropylamine, in a chlorinated solvent such as dichloromethane at a temperature ranging from -10 ° C to 25 ° C or in carbon tetrachloride at reflux.
  • a chlorinated solvent such as dichloromethane
  • the compounds of formula (I) for which one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is an (Cl) alkyl radical substituted by NR 9 R 9 >, R 9 is alkyl, aryl or arylalkyl and R 9 ' is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl can be prepared by the action of a corresponding compound for which one of the substituents R 3 , R 5 , R 6 , R 7 or X is a CHO radical with an amine of formula HNR 9 R 9 >, R 9 is alkyl, aryl or arylalkyl and R 9 > is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl.
  • This reaction is generally carried out in the presence of NaBH 4 , in a protic solvent such as methanol, at a temperature of 0 ° C.
  • the compounds of formula (I) for which one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is a radical NR 9 R 9 > for which R 9 is COR 10 and R 9 > is hydrogen or COR 10 may be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is a radical NR 9 R 9 ' and R 9 and R 9 > is are hydrogen with a derivative R 10 COC1 for which R 10 has the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out in the presence of NEt 3 in acetonitrile at room temperature
  • the compounds of formula (I) for which one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is a radical NR 9 R 9 > and R 9 is an alkyl radical optionally substituted by aryl or arylalkyl and R 9 > is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is a radical NR 9 R 9 ' and R 9 is hydrogen and R 9 > is hydrogen with an aldehyde R 9 "CHO, R 9 " is a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by aryl or arylalkyl.
  • This reaction is generally carried out under conditions in the presence of NaBH 4 , in an inert solvent such as an aliphatic alcohol and preferably methanol, at a temperature of 0 ° C.
  • the compounds comprising a radical OR 8 and R 8 are alkyl or aryl can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) comprising a radical OR 8 and R 8 are hydrogen with a derivative R 12 Br for which R ⁇ 2 is an alkyl or arylalkyl radical.
  • This reaction is carried out in a solvent such as DMF using NaH as base at room temperature
  • the compounds of formula (I) comprising a radical NR 9 R 9 > in which R 9 is hydrogen and R 9 > hydrogen can be prepared by reduction of a corresponding compound comprising a nitro radical.
  • This reaction is generally carried out by any known method of reduction of a nitro.
  • the operation is carried out using hydrogen, in the presence of Pd on charcoal, in an inert solvent such as an aliphatic alcohol (methanol for example), at ambient temperature.
  • an inert solvent such as an aliphatic alcohol (methanol for example)
  • the reduction of nitro to amino is carried out according to the conditions described in JOC, 1985, 50, 26, 5782-5789.
  • One generally operates in THF using Na 2 S 2 0 4 at 60 ° C.
  • the compounds of formula (I) for which one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is an iodine can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which one of the substituents R 5 , R 6 , R 7 or X is a radical NR 9 R 9 OR R 9 is hydrogen and R 9 > hydrogen with KL
  • the reaction is carried out in an aqueous medium in the presence of sulfuric acid, sodium nitrite and K1 at a temperature ranging from 0 ° C to 70 ° C.
  • room temperature means a temperature between 15 and 25 ° C.
  • Some compounds of formula (I) may require the use of groups protecting certain functions which could interfere with the reaction.
  • These protective groups are chosen from the groups commonly used in organic synthesis.
  • For the protection of the amines it is possible, for example, to use the benzyl, diphenylmethyl and butoxycarbonyl groups.
  • For the protection of OH it is possible in particular to use benzyl, tert-butyl and trialkylsilyl groups.
  • Methyl 4-Hydroxy-6-isopropyl-8-bromo-quinoline-2-carboxylate 42b By replacing in example 1.1, 2-methoxy-4-bromoaniline by 2-bromo-4-isopropylaniline, the product is obtained intermediate 2 - [(2-bromo-4-isopropylphenyl) amino] -but-2-methylenedioate 42a. Yid: 90%.
  • Methyl 7-bromo-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 50b By replacing 2-methoxybromoaniline in example 1.1 with 3-bromo-2-benzyloxyaniline, 2 - [(3- bromo-2-ber ⁇ zyloxyphenyl) amino] but-2- methyl enedioate 50a in the form of a yellow solid. YId: 58%.
  • Methyl 5-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 72b By replacing, in Example 1.1, 2-methoxybromoaniline with 5-bromo-2-nitroaniline, 2 - [(5-bromo-2-m ⁇ ophenyl) amino] but-2-enenedioate 72a is obtained under the form of a solid orange. Yid: 33%.
  • Methyl 8-carboxamide-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 37b By replacing in example 1.1 2-methoxybromoaniline by ranthralinamide, we obtain methyl 2 - [(2-carboxamidephenyl) amino] but-2-enioate 37a in the form of a white solid. YId: 94%.
  • Methyl 4-Hydroxy-8-nitro-6-phenyl-quinoline-2-carboxylate 86b By replacing in example 1.1, 2-methoxy-4-bromoaniline by 2-nitro-4-phenylaniline, the product is obtained intermediate 2 - [(3-nitro-l, methyl -biphenyl-4-yl) amino] -but-2-enedioate 86a. Yid: .83%.
  • 1H-NMR 300 MHz, CDC1 3 ): ⁇ 11.18 (large s, IH, NH), 8.39 (s, IH arom.), 7.72 (d, IH, J ⁇ 8Hz, IH arom.
  • Methyl 4,8-Dihydroxy-5-phenyl-quinoline-2-carboxylate 18b By replacing in example 2, methyl 8-benzyloxy-4- (toluene-4-sulfonylamino) - quinoline-2-carboxylate 15a by methyl 4-hydroxy-8-benzyloxy-5-phenyl-quinoline-2-carboxylate 18a, the title product is obtained in the same way. YId: 84%.
  • Methyl 3-phenylethyl-8-amino-4-hydroxy-quinino-2-carboxylate 68b By replacing in example 2 the methyl 8-benzyloxy-4- (toluene-4-sulfonylamino) - quinoline-2-carboxylate 15a with methyl 3-phenylethynyl-8-niuO-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 68a the title product is obtained. YId: 85%.
  • Methyl 5-piperazin-1-yl-8-amino-4-hydroxy-quinino-2-carboxylate 78b By replacing in example 2 the 4-hydroxy-5-hydroxymethyl-8-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate methyl 2g with methyl 5- (N- (N-benzyl) piperazinyl) -8-nitro-4-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 78a, the title compound is obtained in the form of an orange solid. YId: 61%>.
  • Methyl 4,6-dihydroxy-8-amino-quinoline-2-carboxylate 79c By replacing in example 2, methyl 8-benzyloxy-4- (toluene-4-sulfonylamino) - quinoline-2-carboxylate 15a by methyl 6-benzyloxy-8-nitro-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 79b, the title product is obtained. YId: 85%.
  • Methyl 6-cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 120b By replacing in example 2 the methyl 8-benzyloxy-4- (toluene-4-sulfonylamino) - quinoline-2-carboxylate 15a with methyl 6-cyano-8-nitro-4-benzyloxyquinoline-2-carboxylate 120a, the title compound is obtained in the form of an orange solid. Yid: 41%.
  • Methyl 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 32c By replacing, in Example 2, methyl 4-hydroxy-5-hydroxymethyl-8-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 2g with 6- methyl amino-8-nitro-4-benzyloxyquinoline-2-carboxylate 32b, the title compound is obtained in the form of a yellow solid. YId: 87%.
  • Acid hydrochloride 4 - (/ Y-methylamino) -8-amino-quinoline-2-carboxylic 38d By replacing in example 2, 8-benzyloxy-4- (toluene-4-sulfonylamino) - quinoline-2 -methyl carboxylate 15a with methyl 4- (N-methylamino) -8-amino-quinoleme-2-carboxylate 38c, the title compound is obtained in the form of a yellow solid. YId: 82%.
  • Methyl 7-acetylamino-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 116b By replacing in example 2, methyl 8-benzyloxy-4- (toluene-4-sulfonylamino) - quinoline-2-carboxylate 15a by 7 methyl acetylarnino-4-benzyloxyquinoline-2-carboxylate 116a the title product is obtained in the same way. YId: 82%.
  • Methyl 3,7-Dibromo-4,8-dihydroxy-quinoline-2-carboxylate 56b By replacing in example 3, methyl 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 2b by methyl 8-benzyloxy-3,7-dibromo-4-hydroxyquinoline-2-carboxylate 56a the title product is obtained in the same way. YId: 85%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ): ⁇ 12.40 (large s, IH,
  • Methyl 4-Hydroxy-6-iodo-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 2j Methyl 4-hydroxy-6-amino-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 2q (126mg, 0.5 Immole) is suspended in ice water (2ml). Add concentrated sulfuric acid (0.3ml). At 0 ° C, add the sodium nitrite (39mg, 0.57mmol). Leave to turn at this temperature for 1 hour. Then add the potassium iodide (115mg, 0.69mmol) dissolved in water (2ml) drop by drop. The reaction medium is then heated to 70 ° C for 1 h. Extract the aqueous medium with methylene chloride.
  • 6-piperazin-1-yl-8-amino-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylic acid hydrochloride 125c By replacing, in Example 7, methyl 4-hydroxy-8-amino-quinoline-2-carboxylate 3u with methyl 6- (N-piperazinyl) - 8-amino-4-hydroxy -quinoline-2-carboxylate 125b , the title compound is obtained in the form of a brown solid. Yid: 48%.
  • 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylic acid 63c By replacing in example 8, methyl 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate by 6-bromo-8 -cyano-4-hydroxy-quinoline-2-methylcarboxylate 63b, the title product is obtained in the same way. YId: 68%.
  • Methyl 6-Bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 65a By replacing, in Example 10, 7-bromo-8-benzyloxy-quinoline-2-carboxylic acid 4c with 6-bromo -8-cyano-4-hydroxy-quinoline-2-methyl carboxylate 63b, the title product is obtained in the same way. YId: 96%>.
  • EXAMPLE 11 Benzyl 8-Benzyloxy-5-bromo-quinoline-2-carboxylate 5b Dissolve 0.74g (2 mmol) of benzyl 8-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 5a in 25 ml of dichloromethane. Cool to -10 ° C and add in small spatulas, without the temperature exceeding -5 ° C, 0.90g (2.2 mmol) of 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dienone. Let rise to room temperature and stir overnight. Evaporate to dryness and chromatograph on a column of silica gel eluent: AcOEt ⁇ ex: 1/3 to obtain the title compound. YId: 86%.
  • Methyl 4-Hydroxy-6-phenyl-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 18f Starting from methyl 4-hydroxy-6-bromo-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 21 and replacing in the Example 14, 4-methoxybenzene boronic acid by benzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 50%.
  • Methyl 8-methoxy-4- (4-chlorophenyl) -quinoline-2-carboxylate 9c Starting from methyl 4-chloro-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 8a and replacing it in Example 14, l 4-methoxybenzene boronic acid with 4-chlorobenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 87%>.
  • Benzyl 4,8-Dibenzyloxy-7-phenyl-quinoline-2-carboxylate 50e Starting from benzyl 4,8-dibenzyloxy-7-bromoquinoline-2-carboxylate 50d and replacing in example 14, the acid 4-methoxybenzene boronic by benzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 60%.
  • Methyl 8-Cyano-4-hydroxy-6-phenyl-quinoline-2-carboxylate 64a Starting from methyl 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 63b and replacing in the Example 14, 4-methoxybenzene boronic acid by benzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. YId: 84%.
  • Methyl 5-phenyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 73a By replacing in example 14 the methyl 4-hyc oxy-6-bromo-8-benzyloxy-qumolein-2-carboxylate 2k by the methyl 5-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 72c and by replacing 4-methoxybenzene boronic acid with phenyl boronic acid, the title product is obtained. Yid: 74%.
  • Methyl 5- (4-chlorophenyl) -8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 81a Starting from methyl 8-methoxy-5-bromo-quinoline-2-carboxylate 5c and replacing it in Example 14, l 4-methoxybenzene boronic acid with 3-chlorobenzene boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 74% ”.
  • Benzyl 4,8-Dibenzyloxy-7-phenylethynyl-quinoline-2-carboxyate 55a By replacing in example 15, methyl 4-hydroxy-6-bromo-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 2k by 4 , Benzyl-8-dibenzyloxy-7-bromo-quinoline-2-carboxylate 50c the title product is obtained. YId: 58%.
  • Methyl 8-Cyano-4-hydroxy-6 - [(trimethylsilyl) ethynyl] -quinoline-2-carboxylate 69a By replacing in Example 15, methyl 4-hydroxy-6-bromo-8-methoxy-quinoline-2-carboxylate 2k by methyl 6-bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoline-2-carboxylate 65a, the title product is obtained. Yid: 27%.
  • Methyl 3-phenylethynyl-8-nitro-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 68a By replacing in example 15 methyl 4-hydroxy-6-bromo-8-methoxy-quinoleme-2-carboxylate 2k by Methyl 3-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoline-2-carboxylate 45a gives the title product. Yid: 63% ".
  • 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): ⁇ 8.65 (dd, 1 H, J - 2 and 8 Hz, Harom.), 8.11 (dd, 1 H, J 2 and 8 Hz, H arom. ), 7.85 (m, 2 H, Harom. And OH), 7.55 (m, 3 Harom.), 4.16 (s, 3 H, OCH 3 ).

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Abstract

La présente invention concerne des composés dérivés de quinoléine et de quinoxaline, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine thérapeutique, vaccinal ou pour le développement de composés actifs. Les composés de l'invention répondent généralement à la formule (I), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

COMPOSES DERIVES DE QUINOLEINE ET QUINOXALINE, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne des composés dérivés de quinoléine et de quinoxaline, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine thérapeutique, vaccinal ou pour le développement de composés actifs.
La présente invention concerne notamment l'utilisation des composés de formule générale (I) :
Figure imgf000002_0001
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement de pathologies du système nerveux, les nouveaux dérivés de formule (I), leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Le composé de formule (I) pour lequel E est COOH, Z est C-OH, R5, j, Rβ et R7 sont des atomes d'hydrogène et X est OH (acide xanthurénique) est connu comme métabolite du tryptophane (Bioorg. Med. Chem. Letters, 1999, 17, 2607). Ce même composé présente une interaction avec le sérum albumine de bovin (Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, 10, 2960-2966) et est utile dans le traitement des dermatoses (Farmaco Ed 1981, 36, 7, 557-564).
D'autres composés de formule (I) pour lesquels Z est C-OH, R3 est hydrogène et E est COOH, COOC2H5 ou COOCH3 sont mentionnés dans DE 2130408 pour le traitement de l'asthme, de l'urticaire et des maladies autoimmunes.
Les composés de formule (I) pour lesquels E est COOH, Z est CR4, R4 est hydrogène, méthoxy ou p-chlorophényle, R3, R5 et R7 sont des atomes d'hydrogène, R^ et X sont des atomes de chlore ou bien E est CHO, Z est CR4, R4 est hydrogène, R8 est chloro, R3, R5, Re et R7 sont hydrogène sont décrits dans J. Med. Chem., 1972, 15, 490-493 pour le traitement de la malaria.
Les composés de formule (I) pour lesquels E est COOH ou COOC2H5, Z est CR4, t est OH, R7 est chloro, R8 est méthyle, R3, R5 et Rg sont hydrogène sont décrits dans W094/ 17042 comme anticonvulsivants et inhibiteurs du site glycine du récepteur NMDA.
Les composés de formule (I) pour lesquels E est CHO, CH2OH ou COOH, Z est CR4, R4 est hydrogène, R3 et R^ sont hydrogène, R5 et R7 sont chloro et R8 est benzyloxy sont décrits dans US3682927 comme antiseptiques et antifongiques.
La présente invention découle de la mise en évidence de propriétés biologiques et thérapeutiques particulièrement avantageuses de composés de formule (I). La présente invention découle notamment de la mise en évidence que des composés modulant l'activité de l'acide xanthurénique peuvent être utilisés pour le traitement de désordres du système nerveux, notamment central. L'invention découle plus particulièrement de la synthèse, la mise au point et la caractérisation de composés modulant l'activité de l'acide xanthurénique, utilisables pour la modulation de la neurotransmission, notamment dopaminergique. De tels composés sont utilisables notamment pour le traitement de pathologies du système nerveux central telles que des désordres mentaux, neurologiques ou traumatiques. Les composés sont tout particulièrement destinés au traitement de l'anxiété, de la dépression, la dépression bipolaire, le syndrome ADH, la fibromyalgie, des troubles de la mémoire ou des interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, des troubles du sommeil ou de la vigilence, pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou PALS, de la schizophrénie, de l'épilepsie, de la dépendance à certaines drogues, notamment opiacées, ou de la douleur. Les composés sont également utilisables pour le traitement de l'obésité. Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, amélioration de la qualité de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements, notamment adressant les événements tardifs de la pathologie ou d'autres principes actifs.
L'invention réside donc dans l'utilisation de composés de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de pathologies du système nerveux.
Dans la formule générale (I)
- E est un radical COOH, COOR CH2OH, CHO, CH2COOH, CH2COORι ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure imgf000004_0001
- Ri représente (i) un radical (C1-C12) alkyle ou (ii) un radical (C6-C18)aryl(C1- Cι2)alkyle;
- R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (Cι-Cι2) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(C1-Cι2)alkyle, (v) un radical hydroxyle;
- R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical hydroxyle, (iv) un radical (Cι-Cι2) alkyle, (v) un radical (C6-Cι8) aryle, (vi) un radical (C6-Cι8)aryl(C1-Cι2)alkyle ou (vii) un radical (C3-C17) hétéroaryle;
- Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CRj; - R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical ( -C12) alkyle, (c) un radical (C2-Cι2) alcyn-1-yle, (d) un radical (C6-Cι8) aryle, (e) un radical (C6- C18)aryl(Cι-Cι2) alkyle, (f) un radical OR8, (g) un radical NR9R9', (h) un radical (Cl -Cl 7) hétéroaryle ou (i) un radical (C2-Cι2) alcèn-1-yle;
- R5, R et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical ( -C12) alkyle, (iv) un radical (C6-Cι8) aryle, (v) un radical (C6-Cι8)aryl(CrC12)alkyle, (vi) un radical NR9R9', (vii) un radical COR10, (viii) un radical (C2-Cι2) alcèn-1-yle, (ix) un radical (C2-Cι2) alcyn-1-yle, (x) un radical (CpCπ) hétéroaryle, (xi) un radical (C3-Cι7)hétéroaryl(Cι-Cι2)alkyle, (xii) un radical cyano ou (xiii) un radical nitro;
- R8 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8)aryl(C1-C12)alkyle;
- R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle, (v) un radical acyle, (vi) un radical tert-butyloxycarbonyle, (vii) un radical ( -Cπ) hétéroaryle ou (viii) un radical (C6-Cι8) arylsulfonyle ou (C Cι2) alkylsulfonyle;
- R9> qui peut être identique ou différent de R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (Cι-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-C18)aryl(Cι-C12)alkyle, (v) un radical acyle, (vi) un radical tert- butyloxycarbonyle, (vii) un radical (Cι-Cι7) hétéroaryle ou (viii) un radical (C6- Cι8) arylsulfonyle ou (Cι-C12) alkylsulfonyle;
- NR9R9' peut représenter également un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000005_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et Y représente un radical CH2, S02, ou NRπ ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
- Rio représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle ou (iii) un radical (C6-Cι8) aryle ou (iv) un radical NHR2;
- Rπ représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-C18)aryl(Cι-Cι2)alkyle, (v) un radical (Ci-Cπ) hétéroaryle, (vi) un radical (Cι-Cι7)hétéroaryl(Cι-Cι2)alkyle ou (vii) un radical COR10;
- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR8, (iii) un radical NR9R9> (iv) un radical (C6-Cι8)aryle, (v) un radical (C6-C18)aryl(C Cι2)alkyle, (vi) (C3-C12) alkyle , (vii) un radical (C2-Cι2)alcén-l-yle, (viii) un radical (C2-Cι2)alcyn-l-yle (ix) un radical (C1-C17) hétéroaryle, (x) un radical COR10, (xi) un radical cyano ou (xii) un radical nitro.
Les composés de formule (I) qui contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent se présenter sous leurs formes racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Ces formes font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est C t, R4 est OR8 et R8 est hydrogène peuvent également se présenter sous forme tautomère. Ces tautomeres font partie de l'invention.
L'invention réside également dans l'utilisation de composés de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la modulation de l'activité de l'acide xanthurénique.
L'invention réside également dans l'utilisation de composés de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la modulation de la neurotransmission dopaminergique. Comme il sera montré dans les exemples, les composés de l'invention possèdent la capacité d'antagoniser la liaison du XA sur son récepteur, ou, au contraire, de mimer cette liaison (agoniste). En outre, certains composés de l'invention constituent des modulateurs allostériques du XA, c'est-à-dire sont capables d'améliorer la liaison du XA à ses récepteurs.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques, des composés de formule (I) et des méthodes de traitement utilisant ceux-ci.
L'acide xanthurénique (XA) est de préférence exclu de la présente invention. On préfère utiliser les dérivés de l'acide xanthurénique et en particulier des composés de formule (I) dans laquelle au moins un des groupes R3, R5, RÔ et R7 est différent de l'atome d'hydrogène et avantageusement avec X représente un radical hydroxyle et Z représente COH.
Dans le cadre de l'invention, les groupes décrits possèdent préférentiellement la définition suivante :
Les radicaux « alcén-1-yle » sont préférentiellement des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 12 atomes de carbone et comportant une double-liaison en position -1. Ils comportent préférentiellement de 2 à 6 atomes de carbone. Ces radicaux sont non substitués ou peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi les radicaux OR8, aryle, NR9R9>, R8, R9 et R9> ayant les mêmes significations que ci- dessus.
Les radicaux « alcyn-1-yle » sont des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 12 atomes de carbone et comportant une triple-liaison en position 1. Ils comportent préférentiellement de 2 à 6 atomes de carbone. Ces radicaux sont non substitués ou peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi les radicaux OR8, aryle, NR9R9>, R8, R9 et R9> ayant les mêmes significations que ci-dessus. Les radicaux « alkyle » désignent des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-décyle, n-dodécyle etc. Les radicaux en C1-C4 sont préférés. Les radicaux alkyle sont non substitués ou peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis de préférence parmi les radicaux aryle, OR , -NR9R9', CONHR2 ; R8, R9 et R9' ayant les mêmes significations que ci-dessus. Dans le cas où ^ représente un radical alkyle substitué, les substituants sont choisis de préférence parmi les radicaux aryle, OR8, -NR9R9', CONHR2 , R9 et R9> ayant les mêmes significations que ci-dessus et R8 représente (ii) un radical (C1-C12) alkyle ou (iii) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-C12)alkyle.
Les radicaux « alcoxy » correspondent aux radicaux alkyle définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). On préfère tout particulièrement les radicaux méthoxy ou benzyloxy.
Les radicaux « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi-cy cliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les radicaux phényle, naphtyle et bi-phényle. Les radicaux aryle peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs subtituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C1- 2) alkyle et (Cι-C1 ) alcoxy, un groupe cyano, un radical CONHR2 ou NR9R9'.
Les radicaux « acyle » correspondent aux radicaux alkyle ou aryle définis ci- dessus, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -CO- (carbonyle). Autrement dit les radicaux acyle sont des radicaux -CO^CpC^) alkyle ou -CO-(C6-Cι8)aryle. On peut citer par exemple les radicaux acétyle et benzoyle. Les radicaux « arylsulfonyle » et « alkylsulfonyle » sont des radicaux aryle ou aryle reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison S02. Parmi ces radicaux on peut citer par exemple le radical p-tolylsulfonyle.
Les radicaux « hétéroaryle » désignent des radicaux aryle dont 1 à 4 atomes de carbone sont remplacés par des hétéroatomes choisis parmi N, O, S et comportant 1 à 17 atomes de carbone et notamment de 1 à 10 atomes de carbone. Parmi ceux- ci, on peut citer les groupes pyridyle, thiényle, benzothiényle, benzofuryle, pyrimidinyle, pyridazinyl, isoquinoléinyle, thiazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, indolyle et tétrazolyle. Ceux-ci peuvent être éventuellement substitués par des atomes d'halogène ou des radicaux (CpCπ) alkyle ou (C1-C12) alcoxy.
Le terme « arylalkyle » désigne un radical alkyle substitué par un radical aryle. A titre d'exemples de radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, phénéthyle et phénéthylpropyle.
Le terme « hétéroarylalkyle » désigne un radical alkyle substitué par un radical hétéroaryle. A titre d'exemples de radicaux hétéroarylalkyle on peut citer les radicaux 2-pyridinyléthyl, 3-pyridinyléthyl.
Les radicaux « cyclohétéroalkyle » désignent donc des cycles azotés de 4 à 7 atomes de carbones contenant un atome d'azote et dont un atome de carbone peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi O, S, S02 ou NRn. Dans le cas où l'hétéroatome est NRn, il peut être substitué ou non. A titre d'exemple de radicaux cyclohétéroalkyle, on peut citer les radicaux morpholino, thiomorpholino, pipéridin-1-yle, pipérazin-1-yle, 4-méthyl-pipérazin-l-yle, 4-(2- pyrimidine)-pipérazin- 1 -yle et 4-phényl-pipérazin- 1 -yle.
Par « halogène », on entend un atome de fluoré, de chlore, de brome ou d'iode. Dans le cas où X représente un atome d'halogène, on préfère l'atome de brome. Dans la formule générale (I) ci-dessus, on préfère les composés dans lesquels :
- E est un radical COOH, COORb CHO, CH2COOH, CH2COORι ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure imgf000010_0001
et/ou
- Ri représente un radical (C1-C12) alkyle ou (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle; et/ou
- R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle ou (v) un radical hydroxyle; et/ou
- R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un hydroxyle, (iv) un radical (C1-C12) alkyle, (vi) un radical (C6-Cι8) aryl(Cι-Cι2) alkyle; et/ou
- Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4; et/ou
- R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (C1-C12) alkyle, (c) un radical (C2-Cι2) alcyn-1-yle, (d) un radical (C6-C18) aryle, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical (Cl -Cl 7) hétéroaryle ou (g) un radical NR9R9' dans lequel R9 représente hydrogène, acyle ou (C6-Cι8) arylsulfonyle et R9> représente hydrogène, acyle ou NRgR9> représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000010_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, et/ou
- R5, RÔ, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (C1-C12) alkyle, (iv) un radical (C6-C18) aryle, (v) un radical NR9R9> dans lequel R9 représente hydrogène, et R9> représente hydrogène, acyle ou (C6-Cι8) arylsulfonyle ou NR9R9> représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000011_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, (vi) un radical CORio dans lequel Rio représente hydrogène, (vii) un radical (C2-
C12) alcén-1-yle, (viii) un radical (C2-Cι2) alcyn-1-yle, (ix) un radical (C1-C17) hétéroaryle, (x) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle, (xi) un radical cyano; et/ou
- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR8 dans lequel R8 est un atome d'hydrogène, un radical (CrCι2) alkyle ou (C6-Cι8)aryl(C1-Cι2)alkyle, (iii) un radical (C6-C18)aryle(Cι-Cι2)alkyle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryle, (v) un radical (C1-C17) hétéroaryle, (vi) un radical NR9R9> dans lequel R9 est hydrogène, (C6- Cι8)aryl(Cι-C12)alkyle ou acyle ou ( -C12) alkylsulfonyle et (C6-Cι8) arylsulfonyle et R9' représente hydrogène, acyle ou (C6-Cι8) arylsulfonyle ou NR9R9' qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000011_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
- Rn représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle, (v) un radical (Ci-Cπ) hétéroaryle, (vi) un radical (Cι-Cι7)hétéroaryl(Cι-Cι2)alkyle ou (vii) un radical CORio ;
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Une famille préférée de composés est celle dans laquelle Ri est un radical alkyle non substitué ou benzyle, de préférence lorsque E représente un radical COORi.
Une autre famille préférée est celle dans laquelle E représente un radical CONHR2 avec 2 est un radical hydroxyle.
Une autre famille préférée est celle dans laquelle R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle non substitué ou substitué par amino ou alkylamino, ou (iii) un radical (C6-Cι8) aryle.
Une autre famille préférée est celle dans laquelle Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (C1-C12) alkyle non substitué ou substitué par phényle ou NR9R9> avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène, ou encore par NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000012_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, (c) un radical (C2-Cι2) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NR9R9' avec R9 représente tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène, ou NR9R9» représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000013_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
(d) un radical (C6-Cι8) aryle non substitué ou substitué par halogène, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical NR9R9> dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle et R9> hydrogène ou encore un groupe NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000013_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre.
Encore plus préférée est l'utilisation pour le traitement de pathologies du système nerveux des composés de formule (I) dans laquelle
- E est un radical COOH, COORl5 CHO, CH2COOH, CH2COORι ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure imgf000014_0001
- Ri représente un radical (C1-C12) alkyle non substitué ou benzyle; ou
- R2 représente un radical hydroxyle; et/ou
- Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (C1-C12) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou par NR9R9> avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène ou encore par NR9R9' qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000014_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
(c) un radical (C2-Cι2) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou par NR9R9> avec R9 représente tert-butyloxycarbonyle et
R9> hydrogène, ou encore par NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000014_0003
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, (d) un radical (C6-Cι8) aryle non substitué ou substitué par halogène, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical NR9R9>dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle et R9> hydrogène; ou un radical NR9R9' qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000015_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
- R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un hydroxyle, (iv) un radical (Cι~Cι2) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, (v) un radical (C6-Cι8) aryle;
- R5, R , R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (Cι-Cι2) alkyle non substitué ou substitué par hydroxyle, phényle ou NR9R9>avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène, (iv) un radical phényle non substitué ou substitué par halogène, alcoxy, alkyle, (v) un radical(C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle, (vi) un radical NR9R9>dans lequel R9 représente hydrogène et R9> hydrogène, (vii) un radical CORio dans lequel Rio représente hydrogène, (viii) un radical (C2-Cι2) alcèn-1-yle non substitué, (ix) un radical (C -Cι2) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, NR9R9>avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9' hydrogène, OR8 avec R8 est hydrogène ou tert-butoxycarbonyle, (x) un radical pyridyle;
- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR8 dans lequel R8 est hydrogène, (Cι-C6) alkyle ou benzyle, (iii) un radical NR9R9>dans lequel R9 est hydrogène, acétyle ou benzoyle et Rg> hydrogène, acétyle ou benzoyle, ou (iv) phényle. et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De façon encore plus préférentielle, dans les composés de formule (I) et les sous familles définies ci-dessus, Z est un radical CR .
Selon une autre variante de l'invention, dans les composés de formule (I) et les sous familles définies ci-dessus, Z représente C i avec i un radical hydroxyle, X représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et en particulier au moins un des groupes R3, R5, RÔ et R7 est différent de l'atome d'hydrogène, avantageusement avec R5 et R7 ne représentant pas un atome d'halogène.
Selon encore une autre variante de l'invention, dans les composés de formule (I) et les sous familles définies ci-dessus, Z représente CR4 avec R4 un radical hydroxyle, X représente un radical hydroxyle et avantageusement au moins un des groupes R3, R5, Rό et R7 est différent de l'atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I), on utilise, de préférence, les composés suivants :
4-Hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-(l-hydroxy-éthyl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5 -hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5 ,7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-6-amino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-5-méthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5,7-dichloro-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-iodo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-méthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-formyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 3-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-méthoxy-5-bromo~quinoléine-2-carboxylique
8-Benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Benzyloxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Méthoxy-3-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Chloro-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Méthoxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hydroxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique
8-Benzyloxy-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -ynyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(3 -benzyloxyprop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8 Hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Hydroxy-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Hydroxy-4-(3 -hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(3-amino-propyl)-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-4-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique
8-Benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Amino-4-(toluène-4-sulfonylamino)-qumoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylique
4-Amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4-amino-8-hydroxy-quinoléine 2-carboxylique
Acide 4,8-diamino -quinoléine 2-carboxylique 4-Hydroxy-8-benzyloxyl-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-5-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4, 8-Dihydroxy-6-(3 -méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-(4-chloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-hydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hy droxy- 8-méthoxy-6-propény l-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-5-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-chlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3,4-dichlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2~carboxylique Acide 8-hydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy- 8-méthoxy-6-phény léthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4- Hydroxy-8-méthoxy-6-(hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-6-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-phénéthyl-quinoléine carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-amino-propyl)quinoléine-2- carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2- carboxylique 8-Benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8 Dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylique 6-(Benzylamino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4, 8-dihydroxy -6-(benzylamino-méthyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-acétylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-pivaloylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzoylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide Acide 4,8 dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide 8-Méthoxy-2-(2H-tétrazol- 1 -yl)-quinoléine 8-Hydroxy-2-(2H-tétrazol-l-yl)-quinoléine 8-Benzyloxy-quinoxazoline-2-carbaldéhyde 8-Hydroxy-quinoxazoline-2-carbaldéhyde (8-Benzyloxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol (8-Hydroxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol
8-Méthoxy-3 -méthylaminométhyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-3-méthylaminométhyl-quinoléine-2-carboxylique 3-Benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 3 -benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-5,7-dichloro-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 6-Bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle [8-(hydroxy)-3 -oxo-3 ,4-dihydroquinoxaline-2( lH)-yliléne] acétate d' éthyle 5,7-Dichloro-4,8-dihydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-Bromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 3,7-Dibromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-bromo-4-hydroxy-6-isopropyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-Benzyloxy-7-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-3 -bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide [8-(hydroxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(lH)-yl]acétique Acide 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phénényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 3-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-3-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 4-Benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 3-Bromo-4,8-dibenzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 6-Bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-bromo-4-benzyloxy-8-cyano-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Benzyloxy-6-(furo-2-yl)-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(3-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4, 8-Dibenzyloxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
4,8-Dibenzyloxy-7-(3-benzyloxy-prop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
4,8-Dibenzyloxy-7-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
4-Benzyloxy-8-cyano-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-cyano-3-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Cyano-4-hydroxy-6-[(triméthylsilyl)éthynyl]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-7-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Cyano-4-hydroxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-(furo-2-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-(3 -chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 4,8-dihydroxy-4-pipéridin-2-yl-quinoléine-2-carboxylique 8-Hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium 4,8-Dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium 4,8-Dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium
8-Benzyloxy-3-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-3 ,7-dibromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-Bromo-8-cyano-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-(2H-tétrazol-5-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-(Benzyloxy)-3 -oxo-3 ,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d' éthyle
[8-(Benzyloxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(lH)-yliléne]acétate d' éthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-pipéridin-2yl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Cyano-6-éthynyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-benzyloxy-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-chloro-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-cyano-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-fluoro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-carboxamide-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
3-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
Acide 3 -(3 ' -N-tert-butoxycarbonyl-propyl)- 8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Acide 3-(3-hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 3-éthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5 -phényléthyl- 8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(N-pipéridinyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-pipérazinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-hydroxy-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3 ' -hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3'-N-(tert-butoxycarbonyl)aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle
6-(3 '-pyridinyl)éthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(5'-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
Chlorhydrate d' acide 6-N-(N-méthylpipérazinyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne- 2-carboxylique
6-N-pipéridinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-pipérazinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 7-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 4-(N-méthylamino)-8-amino-quinoléïne-2-carboxylique 8-diméthylamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 3-(N-morpholinométhyl)-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 3-(N-pyrolidinométhyl)-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 4-(N-méthylamino)-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 6-hydroxy-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 6-chloro-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 6-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 6-(3 ' -hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 6-(3 '-aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 8-fluoro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 8-carboxamide-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate Acide 3-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate Acide 5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Acide 6-(5'-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Acide 6-cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Chlorhydrate d' acide 6-N-(N-méthylpipérazinyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-
2-carboxylique Acide 8-diméthylamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
5-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 7-bromo-4,8-dibenzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 4-(Ν-méthyl-toluène-4-sulfonamino)-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-diméthylamino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxyalte de méthyle 7-phényl-8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 5-phényl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3-triméthylsilyléthynyl-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3 -phényléthynyl-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3-(3 '-benzyloxypropyn- r-yl)-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
3-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop-r-ynyl)-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de benzyle 5-phényléthynyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5 -(3' -benzyloxypropyn- 1 '-yl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop-r-ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne- 2-carboxylate de méthyle 6-phényléthynyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3'-pyridyl)éthynyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(5 ' -cyanopent- 1 ' -ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(3 ' -benzyloxypropyn- 1 ' -yl)- 8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3 '-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop-r-ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-
2-carboxylate de méthyle
4-méthylamino-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
7-bromo-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de sodium
6-(N-(N-méthyl-pipérazinyl))-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(N-(N-benzyl-pipérazinyl))-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(N-pipéridinyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(N-diphénylimine)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(N-anilino)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
5-(N-pipéridinyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
5-(N-(N-benzyl-pipérazinyl))-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
3 -bromo- 8-amino-4-hy droxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-chloro-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
7-iodo-8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
6-cyano-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3-bromo-4-hydroxy-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-amino-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
Acide 3-éthynyl-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
Acide 3-(N-morpholinométhyl)-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique Acide 3 -(N-pyrolidinométhyl)- 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
5-pipérazinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
Acide 3-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Chlorhydrate d'acide 3-(3 '-aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Acide 5-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Chlorhydrate d'acide 5-(3 '-aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle
Acide 5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 5-(N-pipéridinyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 5-pipérazinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 6-(3 '-pyridinyl)éthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 6-N-pipéridinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d' acide 6-pipérazinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique Chlorhydrate d'acide 6-anilino-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Chlorhydrate d' acide 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
6-anilino-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-8-nitro-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Hydroxy-4-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Amino-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Amino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8- Amino-4-(2-phényléth- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Amino-4-(3 -hydroxy-prop- 1 -y l)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3 -Acétyl-aminoprop- 1 -ynyl)-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(morpholin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(pipéridin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-(pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 7-(Acétylamino)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-(3-Benzoyl-aminoprop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 5-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l' acide 8-amino-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -yl)- quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(3 -hydroxy-prop- l-yl)-quinoléine-2- carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-(3-acétylaminoprop-l-ynyl)-8-amino-quinoléine-2- carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-Amino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-(3-(benzoylamino)prop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylique Acide 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 8-Nitro-4-oxytriméthanelsulfonyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5-(4-chlorophényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(3 ,5-dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(4-fluorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Nitro-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-5-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Benzyloxy-4-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-benzyloxy-pent- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-7-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Amino-4-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Nitro-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-Benzyloxy-prop- 1 -ynyl)-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-5-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-7-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-5-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent- l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-B enzyloxy-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-7-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(Hex-l-yl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium Acide 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(4-benzyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 87a
8-Benzyloxy-4-(morpholin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(pipéridin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Nitro-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(pipéridin- l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4-Benzyloxy-8-[benzyl(méthyl)amino]-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4-Benzyloxy-8-(morpholin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(4-benzyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-[phényl(méthyl)amino]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(pyridin-2-ylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3-aminoprop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3-benzoyl-aminoprop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4-(hex- 1 -yl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(5-hydroxy-pent-l-yl)- quinoléine-2-carboxylique Acide 6-(3,5-dichlorophényl)-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 6-(4-fluorophényl)-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-[phényl(méthyl)amino]-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Des composés tout particulièrement préférés sont les composés suivants :
Acide 4,8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-chlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3,4-dichlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-amino-propyl)quinoléine-2- carboxylique Acide 3-bromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 5,7-dichloro-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide -3,7-dibromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-3 -oxo-3 ,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-7-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 4-hydroxy-8-(2H-tétrazol-5-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-Amino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique
Acide 4-hydroxy- 8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(aminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2- carboxylique
Acide 8-hydroxy-4-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de sodium Chlorhydrate de l'acide 4,8-Dihydroxy-7-(3-aminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5-trifluorométhyl-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-[benzyl(méthyl)amino]-quinoléine-2- carboxylique Chlorhydrate de l' acide 4-hydroxy-8-(moφholin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pyridin-2-yl-amino)-quinoléine-2- carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-[2-(l-pipérazinyl)pyrimidinyl]-quinoléine-2- carboxylique.
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert- butylamine, etc. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de pathologies du système nerveux, notamment de désordres mentaux ou neurologiques, particulièrement de l'anxiété, de la dépression, des troubles de la mémoire ou des 5 interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou l'ALS, de la schizophrénie, de la dépendance à certaines drogues, notamment des opiacées, de la douleur ou de l'obésité.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule (I) pour 10 la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de désordres mentaux ou neurologiques, particulièrement de l'anxiété, de la dépression, des troubles de la mémoire ou des interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, ou pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou l'ALS, de la dépendance à certaines drogues, 1.5 notamment des opiacées.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques, notamment un médicament destiné au traitement de pathologies du système nerveux central, contenant en tant que principe au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule ou un 0 excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne également des composés nouveaux de formule (I) en tant que tels. Il s'agit plus particulièrement des composés dans lesquels Ri est un radical alkyle non substitué ou benzyle ou R2 est un radical hydroxyle, et de préférence R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un 5 hydroxyle, (iv) un radical (Cι-Cι2) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, ou (v) un radical (C6-Cι8) aryle et/ou Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4 dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (C1-C12) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NR9R9' avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène, (c) un radical (C2-Cι2) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NR9R9' avec R9 représente tert-butyloxycarbonyle et R9' hydrogène, (d) un radical (C6-Cι8) aryle non substitué ou substitué par halogène, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical NR9R9> dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle et R9> hydrogène, de préférence un radical CR4 tel que défini ci-dessus.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des fomiulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0,1 et 500 mg/kg de poids coφorel, plus généralement de 0,3 à 100 mg/kg, typiquement entre 3 et 50 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
Les composés de l'invention sont particulièrement utiles pour moduler l'activité de XA sur le système nerveux. L'invention découle en effet de la démonstration du rôle du XA comme neurotransmetteur. Les composés de l'invention sont également utilisables pour moduler sélectivement la neurotransmission, notamment la neurotransmission dopaminergique. Comme illustré dans les exemples, les composés de l'invention peuvent être utilisés soit pour inhiber l'activité du XA, soit pour mimer ou augmenter cette activité. Ainsi, les résultats présentés montrent que des composés de l'invention sont des antagonistes du XA, des agonistes du XA, ou des modulateurs allostériques du XA. Ainsi, le composé 19f possède une activité dix fois plus puissante que le XA.
Par ailleurs, les composés 3x et 22c par exemple sont capables d'augmenter la liaison du XA à son récepteur d'un facteur supérieur à 100. Les composés notamment capables d'augmenter la liaison du XA à son récepteur présentent de préférence une formule (I) dans laquelle Z représente CR4 avec R4 un radical hydroxyle, X représente un atome d'halogène, de préférence le brome, ou un groupe cyano, et en particulier au moins un des groupes R3, R5, RÔ et R7 est différent de l'atome d'hydrogène, avantageusement avec R5 et R7 ne représentant pas un atome d'halogène. Ces composés présentent également la capacité d'augmenter de manière sélective la dopamine dans le cortex préfontal (expériences notamment réalisées chez le rat avec des mesures obtenues par microdialyse). Ils peuvent être en particulier utilisés pour augmenter la mémoire et donc traiter des troubles de la mémoire. Ils peuvent ainsi être utilisés pour traiter des pathologies liées à la sénescence ou à la neurodégénérescence ou encore les psychoses, telles que la schyzophrénie. Enfin, d'autres composés tels le composé 3u inhibe puissament la liaison du XA sur son site.
Les composés de formule (I) peuvent ère obtenus à partir d'intermédiaires du commerce ou éventuellement modifiés en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme de l'art telles que celles décrites ci- dessous pour la fonctionnalisation des produits.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un atome d'azote et E est un radical COORi ou un radical CH2COORι peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000036_0001
dans ces formules, Ri, R3, R5, RÔ, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I) et E est COORi et CH2COORι.
Cette réaction s'effectue généralement selon les conditions décrites dans J. Org. Chem., 1990, 55, 2820-2822. De préférence, on opère au sein d'un solvent inerte comme le benzène ou le toluène en présence d'acide para-toluène sulfonique à reflux du solvent.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical C-R4, i est hydrogène et E est COOH, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
MeONa
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
dans ces formules, R3, R5, Rβ, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement en milieu basique selon les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 1984, 25, 923-926 ou J. Am. Chem. Soc, 1998, 6, 1218-1222. On opère de préférence, en présence de méthylate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol, à une température de 60°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical C-R4, R4 est OR8, R8 est hydrogène, E est COORi et Ri est méthyle peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000037_0001
dans ces formules, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (I), X' a les mêmes significations que X et peut aussi représenter un radical nitro, Me représente un radical méthyle et Bn représente un radical benzyle
La réaction a s'effectue selon les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1985, 28, 298-302 ou J. Org. Chem. 1966, 31, 3369-3374. De préférence, on opère au sein d'un alcool aliphatique tel que le méthanol, l' éthanol, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les réactions b et c s'effectuent généralement dans du diphényléther, à une température de 250°C ou dans l'acide polyphosphorique à 100°C.
La déprotection de la fonction hydroxyle (réaction d) s'effectue soit lorsque X' est benzyloxy par hydrogénation catalytique en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d' éthyle, un alcool aliphatique (méthanol, éthanol par exemple) ou l'acide acétique, à température ambiante ou au moyen de A1C13 au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichloroéthane par exemple), en présence de diméthylaniline, à température ambiante ou au reflux dans un mélange acide acétique / acide chlorhydrique 37% et, dans ce cas, l'hydrolyse de l'ester se produit simultanément, soit lorsque X' est méthoxy en milieu H3P04 en présence de Kl et, dans ce cas, l'hydrolyse de l'ester se produit simultanément.
La réduction du nitro (réaction e) est une réduction catalytique au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (méthanol par exemple), à la température ambiante. Cependant dans le cas où il y a la présence simultanée d'un halogène sur le noyau quinoléine la réduction du nitro en amino s'effectue selon les conditions décrites dans J.O.C., 1985, 50, 26, 5782-5789 et, de préférence, dans le THF à l'aide de Na2S204 à température ambiante (18° à 25°C environ) ou à 60°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène et E est un radical COORi peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical C-R4 et Ri est un radical hydroxyle avec un agent d'halogénation.
Comme agent d'halogénation, il est préférable d'utiliser un oxyhalogénure de phosphore (oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, oxyfluorure de phosphore) selon les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull, 1990, 2919- 2925). De préférence, on opère à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR4, t est un atome d'hydrogène, R3 est un atome d'hydrogène et E est un radical COORi et les autres substituants ne sont pas halogène peuvent être préparés par hydrogénation catalytique des composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène. Cette hydrogénation s'effectue au moyen d'hydrogène, de préférence, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (méthanol par exemple), à la température ambiante et à pression variable.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical C-R , R4 est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle et E est COORi et/ou l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical C- R4, t est un atome d'halogène et/ou l'un des substituants R5, Rg, R7 ou X est un atome d'halogène avec un dérivé de formule ι>B(OH)2 pour lequel i' est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle. De préférence les atomes d'halogène sont des atomes de chlore ou de brome.
Cette réaction s'effectue de préférence en présence de Pd(PPh3) et de K3P04, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le toluène, à une température de 90 à 115°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR4, R4 est un radical alcyn-1-yle , ou (C2-Cι2)alkyle et E est COORi peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000039_0001
dans ces formules R5, R6, R7, X ont les mêmes significations que dans la formule (I), E est COORi, OTf représente un radical triflate, R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle ou un radical hétéroaryle.
La réaction a s'effectue au moyen d'anhydride triflique, au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence de pyridine, à une température allant de 0°C à 25°C. La réaction b s'effectue généralement en présence d'un halogénure de palladium tel que PdCl2, d'iodure de cuivre, de triphénylphosphine et de triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 30 et 60°C.
La réduction de la réaction c s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel que un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), un alcool aliphatique (méthanol par exemple), l'acide acétique, à la température ambiante.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR , R4 est un radical NR9R9' où R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (Ci-Cπ) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle ou (v) un radical (Cl -Cl 7) hétéroaryle et R9. qui peut être identique ou différent de R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (Cô-Cig) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle ou (v) un radical (C1-C17) hétéroaryle ;
ou NR9R9' représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000040_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et Y représente CH2, O, S, S02, ou NRn
- Rn représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle, (v) un radical (C1-C17) hétéroaryle, (vi) un radical (Cι-Cι7)hétéroaryl(Cι-C12)alkyle ou (vii) un radical CORio ;
et E est COORi peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000041_0001
La réaction a s'effectue au moyen d'anhydride triflique, au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence de pyridine, à une température allant de 0°C à 25°C.
La réaction b s'effectue généralement en présence d'un complexe de palladium (0) (Pd2(dba)3) ou de palladium (II) tel que Pd(OAc)2 en présence de l'aminé HNR9R9', de carbonate de césium et de BINAP racémique au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, à une température comprise entre 30 et 60°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR4, j est un radical ORg, et R5, RÔ, R7 et /ou X représente un radical NR9R9> où R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-C12)alkyle ou (v) un radical (C1-C17) hétéroaryle et Rg> qui peut être identique ou différent de R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1-C12) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle ou (v) un radical (Ci-Cπ) hétéroaryle ;
ou NR9R9' représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000041_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3, et Y représente CH2, O, S, S02, ou NRn
- Rn représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (Cj-Cπ) alkyle, (iii) un radical (C6-Cι8) aryle, (iv) un radical (C6-Cι8)aryl(Cι-Cι2)alkyle, (v) un radical (Cι-Cι7)hétéroaryle, (vi) un radical (Cι-Cπ)hétéroaryl(Cι-C12)alkyle ou (vii) un radical CORio ; et E est COORi peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000042_0001
La réaction a s'effectue au moyen d'anhydride triflique, au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence de pyridine, à une température allant de 0°C à 25°C.
La réaction b s'effectue généralement en présence d'un complexe de palladium (0) (Pd (dba)3) ou de palladium (II) tel que Pd(OAc)2 en présence de l'aminé HNR9R9>, de carbonate de césium et de BINAP racémique au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, à une température comprise entre 30 et 60°C.
La réduction de la réaction c s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel que un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), un alcool aliphatique (méthanol par exemple), l'acide acétique, à la température ambiante.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR4, P est un radical ORg et R5,Rδ, R7 et/ou X représente un radical cyano ;
et E est COORi peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000042_0002
La réaction a s'effectue généralement en présence d'un complexe de palladium (II) (Pd(OAc) ) en présence de l'aminé cyanure de zinc, de poudre de zinc, de carbonate de césium et de DPPF au sein d'un solvant inerte tel que le DMA, à une température de 120°C. La réduction de la réaction a s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon déactivé, au sein d'un solvant inerte tel que un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), un alcool aliphatique (méthanol par exemple), l'acide acétique, à la température ambiante.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR4, t est un radical NR9R9', R9 est hydrogène ou arylsulfonyle et R9> hydrogène et E est COORi peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000043_0001
dans ces formules, R5, Rζ, R7, X ont les mêmes significations que dans la formule (I), E est COORi et S02Ar est arylsulfonyle. La réaction a s'effectue par action de d'un arylsulfonylisocyanate selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1990, 33, 3130-3133. De préférence, on opère au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La déprotection b s'effectue au moyen d'acide sulfurique à 0°C. Lorsque la déprotection est effectuée au moyen d'acide chlorhydrique, il y a hydrolyse de l'ester et obtention du composé pour lequel Z est C- NR9R9>et R9 est arylsulfonyle et R9> hydrogène et E est COOH.
Les composés de formule (I) pour lesquels E est un radical CHO peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule :
Figure imgf000044_0001
dans laquelle Z, R3, R5, RÔ, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I)
Cette oxydation s'effectue par toute méthode d'oxydation d'un méthyle en aldéhyde connue de l'homme de l'art et permettant de ne pas toucher au reste de la molécule telle que celle décrite dans Tetrahedron, 1996, 52, 4659-4672. De préférence, on utilise du Se02 au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, à une température de 80°C.
Les intermédiaires méthylés peuvent être préparés selon l'un des schémas réactionnels suivants :
A -
Figure imgf000044_0002
dans ces formule R3, R5, RÔ, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Me est méthyle.
Cette réaction s'effectue selon les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1998, 41, 4062-4077 ou J. Chem. Soc. 1946, 56-57. De préférence cette condensation s'effectue dans l'acide acétique en présence d'acétate de sodium à 60°C.
B-
Figure imgf000045_0001
dans ces formules, R3, R5, R6, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue selon les conditions décrites dans Org. Prep. Proced. Int, 1991, 386-387. De préférence cette réaction s'effectue dans l'éthanol aqueux en présence d'une base comme KOH ou la pipéridine à la température d'ébullition du milieu réactionnel .
Figure imgf000045_0002
dans ces formules, R3, R5, R6, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites dans J. Chem. Soc, 1951, 1521-1527. De préférence la formation de l'enamine se fait dans le méthanol en présence de HC1. La deuxième étape se fait dans le diphénylether à 250°C.
Les intermédiaires pour lesquels Z est C i autre que C-H et C-OH sont ensuite obtenus par les procédés décrits dans la présente demande pour la préparation des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) pour lesquels E est un radical -CH2OH peuvent être obtenus par réduction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est CHO.
Cette réduction s'effectue par toute méthode d'oxydation d'un méthyle en aldéhyde connue de l'homme de l'art et permettant de ne pas toucher au reste de la molécule et, de préférence, au moyen de borohydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le méthanol ou l' éthanol, à une température variant de 0°C à
25°C
Les composés de formule (I) pour lesquels E est un radical COOH peuvent également être préparés par oxydation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical CHO.
Cette oxydation s'effectue selon les conditions décrites dans Tetrahedron, 1996, 52, 4659-4672. De préférence, on opère au moyen de H2NS03H en présence d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium, au sein d'un solvant organique inerte tel que le THF, à température ambiante
Les composés de formule (I) pour lesquels E est un radical COOH peuvent être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) correspondant pour lesquels E est un radical COORi.
Cette réaction s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art permettant de passer d'un ester à l'acide correspondant. De préférence, on opère en milieu acide par exemple avec de l'acide chlorhydrique au sein de l'acide acétique ou en milieu alcoolique, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On peut également opérer en milieu basique par exemple avec du LiOH, au sein d'un solvant inerte tel que l'eau ou le tétrahydrofurane, à température ambiante.
Les composés de formule (I) pour lesquels E est un radical COORi, Ri st alkyle peuvent également être préparés par estérification d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical COOH.
Cette estérification s'effectue par toute méthode d' estérification d'un acide connue de l'homme de l'art. En particulier, on fait réagir un acide aliphatique (C1-C12 en chaîne droite ou ramifiée), en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (I) pour lesquels E est un radical COORÎ, RI est arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical COOH avec un halogénure d' arylalkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence de NaH, à la température ambiante.
Les composés de formule (I) pour lesquels E représente un radical CO-NHR2 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical COOH ou COORi et d'une aminé H2NR2 dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement dans un solvent inerte comme le THF en présence de chloroformiate d'isobutyle à des températures variant entre 0°C et
25°C
Les composés de formule (I) pour lesquels E représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000047_0001
dans ces formules, R3, R5, R6, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I), Me est méthyle.
La réaction a s'effectue selon les conditions décrites dans Synthesis, 1983, 4, 316- 319. De préférence, on opère dans l'acétonitrile à reflux du solvant La déshydratation de l'amide (réaction b) s'effectue au moyen d'oxychlorure de phosphore selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1988, 31, 84-91. De préférence la réaction s'effectue dans le DMF à 20°C. Cette déshydratation peut également se faire dans les conditions décrites dans Org. Prep ; proced Int, 1994, 26,4, 429-438 et, de préférence, au sein du dichlorométhane en présence d'anhydride trifluoroacétique et de triéthylamine à température ambiante. La réaction c s' effectue dans le DMF en présence de chlorure d'ammonium à une température allant jusqu'à 120°C (J. Med Chem, 1979,22,7 816-823).
Les composés de formule (I) pour lesquels X représente un radical tétrazolyle et Ri, R3, R5, R6, R7 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I), peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium en milieu acide acétique à une température allant jusqu'à 115°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels Z est un radical CR4, R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un radical arylméthyle ou méthyle substitué par NR9R9'peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000048_0001
dans ces formules Ri, R5, R6, R7, R9 et X ont les mêmes significations que dans la formule (I), R'" est un radical aryle.
La réaction de bromation a s'effectue selon la méthode décrite dans J.Am. Chem. Soc, 1998, 120, 1218-1222. De préférence, on utilise la l,3-dibromo-5,5 diméthylhydantoine (DBH) dans un solvant inerte comme CC14 sous reflux du solvant. La réaction b, dans le cas d' aminés aliphatiques, s'effectue selon les conditions décrites dans Indian J. Chem ; Sect B, EN 1984, 23,1 33-39 et, de préférence, au sein d'un solvant comme l' éthanol en présence de NEt3 à reflux. Dans le cas d'aminés aromatiques, la réaction peut se faire selon les conditions décrites dans J. Chem Soc. Chem. Comm, EN, 1992, 18, 1300-1302 ou J . Med Chem 1991, 2209- 2218 et, de préférence, au sein de racétonitrile ou le benzène en présence de K2C03 ou le DMF, à des températures variant de 50 à 80°C.
La réaction c s'effectue dans les conditions décrites dans Tetrahedron.Lett. 1999, 40, 43, 7599-7603. On opère de préférence, avec du Pd(PPh3)4 dans un solvant inerte comme la DME en présence de Na2C03 à reflux du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants R3, R5, R6, R7 ou X est un radical alcyn-1-yle (C6-Cι8)aryl(C2-Ci2)alcyn-l-yle, (C4- Ci2)hétéroaryl(C2-C12)alcyn-l-yle, (C2-C12) alkyle (C6-Cι8)aryl(C2-Cι2)alkyle, (C4- Cι2)hétéroaryl(C2-Cι2) alkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R3, R5, R6, R7 ou X est un atome d'halogène et, de préférence un brome, avec un dérivé de formule :
R"
dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, , un radical aryle ou un radical hétéroaryle suivie éventuellement d'un réduction.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un halogénure de palladium et que PdCl2, d'iodure de cuivre, de triphénylphosphine et de triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que racétonitrile, à une température comprise entre 30 et 60°C. La réduction s'effectue de préférence, au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), un alcool aliphatique (méthanol par exemple) ou l'acide acétique, à la température ambiante. Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants R3, R5, Rβ, R7 ou X est un radical alkyle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R3, R5, R5, R7 ou X est un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome, avec un dérivé R'"ZnX" pour lequel R'" est un radical alkyle ou arylalkyle et X" un brome ou un iode.
Cette réaction s'effectue généralement en présence de Pd(PPh3) , au sein d'un solvant inerte tel que le THF ou le DMF à une température variant entre 50 et 100°C.
Le composé de formule (I) pour lequel Z est C-R4, R4, R3, R , R7 sont hydrogène, X est OR8, R8 est benzyle, E est COORi, Ri est benzyle et R5 est un atome de brome peut être préparé par bromation directe du composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est C-R4, R4, R3, R5, R , R7 sont hydrogène, X est OR8, R8 est benzyle, E est COORi, Ri est benzyle.
Cette réaction s'effectue selon les conditions décrites dans J. Chem. Soc, 1971, 3682-3653. De préférence, on opère au moyen du 2,4,4,6-tétrabromocyclohexa- 2,5-dienone, dans un solvant chloré comme le dichlorométhane à une température allant de -10°C à 25 °C.
Le composé de formule (I) pour lequel Z est C-R4, R4 est hydroxyle et R5, R , R7 sont hydrogène, X est ORg, Rg est benzyle, E est COORi , Ri est méthyle et R3 est un atome de brome peut être préparé par bromation directe du composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est C-R , R4, R3, R5, R^, R7 sont hydrogène, X est OR8, R8 est benzyle, E est COORi, Ri est méthyle.
Cette réaction s'effectue de préférence au moyen de N-bromosuccinimide en présence de diisopropylamine, dans un solvant chloré comme le dichlorométhane à une température allant de -10°C à 25 °C ou dans le tétrachlorure de carbone à reflux . Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical (Cl)alkyle substitué par NR9R9>, R9 est alkyle, aryle ou arylalkyle et R9' est hydrogène, alkyle, aryle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé correspondant pour lequel l'un des substituants R3, R5, R6, R7 ou X est un radical CHO avec une aminé de formule HNR9R9>, R9 est alkyle, aryle ou arylalkyle et R9> est hydrogène, alkyle, aryle ou arylalkyle.
Les intermédiaires pour lesquels X est CHO peuvent être obtenus par les procédés mentionnés précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement en présence de NaBH4, au sein d"un solvant protique comme le méthanol, à une température de 0°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical NR9R9> pour lequel R9 est COR10 et R9> est hydrogène ou COR10 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical NR9R9' et R9 et R9> est sont hydrogène avec un dérivé R10COC1 pour lequel R10 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement en présence de NEt3 au sein de l'acétonitrile à température ambiante
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical NR9R9> et R9 est un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle et R9> est hydrogène, alkyle, aryle ou arylalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical NR9R9' et R9 est hydrogène et R9> est hydrogène avec un aldéhyde R9»CHO, R9» est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle. Cette réaction s'effectue généralement conditions en présence de NaBH4, au sein d'un solvant inerte comme un alcool aliphatique et de préférence le méthanol , à une température de 0°C
Les composés comportant un radical OR8 et R8 sont alkyle ou aryle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant comportant un radical OR8 et R8 sont hydrogène avec un dérivé R12Br pour lequel Rι2 est un radical alkyle ou arylalkyle.
Cette réaction s'effectue dans un solvant comme le DMF en utilisant NaH comme base à température ambiante
Les composés de formule (I) comportant un radical NR9R9> dans lequel R9 est hydrogène et R9> hydrogène peuvent être préparés par réduction d'un composé correspondant comportant un radical nitro.
Cette réaction s'effectue généralement par toute méthode connue de réduction d'un nitro. De préférence, on opère au moyen d'hydrogène, en présence de Pd sur charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (méthanol par exemple), à température ambiante. Cependant dans le cas ou il y a la présence simultanée d'un halogène la réduction du nitro en amino s'effectue selon les conditions décrites dans J.O.C., 1985, 50, 26, 5782-5789. On opère généralement dans le THF à l'aide de Na2S204 à 60°C.
Les intermédiaires comportant un radical nitro peuvent être obtenus par tous les procédés mentionnés précédemment pour la préparation des composés de formule (I) à partir d'intermédiaires nitrés.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un iode peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R5, R6, R7 ou X est un radical NR9R9OU R9 est hydrogène et R9> hydrogène avec KL La réaction s'effectue en milieu aqueux en présence d'acide sulfurique, de nitrite de sodium et de Kl à une température allant de 0°C à 70°C.
Dans les procédés précédents et les exemples, température ambiante signifie une température comprise entre 15 et 25°C.
La synthèse de quelques composés de formule (I) peut requérir l'utilisation de groupes protecteurs de certaines fonctions qui pourraient interférer avec la réaction. Ces groupes protecteurs sont choisis parmi les groupes couramment utilisés en synthèse organique. Pour la protections des aminés, on peut par exemple utiliser les groupes benzyle, diphénylméthyle, butoxycarbonyle. Pour la protection de OH on peut notamment utiliser des groupes benzyle, tert-butyle, trialkylsilyle.
Les composés obtenus par les procédés décrits précédemment sont ensuite séparés et purifiés par les méthodes classiques (évaporation, chromatographie, distillation, etc.).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Dans les exemples, les dérivés nitrés sont des intermédiaires. La figure 1 illustre l'activité de composés de l'invention.
EXEMPLE 1
4-Hydroxy-6-bromo-8-méthoxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2k 1.1 : 2-[(4-bromo-2-méthoxyphényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle lk
A une solution de 2-méthoxy-4-bromoaniline (3,2g, 15,84mmoles) dans le méthanol (5ml), sous atmosphère inerte, ajouter goutte à goutte l'acétylène dicarboxylate de méthyle (2,81g, 19,8mmoles). Chauffer à reflux pendant une heure, laisser refroidir et filtrer le composé formé. Rdt : 93%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,58 (large s, 1H, NH), 7,01-6,96 (m, 2H arom.), 6,63 (d, 1H, J= 9Hz, IH arom.), 5,44 (s, IH vinylique), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3) 3,74
(s, 3H, OCH3).
1.2 : 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2k
Au diphényle éther (10ml) porté à 250°C, ajouter le composé intermédiaire 2-[(4- bromo-2-méthoxyphényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle lk (lg, 2,91mmoles), et laisser réagir 5 à 15 minutes. Ensuite ajouter 40 ml d' éther de pétrole, laisser agiter 2 heures. Filtrer pour obtenir le produit titre 2k. Rdt : 64%. 'H-RMN (200 MHz, CDC13): δ 9,36 (large s, IH, OH), 8,06 (m, IH arom.), 7,18 (m, IH arom.), 6,99 (m, IH arom.), 4,05 (s, 6H, 2 OCH3).
4-Hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- benzyloxyaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2- benzyloxyphényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle la. Rdt : 86%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,77 (s, IH, NH), 7,49-7,29 (m, 5H arom.), 7,05-6,78 (m, 4H arom.), 5,41 (s, IH vinylique), 5,15 (s, 2H, OCH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2-benzyloxyphényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle la (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 58%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,49 (large s, IH, OH), 7,91 (d, IH, J= 7Hz, IH arom.), 7,43 (m, 5H arom.), 7,26 (m, IH arom.), 7,16 (d, IH, J= 7Hz, IH arom.), 6,99 (s, IH arom.), 5,30 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2b En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par le 2- benzyloxy-5-bromo-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-benzyloxy-5- bromo-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lb. Rdt : 81%.1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,72 (large s, IH, NH), 7,44-7,32 (m, 5H arom.), 7,08 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,90 (s, IH arom.), 6,77 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,48 (s, IH vinylique), 5,11 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,73 (s, 3H, OCH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- benzyloxy-5-bromo-phényl)amino]-2-ènedioate de méthyle lb (obtenu précédemment), on obtient le composé titre 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2b. Rdt : 71%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,37 (large s, IH, OH), 7,45 (m, 6H arom.), 6,94 (m, 2H arom.), 5,28 (s, 2H, OCH2), 4,02 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2d
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- méthoxy-5-bromoaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-méthoxy-5- bromo-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle ld. Rdt : 92%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,75 (large s, IH, NH), 7,97 (m, IH arom.), 7,60 (d, IH, J = 2Hz, IH arom.), 6,93 (d, IH, J= 8Hz, IH arom.), 5,60 (s, IH, H vinylique), 4,00 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- methoxy-5-bromo-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle ld (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 92%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,44 (large s, IH, OH), 7,34 (d, IH, J= 8Hz, IH arom.), 7,02 (m, 2H arom.), 4,12 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy~quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2e En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- méthoxy-5-méthyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-méthoxy-5- méthyl-ρhényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle. le Rdt : 82%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,63 (large s, IH, NH), 6,85-6,61 (m, 3H arom.), 5,37 (s, IH vinylique), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 2,24 (s, 3H, CH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- méthoxy-5-méthyl-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle le (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 83%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,30 (large s, IH, OH), 8,39 (m, IH arom.), 6,95-6,93 (m, IH arom.), 6,86 (m, IH arom.), 4,02 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3) , 2,82 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-5-(l-hydroxy-éthyl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2f
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- méthoxy-5-éthanol-aniline, on obtient de la même façon le produit intermédiaire 2-[(2-méthoxy-5-éthanol-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lf. Rdt : 98%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,68 (large s, IH, NH), 7,02-6,81 (m, 3H arom), 5,40 (s, IH vinylique), 4,79 (q, IH, J = 6Hz, CH), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 6H, 2xOCH3), 1,44 (d, 3H, J≈ 6Hz, CH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- méthoxy-5-éthanol-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lf (obtenu précédemment), on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 20%». 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 9,71 (large s, IH, OH), 7,29-7,02 (m, 3H arom), 5,21 (q, IH, J = 6Hz, CH), 4,07 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, OCH3), 1,60 (d, 3H, J≈ 6Hz, CH3).
4-Hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- benzyloxy-5-hydroxyméthyl-aniline, on obtient de la même façon le produit intermédiaire 2-[(2-benzyloxy-5-hydroxyméthyl-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lg. Rdt : 96%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,76 (large s, IH, NH), 7,43-7,34 (m, 5H arom.), 6,95-6,83 (m, 3H arom.), 5,42 (s, IH vinylique), 5,13 (s, 2H, OCH2), 4,56 (d, 2H, J = 6Hz, CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 3H, OCH3), 1,61 (t, 1H, J= 6Hz, OH).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- benzyloxy-5-hydroxyméthyl-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lg (obtenu précédemment), on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 16%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,71 (large s, IH, OH), 7,74 (m, 5H arom.), 7,16-
7.06 (m, 3H arom.), 5,31 (s, 2H, OCH2), 4,84 (s, 2H, CH2), 4,05 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5,7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2i En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- méthoxy-3,5-dichloroaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-méthoxy- 3,5-dichloro-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle li. Rdt : 64%». 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,63 (s, IH, NH), 7,06 (d, IH, J= 2Hz, IH arom.), 6,71 (d, IH, J= 2Hz, IH arom.), 5,60 (s, IH vinylique), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- méthoxy-3,5-dichloro-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle li (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 80%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,60 (s, IH arom.), 6,85 (large s, IH arom.), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy~6-bromo-8-benzyloxy~quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par le 2- benzyloxy-4-bromoaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-benzyloxy-4- bromophényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 11. Rdt : 98%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,66 (large s, IH, NH), 7,43-7,34 (m, 5H arom.), 7,07 (d, IH, J = 2Hz, IH arom.), 7,03-6,98 (dd, IH, J= 2Hz, J= 8Hz, IH arom.), 6,65 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 5,45 (s, IH, H vinylique), 5,11 (s, 2H, OCH2), 3,74 (s, 3H, OCH3),3,68 (s, 3H, OCH3). Puis en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(4- bromo-2-benzyloxyphényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle II, on obtient le composé titre. Rdt : 74%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,37 (large s, IH, OH),
8.07 (m, IH arom.), 7,45 (m, 6H arom.), 6,98 (m, IH arom.), 5,27 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3). 4-Hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine~2-carboxylate de méthyle 2n
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par le 2- méthoxy-4-méthyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-méthoxy-4- méthylphényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle In. Rdt : 53%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,60 (large s, IH, NH), 6,68 (m, 3H arom.), 5,34 (s, IH vinylique), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 2,32 (s, 3H, CH3).
Puis en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- méthoxy-4-méthyl phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle In, on obtient le composé titre. Rdt : 89%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,38 (large s, IH, OH), 7,70 (s, IH arom.), 6,96-6,92 (m, 2H arom.), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 2,47 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2o En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniIine par le 2- méthoxy-4-formyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-méthoxy-4- formylphényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lo. Rdt : 81%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,85 (s, 2H, CHO et NH), 7,41-7,35 (m, 2H arom.), 6,76 (d, IH, / = 8 Hz, IH arom.), 5,62 (s, IH vinylique), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3).
Puis en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- méthoxy-4-formylphényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lo, on obtient le composé titre. Rdt : 96%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 10,03 (s, IH, CHO), 9,52 (large s, IH, OH), 8,39 (m, IH arom.), 7,59 (m, IH arom.), 7,05 (m, IH arom.), 4,12 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy~6-nitro-8-méthoxy-quinoléme-2-carboxylate de méthyle 2p
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- méthoxy-4-nitroaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-méthoxy-4-nitro- phényl)amino]-but-2-ènedioate de métliyle lp. Rdt : 78%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9,91 (s, IH, NH), 7,92 (m, 2H arom.), 7,02 (d, IH, J = 9Hz, IH arom.), 5,70 (s, IH vinylique), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,79 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- méthoxy-4-nitro-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lp (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 63%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dé) : δ 10,50 (large s, IH, OH), 8,46 (d, IH, J= 2Hz, IH arom.), 7,96 (d, IH, J= 2Hz, IH arom.), 6,89 (large s, IH, IH arom.) ; 4,16 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- nitroa iline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-nitro-phényl)amino]-but-2- ènedioate de méthyle lr. Rdt : 34%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,12 (large s, IH, NH), 8,13 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,46 (m, IH, IH arom.), 7,08 (m, IH, IH arom.), 6,75 (d, IH, J = 8 Hz, IH arom.), 5,84 (s, IH vinylique), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- nitro-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lr (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 58% . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,79 (s, IH, OH), 8,74 (m, 2H arom.), 7,50 (m, IH arom.), 7,08 (s, IH arom.), 4,09 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-méthyl-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2s En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2-nitro-5- méthylaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-nitro-5-méthyl- phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle ls. Rdt : 69%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 11,13 (large s, IH, NH), 8,07 (d, IH, J= 8Hz, IH arom.), 6,90 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,54 (s, IH arom.), 5,80 (s, IH vinylique), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,30 (s, 3H, CH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- nihO-5-méthyl-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle ls (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 46%». 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 12,06 (large s, IH, OH), 8,56 (d, IH, J= 9Hz, IH arom.), 7,17 (d, IH, J= 9Hz, IH arom.), 6,99 (s, IH arom.), 4,07 (s, 3H, OCH3), 3,00 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6-méthyI-8-nitro-quinoIéine-2-carboxylate de méthyle 2t
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2-nitro-4- méthylaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-nitro-4-méthyl- phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lt. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 11,02 (large s, IH, NH), 7,95 (s, IH arom.), 7,20 (d, IH, J = 7Hz, IH arom.), 6,70 (d, IH, J = 7Hz, IH arom.), 5,77 (s, IH vinylique), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,37 (s, 3H, CH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- nihO-4-méthyl-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle ls (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 23%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 11,65 (s, IH, OH), 8,51 (large s, 2H arom.), 7,01 (s, IH arom.), 4,06 (s, 3H, OCH3), 2,53 (s, 3H, CH3).
4~Hydroxy-8-bromo~quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2x
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- bromoaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-bromo-phényl)amino]-but- 2-ènedioate de méthyle lx. Rdt : 43%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,75 (s, IH, NH), 7,56 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,19 (m, IH arom.), 6,94 (m, IH arom.), 6,76 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 5,55 (s, IH vinylique), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l' intermédiaire lk par le composé 2-[(2- bromo-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle lx (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 94%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,37 (large s, IH, OH), 8,31 (d, IH, J= 7Hz, IH arom.), 7,90 (d, IH, J≈ 7Hz, IH arom.), 7,27 (m, IH arom.), 7,00 (s, IH arom.), 4,08 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-isopropyl-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 42b En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2-bromo- 4-isopropylaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2-bromo-4- isopropylphényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 42a. Rdt : 90%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,70 (s, IH, NH), 7,43-7,42 (d, IH, J≈ 1,96Hz, IH arom.), 7,07-7,02 (dd, J = 8Hz & J = 1,96Hz, IH arom.), 6,73-6,69 (d, J ≈ 8Hz, IH arom.), 5,49 (s, IH vinylique), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 2,95-2,75 (sept, IH, CH(CH3)2), 1,24 et 1,20 (2s, 6H, CH(CH3)2).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- bromo-4-isopropylρhényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 42a (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 71%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,35 (large s, IH, OH), 8,16 (d, IH, J ≈ 1,89Hz, IH arom.), 7,80 (d, IH, J = 1,86Hz, IH arom.), 7,27 (m, IH arom.), 6,98 (d, J≈ 1,89Hz, IH arom.), 4,06 (s, 3H, OCH3), 3,07-2,98 (sept, IH, CH(CH3)2), 1,32 et 1,3 (2s, 6H, CH(CH3)2).
8-Benzyloxy-5,7-dichloro-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 44b
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- benzyloxy-3,5-dichloroaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2- benzyloxy-3,5-dichlorophényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 44a. Rdt : 62%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,60 (large s, IH, NH), 7,44-7,28 (m, 5H arom.), 7,10 (d, IH arom.), 6,73 (d, IH arom.), 5,54 (s, IH vinylique), 4,93 (s, 2H, OCH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,70 (s, 3H, CH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- benzyloxy-3,5-dichlorophényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 44a (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 48%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,98 (large s, IH, OH), 7,50-7,36 (m, 5H arom.), 7,34 (s, IH arom.), 6,80 (d, IH arom.), 5,23 (s, 2H, OCH2 ), 3,97 (s, 3H, OCH3).
7-bromo-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 50b En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par la 3-bromo-2- benzyloxyaniline, on obtient le 2-[(3-bromo-2-berιzyloxyphényl)amino]but-2- ènedioate de méthyle 50a sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 58 %. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,66 (s, 1 HN), 7,53 (m, 2 H, 2 Harom.), 7,36 (m, 4 H, 4 Harom.), 6,93 (t, 1 H, J ≈ 8 Hz, H5), 6.81 (dd, 1 H, J≈ 2 et 8 Hz, Harom.), 5,50 (s, 1 H vinylique), 4,96 (s, 2 H, CH2benz), 3,76 (s, 3 H, OCH3), 3,68 (s, 3 H, OCH3). En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(3-bromo- 2-benzyloxyphényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 50a on obtient, le composé titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 42 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,00 (s, 1 HO), 7,96 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, H6), 7,43 (d, 1 H, J- 8 Hz, H5), 7,42 (m, 5 H, 5 Harom.), 6,87 (s, 1 H3), 5,24 (s, 2 H, CH2benz), 4,10 (s, 3 H, OCH3).
6-Bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 63b
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 4-bromo- 2-cyanoaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(4-bromo-2-cyano- phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 63a. Rdt : 80%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,90 (large s, IH, NH), 7,70-7,69 (d, IH, = 2Hz, IH arom.), 7,58- 7,53 (dd, IH, J ≈ 2Hz et 9Hz, IH arom.), 6,72-6,68 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.), 5,80 (s, IH vinylique), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, P intermédiaire lk par le composé 2-[(4- bromo-2-cyano-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 63a (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 94%. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 12,72 (large s, IH, OH), 8,67-8,58 (m, 2H arom.), 7,57 (s, IH arom.),
Figure imgf000062_0001
5-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 72b En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par la 5-bromo-2- nitroaniline, on obtient le 2-[(5-bromo-2-m^ophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 72a sous la forme d'un solide orange. Rdt : 33 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 11,13 (s, 1 HN), 8,03 (d, 1 H, J ≈ 10 Hz, H3), 7,19 (dd, 1 H, J ≈ 2 et 10 Hz, H4), 6,90 (d, 1 H, / = 2 Hz, H6), 5,94 (s, 1 H vinylique), 3,82 (s, 6 H, 2 OCH3).
En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(4-bromo-2- nitrophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 72a on obtient, le composé titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 28 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 12,05 (s, 1 HO), 8,45 (d, 1 H, J = 9 Hz, H7), 7,70 (d, 1 H, J = 9 Hz, H5), 7,05 (s, 1 H3), 4,09 (s, 3 H, OCH3).
6-benzyloxy-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 79b
En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par la 4-benzyloxy- 2-nitroaniline, on obtient le 2-[(4-benzyloxy-2-nitrophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 79a sous la forme d'un solide rouge. Rdt : 82 %. 1H RMN (300 MHz,
CDC13) : δ 10,92 (s, 1 HN), 7,72 (s, 1 H3), 7,42 (m, 5 H arom.), 7,15 (d, 1 H, J ≈
8 Hz, H5), 6.75 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, H6), 5.75 (s, 1 H vinylique), 5,10 (s, 2 H benz.),
3,81 (s, 3 H, OCH3), 3,74 (s, 3 H, OCH3). En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(4-benzyloxy-2- nitrophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 79a on obtient, après purification par chromatographie sur silice (éluant : AcOEt / CH2C12 : 92/8), le composé titre sous la forme d'un solide orange. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,64 (s, 1 HO),
8,40 (d, 1 H, J = 3 Hz, H5), 8,29 (d, 1 H, J = 3 Hz, H7), 7,40 (m, 5 H arom.), 7,02 (s, 1 H3), 5,24 (s, 2 H benz.), 4,09 (s, 3 H, OCH3).
6-chloro-8-nitro-4-hydroxy-qmnoléïne-2-carboxylate de méthyle 117b
En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par la 4-chloro-2- nitroaniline, on obtient le 2-[(4-chloro-2-nitrophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 117a sous la forme d'un solide orange. Rdt : 52 %. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 9,69 (s, 1 HN), 7,43 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, H5), 7,37 (d, 1 H, J = 2 Hz, H3), 6,99 (dd, 1 H, J ≈ 2 et 8 Hz, H5), 5,66 (s, 1 H vinylique), 3,80 (s, 3 H, OCH3),
3.77 (s, 3 H, OCH3).
En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(4-chloro-2- nitrophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 117a on obtient, le composé titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 73 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 10,97 (s, 1 HO), 8,44 (d, 1 H, / = 2 Hz, H7), 8,40 (d, 1 H, = 2 Hz, H5), 7,17 (s, 1 H3), 4,03 (s, 3 H, OCH3).
6-bromo-8-nitro~4-hydroxy-qumoIéme-2-carboxyIate de méthyle 31a
En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par la 4-bromo-2- nitroaniline, on obtient le 2-[(4-bromo-2-nitrophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 31b sous la forme d'un solide orange. Rdt : 49 %. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 11,07 (s, 1 HN), 8,29 (d, 1 H, = 2 Hz, H3), 7,55 (dd, 1 H, J ≈ 2 et 9 Hz, Η5), 6,63 (d, 1 Η, J = 9 Hz, Η6), 5,91 (s, 1 Η vinylique), 3,82 (s, 3 Η, OCΗ3),
3.78 (s, 3 H, OCH3).
En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(4-bromo-2- nitrophényι)amino]but-2-ènedioate de méthyle 31b on obtient, le composé titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 31 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,67 (s, 1 HO), 8,84 (d, 1 H, J = 2 Hz, Η7), 8,80 (d, 1 Η, J = 2 Hz, Η5), 7,07 (s, 1 Η3), 4,10 (s, 3 Η, OCΗ3).
8~cyano-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 35b
En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par la 2- cyanoaniline, on obtient le 2-[(2-cyanophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 35a sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 87 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : 9,92 (s, 1 HN), 7,58 (d, l Hs = 7 Hz, H3), 7,45 (t, 1 H, J = 7 Hz, H4), 7,13 (t, 1 H, = 7 Hz, H5), 6,82 (d, 1 H, J ≈ 7 Hz, H6), 5,73 (s, 1 H vinylique), 3,78 (s, 3 H, OCH3), 3,75 (s, 3 H, OCH3). En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(2- cyanophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 35a on obtient, le composé titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 82%. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,67 (s, 1 HO), 8,84 (d, 1 H, J ≈ 2 Hz, H7), 8,80 (d, 1 H, J ≈ 2 Hz, H5), 7,07 (s, 1 H3), 4,10 (s, 3 H, OCH3).
8-fluoro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 36b
En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par la 2- fluoroaniline, on obtient le 2-[(2-fluorophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 36a sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 58 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ
9,60 (s, 1 HN), 7,07 (m, 2 H, H5 et H3), 6,94 (t, 1 H, J = 8 Hz, H4), 5,54 (s, 1 H vinylique), 3,77 (s, 3 H, OCH3), 3,75 (s, 3 H, OCH3).
En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(2- fluorophényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 36a on obtient, le composé titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 91 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,09
(s, 1 HO), 8,10 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, H7), 7,41 (d, 1 H, J ≈ 10 Hz, H5), 7,32 (dd, 1 H,
J = 8 et l0 Hz, H6), 6,98 (s, 1 H3), 4,06 (s, 3 H, OCH3).
8-carboxamide-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 37b En remplaçant dans l'exemple 1.1 la 2-méthoxybromoaniline par ranthralinamide, on obtient le 2-[(2-carboxamidephényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 37a sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 94 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,00 (s, 1 HN), 7,62 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 6,36 (t, l H, - S Hz, Ηarom.), 7,08 (t, 1 Η, J ≈ 8 Hz, Ηarom.), 6,75 (d, 1 Η, J≈ 8 Hz, Harom.), 6,09 (m, 2 H, CONH2), 5,60 (s, 1 H vinylique), 3,80 (s, 3 H, OCH3), 3,77 (s, 3 H,
En remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le 2-[(2- carboxarmdephényl)amino]but-2-ènedioate de méthyle 37a on obtient, le composé titre sous la forme d'un solide brun. Rdt : 78 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,09 (s, 1 HO), 8,10 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, H7), 7,41 (d, 1 H, = 10 Hz, H5), 7,32 (dd, \ R, J = 8 et 10 Hz, H6), 6,98 (s, 1 H3), 4,06 (s, 3 H, OCH3).
4-Hydroxy-8-nitro-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 86b En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2-nitro-4- phénylaniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(3-nitro-l,l '-biphényl-4- yl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 86a. Rdt : .83%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,18 (large s, IH, NH), 8,39 (s, IH arom.), 7,72 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,60-7,39 (m, 5H arom.), 6,82 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 5,87 (s, IH vinylique), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,79 (s, 3H, OCH3).
Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intemiédiaire lk par le composé 2-[(3- nitro-l, -biphényl-4-yl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 86a (obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 65%». 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 11,76 (large s, IH, OH), 8,98 (s, 2H arom.), 7,75-7,46 (m, 5H arom.), 7,09 (s, IH arom.), 4,10 -(s, 3H, OCH3).
8-Benzyloxy-4-hydroxy-5-trifluorométhyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 98b
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- berιzyloxy-5-trifluorométhyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(2- benzyloxy-5-trifluorométhyl-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 98a.
Rdt : 86%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,83 (large s, IH, NH), 7,45-7,23 (m,
6H arom.), 6,99-76,95(m, 2H arom.), 5,53 (s, IH vinylique), 5,20(s, 2H, OCH2),
3,76 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé 2-[(2- benzyloxy-5-trifluorométhyl-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 98a
(obtenu précédemment), on obtient le composé titre. Rdt : 58%». 1H-RMN (200
MHz, CDCI3) : δ 9,46 (large s, IH, OH), 7,67 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.),7,47-
7,42 (d, 5H arom.), 7,10 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 6,97 (s, IH arom.), 5,36 (s, 2H, OCH2 ), 4,03 (s, 3H, OCH3). 7-Bromo-4-hydroxy-2-carboxylate de méthyle 112b et 5-Bromo-4-hydroxy-2- carboxylate de méthyle 112b'
En remplaçant dans l'exemple 1.1, la 2-méthoxy-4-bromoaniline par la 2- benzyloxy-5-trifluorométhyl-aniline, on obtient le produit intermédiaire 2-[(3- bromo-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 112a. Rdt : 83%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,62 (large s, IH, NH), 7,28-7,05 (m, 3H arom.), 6,83-6,78 (m, IH arom.), 5,48 (s, IH vinylique), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3). Puis, en remplaçant dans l'exemple 1.2, l'intermédiaire lk par le composé -[(3- bromo-phényl)amino]-but-2-ènedioate de méthyle 112a (obtenu précédemment), on obtient le mélange des deux composés titre. Rdt : 92%>. Les deux isomères ont été séparés après benzylation (voir exemple 10, composés 112c et 112d).
EXEMPLE 2
4,8-Dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2h
Au 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g (102mg, 0,3 mmole) solubilisé dans l'acétate d' éthyle, le méthanol ou l'acide acétique dégazé (15ml), ajouter le palladium sur charbon (10%) (30mg) puis placer le tout sous hydrogène pour la nuit, à pression atmosphérique. Filtrer sur célite, laver deux fois avec C^CyMeOH : 8/2 puis évaporer à sec. Triturer dans le diéthyl éther et filtrer pour obtenir le composé titre. Rdt : 97%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 10,83 (large s, IH, OH), 9,43 (large s, IH, OH), 7,30- 6,90 (m, 2H arom.), 6,51 (s, IH arom.), 4,89 (s, IH, OH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 2,69 (s, 2H, CH2).
8-Hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15b Au 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a (0,3 mmole) solubilisé dans l'acétate d'éthyle, le méthanol ou l'acide acétique dégazé (15ml), ajouter le palladium sur charbon (10%>) (30mg) puis placer le tout sous hydrogène pour la nuit, à pression atmosphérique. Filtrer sur célite, laver deux fois avec CH2Cl2/MeOH : 8/2 puis évaporer à sec. Triturer dans le diéthyl éther et filtrer pour obtenir le composé titre. Rdt : 100%. 1H-RMN (200 MHz, Méthanol-cL : δ 8,14 (s, IH arom.), 7,95 (d, 2H, = 9Hz, 2H arom.), 7,80 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 4,47 (m, IH arom.), 7,42 (d, 2H, J≈ 9Hz, 2H arom.), 7,22 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 4,17 (s, 3H, OCH3), 2,46 (s, 3H, CH3).
4,8-Dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18b En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 4-hydroxy-8-benzyloxy-5-phényl- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18a, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,30 (large s, IH, OH), 8,04 (m, IH arom.), 7,63-7,22 (m, 6H arom.), 6,87 (s, IH arom.), 4,02 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18h En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 4-hydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)- 8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18g on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (200 MHz, Méthanol-d4) : δ 7,93 (m, IH arom.), 7,65 (m, IH arom.), 7,60 (m, IH arom.), 7,40 (m, IH arom.), 7,02- 6,98 (m, 3H arom.), 4,07 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dihydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18j
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 4-hydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-8- benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18i on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 51%. 1H-RMN (300 MHz, Méthanol-d4) : δ 7,90 (m, IH arom.), 7,54 (m, 2H arom.), 7,39 (m, 2H arom.), 7,23 (m, IH arom.), 7,02 (m, IH arom.), 4,10 (s, 3H, OCH3), 2,45 (s, 3H, CH3).
4,8-Dihydroxy-6-(pyridm-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18p
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6- (pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18o on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 60%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,35 (s, IH arom.), 8,95 (m, 2H arom.), 8,17-7,96 (m, 2H arom.), 7,69 (m, IH arom.), 7,18 (m, IH arom.), 4,10 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dihydroxy-6-benzyl-qumoléme-2-carboxylate de méthyle 23b
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 23a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (300 MHz, Méthanol-d4) : δ 7,69-6,94 (m, 8H arom.), 4,09 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 2H, CH2).
8-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle 59b
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 8-(benzyloxy)-3-oxo-3,4- dihydroquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle 59a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 97%. 1H-RMN (300 MHz, Méthanol-α^) : δ 6,63-6,58 (t, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,52-6,49 (d, IH, / = 8Hz, IH arom.), 6,39-6,37 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 4,21-4,14 (q, 2H, J ≈ 7Hz, OCH2-CH3), 1,24-1,20 (q, 3H, J ≈ 7Hz, OCH2-CH3).
[8-(hydroxy)-3-oxo-3,4-dmydroqumoxaline-2(lH)-yliléne] acétate d'éthyle 60b En remplaçant dans l'exemple 8, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la [8-(benzyloxy)-3-oxo-3,4- dihydroquinoxaline-2(lH)-yliléne]acétate d'éthyle 60a, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 10,25 (s, IH, OH), 9,52 (large s, IH, NHCO), 6,55-6,28 (m, 3H arom.), 5,18 (s, IH, OCH), 4,13-4,03 (q, 2H, J≈ 7Hz, OCH2-CH3), 1,23-1,16 (t, 3H, J≈ 7Hz, OCH2CH3).
Acide 3-éthyl-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxyliq«e 57c
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par l'acide 3-éthynyl-8-nitro-4-hydroxy- quinoléïne-2-carboxylique 57b on obtient le produit titre. Rdt : 86 %>. 1H RMN (300 MHz, -DMSO) : δ 12,02 (s, 1 H, OH), 9,64 (s, 1 H, OH), 8,01 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 7, 43 (t, 1 H, J ≈ 8 Hz, 1 H6), 7,34 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 3,64 (s, 2 H, NH2), 2,24 (dd, 2 H, J≈ 8 et 10 Hz, CH2), 1,34 (dd, 3 H, J≈ 8 et 10 Hz, CH3).
3-phényIéthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoIéïne-2-carboxylate de méthyle 68b En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 3-phényléthynyl-8-niuO-4- hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 68a on obtient le produit titre. Rdt : 85 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,16 (s, 1 H, OH), 7,96 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 7,18 (m, 7 H, 7 H arom.), 3,99 (s, 3 H, OCH3), 3,59 (s, 2 H, NH2), 3,34 (dd, 2 H, J≈ 8 et 10 Hz, CH2), 2,84 (dd, 2 H, J≈ 8 et 10 Hz, CH2).
Acide 3-(3-hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléme-2-carboxylique 70c
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 3-(3'-N-(terbutoxycarbonyl) ammoprop- -ynyl)-8-nitro-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de benzyle 70b, on obtient le produit titre. Rdt : 70 %. 1H RMΝ (300 MHz, ^-DMSO) : δ 12,14 (s, 1 H, OH), 9,42 (s, 1 H, OH), 7,38 (t, 1 H, J≈ 8 Hz, H6), 7,24 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom), 6,80 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, 1 Harom.), 5,24 (s, 2 HN), 3,52 (s, 1 H, OH), 3,22 (m, 2 H, CH20), 3,35 (m, 3 H, CH2), 2,41 (m, 2 H, CH2), 1,80 (m, 2 H, CH2).
Acide 3-(3'-N- er/-butoxycarbonyl-propyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxyïique 71c
En remplaçant dans l'exemple 2 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)~ quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 3-(3'-N-(terbutoxycarbonyl) aminoprop- -ynyl)-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 71b, on obtient le produit titre. Rdt : 70 %. 1H RMΝ (300 MHz, ^-DMSO) : δ 7,50 (t, 1 H, J ≈ 8 Hz, H6), 7,24 (m, 2 H, 1 OH et 1 Harom), 6,86 (d, 1 H, J ≈ 9 Hz, 1 Harom.), 6,64 (s, 2 HΝ), 4,41 (m, 2 H, CH2Ν), 3,35 (m, 3 H, CH2 et HN), 1,35 (m, 2 H, CH2), 1,66 (s, 9 H, 3 CH3).
5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 73b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4~sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 5-phényl-8-nitro-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 73a on obtient le produit titre. Rdt : 94 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 10,45 (s, 1 H, OH), 7,21 (m, 6 H, 6 H arom.), 7,12 (d, 1 H, J - 8 Hz, Harom.), 6,88 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 4,96 (s, 2 H, NH2), 3,98 (s, 3 H, OCH3).
5-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 74b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 5-phényléthynyl-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 74a on obtient le produit titre. Rdt : 76 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,15 (s, 1 H, OH), 7,18 (m, 7 H, 7 H arom.), 6,88 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 4,04 (s, 3 H, OCH3), 3,96 (s, 2 H, NH2), 3,54 (t, 2 H, J≈ 9 Hz, CH2), 2,95 (t, 2 H, J≈ 9 Hz, CH2).
5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 75b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylarnino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 5-(3'-benzyloxyprop-l'-ynyl)-8- nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 75a on obtient le produit titre. Rdt : 64 %.1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 10,54 (s, 1 H, OH), 7,32 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 6,90 (d, 1 H, / = 8 Hz, Harom.), 6,88 (s, 1 H, H3), 5,42 (s, 2 H, NH2), 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,86 (s, 1 H, OH), 3,44 (m, 2 H, CH20), 2,71 (m, 4 H, 2 CH2), l,80 (m, 2 H, CH2).
5-(3'-iV-(terbutoxycarbonyl)aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 76b
En remplaçant dans l'exemple 2, le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl) arninoprop- -ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 76a on obtient le produit titre. Rdt : 79 %.1H RMΝ (300 MHz, CDC13) : δ 9,34 (s, 1 H, OH), 7,40 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 6,96 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 6,90 (s, 1 H, H3), 5,33 (s, 1 H, ΝH), 4,06 (s, 3 H, OCH3), 3,47 (s, 2 H, ΝH2), 3,30 (m, 4 H, 2 CH2), l,82 (m, 2 H, CH2).
5-pipéridin-l-yl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 77a
En remplaçant dans l'exemple 2, le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 5-pipéridin-l-yl-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 77a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 82 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,42 (s, 1 H3), 7,22 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 6,84 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 5,09 (s, 2 HN), 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,17 (m, 2 H, NCH2), 2,88 (m, 2 H, NCH2), 1,85 (m, 6 H, 3 CH2).
5-pipérazin-l-yl-8-amino-4-hydroxy-quinoIéïne-2-carboxylate de méthyle 78b En remplaçant dans l'exemple 2 le 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2g par le 5-(N-(N-benzyl)pipérazinyl)-8- nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 78a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 61 %>. 1H RMΝ (200 MHz, d6-OMSO) : δ 10,82 (s, 1 H, OH), 7,40 (s, 1 H3), 7,12 (d, 1 H, / = 8 Hz, Harom.), 6,92 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 5,50 (s, 2 H, H2Ν), 5,02 (s, 1 H, NH), 3,99 (s, 3 H, OCH3), 3,10 (m, 2 H, NCH2), 2,98 (m, 2 H, NCH2), 2,70 (m, 6 H, 3 CH2), 2,51 (m, 2 H, CH2).
4,6-dihydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 79c En remplaçant dans l'exemple 2, le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-benzyloxy-8-nitro-4-hydroxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 79b, on obtient le produit titre. Rdt : 85 %. 1H RMN (200 MHz, d6-OMSO) : δ 11,10 (s, 1 OH), 9,66 (s, 1 OH), 7,33 (s, 1 H3), 6,51 (d, 1 H, J = 2 Hz, H5), 6,44 (d, 1 H, J = 2 Hz, H7), 5,90 (s, 2 HN.), 3,86 (s, 3 H, OCH3).
6-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 118b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-phényléthynyl-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 118a on obtient le produit titre. Rdt : 92 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,43 (s, 1 H, OH), 7,43 (s, 1 H, H arom.), 7,24 (m, 5 H, 5 H arom.), 7,15 (s, 1 H, H arom.), 5,89 (s, 2 H, NH2), 3,93 (s, 3 H, OCH3), 2,95 (m, 4 H, 2 CH2). 6-(3,-hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 119b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-(3'-benzyloxypropyn- -yl)-8- nitro-4-ben2yloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 119a, on obtient le produit titre. Rdt : 78 %. 1H RMN (300 MHz, dg-DMSO) : δ 11,51 (s, 1 HO), 7,40 (s, 1 H3), 7,09 (d, 1 H, J = 2 Hz, 1 Harom.), 6,77 (d, 1 H, /= 2 Hz, 1 Harom.), 5,86 (s, 2 HN), 4,48 (s, 1 HO), 3,94 (s, 3 H, OCH3), 3,42 (m, 2 H, CH20), 2,73 (m, 2 H, CH2), 1,78 (m, 2 H, CH2).
6-(3'-iV-(-'eι*-'-butoxycarbonyl)aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 121b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8~benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- qumoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-(3'-N-(terbutoxycarbonyl) aminoprop-r-ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 121a, on obtient le produit titre. Rdt : 73 %. 1H RMΝ (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,22 (s, 1 HO), 7,70 (s, 1 H3), 6,97 (m, 2 Harom), 4,64 (s, 2 HΝ), 4,02 (s, 3 H, OCH3), 3,75 (s, 1 HΝ), 3,15 (m, 2 H, CH2Ν), 2,70 (m, 2 H, CH2), 1,84 (m, 2 H, CH2), l,66 (s, 9 H, 3 CH3).
6-(3 '-pyridinyl)éthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxyIate de méthyle
122b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-(3'-pyridinyléthynyl)-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 122a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 82 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 8,45 (s, 1 H, Harom.), 8,40 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, Harom.), 7,69 (d, 1 H, J≈ 5 Hz, 1 Harom.), 7,34 (m, 2 H, 2 Harom.), 7,13 (s, 1 H, 1 Harom.), 6,83 (s, 1 H, 1 Harom.), 5,90 (s, 2 HN), 3,92 (s, 3 H, OCH3), 2,97 (m, 4 H, 2 CH2). 6-(5'-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 123b
En remplaçant dans l'exemple 2, le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-(5'-cyanopent-l'-ynyl)-8-nitro- 4-benzyloxy-quinoleme-2-carboxylate de méthyle 123a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 78 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 11,42 (s, 1 H, OH), 7,43 (s, 1 Harom.), 7,11 (s, 1 Harom.), 6,79 (s, 1 Harom.), 5,48 (s, H2N), 3,92 (s, 3 H, OCH3), 2,65 (t, 4 H, J≈ 7 Hz, 2 CH2), 1,62 (m, 4 H, 2 CH2), l,43 (m, 2 H, CH2).
6-cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 120b En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-cyano-8-nitro-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 120a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide orangé. Rdt : 41 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 12,13 (s, 1 H, OH), 7,64 (s, 1 H, Harom.), 7,65 (s, 1 H3), 7,05 (s, 1 H, Harom.), 3,95 (s, 3 H, OCH3).
Chlorhydrate d' acide 6-iV-(7Y-méthylpipérazinyl)-8-amino-4-hydroxy- quinoléïne-2-carboxylique 124b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le chlorhydrate d'acide 6-N-(N- mémylpipérazinyl)-8-nitro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylique 124a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 88 %. 1H RMΝ (200 MHz, - DMSO) : δ 12,12 (s, 1 H, OH), 11,13 (s, 1 H, OH), 7,28 (s, 1 H3), 6,62 (s, 1 H, Harom.), 6,59 (s, 1 H, Harom.), 6,29 (s, 2 H, H2Ν), 3,42 (m, 5 H, 1 H et 2 NCH2), 3,30 (s, 4 H, 2 CH2), 2,65 (m, 3 H, CH3).
6-(pipéridm-l-yl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 125b En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4~sulfonylamdno)~ quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-(pipéridin-l-yl)-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 125a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 82 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 11,02 (s, 1 H, OH), 7,35 (s, 1 H3), 6,71 (d, 1 H, J ≈ 2 Hz, Harom.), 6,57 (d, 1 H, J ≈ 2 Hz, Harom.), 6,57 (s, 2 HN), 3,91 (s, 3 H, OCH3), 3,28 (m, 4 H, 2 NCH2), l,66 (m, 6 H, 3 CH2).
6-(pipérazin-l-yl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 126b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-8- nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 126a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 58 %>. 1H RMN (200 MHz, -DMSO) : δ 11,32 (s, 1 H, OH), 7,30 (s, 1 H3), 6,88 (d, 1 H, J = 2 Hz, Ηarom.), 6,62 (d, 1 Η, J = 2 Hz, Ηarom.), 6,50 (s, 2 Η, Η2N), 5,32 (s, 1 H, NH), 3,96 (s, 3 H, OCH3), 3,00 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,60 (m, 6 H, 3 CH2).
6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 32c En remplaçant dans l'exemple 2 le 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2g par le 6-amino-8-nitro-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 32b, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 87 %. 1H RMN (200 MHz, 6-DMSO) : δ 11,82 (s, 1 H, OH), 7,13 (s, 1 H3), 7,03 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 6,90 (d, 1 H, J ≈ 2 Hz, Harom.), 5,20 (s, 2 H, H2N), 5,00 (s, 2 H, NH2), 3,99 (s, 3 H, OCH3).
6-( V-aniIino)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 33b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2g par le 6-(l-anilino)-8-nitro-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 33a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 81 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,51 (s, 1 H, OH), 7,48 (m, 2 H, 2 Harom.), 7,68 (s, 1 H3), 7,40 (m, 3 H, 3 Harom.), 7,20 (m, 2 H, 2 Harom.), 5,74 (s, 1 H, 1NH), 5,40 (s, 2 H, NH2), 4,01 (s, 3 H, OCH3).
Acide 7-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 34d
En remplaçant dans l'exemple 2, le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 6-(N-pipéridinyl)-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 34c, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 32 %. 1H RMΝ (300 MHz, -DMSO) : δ 10,26 (s, 1 H, OH), 7,42 (m, 6 H, 6 Harom.), 6,98 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 6,48 (s, 1 H3), 5,32 (s, 2 HΝ).
Chlorhydrate de l'acide 4-(/Y-méthylamino)-8-amino-quinoléïne-2- carboxylique 38d En remplaçant dans l'exemple 2, le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 4-(N-méthylamino)-8-amino- quinoleme-2-carboxylate de méthyle 38c, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 82 %. 1H RMΝ (300 MHz, ^-DMSO) : δ 9,46 (s, 1 H, OH), 7,82 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,49 (t, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 H6), 7,28 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 7,15 (s, 1 H3), 3,15 (s, 3 HΝ).
Acide 3-(/Y-morpholinométhyl)-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 39b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 4~hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2g par l'acide 3-(N-moφholinométhyl)-8- benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 39a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide beige. Rdt : 30 %. 1H RMΝ (200 MHz, ^-DMSO) : δ 12,05 (s, 1 H, OH), 11,03 (s, IH, OH), 10,30 (s, IH, OH), 7,55 (d, 1 H, /= 8 Hz, 1 Harom.), 7,20 (m, 2 H, 2 Harom.), 4,51 (s, 2 H, CH2Ν), 3,75 (m, 8 H, 4 CH2). Acide 3-(/V-pyrrolidinométhyI)-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléme-2- carboxylique 40a
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par l'acide 3-(N-pyτrolidinométhyl)-8- benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 40a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide beige. Rdt : 30 %. 1H RMΝ (200 MHz, _ 5-DMSO) : δ 11,00 (s, 1 H, OH), 10,69 (s, IH, OH), 10,37 (s, IH, OH), 7,56 (dd, 1 , J≈ 2 et
8 Hz, 1 Harom.), 7,16 (m, 2 H, 2 Harom.), 4,57 (s, 2 H, CH2Ν), 3,37 (m, 4 H, 2
CH2), l,88 (m, 4 H, 2 CH2).
8-diméthylamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxyalte de méthyle 41b
En remplaçant dans l'exemple 2 le 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par le 8-diméthylamino-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 41a, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 74 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,77 (s, 1 H, OH),
8,05 (dd, 1 H, / = 2 et 8 Hz, 1 Harom.), 7,45 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz, Harom.),
7,31 (t, 1 H, J ≈ 8 Hz, 1 H6), 6,96 (s, 1 H3), 4,03 (s, 3 H, OCH3), 2,78 (s, 6 H, 2
NCH3).
8-Ammo-4-hydroxy-6-phényl-quinoIéme~2-carboxylate de méthyle 86c
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 4-hydroxy-8-nirro-6-phényl- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 86b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 98%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 11,44 (large s, IH, OH), 7,73- 7,40 (m, 7H arom.), 7,23 (s, IH arom.), 6,07 (large s, 2H, NH2), 3,95 (s, 3H, OCH3).
8-Hydroxy-4-φipérazin-l-yI)-quinoIéine-2-carboxylate de méthyle 87b En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-benzyloxy-4-(4-benzyl- pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 87a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,51-7,48 (m, 3H arom.), 7,17-7,12 (m, IH arom.), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,29 (large s, 2H, NH2), 3,28-3,25 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3,15-3,13 (m, 4H, CH2-N-CH2).
8-Amino-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92c
En remplaçant dans l'exemple 2, 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-nitro-4-phényl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 92b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,07 (s, IH arom.), 7,53-7,21 (m, 7H arom.), 6,92 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 4,05 (s, 3H, OCH3).
8-Amino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 93b
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-Amino-4-(hex-l-ynyl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 93a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,97(s, IH arom.), 7,45-7,32 (m, 2H arom.), 6,92 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,20 (large s, 2H, NH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,05 (t, 2H, J≈ 7Hz, CH2), 1,77-1,74 (m, 2H, CH2), l,36-l,31(m, 6H, 3 x CH2), 0,90 (t, 3H, /= 7Hz, CH3).
8-Amino-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 94b En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-arnino-4-phényléthynyl- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 94a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,97 (s, IH arom.), 7,45-7,22 (m, 7H arom.), 6,94 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,19 (large s, 2H, NH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,41-3,36(m, 2H, CH2), 3,33-3,04(m, 2H, CH2). 8-Amino-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 95b
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-nitro-4-(3-tert- butoxycarbonylamino-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 95a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 79%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,97(s, IH arom.), 7,43-7,27 (m, 2H arom.), 6,93 (d, IH, /= 8Hz, IH arom.), 5,30 (large s, IH, NH), 4.03 (s, 3H, OCH3), 3,27-3,24 (m, 2H, CH2), 3,09 (t, 2H, J≈ 6Hz, CH2), 2,01-1,95 (m, 2H, CH2), 1,46 (s, 9H, (CH3)3).
8-Amino-4-(3-hydroxy-prop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 96b
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 4-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-8- nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 96a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 48%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,01(s, IH arom.), 7,43- 7,27 (m, 2H arom.), 6,93 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 5,18 (large s, 2H, NH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 3,81-3,76 (m, 2H, CH2), 3,19 (t, 2H, J ≈ 6Hz, CH2), 2,08- 2,01 (m, 2H, CH2).
4-(3-Acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
97b
En remplaçant dans l'exemple 2, 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 4-(3-acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8- nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 97a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 54%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,97(s, IH arom.), 7,45- 7,27 (m, 2H arom.), 6,95 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,67 (s, IH, NH), 5,25 (large s, 2H, NH2), 4.38 (s, 2H, NCH2), 4.03 (s, 3H, OCH3), 2,41 (s, 3H, COCH3). 8-Hydroxy-4-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 99b
En remplaçant dans l'exemple 2, 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-benzyloxy-4-(moφholin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 99a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 92%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,64 (s, IH arom.), 7,47 (m, 2H arom.), 7,18 (s, IH arom.), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,01-3,99 (m, 4H, CH2-0-CH2), 3,34-3,31 (m, 4H, CH2-N-CH2).
8-Hydroxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 100b En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-benzyloxy-4-(pipéridin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 100a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 89%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,57 (s, IH arom.), 7,45-7,42 (m, 2H arom.), 7,23 (m, IH arom.), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,36-3,31 (m, 4H, CH2-N- CH2), 1,86-1,71 (m, 6H, 3 x CH2).
8-Amino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 101b
En remplaçant dans l'exemple 2, 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-mtro-4-(pipéridin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 101a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 77%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,59 (s, IH arom.), 7,33-7,27 (s, IH arom.), 6,88 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,13 (large s, 2H, NH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 3,25-3,21 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1,90-1,68 (m, 6H, 3 x CH2).
4-Hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 108a
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 4-benzyloxy-8-(4-benzyl- pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 105a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,30 (large s, IH, OH), 7,84-7,81 (m, IH arom.), 7,50-7,42 (m, 2H arom.), 6,99 (large s, IH arom.), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,32-3,25 (m, 8H, 4 x CH2).
8-Hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 110b
En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylarnino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 8-benzyloxy-4-(4-méthyl- pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 110a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 81%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,65 (large s, IH, OH), 7,55-7,44 (m, 3H arom.), 7,16-7,12 (m, IH arom.), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,29-3,25 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,67-2,63 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3).
7-acétylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 116b En remplaçant dans l'exemple 2, la 8-benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a par la 7-acétylarnino-4-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 116a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 12,06 (large s, IH, OH), 10,36 (large s, IH, NH), 8,46 (s, IH arom.), 8,02 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,34 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 6,60 (s, IH arom.), 3,96 (s, 3H, OCH3), 2,14 (s, 3H, COCH3).
EXEMPLE 3
4,8-Dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2c
Dissoudre 172 mg (0,443mmole) de 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b dans 3 ml de dichlorométhane et additionner 0,18 ml (1,33 mmole) de diméthylaniline. Ajouter 239 mg (1,79 mmole) de chlorure d'aluminium en poudre et laisser agiter à température ambiante pendant 1 à 2 heures. Evaporer à sec, ajouter 15 ml d'acide chlorhydrique IN et triturer. Filtrer le précipité formé, le triturer dans 15 ml de diéthyl éther et filtrer. On récupère HOmg (0,37 mmole) du composé titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- ds) : δ 11,44 (large s, IH, OH), 9,59 (large s, IH, OH), 7,40 (m, IH arom.), 7,04 (m, IH arom.), 6,56 (m, IH arom.), 3,96 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2m
En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate 2b de méthyle par la 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxyquinoléine-2- carboxylate de méthyle 21, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 7,67 (s, IH arom.), 7,27 (s, IH arom.), 7,00 (large s, IH arom.).
4,8-Dihydroxy-6-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 181
En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b par la 4-hydroxy-6-(4-chloro-phényl)-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18k on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 80%. 1H-RMN (200 MHz, Méthanol-α^) : δ 8,04 (m, IH arom.), 7,75- 7,51 (m, 6H arom.), 4,15 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dihydroxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18n
En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b par la 4-hydroxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-8- benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18m on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 91%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,97 (s, IH arom.), 7,82 (m, IH arom.), 7,74 (m, 2H arom.), 7,47 (m, IH arom.), 7,06 (m, IH arom.), 4,14 (s, 3H, OCH3). Acide 8-hydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxyliq e 4b
En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b par la 8-benzyloxy-5-bromo-quinoléine-2- carboxylate de benzyle 5b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 13,04 (large s, IH, COOH), 10,52 (large s, IH, OH), 8,62 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 8,28 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,97(d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,19(d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.).
5,7-Dichloro-4,8-dihydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 44c En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b par la 8-benzyloxy-5,7-dichloro-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 44b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%». 1H-RMN (200 MHz, DMSO-D6) : δ 7,57 (m, IH arom.), 7,29 (m, IH arom.), 3,96 (s, 3H, OCH3).
3-Bromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 52b En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b par la 8-benzyloxy-3-bromo-4-hydroxyquinoléine-2- carboxylate de méthyle 52a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 80%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 11,07 (large s, 2H, 20H), 7,60-7,57 (dd, J≈ 1Hz et J= 8Hz, IH arom.), 7,29-7,24 (t, J≈ 7,8Hz, IH arom.), 7,20-7,17 (dd, J≈ 1Hz etJ≈ 8Hz, IH arom.), 3,93 (s, 3H, OCH3).
3,7-Dibromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 56b En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b par la 8-benzyloxy-3,7-dibromo-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 56a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 85%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 12,40 (large s, IH,
OH), 10,67 (large s, IH, OH), 7,60-7,52 (m, 2H arom.), 3,94 (s, 3H, OCH3). 4-(3-Benzoyl-aminoprop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 85d
En remplaçant dans l'exemple 3, la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2b par la 8-benzyloxy-4-(3-benzoyl-aminoprop-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 85c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 85%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8,49 (s, IH, OH.), 8,06 (s, IH arom.), 7,76-7,20 (m, 8H arom.), 6,21 (large s, IH, NH), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,67-3,57 (m, 2H, CH2), 3,23 (t, 2H, J≈ 7,8Hz, CH2), 2,19-2,12 (m, 2H, CH2).
EXEMPLE 4
4-Hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u
Dissoudre la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r (295mg, 1,2 Immole) dans le méthanol (10ml). Ajouter le Pd/C à 10% (18mg) puis hydrogéner à pression atmosphérique pendant 2h à température ambiante. Filtrer la solution sur célite et évaporer le filtrat. Purifier le brut réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : Hex/AcOEt, 1/1 puis AcOEt. Rdt : 93%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,37-7,28 (m, 3H arom.),
5,96 (s, IH arom.), 3,93 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2v
En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-5-méthyl-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2s, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 68%o. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-de) : δ 11,31 (large s, IH, OH), 7,04 (large s, IH arom.), 7,01 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,81 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,68 (s, 2H, NH2), 3,90 (s, 3H, OCH3), 2,60 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2w En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6-mémyl-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2t, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 46%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-ds) : δ 7,36 (s, IH arom.), 7,09 (s, IH arom.), 6,75 (s, IH arom.), 5,88 (s, 2H, NH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 2,02 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6 amino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2q
En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hychoxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-mémoxy-6-rιitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2p, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 6,85 (d, IH, J≈ 2Hz, IH arom.), 6,79 (s, IH arom.), 6,53 (d, IH, J≈ 2Hz, IH arom.), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,84 (large s, 2H, NH2).
8-Amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5f
En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-c oro-8-nitro-qumoléine-2-carboxylate de méthyle 8c, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 18%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,15 (m, 2H arom.), 7,43 (m, IH arom.), 7,16 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 6,95 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 5,18 (large s, 2H, NH2), 4,04 (s, 3H, OCH3).
8-Amino-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15d En remplaçant dans l'exemple 4, la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-mfro-4-(toluène-4--sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15c, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 73%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,19 (s, IH arom.), 7,87 (d, 2H, J≈ 7Hz, 2H arom.), 7,63 (large s, IH, NH), 7,38 (m, IH, IH arom.), 7,26 (d, 2H, J≈ 7Hz, 2H arom.), 7,03 (large d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,90 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,24 (large s, 2H, NH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 2,36 (s, 3H, CH3).
4-(-V-méthylamino)-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 132 c En remplaçant dans l'exemple 4, le 4-hydroxy-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2r par le 4-(N-mémylan ιo)-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 132b on obtient le produit titre. Rdt : 96 %. 1H RMΝ (200 MHz, CDC13) : δ 7,32 (t, 1 H, J≈ 8 Hz, H6), 7,27 (s, 1 H, H3), 6,93 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 6,90 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 5,10 (s, 3 H, ΝH2 etNH), 4,02 (s, 3 H, OCH3), 3,15 (d, 3 H, J= 3 Hz, CH3).
EXEMPLE 5
4-Hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2j La 4-hydroxy-6-amino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2q (126mg, 0,5 Immole) est mis en suspension dans l'eau glacée (2ml). Rajouter l'acide sulfurique concentré (0,3ml). A 0°C, rajouter le nitrite de sodium (39mg, 0,57mmole). Laisser tourner à cette température pendant lh. Rajouter ensuite goutte à goutte l'iodure de potassium (115mg, 0,69mmole) dissout dans l'eau (2ml). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70°C pendant lh. Extraire le milieu aqueux avec le chlorure de méthylène. Séchage sur Na2SO , filtration et évaporer les solvants organiques. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluant, CH2Cl2/MeOH : 9/1. Rdt : 55%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,33 (large s, IH, OH), 8,26 (d, IH, / = 2Hz, IH arom.), 7,31 (d, IH, J≈ 2Hz, IH arom.), 6,98 (s, IH, H arom.), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,70 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 6
Acide 4,8-dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylique 3k Mélanger dans un ballon l'iodure de potassium (340mg, 2,05mmole), l'acide phosphorique (410mg, 4,18mmole) et la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2k (160mg, 0,52mmole). Chauffer ce mélange à 60°C afin de former une boue puis rajouter 5 gouttes d'acide phosphorique à 85% dans l'eau. Chauffer alors à 160°C pendant 36h. Laisser refroidir et rajouter de l'eau (10ml). Agiter à froid pendant 30mn puis filtrer le précipité. Laver le précipité à l'isopropanol. Rdt : 79%». !H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 11,08 (large s, 3H, COOH et 2xOH), 7,67 (s, IH arom.), 7,27 (s, IH arom.), 7,00 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-5-méthyl- 4-qumoléine-2-carboxylique 3e En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2e on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 96%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,54 (large s, IH, COOH), 7,01-6,94 (m, 2H arom.), 6,73 (s, IH arom.), 2,68 (s, 3H, CH3).
Acide 4,8-dihydroxy-5,7-dichloro-quinoléine-2-carboxylique 3i
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-5,7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2i, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 12,51 (large s, IH, COOH), 10,81 (large s, 2H, 2xOH), 7,65 (s, IH arom.), 7,43 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-iodo-quinoléine-2-carboxylique 3j
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-6-iodo-8-mémoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2j, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 54%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 11,06 (large s, IH, COOH), 7,87 (s, IH arom.), 7,39 (s, IH arom.), 6,90 (large s, IH arom.). Acide 4,8-dihydroxy-6-méthyl-quinoléine-2-carboxylique 3n
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2n on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,37 (m, IH arom.), 7,02 (m, IH arom.), 6,97 (s, IH arom.), 2,39 (s, 3H, CH3).
Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique 10b En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 8-méthoxy-4- phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 9b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-de) : δ 12,90 (large s, IH, COOH), 10,31 (large s, IH, OH), 8,01 (s, IH arom.), 7,64-7,59 (m, 6H arom.), 7,40-7,25 (m, 2H arom.).
Acide 8-hydroxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 10c En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 8-méthoxy-4-(4-chlorophényl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 9c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 53%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- dg) : δ 12,59 (large s, IH, COOH), 10,33 (large s, IH, OH), 8,02 (s, IH arom.), 7,70-7,62 (m, 5H arom.), 7,37-7,26 (m, 2H arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 19f
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18f on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 99%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-de) : δ 7,81-7,71 (m, 3H arom.), 7,52-7,45 (m, 4H arom.), 6,98 (s, IH arom.). Acide 4,8-dihydroxy-6-propyl-q noléine-2-carboxylique 19r
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18r on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 34%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,38 (s, IH arom.), 7,03 (s, 2H arom.), 2,65 (t, 2H, CH2), 1,63 (m, 2H, CH2), 0,92 (t, 3H, CH3).
Acide 8-hydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 19t
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 8-méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18t on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 11,15 (large s, IH, COOH), 8,43 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 8,17 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,63-7,47 (m, 6H arom.), 7,31 (d, IH, J = 8Hz, IH arom).
Acide 4,8-dihydroxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 22a En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 21a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 61%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) : δ 7,40 (d, IH, J≈ 2 Hz, IH arom.), 7,29- 7,14 (m, 5H arom.), 7,07 (d, IH, J≈ 2 Hz, IH arom.), 6,96 (s, IH arom.), 2,99- 2,90 (m, 4H, 2CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylique 22b En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 21b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 48%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,37 (s, IH arom.), 7,02 (s, 2H arom.), 2,67 (t, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,28 (m, 8H, 4xCH2), 0,85 (m, 3H, CH3). Acide 4,8-dihydroxy-6-(benzylamino-méthyl)-quinoléine-2-carboxylique 26a
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par la 6-(benzylarrιino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 25a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 67%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,76 (s, IH arom.), 7,45 (m, 5H arom.), 7,27 (m, IH arom.), 6,99 (m, IH arom.), 4,21 (m, 4H, 2xCH2).
Acide 5-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 81b
En remplaçant dans l'exemple 6, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k par le 5-(4-chlorophényl)-8-méthoxydroxy-quinoléine-
2-carboxylate de méthyle 81a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt :
60%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 13,05 (large s, IH, C02H), 10,40 (large s, IH, OH), 8,42 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.), 8,18 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.),
7,65-7,49 (m, 5H arom.), 7,32 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom).
EXEMPLE 7
Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique 3u
Dissoudre la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u (150mg, 069mmole) dans une solution HC1 2N dans l'eau (10 ml). Chauffer à 60°C pendant une nuit. Laisser refroidir et filtrer le précipité formé. Rdt : 60%. 1H- RMN (200 MHz, D20) : δ 7,52 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,17 (m, IH arom.), 6,99 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,93 (s, IH arom.).
Chlorhydrate d'acide 4,8-dihydroxy-6-(3-amino-propyl)-quinoléine-2- carboxylique 22c
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4,8-dihydroxy-6-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 92%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 10,73 (large s, IH, COOH), 8,01 (large s, 3H, NHg ), 7,44 (s, IH arom.), 7,11 (s, 2H arom.), 2,80 (m, 4H, 2CH2), 1,92 (m, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 22d
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 21d on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 50%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,59 (m, IH arom.), 7,11 (m, 2H arom.), 3,60 (m, 2H, CH2), 2,74 (m, 2H, CH2), 1,94 (m, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19g
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 458-di ydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18h on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,83 (s, IH arom.), 7,71-7,68 (m, 2H arom.), 7,55 (m, IH arom.), 7,29 (s, IH arom.), 7,09-7,06 (m, 2H arom.), 3,82 (s, 3H, OCH3).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19i En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-aιnino-quinolérne-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4,8-dihydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18j on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. 'H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,81 (m, IH arom.), 7,55-7,35 (m, 4H arom.), 7,25 (m, IH arom.), 7,06 (s, IH arom.), 2,43 (s, 3H, CH3).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19k
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hyoioxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4-hydroxy-6-(4-chloro-ρhényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18k on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,79 (m, IH arom.), 7,76-7,72 (m, 2H arom.), 7,58-7,54 (m, 2H arom.), 7,48 (m, IH arom.), 6,92 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19m En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-berιzyloxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 18m on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 80%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,97 (m, IH arom.), 7,82 (m, IH arom.), 7,74 (m, 2H arom.), 7,47 (m, IH arom.), 7,06 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoIéine-2-carboxyIique 19o En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 18o on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,90 (s, IH arom.),8,59 (m, IH arom.), 8,15-8,09 (m, IH arom.), 7,82 (m, IH arom.), 7,55-7,45 (m, 2H arom.), 6,82 (m, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-5-phényl-quinoléme-2-carboxylique 19a En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-ammo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par le 4,8-dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 83%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ l l,01(large s, IH, OH), 9,93 (large s, IH, OH), 724-7,10 (m, 6H arom.), 6,79 (m, IH arom.), 6,40 (s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-5-bromo-qumoléine-2-carboxylique 3c
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hy(iroxy-8-arnino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par le 4,8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 85%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,49 (d, IH, J- 8Hz, IH arom.), 7,04 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,84 (s, IH arom.).
Acide 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique 4g
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO- dg) : δ 13,2 (large s, IH, COOH), 8,59 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 8,26 (d, IH, J - 9Hz, IH arom.) 7,99 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,25 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 4,04 (s, 3H, OCH3).
Acide 4,8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-4-quinoléine-2-carboxylique 3g
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4,8-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2h on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,13-7,07 (m, 2H arom.), 6,98 (s, IH arom.), 2,72 (s, 2H, CH2).
Acide 4-hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique 3v
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hy( oxy-5-mémyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2v, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 56%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 11,36 (large s, IH, COOH), 7,37 (large s, IH arom.), 7,00 (d mal résolu, IH arom.), 6,74 (d mal résolu, IH arom.), 2,67 (s, 3H, CH3).
Acide 4-hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique 3w
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-6-mémyl-8-anuno-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2w, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 67%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO) : δ 11,45 (large s, IH, COOH), 7,37 (large s, IH arom.) , 7,02 (s, IH arom.), 6,68 (s, IH arom.), 2,34 (s, 3H, CH3).
Acide 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylique 3x
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hyάroxy-8-arn o-qumoléme-2-carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2x, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 32%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO- dg) : δ 8,13 (m, 2H arom.), 7,42 (m, IH arom.), 7,07 (m, IH arom.).
Acide 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 14a
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,14 (large s, IH, COOH), 7,75(m, IH arom.), 7,67-6,58 (m, 2H arom.), 7,22-7, 17(m, 3H arom.), 6,96 (m, 3H arom.), 3,45-3,34 (m, 4H, 2xCH2).
Chlorhydrate d'acide 8-hydroxy-4-(3-amino-propyl)-quinoIéme-2- carboxylique 14b En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par le 8-hydroxy-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 83%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,26 (large s, IH, COOH), 8,07 (large s, 3H, NH3 ), 8,03 (s, IH arom.), 7,67 (m, 2H arom.), 7,22 (s, IH arom.), 3,47 (m, 2H, CH2), 2,93 (m, 2H, CH2), 2,05 (m, 2H, CH2).
Acide 8-hydroxy-4-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 14c
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par le 8-hydroxy-4-(3-hydroxy-ρropyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 83%. 1H-RMN (200 MHz, Méthanol-d : δ 8,12 (s, IH arom.), 7,73-7,60 (m, 2H arom.), 7,20 (s, IH arom.), 3,72 (m, 2H, CH2), 3,34 (m, 2H, CH2), 2,03 (m, 2H, CH2).
Acide 4-amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 17' a En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4-amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 17a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 48%. 1H-RMN (300 MHz, Méthanol-α f) : δ 7,94 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,73 (m, IH arom.), 7,58 (s, IH arom.), 7,51 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.).
Acide 4,8-diamino-quinoléine-2-carboxylique 17'b
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 4,8-diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 17b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO- dg) : δ 7,53-7,40 (m, 2H arom.), 7,20 (s, IH arom.), 7,16 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.).
Chlorhydrate d' acide 4-hy droxy-8-(2H-tétrazoI-5-yl)-quinoIéine-2- carboxylique 62b En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle par le 4-hydroxy-8-(2H-tétrazol-5-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 62a, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 64%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg + D20) : δ 8,48-8,38 (m, 2H arom.), 7,56-7,48 (m, IH arom.), 6,75 (s, IH arom.).
Acide 3-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 68c En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-arnino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 3-phénylémyl-8-aιnmo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 68b, on obtient le produit titre. Rdt : 92 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 12,14 (s, 1 H, OH), 9,16 (s, 1 H, OH), 7,36 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 7,22 (m, 6 H, 7 H arom.), 6,89 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 4,68 (s, 2 H, NH2), 3,21 (dd, 2 H, J≈ 8 et 10 Hz, CH2), 2,78 (dd, 2 H, J≈ 8 et 10 Hz, CH2).
Chlorhydrate d'acide 3-(3'-aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléme-2- carboxylique 71c
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hy( oxy-8-ammo-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 3-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)anrnιopropyl)-8-amino-4- hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 71b, on obtient le produit titre. Rdt : 82 %>. 1H RMΝ (300 MHz, dg-DMSO) : δ 7,50 (t, 1 H, J≈ 8 Hz, H6), 7,24 (m, 2 H, 1 OH et 1 Harom), 6,86 (d, 1 H, J - 9 Hz, 1 Harom.), 6,64 (s, 2 HΝ), 4,41 (m, 2 H, CH2Ν), 3,35 (m, 3 H, CH2 et HN), 1,35 (m, 2 H, CH2), 1,66 (s, 9 H, 3 CH3).
Acide 5-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 74c
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 5-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 74b on obtient le produit titre. Rdt : 84 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,15 (s, 1 H, OH), 7,24 (m, 7 H, 7 H arom.), 7,04 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 6,93 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 4,96 (s, 2 H, NH2), 3,42 (t, 2 H, J≈ 9 Hz, CH2), 2,83 (t, 2 H, J≈ 9 Hz, CH2).
Acide 5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylique 75c En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 5-(3'-hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 75b on obtient le produit titre. Rdt : 46 %.!H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 11,48 (s, 1 H, 1 OH), 10,65 (s, 1 H, OH), 7,18 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 7,02 (s, 1 H, H3), 6,80 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 5,65 (s, 2 H, NH2), 3,24 (m, 2 H, CH20), 2,62 (m, 4 H, 2 CH2), 1,71 (m, 2 H, CH2). Chlorh drate d' acide 5-(3' -ammopropyl)-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 76c
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-ammo-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop- -ynyl)-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 76b on obtient le produit titre. Rdt : 71 %.1H RMΝ (300 MHz, CDC13) : δ 12,17 's, 1 H, OH), 9,22 (s, 1 HO), 8,75 (s, 3 HΝ), 7,14 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 7,06 (s, 1 H3), 6,89 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 4,49 (s, 2 HΝ), 2,69 (m, 2 H, CH2Ν), 2,50 (m, 2 H, CH2), 1,71 (m, 2 H, CH2).
Chlorhydrate d' acide 5-(pipéridin-l-yl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique 77c
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 5-(pipéridm-l-yl)-8-an±ιo-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 77b, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 61 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,76 (s, 1 H, OH), 7,44 (s, 1 H3), 7,12 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 6,94 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 5,39 (s, 2 HN), 2,97 (m, 2 H, NCH2), 2,77 (m, 2 H, NCH2), 1,69 (m, 6 H, 3 CH2).
Chlorhydrate d' acide 5-pipérazin-l-yl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique 78c
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 5-pipérazin-l-yl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 78b, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 72 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 12,24 (s, 1 H, OH), 10,82 (s, 1 H, OH), 8,12 (s, 2 H, NH2 +), 7,32 (s, 1 H3), 7,15 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 6,81 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 5,12 (s, 2 H, H3N), 2,81 (m, 2 H, NCH2), 2,78 (m, 2 H, NCH2), 2,21 (m, 6 H, 3 CH2), 2,14 (m, 2 H, CH2). Acide 6-hydroxy-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxyïique 9d
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-ammo-qumolerne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-berιzyloxy-8-nifro-4-hyo^oxy-qumoléiLne-2-carboxylate de méthyle 79c, on obtient le produit titre. Rdt : 69 %. 1H RMN (200 MHz, dg- DMSO) : δ 11,01 (s, 1 OH), 9,57 (s, 1 OH), 7,15 (s, 1 H3), 6,28 (d, 1 H, J = 2 Hz, H5), 6,16 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, H7), 5,60 (s, 2 HN).
Acide 6-chloro-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 117d
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-arnino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-cMoro-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 117c, on obtient le produit titre. Rdt : 78 %. 1H RMN (200 MHz, dg- DMSO) : δ 9,13 (m, 4 H, 2 OH et NH2), 7,48 (s, 1 H3), 7,19 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, H5), 6,86 (d, 1 H, J = 2 Hz, H7).
Acide 6-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 118c
En remplaçant dans l'exemple 7, le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-phénylémy-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 118b on obtient le produit titre. Rdt : 79 %. 1H RMN (200 MHz, dg- DMSO) : δ 13,24 (s, 1 H, OH), 10,73 (s, 1 H, OH), 7,24 (m, 6 H, 6 H arom.), 7,10 (s, 1 H, Harom.), 6,83 (s, 1 H, Harom.), 5,24 (s, 2 H, NH2), 2,90 (s, 4 H, 2 CH2).
Acide 6-(3'-hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 119c En remplaçant dans l'exemple 7 le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-(3'-hydroxypropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 119b, on obtient le produit titre. Rdt : 64 %. lR RMN (200 MHz, dg-DMSO) : δ 12,14 (s, 1 H, OH), 10,21 (s, 1 HO), 7,19 (d, 1 H, = 2 Hz, 1 Harom.), 7,08 (s, 1 H3), 6,97 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, 1 Harom.), 5,16 (s, 2 HN), 4,18 (s, 1 HO), 3,21 (m, 2 H, CH20), 2,51 (m, 2 H, CH2), 1,70 (m, 2 H, CH2). Acide 6-(3'-ammopropyl)-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique l21c
En remplaçant dans l'exemple 7 le 4-hyάroxy-8-ammo-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)aminopropyl)-8-amino-4- hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 121b, on obtient le produit titre. Rdt : 52 %. 1H RMΝ (200 MHz, dg-DMSO) : δ 8,00 (m, 4 H, OH et ΝH3 +), 7,37 (m, 1 H, Harom), 7,35 (m, 1 H, Harom), 7,03 (s, 1 H3), 2,78 (m, 4 H, CH2 et H2N), 2,50 (m, 2 H, CH2), 1,94 (m, 2 H, CH2).
Chlorhydrate d'acide 6-(pyridin-3-yl)éthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique 122c
En remplaçant dans l'exemple 7 le 4-hydroxy-8-arrώιo-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6- yridm-3-yl)éthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 122b, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 78 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 12,15 (s, 1 H, OH), 10,45 (s, 1 H, OH), 8,37 (s, 1 H, Harom.), 8,40 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, Harom.), 7,49 (d, 1 H, J≈ 4 Hz, 1 Harom.), 7,15 (m, 3 H, 3 Harom.), 6,68 (s, 1 H, 1 Harom.), 5,41 (s, 2 HN), 2,80 (m, 4 H, 2 CH2).
Chlorhydrate d'acide 6-pipéridin-l-yl-8-ammo-4-hydroxy-quinoIéïne-2- carboxylique 126c
En remplaçant dans l'exemple 7 le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-(N-pipéridmyl)-8-arnmo-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 126b, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide jaune. Rdt : 62 %. 1H RMN (200 MHz, < -DMSO) : δ 13,42 (s, 1 H, OH), 10,32 (s, 1 H, OH), 7,01 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 6,88 (s, 1 H3), 6,61 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 5,97 (s, 2 HN), 2,88 (m, 4 H, 2 NCH2), 1,62 (m, 6 H, 3 CH2).
Chlorhydrate d' acide 6-pipérazin-l-yl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique 125c En remplaçant dans l'exemple 7 le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-(N-pipérazinyl)- 8-amino-4-hydroxy -quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 125b, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide brun. Rdt : 48 %. 1H RMΝ (200 MHz, d6-OMSO) : δ 10,96 (s, 1 H, OH), 6,98 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 6,86 (s, 1 H3), 6,72 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 5,90 (s, 2 H, H2Ν), 2,89 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,20 (m, 6 H, 3 CH2).
Chlorhydrate d'acide 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 32d
En remplaçant dans l'exemple 7 le 4-hydroxy-8-amino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 32c, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide pourpre. Rdt : 61 %>. 1H RMN (200 MHz, d6-OMSO) : δ 12,42 (s, 1 H, OH), 11,82 (s, 1 H, OH), 8,00 (s, 3 H, NH3 +), 7,23 (d, 1 H, Harom.), 7,01 (s, 1 H3), 6,83 (d, 1 H, Harom.), 5,20 (s, 2 H, H2N).
6-(V-aniUno)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 33c En remplaçant dans l'exemple 7 le 4-hydroxy-8-arnino-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3u par le 6-(l-amlino)-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 33b, on obtient le composé titre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 81 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 13,14 (s, 1 H, OH), 9,51 (s, 1 H, OH), 8,24 (s, 1 H, 2NH+), 7,78 (m, 1 H, 1 Harom.), 7,45 (s, 1 H3), 7,36 (m, 4 H, 4 Harom.), 7,20 (m, 2 H, 2 Harom.), 4,72 (s, 2 H, NH2).
Acide 8-amino-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique 92d En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-arnino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-amino-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92c, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%>. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,97 (s, IH arom.), 7,61-7,51 (m, 6H arom.), 7,26 (d, 2H, J≈ 8Hz, 2H arom.), 3,70 (large s, 2H, NH2). Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique 93c
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-arrrino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 93b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,50 (large s, IH, OH), 7,96 (s, IH arom.), 7,58-7,55 (m, 2H arom.), 7,24-7,20 (m, IH arom.), 3,10 (t, 2H, J ≈ 7Hz, CH2), 1,69-1,66 (m, 2H, CH2), 1,31-1,23 (m, 6H, 3 x CH2), 0,96 (t, 3H, J≈ 7Hz, CH3).
Chlorhydrate de l'acide 8-ammo-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 94c
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-amino-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 94b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 72%». 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,98 (s, IH arom.), 7,55-7,17 (m, 8H arom.), 3,45-3,37 (m, 2H, CH2), 3,07-2,99(m, 2H, CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(3-amino-prop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 95c
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-amino-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 95b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,13 (larges, 3H, ]SfΗ3), 8,03 (s, IH arom.), 7,62-7,59 (m, 2H arom.), 7,28-7,26 (m, IH arom.), 3,19 (t, 2H, J≈ 7Hz, CH2), 2,93 (t, 2H, J≈ 7Hz, CH2), 2,04-1,99 (m, 2H, CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(3-hydroxy-prop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 96c En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hyάroxy-8-arnino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-amino-4-(3 -hydroxy-prop- l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 96b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%». 1H- RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,03 (s, IH arom.), 7,62-7,59 (m, 2H arom.), 7,28-7,26 (m, IH arom.), 6,15 (larges, 3H, N^), 3,51 (t, 2H, J≈ 7Hz, CH2), 3,15 (t, 2H, J = 7Hz, CH2), 1,89-1,82 (m, 2H, CH2).
Chlorhydrate de l'acide 4-(3-acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8-amino-quinoléine- 2-carboxylique 97c En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4-(3-acétyl-ammoprop-l-ynyl)-8-amino-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 97b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,01 (s, IH arom.), 7,66-7,57 (m, 2H arom.), 7,30 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,93 (s, IH, NH), 6,69 (large s, 2H, NH2), 4.58 (s, 2H, NCH2), 2,34 (s, 3H, COCH3).
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 99c
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-hydroxy-4-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 99b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,10 (lage s, 2H, OH), 7,56-54 (m, 3H arom.), 7,29- 7,27 (m, IH arom.), 3,89-387 (m, 4H, CH2-0-CH2), 3,55-3,53 (m, 4H, CH2-N- CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 100c
En remplaçant dans l'exemple 7, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 8-hydroxy-4-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 100b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 85%». 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 11,09 (lage s, IH, OH), 8,84 (lage s, IH, OH), 7,56-48 (m, 3H arom.), 7,33-7,29 (m, IH arom.), 3,62-3,60 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1,82- l,78 (m, 6H, 3 CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-Amino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 101c
En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g par la 8-amino-4-(pipéridin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 101b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,75 (lage s, 4H, NH2 + 2 x OH), 7,69-53 (m, 4H arom.), 3,33-3,30 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1,77-1,59 (m, 6H, 3 x CH2).
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 108b
En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g par la 4-hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 108a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 89%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,47 (lage s, 2H, NH + OH), 7,91 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,59 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,44 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,84 (s, IH arom.), 3,39-3,32 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3,29-3,26 (m, 4H, CH2-N-CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 110c
En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g par la 8-hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin- l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 110b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 11,38 (lage s, IH, COOH), 7,62-7,48 (m, 3H arom.), 7,21 (m, IH arom), 3,86-3,3,82 (m, 2H, CH2), 3,29-3,26 (m, 6H, 3 x CH2), 2,86 (s, 3H, NCH3).
Acide 4-hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 111c En remplaçant dans l'exemple 2, la 4-hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2g par la 4-Hydroxy-8-phényléthyl- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 111a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,54 (lage s, 2H, OH), 8,01 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,60 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,45-7,14 (m, 7H arom.), 3,41 (t, 2H, J≈ 6,5Hz, CH2), 2,98 (t, 2H, J≈ 6,5Hz, CH2).
EXEMPLE 8
Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique 3y
Dissoudre la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a (300mg, 0,97 mmole) dans un mélange 1/1 de THF/eau (20ml). Rajouter à cette solution l'hydroxyde de lithium hydraté (216mg, 5, Immole). Laisser tourner à température ambiante une nuit. Evaporer le THF puis refroidir le milieu à 0°C. Acidifier à pH = 2 avec une solution d'acide chlorhydrique concentré. Filtrer le précipité formé. Rdt : 30%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,90 (très large s, 2H, COOH, OH), 7,70-7,29 (m, 8H arom.), 6,67 (s, IH arom.), 5,40 (s, 2H, OCH2).
Acide 8-amino-quinoléine-2-carboxylique 4f
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5f, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 85%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- dg) : δ 12,84 (large s, IH, COOH), 8,37 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 8,06 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,44 (m, IH arom.), 7,12 (d, IH, J≈ 7Hz, IH arom.), 6,90 (d, IH, J≈ 7Hz, IH arom.), 6,57 (large s, 2H, NH2). Acide 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 30a
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 29a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 69%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,60 (très large s, 2H, COOH et OH), 7,96 (large s, IH, NH), 7,44-6,61 (m, 9H arom.), 4,55 (s, 2H, OCH2).
Acide 8-hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylique 16a
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 15b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%. 1H-RMN (200 MHz, MeOD) : δ 8,25 (s, IH, H arom.), 7,97 (m, 3H arom.), 7,55 (m, 3H arom.), , 7,35 (d, IH, J≈ 7Hz, H arom.), 2,54 (s, 3H, CH3).
Acide 8-bromo-4-hydroxy-6-isopropyl-quinoléine-2-carboxylique 42c
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-bromo-4-hydroxy-6-isopropyl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 42b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 8,09 (d, IH, J≈ 1,86Hz, H arom.), 7,98 (d, IH, J ≈ 1,86Hz, IH, H arom.), 7,06 (large s , IH arom.), 3,15-3,02 (sept, IH, CH(CH3)2), 1,29 et 1,26 (2s, 6H, CH(CH3)2).
Acide 5,7-Dichloro-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique 44d
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 5,7-dicMoro-4,8-dihydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 44c, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 79%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 10,90 (large s, IH, OH ), 7,64 (s, IH arom.), 7,42 (large s, IH arom.).
Acide 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 46a En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 3k, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 79%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 7,76 (d, IH arom.), 7,61-7,57 (m, 3H arom.), 7,49-7,40 (m, 3H arom.), 6,72 (large s, IH arom.), 5,42 (s, 2H, OCH2).
Acide 8-Benzyloxy-7-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylique 50c
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-benzyloxy-7-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 50b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO) : δ 7,83-7,79 (d, IH arom.), 7,70-7,65 (d, IH arom.), 7,63-7,52 (m, 2H arom.), 7,47-7,34 (m, 3H arom.), 6,85 (large s, IH arom.), 5,32 (s, 2H, OCH2).
Acide 3-bromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique 52c
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 3-bromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 52b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 44%>. 1H-RMN (200 MHz, DMSO) : δ 12,02 (large s, IH, C02H), 10,94 (s, IH, OH), 7,60-7,59 (dd, IH, J ≈ 1Hz et J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,29-7,21 (t, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,17-7,12 (dd, 1H, J= 1Hz etJ≈ 8Hz, IH arom.).
Acide 8-benzyloxy-3-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 53a
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-benzyloxy-3-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 52b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 63%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 12,06 (large s, IH, C02H), 7,70-7,68 (m, IH arom.), 7,58-7,55 (m, 2H arom.), 7,45-7,30 (m, 5H arom.), 5,40 (s, 2H, OCH2). Acide -3,7-dibromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique 56c
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 3,7-dibromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 56b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 72%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 12,26 (large s, IH, C02H ou OH), 10, 62 (large s, IH, OH), 7,64-7,48 (m, 2H arom.).
Acide 8-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylique 59c
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2- carboxylate d'éthyle 59b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 62%>. 1H-RMN (200 MHz, DMSO) : δ 13,82 (large s, IH, COOH), 12,84 (large s, IH, NH), 10,46 (s, IH, OH), 7,46 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,79-6,75 (d, 2H, J≈ 8Hz, 2H arom.).
Acide [8-(hydroxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(liï)-yl] acétique 60c En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la [8-(hydroxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(lH)- yliléne] acétate d'éthyle 60b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 12,19 (s, IH, OH), 9,84 (large s, IH, NHCO), 7,30-7,22 (t, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 6,71-6,67 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 6,69-6,65 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 2,41 (s, 2H, CH2).
Acide 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 63c En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 63b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,83 (large s, 2H, COOH et OH), 8,64- 8,58 (m, 2H arom.), 7,51 (s, IH arom.). Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 64b
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 64a , on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,80 (large s, 2H, COOH et OH), 8,77- 8,65 (m, 2H arom.), 7,93-7,89 (m, 2H arom.), 7,60-7,48 (m, 4H arom.).
Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 65d
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-cyano-4-hydroxy-6-phénéthyl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 65c , on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg + TFA) : δ 8,24 (s, 2H arom.), 7,47 (s, IH arom.), 7,24 (m, 5H arom.), 3,18-2,99 (m, 4H, PhCH2-CH2).
Acide 3-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 66b
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 3-bromo-8-cyano-4-hydroxyquinoléine-2- carboxylate de méthyle 66a , on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 57%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,52-8,48 (m, IH arom.), 8,37-8,34 (m, IH arom.), 7,69-7,61 (m, IH arom.).
Acide 8-cyano-4-hydroxy-3-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylique 67c
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 4-benzyloxy-8-cyano-3-phényléthynyl-quinoléine- 2-carboxylate de benzyle 67b , on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 56%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 8,86-8,83 (m, IH arom.), 8,47-8,44 (m, IH arom.), 8,20-8,18 (m, 2H arom.), 7,98 (m, IH arom.), 7,61-7,53 (m, 3H arom.).
Acide 8-cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 69d En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 8-cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 69c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 60%. 1H-RMN (200 MHz, MeOD) : δ 8,31 (m, IH arom.), 8,13 (m, IH arom.), 7,17 (m, IH arom.), 2,89-2,84 (m, 2H, CH2-CH3), 1,39-1,34 (m, 3H, CH2-CH3).
Acide 8-fluoro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 36c
En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïhe-2- carboxylate de méthyle 2a par le 8-fluoro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 36b, on obtient le produit titre. Rdt : 91 %. 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO) : δ 11,61 (s, 1 OH), 10,81 (s, 1 OH), 7,93 (d, 1 H, J = 8 Hz, 1 H5), 7,62 (t, 1 H, J = 8 Hz, H6), 7,48 (d, 1 H, J = 2 Hz, H7), 7,07 (s, 1 H3).
Acide 8-carboxamide-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate 37c
En remplaçant dans l'exemple 8, le par 8~carboxamide-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 37b on obtient le composé titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 90 %. 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) : δ 14,70 (s, 1 OH), 13,28 (s, 1 OH), 8,50 (s, 1 H, 1 NH), 8,32 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 8,29 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 7,99 (s, 1 H, 1 NH), 7,49 (t, 1 H, J = 8 Hz, H6), 6,69 (s, 1 H3).
Acide 3-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 45c
En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2a par 3-bromo-4-hydroxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle 45b on obtient le composé titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 51 %. 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) : δ 7,40 (d, 1 H, J = 8 Hz, H7), 7,21 (t, 1 H, J ≈ 8 Hz, H6), 6,98 (d, 1 H, J = 8 Hz, H5), 3,39 (s, 2 H, 2 HN).
Acide 8-cyano-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate 35c En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2a par 8-cyano-4-hydroxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle 35b on obtient le composé titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 93 %. 1H RMN (200 MHz, dg-DMSO) : δ 13,19 (s, 1 OH), 12,80 (s, 1 OH), 8,45 (d, 1 H, J = 8 Hz, H7), 8,37 (d, 1 H, J = 8 Hz, H5), 7,71 (t, 1 H, J = 8 Hz, H6), 7,50 (s, I H3).
Acide 5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 73c
En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïhe-2- carboxylate de méthyle 2a par 5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 73b on obtient le composé titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 78 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,91 (s, 1 H, OH), 9,95 (s, 1 H, OH), 7,21 (m, 5 H, 5 H arom.), 7, 18 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 7,10 (d, 1 H,
J≈ 8 Hz, Harom.), 7,00 (s, 1 H, H3), 5,23 (s, 2 H, NH2).
Acide 6-(5'-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 123c
En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2a par 6-(5'-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïhe- 2-carboxylate de méthyle 123b on obtient le composé titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 78 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 12,58 (s, 1 H, OH), 11,40 (s, 1 H, OH), 7,28 (s, 1 Harom.), 6,89 (s, 1 Harom.), 6,78 (s, 1 Harom.), 5,02 (s, H2N), 2,60 (t, 4 H, J≈ 7 Hz, 2 CH2), 1,61 (m, 4 H, 2 CH2), 1,40 (m, 2 H, CH2).
Acide 6-cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 120c
En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2a par le 6-cyano-8-nitro-4-hydroxy~quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 120b, on obtient le produit titre. Rdt : 42 %. 1H RMN (300 MHz, dg-DMSO) : δ 12,01 (s, 1 OH), 6,28 (s, 1 H, H5), 7,24 (s, 1 H3), 6,86 (s, 1 H, H7), 6,63 (s, 2 HN).
Chlorhydrate d'acide 6-iV-(4-méthylpipérazin-l-yl)-8-nitro-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylique 124b
En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2a par le 6-( -méthyl-pipérazin-l-yl)-8-nitro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 124a, on obtient le produit titre. Rdt : 86 %. 1H RMN (300 MHz, ^-DMSO) : δ 11,96 (s, 1 OH), 8,30 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, 1 Harom.), 7,70 (s, 1 H3), 7,50 (m, 6 H, 6 Harom.), 6,63 (s, 2 H, CH2benz.), 3,68 (m, 4 H, 2 CH2N), 3.34 (m, 5 H, 1 H et 2 CH2N).
Acide 8-diméthylamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 41d
En remplaçant dans l'exemple 8, le 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2a par le 8-dmιémylammo-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 41c, on obtient le produit titre. Rdt : 66 %». 1H RMN (200 MHz, ttVDMSO) : 8,23 (d, 2 H, J≈ 8 Hz, 2 Harom.), 7,75 (t, 1 H, J- 8 Hz, 1 H6), 7,51 (s, 1 H, H3), 3,26 (s, 6 H, 2 NCH3).
Acide 4-(3-benzoyl-aminoprop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylique 85e
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2a par 4-(3-benzoyl-aminoprop-l-yl)-8-hydroxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 85d, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 12,81(s, IH, COOH), 10,18 (large s, IH, OH), 8,55 (t, IH, J ≈ 5,6Hz, NHCO), 8,08(s, IH arom.), 7,85-7,18 (m, 8H arom.), 3,39-3,31 (m, 4H, CH2), 1,99-1,95 (m, 2H, CH2).
Acide 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 86d
En remplaçant dans l'exemple 8, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2a par la 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 86c, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 12,58(s, IH, COOH), 11,65 (large s, IH, OH), 7,73 (s, IH arom.), 7,73 (s, IH arom.), 7,51-7,41 (m, 5H arom.), 7,18 (s, IH arom.), 6,62 (large s, 2H, NH2).
EXEMPLE 9
Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique 4c Dissoudre la soude (630mg, 15,8mmole) dans le méthanol (60ml). Ajouter à cette solution le 2-amino-3-benzyloxy-4-bromobenzaldéhyde (600mg, l,96mmole) et l'acide pyruvique (0,27ml, 3,88mmole). Chauffer ce mélange à 60°C pendant une nuit sous atmosphère d'azote. Laisser refroidir et évaporer le méthanol. Reprendre le résidu huileux rouge dans l'eau et laver avec l'acétate d'éthyle. Reprendre la phase organique, ajuster à pH = 2 avec une solution d'acide chlorhydrique concentré. Filtrer le précipité formé. Rdt : 85%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 13,57 (large s, IH, COOH), 8,61 (d, IH, J - 8Hz, IH arom.), 8,19 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,90 (d, IH, J = 9Hz, IH arom.), 7,78 (d, IH, J = 9Hz, IH arom.), 7,68 (m, 2H arom.), 7,39 (m, 3H arom.), 5,61 (s, 2H, OCH2).
EXEMPLE 10
8-Benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5d
Dans un ballon sec sous argon, dissoudre l'acide 7-bromo-8-benzyloxy- quinoléine-2-carboxylique 4c (300mg, 0,84mmole) dans le DMF sec (10ml). A température ambiante, rajouter NaH (37mg, 0,93mmole). Laisser tourner pendant lOmn, puis ajouter à ce mélange goutte à goutte le bromure de benzyle (0,11ml, 0,92mmole). Laisser réagir pendant une nuit, puis évaporer le DMF. Reprendre le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle et laver à l'eau. Sécher les phases organiques sur Na2S04, filtrer et évaporer les solvants. Purifier le brut réactionnel par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : Hex/AcOEt, 4/1 et 3/1. Rdt : 85%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,25 (m, 2H arom.), 7,78 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,61 (m, 4H arom.), 7,49 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,36 (m, 6H arom.), 5,65 (s, 2H, OCH2), 5,53 (s, 2H, OCH2).
8-Benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5a
En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine~2- carboxylique 4c par l'acide 8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 78%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,25 (m, 2H arom.), 8,23-7,52 (m, 5H arom.), 7,39-7,38 (m, 7H arom.), 7,14 (m, IH arom.), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,43 (s, 2H, OCH2).
4-Benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 45a'
En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylique 4c par 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine carboxylate de méthyle 42b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,31-8,26 (dd, IH arom.), 8,13-8,09 (dd, IH arom.), 7,75 (s, IH arom.), 7,52-7,3540(m, 6H arom.), 5,38 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
4-Benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 47a
En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylique 4c par l'acide 8-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 3x, et en doublant les quantités de NaH et de bromure de benzyle on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,29-8,25 (dd, IH arom.), 8,13-8,09 (dd, IH arom.), 7,71 (s, IH arom.), 7,59-7,35 (m, 11H arom.), 5,53 (s, 2H, OCH2), 5,37 (s, 2H, OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 46b
En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylique 4c par l'acide 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique 46a, et en doublant les quantités de NaH et de bromure de benzyle on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 61%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,00 (d, IH arom.), 7,71 (s, IH arom.), 7,64-7,34 (m, 15H arom.), 7,27-7,25 (d, IH arom.), 5,48 (s, 2H, OCH2), 5,36 (s, 2H, OCH2), 5,34 (s, 2H, OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 50d
En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylique 4c par l'acide 8-benzyloxy-7-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique 50c, et en doublant les quantités de NaH et de bromure de benzyle on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 99%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,90-7,87 (d, IH arom.), 7,72-7,68 (d, IH arom.), 7,71 (s, IH arom.), 7,65-7,28 (m, 15H arom.), 5,58 (s, 2H, OCH2), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,36 (s, 2H, OCH2).
3-Bromo-4,8-dibenzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 53b En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylique 4c par l'acide 8-benzyloxy-3-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique 53a, et en doublant les quantités de NaH et de bromure de benzyle on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 99%>. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,62-7,31 (m, 17H arom.), 7,12-7,09 (d, IH arom.), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,43 (s, 2H, OCH2), 5,23 (s, 2H, OCH2).
6-Bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 65a En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylique 4c par le 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 63b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 96%>. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,63-8,62 (d, IH, J≈ 2Hz, IH arom.), 8,23-8,22 (d, IH, J≈ 2Hz, IH arom.), 7,80 (s, IH arom.), 7,50-7,44 (m, 5H arom.), 5,39 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3). 3-bromo-4-benzyloxy-8-cyano-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 67a
En remplaçant dans l'exemple 10, l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylique 4c par l'acide 3-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique 66b, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%». 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,62-8,58 (m, IH arom.), 8,03-8,00 (m, IH arom.), 7,52-7,40 (m, 6H arom.), 5,56 (s, 2H, OCH2).
5-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 72c En remplaçant dans l'exemple 10 l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléïhe-2- carboxylique par le 5-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 72b on obtient le composé titre. Rdt : 94 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,98 (d, 1 H, J = 8 Hz, H7), 7,85 (s, 1 H3), 7,82 (d, 1 H, J = 8 Hz, H5), 7,61 (m, 2 Harom.), 7,50 (m, 3 Harom.), 5,46 (s, 2 H benz.), 4,07 (s, 3 H, OCH3).
6-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 31e En remplaçant dans l'exemple 10 l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléïhe-2- carboxylique par le 6-bromo-8-nitro-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 31b on obtient le composé titre. Rdt : 95 %. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,65 (d, 1 H, J = 2 Hz, H7), 8,21 (d, 1 H, J = 2 Hz, H5), 7,83 (s, 1 H3), 7,53 (m, 5 H arom.), 5,44 (s, 2 H benz.), 4,08 (s, 3 H, OCH3).
4-(N-méthyl-toluène-4-sulfonamino)-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 38b En remplaçant dans l'exemple 10 l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléïhe-2- carboxylique par 4-(toluène-4-sulfonamino)-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 15c et le bromure de benzyle par l'iodométhane on obtient le composé titre. Rdt : 89 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,73 (dd, 1 H, J ≈ 2 et 9 Hz, Harom.), 8,16 (dd, 1 H, J≈ 2 et 8 Hz, Harom.), 7,81 (dd, 1 H, J = 8 et 9 Hz, H6), 7,56 (s, 1 H, H3), 7,52 (AB, 2 H, J≈ 7 Hz, 2 Htosyl), 7,35 (AB, 2 H, J≈ 7 Hz, 2 Htosyl), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,30 (s, 3 H, CH3 tosyl), 2,50 (s, 3 H, CH3).
8-diméthylamino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxyalte de méthyle 41a En remplaçant dans l'exemple 10 l'acide 7-bromo-8-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylique par le 4-benzyloxy-8-armno-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle et le bromure de benzyle par l'iodure de méthyle, on obtient le produit titre. Rdt : 25 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,82 (dd, 1 H, J≈ 2 et 9 Hz, Harom.), 7,65 (s, 1 H, H3), 7,5 (m, 6 H, 6 Harom.), 7,09 (dd, 1 H, J≈ 2 et 8 Hz, H6), 5,32 (s, 2 H, CH2benz.), 4,03 (s, 3 H, OCH3), 3,19 (s, 6 H, 2 NCH3 ).
EXEMPLE 11 8-Benzyloxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5b Dissoudre 0,74g (2 mmoles) de 8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5a dans 25 ml de dichlorométhane. Refroidir à -10°C et ajouter par petites spatules, sans que la température ne dépasse -5°C, 0,90g (2,2 mmoles) de 2,4,4,6- tetrabromocyclohexa-2,5-dienone. Laisser remonter à la température ambiante et agiter pendant une nuit. Evaporer à sec et chromatographier sur colonne de gel de silice éluant : AcOEtΗex : 1/3 pour obtenir le composé titre. Rdt : 86%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,66 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 8,33 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.) 7,81 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,56 (m, 4H arom.), 7,40-7,30 (m, 6H arom.), 7,06 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,55 (s, 2H, OCH2), 5,45 (s, 2H, OCH2).
8-Méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5c
En remplaçant dans l'exemple 11, la 8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5a par la 8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 89%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,63 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.), 8,31 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.) 7,82 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 6,97 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 4,09 (s, 3H, OCH3), 4,04 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 12
4-Chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8a
Dissoudre 0,932 (4 mmoles) de 4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle dans 2 ml de P0C13 et chauffer à reflux pendant 2 heures. Laisser refroidir et verser sur un mélange eau-glace. Extraire deux fois à l'AcOEt , laver avec une solution saturée de NaCl , sécher sur Na2S04 et évaporer à sec. Chromatographier sur colonne de silice éluant : CH2C12 pour obtenir le composé titre. Rdt : 67%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,33 (s, IH arom.), 7,85 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,85 (t, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,16 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 4,11 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Chloro-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8b En remplaçant dans l'exemple 12, la 4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 73%>. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,32 (s, IH arom.), 7,83 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,60- 7,36 (m, 6H arom.), 7,17 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 5,46 (s, 2H, OCH2), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Chloro-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8c En remplaçant dans l'exemple 12, la 4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle par la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 100%». 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,53 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 8,40 (s, IH arom.), 8,17 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,84 (m, IH arom.), 4,07 (s, 3H, OCH3). EXEMPLE 13
8-Benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11
Dissoudre 1,11g (3,8 mmoles) de 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2a dans 30 ml de dichlorométhane. Ajouter 2,2 ml (26 mmoles) de pyridine. Refroidir à 0°C et ajouter par petites quantités 5 ml (30 mmoles) d'anhydride triflique. Laisser remonter à la température ambiante et agiter pendant 2 heures. Ajouter une solution saturée de NH4C1 et extraire au dichlorométhane. Laver avec une solution saturée de NaCl , sécher sur Na2S04 et évaporer à sec. Chromatographier sur colonne de gel de silice avec l'éluant : AcOEtΗex : 1/4 pour obtenir le composé titre. Rdt : 73%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,20 (s, IH arom.), 7,68-7,24 (m, 8H arom.), 5,48 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
8-Nitro-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a
En remplaçant dans l'exemple 13, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2a par la 4-hydroxy-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 55%». 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,38-8,23 (m, 3H arom.), 7,93 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 4,09 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 14
4-Hydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18g
Dissoudre 300mg de 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 (0,77mmole) dans 7 ml de diméthylformamide dégazé. Ajouter
40mg de téfra striphénylphosphine palladium(O) (0,035mmole), 383mg de tri- potassium phosphate (l,7mmoles, 2,2éq), 235mg d'acide 4-méthoxybenzène boronique (l,55mmoles, 2éq). Chauffer 16 heures à 115°C, ajouter de l'eau plus de la glace, agiter une heure puis filtrer. Chromatographier le solide sur colonne de gel de silice avec l'éluant : CH2Cl2/AcOEt :9/l pour obtenir le composé titre. Rdt : 30%. 1H-RMN (200MHz, CDC13) : δ 9,46 (large s, IH, OH), 8,1 (m, IH arom.), 7,60-7,39 (m, 8H arom.), 7,01-6,97 (m, 3H arom.), 5,36 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-8-benzyloxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18a
Au départ de la 4-hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 49%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 9,55 (large s, IH, OH), 7,62- 7,04 (m, 11H arom.), 7,02 (d, IH, J- 8 Hz, IH arom.), 6,54 (s, IH arom.), 5,44 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-(3-méthyl-phényl)- 8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18i
Au départ de la 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 2k et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-méthylbenzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 30%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,47 (large s, IH, OH), 8,15 (m, IH arom.), 7,73-7,30 (m, 9H arom.), 7,21-7,17 (m, IH arom.), 7,01 (m, IH arom.), 5,36 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 2,43 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18m
Au départ de la 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3,4-dichlorobenzene boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 50%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,47 (large s, IH, OH), 8,05 (s, IH arom.), 7,92 (s, IH arom.), 7,76-7,72 (m, 3H arom.), 7,60- 7,58 (m, 2H arom.), 7,47-7,45 (m, 3H arom.), 6,60 (s, IH arom.), 5,51 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3).
8-Benzyloxy-4-hydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18o
Au départ de la 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-pyridine boronique 1,3-propanediol cyclique ester, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 56%». 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,97 (large s, IH, OH), 8,58 (m, IH arom.), 8,17 (m, IH arom.), 7,94 (m, IH arom.), 7,74 (m, IH arom.), 7,58-7,47 (m, 7H arom.), 6,56 (s, IH arom.), 5,52 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-(4-chloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18k
Au départ de la 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-chlorobenzene boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,50 (large s, IH, OH), 8,10 (m, 2H arom.), 7,71-7,64 (m, 2H arom.), 7,56-7,35 (m, 7H arom.), 7,02 (m, IH arom.), 5,36 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18f Au départ de la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 50%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,46 (large s, IH, OH), 7,90 (m, IH arom.), 7,80 (m, 2H arom.), 7,60 (m, IH arom.), 7,61-7,53 (m, 3H arom.), 6,73 (m, IH arom.), 4,14 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3). 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18q
En remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par le méthyléthylène catécholborane on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,45 (large s, IH, OH), 7,79 (m, IH arom.), 7,12 (m, IH arom.), 6,96 (m, IH arom.), 6,45-6,36 (m, 2H vinyliques), 4,05 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 3H, OCH3), 1,94-1,91 (d, 3H, CH3).
8-Méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18t Au départ de la 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 5c et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 59%. 1H- RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,38 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.), 8,19 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,56-7,44 (m, 6H arom.), 7,16 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 4.14(s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
8-Méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 9b
Au départ de la 4-chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8a et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 55%. 1H- RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,19 (m, IH arom.), 7,55-7,52 (m, 7H arom.), 7,11 (m, IH arom.), 4,13(s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
8-Méthoxy-4-(4-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 9c Au départ de la 4-chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8a et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- chlorobenzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%>. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,16 (s, IH arom.), 7,56-7,48 (m, 7H arom.), 7,11 (m, IH arom.), 4,13(s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3). 8-Benzyloxy-6-(furo-2-yl)-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 43a
Au départ de la 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide furan-2-boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 59%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,45 (large s, IH, OH) 8,18 (s, IH arom.), 7,54-7,40 (m, 7H arom.), 6,98 (d, J≈ 1,89Hz, IH arom.), 6,78 (d, J≈ 3,45Hz, 1 H arom.), 6,51 (dd, J - 1,86Hz et J= 3,42Hz, IH arom.), 5,35(s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dibenzyloxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 46c
Au départ de la 4,8-dibenzyloxy-6-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 46b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 2-chlorophényl boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 80%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,87-7,86 (d, IH arom.), 7,74 (s, IH arom.), 7,62-7,28 (m, 20H arom.), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,42 (s, 2H, OCH2), 5,36 (s, 2H, OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-6-(3-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 48a
Au départ de la 4,8-dibenzyloxy-6-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 46b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-chlorophényl boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 63%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,00-7,99 (d, IH arom.), 7,74 (s, IH arom.), 7,68-7,28 (m, 20H arom.), 5,50 (s, 2H, OCH2), 5,47 (s, 2H, OCH2), 5,39 (s, 2H, OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 50e Au départ de la 4,8-dibenzyloxy-7-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 50d et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 60%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,10-8,07 (d, IH arom.), 7,72 (s, IH arom.), 7,66-7,37 (m, 16H arom.), 7,18-7,15 (m, 5H arom.), 5,52 (s, 2H, OCH2), 5,39 (s, 2H, OCH2), 5,21 (s, 2H, OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 51a
Au départ de la 4,8-dibenzyloxy-6-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 46b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 2-méthoxyphényl boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,96 (d, IH arom.), 7,70 (s, IH arom.), 7,57-7,33 (m, 20H arom.), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,43 (s, 2H, OCH2), 5,36 (s, 2H, OCH2), 3,72 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dibenzyloxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 53c
Au départ de la 4,8-dibenzyloxy-3-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 53b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 20%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,74-7,71 (d, IH arom.), 7,56-7,28 (m, 17H arom.), 7,10-7,07 (m, 5H arom.), 5,47 (s, 2H, OCH2), 5,13 (s, 2H, OCH2), 4,60 (s, 2H, OCH2).
8-Cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 64a Au départ de la 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 63b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (300 MHz, DMS06) : δ 12,60 (large s, IH, OH), 8,78 (s, IH arom.), 8,66 (s, IH arom.), 7,68-7,48 (m, 5H arom.), 6,77 (s, IH arom.), 3,98 (s, 3H, OCH3).
5-phényl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 73a En remplaçant dans l'exemple 14 le 4-hyc oxy-6-bromo-8-benzyloxy-qumoléïne- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 5-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 72c et en remplaçant l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide phényl boronique on obtient le produit titre. Rdt : 74 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,00 (d, 1 H, J = 8 Hz, H7), 7,42 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, H5), 7,24 (m, 8 H, 8 Harom.), 7,73 (m, 2 H, 2 Harom.), 5,01 (s, 2 H benz.), 5,04 (s, 2 H, 2 H benz.).
7-phényl-8-amino-4-benzyloxy-quinoleine-2-carboxylate de benzyle 34d En remplaçant dans l'exemple 14 le 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléihe- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 7-iodo-8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de benzyle 34c et en remplaçant l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide phényl boronique on obtient le produit titre. Rdt : 61 %>. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,61 (d, 1 H, J = 8 Hz, H7), 7,57 (s, 1 Harom.), 7,48 (m, 5 Harom.), 7,41 (m, 11 Harom.), 5,49 (s, 2 H benz.), 5,37 (s, 4 H, 2 NH et 2 H benz.).
5-(4-chlorophényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 81a Au départ de la 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5c et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- chlorobenzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 74%». 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,32 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 8,19 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,53-7,36 (m, 5H arom.), 7,15 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 4.14(s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3).
4,8-Dibenzyloxy-6-(3,5-dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 88a
Au départ de la 4,8-dibenzyloxy-6-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 46b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 3,5-dichlorobenzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 45%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,97 (s, IH arom.), 7,74 (s, IH arom.), 7,63-7,36 (m, 19H arom.), 5,50 (s, 2H, OCH2), 5,47 (s, 2H, OCH2), 5,30 (s, 2H, OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-6-(4-fluorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 89a
Au départ de la 4,8-dibenzyloxy-6-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 46b et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-fluorobenzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 67%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,97 (s, IH arom.), 7,73 (s, IH arom.), 7,59-7,13 (m, 20H arom.), 5,50 (s, 2H, OCH2), 5,46 (s, 2H, OCH2), 5,38 (s, 2H, OCH2).
8-Nitro-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92b
Au départ de la 8-rn^o-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a et en remplaçant dans l'exemple 14, l'acide 4-méthoxybenzène boronique par l'acide benzène boronique, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 47%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,27 (s, IH arom.), 8,23-8,10 (m, 2H arom.), 7,71-7,54 (m, 6H arom.), 4,07 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 15 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20a
Dissoudre 300mg (0,96mmole) de 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2k dans 8ml d'acétonitrile dégazé. Ajouter 33mg d'iodure de cuivre (0,17mmole), 19mg de chlorure de palladium(II) (0,107mmole, 0,1 léq), 65mg (0,247mmole, 0,25mmole) de triphénylphosphine, 352μl de phénylacétylène (9,6mmoles, lOéq) et 1,84ml de triémylamine. Chauffer 16 heures à 50°C, évaporer à sec et chromatographier éluant : CH2Cl2/AcOEt : 9/1 pour obtenir le composé titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,42 (large s, IH, OH), 8,11 (s, IH arom.), 7,56 (m, 2H arom.), 7,39-7,37 (m, 3H arom.), 7,20 (s, IH arom.), 6,98 (s, IH arom.), 4,08 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, OCH3).
8-Benzyloxy-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12a
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 on obtient le produit titre. Rdt : 52%>. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, IH arom), 7,98 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom .), 7,70-7,58 (m, 5H arom.), 7,46-7,36 (m, 6H arom.), 7,16 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 5,47 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
8-BenzyIoxy-4-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 12b
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant le phénylacétylène par la N-Boc propargylamine on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 34%». 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,28 (m, IH arom.), 7,85 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,82-7,34 (m, 6H arom.), 7,13 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 5,45 (s, 2H, OCH2), 4,90 (large s, IH, NH), 4,31 (d, 2H, J≈ 6Hz, CH2), 4,05 (s, 3H, OCH3), 1,49 (s, 9H, (CH3)3).
8-Benzyloxy-4-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
12c
En remplaçant dans l'exemple 15, le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-
2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant le phénylacétylène par l'alcool propargylique O-benzylé on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,32 (s, IH arom.), 7,86 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,54-7,34 (m, 11H arom.), 7,14 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,45 (s, 2H, OCH2), 4,76 (s, 2H, OCH2), 4,57 (s, 2H, OCH2), 4,06 (s, 3H, OCH3).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-(hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20b
En remplaçant dans l'exemple 15, le phénylacétylène par le 1-heptyne on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 47%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,38 (large s, IH, OH), 7,96 (m, IH arom.), 7,07 (m, IH arom.), 6,96 (m, IH arom.), 4,05 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 3H, OCH3), 2,42 (t, 2H, CH2), 1,56 (m, 2H, CH2), 1,42 (m, 4H, 2xCH2), 0,94 (t, 3H, CH3).
8-Benzyloxy-6-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-l-ynyl)-4-hydroxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20c
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant le phénylacétylène par la N-Boc propargylamine on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,42 (large s, IH, OH), 7,99 (m, IH arom.), 7,45 (m, 5H arom.), 7,16 (m, IH arom.), 6,96 (m, IH arom.), 5,27 (s, 2H, OCH2), 4,18-4,15 (s, 2H, CH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 1,45 (s, 9H, (CH3)3).
8-Benzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 20d
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4-hyάroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 21 et en remplaçant le phénylacétylène par l'alcool propargylique O-benzylé on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 73%». 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,41 (large s, IH, OH), 8,04 (m, IH arom.), 7,45- 7,38 (m, 10H arom.), 7,19 (m, IH arom.), 6,96 (m, IH arom.), 5,27 (s, 2H, OCH2), 4,69 (s, 2H, OCH2), 4,42 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3).
4-Benzyloxy-8-(hex-l-ynyι)-quinoIéine-2-carboxylate de benzyle 47b En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-mémoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2- carboxylate de benzyle 47a et en remplaçant le phénylacétylène par le 1-hexyne on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 55%». 1H- RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,21-8,19 (d, IH arom.), 7,90-7,87 (d, IH arom.), 7,70 (s, IH arom.), 7,58-7,38 (m, 11H arom.), 5,50 (s, 2H, OCH2), 5,35 (s, 2H, OCH2), 2,62-2,57 (t, 2H, CC-CH2), 1,69-1,51 (m, 4H, CH2-CH2-CH3), 0,99-0,94 (t, 3H, CH2-CH3).
4,8-Dibenzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 49a En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4,8-dibenzyloxy-6-bromoquinoléine-2- carboxylate de benzyle 46b et en remplaçant le phénylacétylène par l'alcool propargylique O-benzylé on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%». 1H- RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,98-7,97 (d, IH arom.), 7,72 (s, IH arom.), 7,56-7,33 (m, 20H arom.), 7,18-7,17 (d, IH arom.), 5,49 (s, 2H, OCH2), 5,36 (s, 2H, OCH2), 5,34 (s, 2H, OCH2), 4,68 (s, 2H, CH2-OCH2), 4,43 (s, 2H, CH2- OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-7-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 54a
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4,8-dibenzyloxy-7-bromoquinoléine-2- carboxylate de benzyle 50c et en remplaçant le phénylacétylène par l'alcool propargylique O-benzylé on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 38%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,97-7,92 (d, IH arom.), 7,69 (s, IH arom.), 7,57-7,23 (m, 21H arom.), 5,68 (s, 2H, OCH2), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,35 (s, 2H, OCH2), 4,69 (s, 2H, CH2-OCH2), 4,48 (s, 2H, CH2-OCH2).
4,8-Dibenzyloxy-7-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxyIate de benzyle 55a En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4,8-dibenzyloxy-7-bromo-quinoléine-2- carboxylate de benzyle 50c on obtient le produit titre. Rdt : 58%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,99-7,94 (d, IH arom.), 7,69-7,27 (m, 22H arom.), 5,73 (s, 2H, OCH2), 5,52 (s, 2H, OCH2), 5,36 (s, 2H, OCH2).
4-Benzyloxy-8-cyano-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
65b
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-
2-carboxylate de méthyle 2k par le 6-bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 65a, on obtient le produit titre. Rdt : 66%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,60 (d, IH, J≈ 2Hz, IH arom.), 8,26-8,25 (d, IH, J≈ 2Hz, IH arom.), 7,80 (s, IH arom.), 7,60-7,39 (m, 10H arom.), 5,40 (s, 2H, OCH2), 4,09 (s, 3H, OCH3).
4-Benzyloxy-8-cyano-3-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 67b
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 3-bromo-4-benzyloxy-8-cyano-quinoléine-2- carboxylate de benzyle 67a, on obtient le produit titre. Rdt : 9%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,63-8,58 (m, IH arom.), 8,17-8,13 (m, IH arom.), 7,97-7,41 (m, 11H arom.), 5,61 (s, 2H, OCH2).
8-Cyano-4-hydroxy-6-[(triméthylsilyl)éthynyl]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 69a En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 6-bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 65a, on obtient le produit titre. Rdt : 27%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,24 (large s, IH, OH), 8,60 (m, IH arom.), 8,02 (m, IH arom.), 7,01 (m, IH arom.), 4,08 (s, 3H, OCH3), 0,27 (s, 9H, Si(CH3)3).
3-triméthylsilyléthynyl-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 57a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 3-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïhe-2- carboxylate de méthyle 45a et en remplaçant le phénylacétylène par le triméthylsilylacétylène on obtient le produit titre. Rdt : 46 %». 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,65 (dd, 1 H, J ≈l et 8 Hz, Harom.), 8,12 (dd, 1 H, J = 1 et 8 Hz, Harom.), 7,83 (t, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 7.80 (m, 1 H, OH), 4,14 (s, 3 H, CH3).
3-phényléthynyl-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 68a En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoleme-2- carboxylate de méthyle 2k par le 3-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 45a on obtient le produit titre. Rdt : 63 %». 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,65 (dd, 1 H, J - 2 et 8 Hz, Harom.), 8,11 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz, H arom.), 7,85 (m, 2 H, Harom. et OH), 7.55 (m, 3 Harom.), 4,16 (s, 3 H, OCH3).
3-(3'-benzyloxypropyn-l'-yl)-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 70a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 3-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de benzyle et en remplaçant le phénylacétylène par le 3- benzyloxyprop-1-yne on obtient le produit titre. Rdt : 43 %. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,54 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 8,10 (d, 1 H, J =8 Hz, H arom.), 7,81 (t, 1 H, J =8 Hz, H6), 7.40 (m, 10H, 10 Harom.), 5,57 (s, 2 H, CH2benz.), 4,80 (s, 2 H, CH2benz.), 4,70 (s, 2 H, CH20).
3-(3'-7N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop-l'-ynyl)-8-nitro-4-hydroxy- quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 71a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 3-bromo-8-mtro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de benzyle et en remplaçant le phénylacétylène par le 3-iV- (terbutoxycarbonyl)aminoprop-l-yne on obtient le produit tifre. Rdt : 43 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,48 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 8,08 (d, 1 H, J = 8 Hz, H arom.), 7,76 (t, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 7.46 (m, 5 Harom.), 5,54 (s, 2 H, CH2benz.), 5,05 (s, 1 H, 1 NH), 4.63 (d, 2 H, J ≈ 6 Hz, CH2N), 1,49 (s, 9 H, 3 CH3).
5-phényléthynyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 74a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 5-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 72c on obtient le produit titre. Rdt : 97 %». 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,03 (d, 1 H, J = 8 Hz, H7), 7,90 (d, \ R, J ≈ 8 Hz, H6), 7,86 (s, 1 H3), 7,56 (m, 2 Harom.), 7,32 (m, 6 Harom.), 7,05 (m, 2 Harom.), 5,46 (s, 2 H benz.), 4,08 (s, 3 H, OCH3).
5-(3'-benzyloxypropyn-l'-yl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoIéïne-2-carboxylate de méthyle 74a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 5-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-qumolé he-2- carboxylate de méthyle 72c et en remplaçant le phénylacétylène par le 3- benzyloxyprop-1-yne on obtient le produit titre. Rdt : 59 %>. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 7,94 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,79 (s, 1 H3), 7,74 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,51 (m, 2 Harom.), 7,32 (m, 8 Harom.), 5,33 (s, 2 Hbenz.), 4,49 (s, 2 Hbenz.), 4,04 (s, 3 H, OCH3), 3,83 (s, 2 H, CH20).
5-(3'-iV-(fe butoxycarbonyl)aminoprop-l'-ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 75a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 5-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 72c et en remplaçant le phénylacétylène par le 3-N- (terbutoxycarbonyl)aminoprop-l-yne on obtient le produit titre. Rdt : 89 %». 1H RMΝ (200 MHz, CDC13) : δ 7,92 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,79 (s, 1 H3), 7,72 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,57 (m, 2 Harom.), 7,49 (m, 3 Harom.), 5,33 (AB, 2 H, H = 6 Hz, 2 Hbenz.), 4,05 (m, 1 HΝ), 4,04 (s, 3 H, OCH3), 3,65 (d, 2 H, J≈ 6 Hz, CH2Ν), 1,44 (s, 9 H, 3 CH3).
6-phényléthynyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 118a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïhe-2- carboxylate de méthyle 2k par le 6-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle 31e on obtient le produit titre. Rdt : 85 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,58 (d, 1 H, J ≈ 2 Hz, 1 Harom.), 8,20 (d, 1 H, J ≈ 2 Hz, 1 Harom.), 7,80 (s, 1 H3), 7,49 (m, 5 Harom.), 5,41 (s, 2 Hbenz.), 4,07 (s, 3 H,
6-(3'-benzyloxypropyn-l'-yl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 119a En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 6-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 31e et en remplaçant le phénylacétylène par le 3- benzyloxyproρ-1-yne on obtient le produit titre. Rdt : 87 %. lR RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,51 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, 1 Harom.), 8,07 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, 1 Harom.), 7,79 (s, 1 H3), 7,44 (m, 10 Harom.), 5,39 (s, 2 Hbenz.), 4,69 (s, 2 Hbenz.), 4,69 (s, CH20), 4,02 (s, 3 H, OCH3).
6-(3'-7V-(terbutoxycarbonyl)aminoprop-l'-ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 121a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hy(froxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 6-bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 31e et en remplaçant le phénylacétylène par le 3-N- (terbutoxycarbonyl)aminoprop-l-yne on obtient le produit titre. Rdt : 87 %. 1H RMΝ (200 MHz, CDC13) : δ 8,48 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, 1 Harom.), 8,06 (d, 1 H, J≈ 2 Hz, 1 Harom.), 7,78 (s, 1 H3), 7,50 (m, 5 Harom.), 5,38 (s, 2 Hbenz.), 4,82 (m, 1 HΝ), 4,19 (d, 2 H, J≈ 5 Hz, CH2Ν), 4,04 (s, 3 H, OCH3), 1,68 (s, 9 H, 3 CH3).
6-(3'-pyridyl)éthynyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 122a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6~bromo-8-mémoxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 6-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 31e et en remplaçant le phénylacétylène par le 3- pyridylacétylène on obtient le produit titre. Rdt : 95 %». 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,83 (s, 1 Harom.), 8,63 (m, 2 Harom.), 8,20 (d, 1 H, J = 2 Hz, 1 Harom.), 7,87 (dt, 1 H, J≈ 2 et 8 Hz, 1 Harom.), 7,82 (s, 1 Harom.), 7,48 (m, 5 Harom.), 7,34 (dd, 1 H, J≈ 5 et 8 Hz, 1 Harom.), 5,42 (s, 2 Hbenz.), 4,06 (s, 3 H,
6-(5'-cyanopent-l '-ynyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 123a
En remplaçant dans l'exemple 15 le 4-hydroxy-6-bromo-8-mémoxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle 2k par le 6-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle 31e et en remplaçant le phénylacétylène par le 5- cyanoρent-1-yne on obtient le produit tifre. Rdt : 91 %. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) : δ 8,46 (s, 1 Harom.), 8,06 (s, 1 Harom.), 7,78 (s, 1 Harom.), 7,49 (m, 5 Harom.), 5,39 (s, 2 Hbenz.), 4,04 (s, 3 H, OCH3), 2,64 (m, 4 H, 2 CH2), 2,01 (t, 2 H, J = 7 Hz, CH2).
8-Benzyloxy-5-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 80a
En remplaçant dans l'exemple 15, le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-5-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 5b on obtient le produit titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,85-8,80 (d, IH arom.), 8,35-8,31 (d, IH arom.), 8,30-7.38 (m, 16H arom.), 7,15-7,11 (d, IH arom.), 5,53 (s, 2H, OCH2), 5,46 (s, 2H, OCH2).
8-Benzyloxy-4-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 83a
En remplaçant dans l'exemple 15, le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant le phénylacétylène par le 1-hexyne on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,26 (s, IH arom.), 7,87 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,57-7,27 (m, 6H arom.), 7,12 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,45 (s, 2H, OCH2), 4,05 (s, 3H, OCH3), 2,60 (t, 2H, J≈ 8Hz, CH2), 1,75-1,54 (m, 4H, 2 x CH2), 1,01 (t, 3H, J≈ 7Hz, CH3).
8-Benzyloxy-4-(5-benzyloxy-pent-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 84a
En remplaçant dans l'exemple 15, le 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant le phénylacétylène par le 5-benzyloxy-pent-l-ynyl on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 84%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,24 (s, IH arom.), 7,3 (d, IH, J = 7Hz, IH arom.), 7,54-7,27 (m, 11H arom.), 7,12 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,44 (s, 2H, OCH2), 4,57 (s, 2H, OCH2), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,69 (t, 2H, J≈ 6Hz, CH2), 2,74 (t, 2H, J≈ 7Hz, CH2), 2,05-1,98 (m, 2H, CH2).
8-Benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-l-ynyl)-4-hydroxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 90a
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par la 8-benzyloxy-4-hydroxy-7-bromo-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 50c et en remplaçant le phénylacétylène par la N-Boc propargylamine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 47%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,13 (large s, IH, OH), 7,94 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,40-7,28 (m, 6H arom.), 6,86 (s, IH arom.), 5,42 (s, 2H, OCH2), 4,23 (d, 2H, J≈ 6Hz, 2H, NHCH2), 3,98 (s, 3H, OCH3), 1,47 (s, 9H, (CH3)3).
4,8-Dibenzyloxy-7-(hex -l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 91a En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par le 4,8-dibenzyloxy-7-bromoquinoléine-2- carboxylate de benzyle 50c et en remplaçant le phénylacétylène par le 1-hexyne on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 63%». 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,90 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,66-7,28 (m, 17H arom.), 5,61 (s, 2H, OCH2), 5,51 (s, 2H, OCH2), 5,34 (s, 2H, OCH2), 2,52 (t, 2H, J≈ 7Hz, CH2), 1,62-1,53 (m, 4H, 2 x CH2), 0,96 (t, 3H, J≈ 7Hz, CH3).
8-Amino-4-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 93a
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par 8-nitro-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a et en remplaçant le phénylacétylène par le 1-hexyne on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 45%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,15 (s, IH arom.), 7,58-7,41 (m, 2H arom.), 6,96 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 5,18 (large s, 2H, NH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 2,59 (t, 2H, J ≈ 7Hz, CH2), 1,74-1,49 (m, 4H, 2 x CH2), 0,99 (t, 3H, J≈ 7Hz, CH3). 8-Amino-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 94a
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par la 8-nitro-4-frifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 48%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,33 (s, IH arom.), 7,73-7,45 (m, 7H arom.), 7,01 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,18 (large s, 2H, NH2), 4,03 (s, 3H, OCH3).
8-Nitro-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-l-ynyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 95a
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par la 8-nitro-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a et en remplaçant le phénylacétylène par la N-Boc propargylamine on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 67%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,52 (d, IH, J - 8Hz, IH arom.), 8,34 (s, IH arom.), 8,13 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,76 (t, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 4,98 (large s, 2H, NH2), 4,34 (d, 2H, J≈ 6Hz, 2H, NHCH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 1,51 (s, 9H, (CH3)3).
4-(3-Benzyloxy-prop-l-ynyl)-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 96a En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par la 8-nitro-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a et en remplaçant le phénylacétylène par l'alcool propargylique O-benzylé on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 40%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,52 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 8,38 (s, IH arom.), 8,13 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,77 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,42-7,36 (m, 5H arom.), 4,76 (s, 2H, OCH2), 4,59 (s, 2H, OCH2), 4,06 (s, 3H, OCH3). 4-(3-acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 97a
En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par la 8-nitro-4-frifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a et en remplaçant le phénylacétylène par la N-acétyl propargylamine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 55%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,30 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 8,15 (s, IH arom.), 8,07 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,75 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,70 (s, H, NH), 4,49 (s, 2H, CH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 2,38 (s, 3H, COCH3).
4-Benzyloxy-8-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 111a En remplaçant dans l'exemple 15, la 4-hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2k par la 8-bromo-4-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 47a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 48%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,29 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 8,04 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,76-7,39 (m, 11H arom.), 7,38 (s, IH arom.), 5,38 (large s, 2H, NH2), 4,09 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 16 8-Benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 23a
Au 4-hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21 (282mg, 0,726mmole) dans le téfrahydrofurane dégazé (10ml) ajouter le bromure de benzylzincique (0,5M/THF, 7,26ml) et le téfraldslriphénylphosphine palladium(O). Chauffer à 50°C pendant quatre heures, évaporer à sec. Reprendre dans l'acétate d'éthyle, laver avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, laver à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer, évaporer à sec. Triturer dans le diéthyléther, filtrer pour obtenir le composé titre. Rdt : 49%. 1H-RMN (300MHz, méthanol-d : δ 7,84 (m, IH arom.), 7,70-7,15 (m, 10H arom.), 7,03 (m, IH arom.), 6,96 (m, IH arom.), 5,35 (s, 2H, OCH2), 4,08 (m, 5H, OCH3 et CH2). EXEMPLE 17
4,8-Dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21d
Au 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- 1 -ynyl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 20d (132mg, 0,246mmole) solubilisé dans le dichlorométhane, le méthanol ou l'acide acétique dégazé (15ml), ajouter le palladium sur charbon (10%») (30mg) puis placer le tout sous hydrogène, à 30 psi pour la nuit. Filtrer sur célite, laver deux fois avec CH2Cl /MeOH :8/2 puis évaporer à sec. Triturer dans le diéthyl éther et filtrer pour obtenir le composé titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (200MHz, Méthanol-d4) : δ 7,56 (s, IH arom.), 7,02 (m, 2H arom.), 4,06 (s, 3H, OCH3), 3,60 (t, 2H, CH2), 2,77 (m, 2H, CH2), 1,89 (m, 2H, CH2).
4,8-Dihydroxy-6-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 21c
En remplaçant dans l'exemple 17, le 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine~2-carboxylate de méthyle 20d par le 8-benzyloxy-6-(3-tert- butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20c on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 70%». 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,68 (large s, IH, OH), 7,60 (m, IH arom.), 7,08 (m, IH arom.), 6,98 (m, IH arom.), 4,83 (large s, IH, NH), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,11 (m, 2H, CH2), 2,64 (m, 2H, CH2), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,44 (s, 9H, (CH3)3).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyI-quinoléine-2-carboxyIate de méthyle 21a En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 72%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,38 (large s, IH, OH), 7,78 (m, IH arom.), 7,31-7,17 (m, 5H arom.), 6,98 (m, IH arom.), 6,76 (m, IH arom.), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 3,01 (m2, 4H, 2CH2).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 21b En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6- (hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 74%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,38 (large s, IH, OH), 7,71 (m, IH arom.), 6,97-6,93 (m, 2H arom.), 4,03 (s, 6H, 2xOCH3), 2,75-2,67 (m, 2H, CH2), 1,72 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4xCH2), 0,88 (m, 3H, CH3).
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18r
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-hydroxy-8-méthoxy-6- propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18q on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 82%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,38 (large s, IH, OH), 7,70 (m, IH arom.), 6,96-6,92 (m, 2H arom.), 4,03 (s, 6H, OCH3), 2,73-2,65 (t, 2H, CH2), 1,76-1,65 (m, 2H, CH2), 0,99-0,92 (t, 3H, CH3).
8-Hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13a En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%>. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,60 (large s, IH, OH), 8,01 (m, IH arom.), 7,56 (m, IH arom.), 7,30-7,22 (m, 7H arom.), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,42(t, 2H, J≈ 8Hz, CH2), 3,10(t, 2H, J≈ 8Hz, CH2).
8-Hydroxy-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13b En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4-(3-tert- butoxycarbonylaminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 90%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,07 (s, IH arom.), 7,54-77,28 (m, 3H arom.), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,26 (m, 2H, CH2), 3,14 (m, 2H, CH2), 2,10(m, 2H, CH2), 1,46 (s, 9H, (CH3)3).
8-Hydroxy-4-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 13c
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4-(3- benzyloxyprop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,6 (large s, IH, OH), 8,11 (m, IH arom.), 7,69-7,07 (m, 3H arom.), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,56 (t, 2H, J≈ 8Hz, CH2), 3,24 (t, 2H, J≈ 8Hz, CH2), 3,10 (t, 2H, J≈ 8Hz, CH2).
Acide 8-hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxyIique 47c En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-benzyloxy-8-(hex-l- ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 47b on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 70%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 8,03-8,01 (m, IH arom.), 7,66-7,62 (m, IH arom.), 7,46-7,44 (m, IH arom.), 7,05 (s, IH arom.), 3,11-3,09 (t, 2H, Ph-CH2), 1,69 (m, 2H, CH2), 1,34 (m, 6H, 3CH2), 0,88 (m, 3H, CH3).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 49b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-6-(3- benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 49a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 71%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,38 (s, IH arom.), 7,02 (s, IH arom.), 6,86 (s, IH arom.), 3,45-3,39 (t, 2H, CH2), 2,69 (t, 2H, CH2), l,76 (t, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-7-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 54b En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-7-(3- benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 54a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 50%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,55 (d, IH arom.), 7,12-7,09 (d, IH arom.), 6,58 (s, IH arom.), 3,50-3,42 (t, 2H, CH2), 2,78-2,74 (t, 2H, CH2), 1,77-1,72 (t, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-7-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 55b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-7- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 55a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 9,95 (large s, IH, C02H ), 7,55-7,52 (d, IH arom.), 7,38-7,19 (m, 7H arom.), 3,11-2,94 (m, 4H, Ph-CH2-CH2).
8-Cyano-4-hydroxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 65c
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-benzyloxy-8-cyano-6- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 65b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 8%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,19 (large s, IH, OH ), 8,40 (m, IH arom.), 7,71 (m, IH arom.), 7,33-7,12 (m, 5H arom.), 7,02 (s, IH arom.), 4,08 (s, 3H, OCH3), 3,07-2,98 (m, 4H, Ph-CH2-CH2).
8-Cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 69c
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-cyano-6-éthynyl-4- hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 69b on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 82%. 1H-RMN (200 MHz, MeOD) : δ 8,20 (m, IH arom.), 7,99 (m, IH arom.), 6,98 (m, IH arom.), 3,98 (s, 3H, OCH3), 2,78 (m, 2H, CH2-CH3), 1,26-1,23 (m, 3H, CH2-CH3).
Acide 8-hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 47b En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-benzyloxy-8-(hex-l- ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 47a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 70%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 8,03-8,01 (m, IH arom.), 7,66-7,62 (m, IH arom.), 7,46-7,44 (m, IH arom.), 7,05 (s, IH arom.), 3,11-3,09 (t, 2H, Ph-CH2), 1,69 (m, 2H, CH2), 1,34 (m, 6H, 3CH2), 0,88 (m, 3H, CH3).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 49b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-6-(3- benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 49a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 71%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,38 (s, IH arom.), 7,02 (s, IH arom.), 6,86 (s, IH arom.), 3,45-3,39 (t, 2H, CH2), 2,69 (t, 2H, CH2), l,76 (t, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-7-(3-hydroxy-propyl)-qumoléine-2-carboxylique 54b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-7-(3- benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 54a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 50%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,55 (d, IH arom.), 7,12-7,09 (d, IH arom.), 6,58 (s, IH arom.), 3,50-3,42 (t, 2H, CH2), 2,78-2,74 (t, 2H, CH2), 1,77-1,72 (t, 2H, CH2). Acide 4,8-dihydroxy-7-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 55b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-7- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 55a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 9,95 (large s, C02H ), 7,55-7,52 (d, IH arom.), 7,38-7,19 (m, 7H arom.), 3,11-2,94 (m, 4H, Ph- CH2-CH2).
Acide 8-hydroxy-5-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 80b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-5- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 80a, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 55%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,15 (s, IH, OH), 7,25-7,18 (m, 9H arom.), 2,82-2,61 (m, 4H arom.).
8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 83b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4-(hex-l- ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 83a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 67%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,17 (s, 1 H arom.), 7,58-7,32 (m, 7H arom.), 7,10 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 5,45 (s, 2H, OCH2), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,10 (t, 2H, J ≈ 8Hz, CH2), 1,79-1,70 (m, 2H, CH2), 1,39- 1,27 (m, 6H, CH2), 0,90 (t, 3H, J≈ 7Hz, CH3).
8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
84b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 8-benzyloxy-4-(5- benzyloxy-pent-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 84a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 97%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,02 (s, IH arom.), 7,53-7,333 (m, 7H arom.), 6,76 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 4,51 (s, 2H, OCH2), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,49 (t, 2H, J≈ 8Hz, CH2), 3,11 (t, 2H, J≈ 8Hz, CH2), 1,77-1,65 (m, 6H, 3 x CH2).
8-Benzyloxy-4-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 85a
En remplaçant dans l'exemple 17, le 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par le 8-benzyloxy-4-(3-tert- butoxycarbonylaminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,07 (s, IH arom.), 7,59-7,27 (m, 7H arom.), 7,09 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,45 (s, 2H, OCH2), 4,65 (large s, IH, NH), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,29-3,09 (m, 4H, CH2), 2,02 (d, 2H, J≈ 7,6Hz, CH2), 1,47 (s, 9H, (CH3)3).
4,8-Dihydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 90b
En remplaçant dans l'exemple 17, le 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par le 8-benzyloxy-7-(3-tert- butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 90a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%>. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,75 (large s, IH, OH), 7,82 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,12 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,04 (s, IH arom.), 5,09 (large s, IH, NH), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,12-3,08 (m, 2H, CH2), 2,87-2,82 (m, 2H, CH2), 1,92-1,90 (m, 2H, CH2), l,53 (s, 9H, (CH3)3).
Acide 4,8-Dihydroxy-7-(hex -l-yl)-quinoléine-2-carboxylique 91b
En remplaçant dans l'exemple 17, le 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par le 4,8-dibenzyloxy-7-(hex - l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 91a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 50%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,90 (large s, IH, OH), 7,58-722 (m, 2H arom.), 7,22 (s, IH arom.), 2,75-2,71 (m, 2H, CH2), 1,66-1,62 (m, 2H, CH2), 1,28-1,22 (m, 6H, 3 x CH2), 0,84(t, 3H, J≈ 7Hz, CH3).
4-Hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 111b En remplaçant dans l'exemple 17, le 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par le 4-benzyloxy-8- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 111a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 72%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,75 (large s, IH, OH), 8,24 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,51 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,31- 7,15 (m, 6H arom.), 6,92 (s, IH arom.), 4,09 (s, 3H, OCH3), 3,16-3,04 (m, 4H, 2 x CH2 ).
EXEMPLE 18
8-Benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15a
Mettre en suspension la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a (350mg, l,13mmole) dans le 1,2-dichloro-éthane (15ml). A température ambiante, rajouter le tosyl isocyanate (0,2ml, l,35mmole), puis chauffer à reflux pendant 12 h. Evaporer le solvant et triturer le résidu dans l'éther de pétrole. Filfrer le produit solide obtenu. Rdt : 73%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,97 (s, IH, NH), 8,19 (s, IH arom.), 8,05 (m, 3H arom.), 7,99-7,16 (m, 9H arom.), 5,30 (s, 2H, OCH2), 4,06 (s, 3H, OCH3), 2,41 (s, 3H, CH3).
8-Nitro-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15c En remplaçant dans l'exemple 18, la 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2a par la 4-hydroxy-8-nifro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2r, on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 60%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 12,21 (s, IH, NH), 8,92-8,73 (m, 2H arom.), 8,28 (s, IH arom.), 7,89 (m, 3H arom.), 7,41 (d, 2H, J≈ 8Hz, 2H arom.), 3,98 (s, 3H, OCH3), 2,36 (s, 3H, CH3).
EXEMPLE 19 4-Amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 17a
Refroidir l'acide sulfurique (3ml) concentré à 0°C. Rajouter la 8-hydroxy-4- (toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15b (lOOmg, 0,27mmole). Laisser tourner à 0°C pendant 2h, puis diluer à l'eau (20ml). Basifier cette solution à pH = 6-7 avec une solution de bicarbonate de sodium saturée. Exfraire la phase aqueuse avec l'acétate d'éthyle. Sécher sur sulfate de sodium, évaporer la phase organique. Rdt : 100%. 1H-RMN (200 MHz, MeOD) : δ 7,70 (d, IH, J = 9Hz, IH arom.), 7,60-7,52 (m, 2H arom.), 7,26 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.), 4,20 (s, 3H, OCH3).
4,8-Diamino-quinoléine-2-carboxyIate de méthyle 17b
En remplaçant dans l'exemple 19, la 8-hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylarnino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle par la 8-amino-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 15d, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 79%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,36 (s, IH arom.), 7,30 (m, IH arom.), 7,02 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.), 6,89 (d, IH, J ≈ 9Hz, IH arom.), 5,17 (large s, 2H, NH2), 4,85 (large s, 2H, NH2), 4,00 (s, 3H, CH3).
4-méthylamino-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 38b
En remplaçant dans l'exemple 19 le 8-hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)- quinoléïne-2-carboxylique 15b par 4-(N-méthyl-toluène-4-sulfonylamino)-8-nifro- quinolé'me-2-carboxylate de méthyle 38a on obtient le composé titre. Rdt : 86 %.
1H RMΝ (300 MHz, CDC13) : δ 7,96 (d, 1 H, J≈ 9 Hz, Harom.), 7,94 (d, 1 H, J≈
8 Hz, Harom.), 7,52 (dd, 1 H, j = 8 et 9 Hz, H6), 7,32 (s, 1 H, H3), 5,50 (s, 1 H,
ΝH), 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,15 (s, 3 H, CH3). EXEMPLE 20
Acide 8-acétylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 28a
Mettre en suspension dans l'acétonitrile (10ml) la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 2u (200mg, 0,92mmole). A température ambiante et sous argon rajouter la triéthylamine (0,13ml, 0,93mmole), puis le chlorure d' acétyle (0,065ml, 0,9 Immole). Laisser agiter pendant 3h, puis évaporer le solvant. Reprendre le résidu dans l'eau et laver à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur Na2S04, filtrer et évaporer les solvants. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : AcOEt. Le produit 0,N-diacétylé (lOOmg, 0,33mmole) ainsi obtenu est solubilisé dans un mélange THF/eau : 1/1 (10ml). Ajouter la solution IN de soude (1ml). Agiter à température ambiante pendant une nuit. Refroidir la solution à 0°C, puis acidifier à pH = 3 avec une solution HC1 2N. Filtrer le précipité obtenu. Rdt : 50%>. 1H- RMN (300 MHz, MeOD) : δ 8,25 (large s, IH arom.), 8,06 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,50 (m, IH arom.), 7,30 (s, IH arom.), 5,36 (large s, IH, NH), 2,31 (s, 3H, CH3).
Acide 8-pivaloylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxyIique 28b
En remplaçant dans l'exemple 20, le chlorure d'acétyle par le chlorure de pivaloyle, on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 20%». 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,72 et 12,24 (2s large, 2H, COOH et OH), 10,24 (large s, IH, NH), 8,52 (s, IH arom.), 7,85 (d, IH, J≈ 9Hz, IH arom.), 7,60-7,47 (m, 2H arom.), l,35 (s, 9H, C(CH3)3),
Acide 8-benzoylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 28c
En remplaçant dans l'exemple 20, le chlorure d'acétyle par le chlorure de benzoyle, on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 65%». 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 13,01 et 12,10 (2s large, 2H, COOH et OH), 10,84 (large s, IH, NH), 8,72 (s, IH arom.), 8,00 (m, 3H arom.), 7,53 (m, 5H arom.). 8-Benzyloxy-4-(3-benzoyl-ammoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 85c
En remplaçant dans l'exemple 20, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4-(3-aminoprop-l-yl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 85b et le chlorure d'acétyle par le chlorure de benzoyle, on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 93%». 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,08 (s, IH arom.), 7,78-7,28 (m, 12H arom.), 7,10 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,27 (large s, IH, NH), 5,44 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,67-3,57 (m, 2H, CH2), 3,22 (t, 2H, J≈ 7,8Hz, CH2), 2,19-2,11 (m, 2H, CH2).
EXEMPLE 21
8-Benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 29a
Dissoudre la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u (200mg, 0,92mmole) dans le méthanol (5ml). Sous argon et à température ambiante ajouter le benzaldéhyde (0,1ml, 0,98mmole). Chauffer à reflux une nuit puis refroidir le milieu réactionnel à 0°C. Rajouter NaBH4 (87mg, 2,30mmole) et laisser tourner à froid pendant lh. Evaporer le méthanol, reprendre le résidu dans l'eau froide et exfraire à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est passée à pH = 5 avec une solution saturée de NH4C1. Cette phase aqueuse est réextraite à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est séchée sur Na2S0 , filtrée et évaporée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : Hex/AcOEt :
1/1. Rdt : 85%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 9,50 (s très large, IH, OH), 7,79
(large s, IH, NH), 7,37 (m, 8H arom.), 7,00 (s, IH arom.), 4,47 (s, 2H, CH2), 4,01 (s, 3H, OCH3).
6-(Benzylamino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 25a
En remplaçant dans l'exemple 21, la 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2u par la 4-hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2o et le benzaldéhyde par la benzylamine on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 42%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,80 (m, IH arom.), 7,36-7,30 (m, 5H arom.), 7,23 (m, IH arom.), 6,97 (m, IH arom.), 4,05 (s, 3H, OCH3), 4,04 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 2H, NCH2), 3,83 (s, 2H, NCH2).
EXEMPLE 22
Acide 4,8-dihydroxy-6-(furo-2-yl)-quinoléine-2-carboxylique 44b
Dissoudre la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a (143mg, O,381mmole) dans un mélange HC1 37%/Acide acétique (4mL/2mL). Chauffer à 110°C pendant une nuit. Evaporer à sec et reprendre dans HCL 2M puis filtrer le précipité formé. Rdt : 80%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO- dg) : δ 7,87-7,82 (m, 2H arom.), 7,51 (m, IH arom.), 7,09 (m, 2H arom.), 6,64 (m, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19k
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-hydroxy-6-(4-chloro-phényl)-8- benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18k on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,79 (m, IH arom.), 7,76-7,72 (m, 2H arom.), 7,58-7,54 (m, 2H arom.), 7,48 (m, IH arom.), 6,92 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 19m
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-benzyloxy-6-(3,4-dichloro- phényl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18m on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 80%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,97 (m, IH arom.), 7,82 (m, IH arom.), 7,74 (m, 2H arom.), 7,47 (m, IH arom.), 7,06 (large s, IH arom.). Acide 4,8-dihydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique 19o
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6- (pyτidin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 18o on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 8,37 (s, IH arom.), 8,16-8,14 (m, IH arom.), 8,07-8,05 (m, IH arom.), 7,43 (m, 2H arom.), 7,03 (s, IH arom.), 6,99 (m, IH arom.).
Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique 45c
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8-phénylquinoléine- 2-carboxylate de benzyle 45b on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 82%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 10,00 (large s, IH, OH), 8,20-8,17 (d, IH arom.), 7,74-7,71 (d, IH arom.), 7,70-7,52 (m, 6H arom.), 6,78 (s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique 46d
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-6-(2- chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 46c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,62-7,57 (m, 5H arom.), 7,23 (d, IH arom.), 7,00 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique 48b En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-6-(3- chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 48a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 76%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,76 (large s, IH, COOH), 7,82-7,69 (m, 3H arom.), 7,59-7,46 (m, 3H arom.), 7,04 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylique 50f
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-7-phényl- quinoléine-2-carboxylate de benzyle 50e on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 69%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 10,18 (large s, IH, COOH), 7,78-7,63 (m, 3H arom.), 7,59-7,38 (m, 4H arom.), 7,19 (large s, IH arom.).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylique 51b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-6-(2- méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 51a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 31%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,63 (d, J≈ 1,7Hz, IH arom.), 7,43-7,35 (m, 2H arom.), 7,32 (d, J≈ 1,7Hz, IH arom.), 7,18- 7,04 (m, 2H arom.), 6,97 (large s, IH arom.), 3,80 (s, 3H, OCH3).
Acide 4,8-dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylique 53d En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-3-phényl- quinoléine-2-carboxylate de benzyle 53c on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 75%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,87 (large s, IH, COOH), 7,58-7,56 (m, IH arom.), 7,37-7,14 (m, 7H arom.).
Chlorhydrate de l'acide 4,8-dihydroxy-6-pipéridin-2-yl-quinoléine-2- carboxylique 61b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-6-pipéridin-2yl- quinoléine-2-carboxylate de benzyle 61a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 75%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 11,17 (large s, IH, N+H), 7,60-7,47 (m, 2H arom.), 7,18 (m, IH arom.), 3,50 (s, 4H, CH2-N-CH2), 1,87- 1,67 (m, 6H, CH2-CH2-CH2).
7-bromo-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de sodium 50h En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 44a par le 7-bromo-8-benzyloxy-4-hydroxy- quinoléihe-2-carboxylate de méthyle 50b, on obtient le produit titre sous la forme d'un solide vert. Rdt : 36 %. 1H RMN (200 MHz, D20) : δ 7,51 (d, 1 H, J≈ 7 Hz, Harom.), 7,09 (d, 1 H, J≈ 7 Hz, Harom.), 6,48 (s, 1 H, H3).
Acide 8-hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 47b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4-benzyloxy-8-(hex-l- ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 47a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 70%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 8,03-8,01 (m, IH arom.), 7,66-7,62 (m, IH arom.), 7,46-7,44 (m, IH arom.), 7,05 (s, IH arom.), 3,11-3,09 (t, 2H, Ph-CH2), 1,69 (m, 2H, CH2), 1,34 (m, 6H, 3CH2), 0,88 (m, 3H, CH3).
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 49b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-6-(3- benzyloxy-prop- l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 49a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 71%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,38 (s, IH arom.), 7,02 (s, IH arom.), 6,86 (s, IH arom.), 3,45-3,39 (t, 2H, CH2), 2,69 (t, 2H, CH2), 1,76 (t, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-7-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 54b En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3-benzyloxyprop-l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-7-(3- benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 54a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 50%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,55 (d, IH arom.), 7,12-7,09 (d, IH arom.), 6,58 (s, IH arom.), 3,50-3,42 (t, 2H, CH2), 2,78-2,74 (t, 2H, CH2), 1,77-1,72 (t, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-7-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique 55b
En remplaçant dans l'exemple 17, la 8-benzyloxy-6-(3 -benzyloxyprop- l-ynyl)-4- hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 20d par la 4,8-dibenzyloxy-7- phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 55a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 9,95 (large s, C02H ), 7,55-7,52 (d, IH arom.), 7,38-7,19 (m, 7H arom.), 3,11-2,94 (m, 4H, Ph- CH2-CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(aminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2- carboxylique 82a
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-Benzyloxy-4-(3-tert- butoxycarbonylaminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 12b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 78%». 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,34 (large s, C02H ), 8,82 (large s, 2H, -NH2 ), 8,26 (s, IH arom.), 7,76-7,70 (m, 2H arom.), 7,29-7,27 (m, IH arom.), 4,10 (s, 2H, -CH2- ).
Acide 4-(hex-l-yl)- 8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 83c
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 83c on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 70%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,96 (s, IH arom.), 7,47-7,36 (m, 2H arom.), 7,08-7,05 (m, IH arom.), 3,03 (m, 2H, CH2-), 1,77 (m, 2H, CH2-), 1,34-1,26 (m, 6H, CH2-CH2-CH2), 0,88 (m, 3H, CH3).
Acide 8-hydroxy-4-(5-hydroxy-pent-l-yl)- quinoléine-2-carboxylique 84c En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent- l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 84c on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 80%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,03 (s, IH arom.), 7,68-7,66 (m, 2H arom.), 7,24-7,22 (m, IH arom.), 3,37 (m, 2H, CH2-), 1,16 (m, 2H, CH2-), 1 ,72- 1 ,44 (m, 6H, 3x CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 87c
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-hydroxy-4-(pipérazin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de de méthyle 87b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 74%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,93 (large s, IH, OH), 9,71 (large s, IH, NH), 7,68-7,66 (m, 2H arom.), 7,24-7,22 (m, IH arom.), 3,58-3,55 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3,36-3,34 (m, 4H, CH2-N-CH2).
Acide 6-(3,5-dichlorophényl)-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique 88b En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-6-(3,5- dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 88a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 90%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 10,93 (large s, IH, OH), 7,82 (s, IH arom.), 7,76 (s, 2H arom.), 7,65 (s, IH arom.), 7,48 (s, IH arom.), 7,08 (s, IH arom.).
Acide 6-(4-fluorophényl)-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique 89b En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-ben2yloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dibenzyloxy-6-(4- fluorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 89a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 95%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 10,94 (large s, IH, OH), 7,78-7,71 (m, 3H arom.), 7,45 (s, IH arom.), 7,35-7,26 (m, 2H arom.), 7,02 (s, IH arom.).
Chlorhydrate de l'acide 4,8-Dihydroxy-7-(3-aminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 90c En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4,8-dihydroxy-7-(3-tert- butoxycarbonylarninoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de de méthyle 90b on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 95%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- dg) : δ 10,14 (large s, IH, OH), 8,02 (large s, 3H, N+Hs), 7,60 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,43-7,38 (m, 2H arom), 2,88-2,83 (m, 4H, 2 x CH2), 1,97-1,92 (m, 2H, CH2).
Acide 4,8-dihydroxy-5-trifluorométhyl-quinoléine-2-carboxylique 98c
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-benzyloxy-4-hydroxy-5- trifluorométhyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 98b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 88%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 11,73 (large s, IH, COOH), 10,01 (large s, IH, OH), 7,78 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,22 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,05 (s, IH arom.).
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 102b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8-(pipéridin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de benzyle 102a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 86%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 8,12 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 8,01 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,62 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,25 (s, IH arom.), 3,43-3,39 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,01-1,71 (m, 6H, 3 x CH2).
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(méthyl)amino-quinoléine-2- carboxylique 103b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8- [benzyl(mémyl)amino]-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 103a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 91%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,47- 7,32 (m, 3H arom), 6,77 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 2.92 (s, 3H, NCH3).
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique 104b En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8-(morpholin-l-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 104a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 68%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,94 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,72 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,49 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,89 (s, IH arom.), 3,92-3,90 (m, 4H, CH2-0-CH2), 3,13-3,11 (m, 4H, CH2-N-CH2).
Chlorhydrate de l'acide 8-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique 105b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8-(4-benzyl- pipérazin-1-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 105a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 96%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 7,91 (d, IH, J ≈ 7,6Hz, IH arom.), 7,68-7,43 (m, 7H arom.), 6,91 (s, IH arom.), 4,48 (s, 2H, NCH2), 3,48-3,39 (m, 8H, 4 x CH2). Chlorhydrate de l'acide 8-[phényl(méthyl)amino]-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique 106b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8- [phényl(méthyl)amino]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 106a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 95%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 8,06 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,67 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,50 (t, IH, J≈ 8Hz, H arom.), 7,22 (t, 2H, J≈ 8Hz, H arom.), 6,84 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,74- 6,67 (m, 3H arom.), 3,34 (s, 3H, NCH3).
Chlorhydrate de l'acide 8-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique 107b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8-(4-méthyl- pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 107a on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 91%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 11,13 (large s, IH, C02H), 7,90 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,57-7,40 (m, 2H arom.), 6,89 (s, IH arom.), 3,60-3,40 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3,39-3,27 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,92 (s, 3H, NCH3).
Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pyridin-2-yl-amino)-quinoléine-2- carboxylique 109b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 4-benzyloxy-8-(pyridin-2-yl- amino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 109a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 97%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 11,01 (large s, IH, COOH), 10,01 (large s, 2H, NH + OH), 8,20-8,01 (m, 4H arom.), 7,69-7,60 (m, 2H arom.), 7,55(s, IH arom.), 7,13 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.). Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-[2-(l-pipérazinyl)pyrimidinyl]- quinoléine-2-carboxylique 128b
En remplaçant dans l'exemple 22, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-6-(furo-2-yl)- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 44a par la 8-benzyloxy-4-[2-(l- pipérazinyl)pyrinfrdinyl]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 128a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 72%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,56 (large s, IH, COOH), 8,50-8,44 (m, 2H arom.), 7,69-7,59 (m, 2H arom.), 7,55 (s, IH arom.), 7,38-7,34 (m, IH arom.), 6,80-6,75 (m, IH arom.), 4,07-3,97 (m, 4H, 2 x CH2), 3,82-3,78 (m, 2H, CH2), 3,17-3, 13 (m, 2H, CH2).
EXEMPLE 23
8-Hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium 47d
Placer l'acide 4-hydroxy-8-hexyl-quinoléine-2-carboxylique 47c (31mg, 0,113mmole) dans l'eau (2mL), puis ajouter 0,l l lmL de soude 1M. On agite une heure puis on extrait une fois à l'acétate d'éthyle et on évapore à sec la phase aqueuse pour obtenir le composé tifre. Rdt : 45%. 1H-RMN (300 MHz, D20) : δ 8,03-8,01 (m, IH arom.), 7,66-7,62 (m, IH arom.), 7,47-7,44 (m, IH arom.), 7,05 (s, IH arom.), 3,11-3,09 (t, 2H, Ph-CH2), 1,69 (m, 2H, CH2), 1,34 (m, 6H, 3CH2), 0,88 (m, 3H, CH3).
4,8-Dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium 50g En remplaçant dans l'exemple 23, l'acide 4-hydroxy-8-hexyl-quinoléine-2- carboxylique 47c par l'acide 4,8-dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylique 50f on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 87%>. 1H-RMN (300 MHz, D20) : δ 7,59-7,56 (m, 2H arom.), 7,41-7,27 (m, 5H arom.), 6,85 (s, IH arom.).
4,8-Dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium 53e
En remplaçant dans l'exemple 23, l'acide 4-hydroxy-8-hexyl-quinoléine-2- carboxylique 47c par l'acide 4,8-dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylique 53d on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 94%. 1H-RMN (300 MHz, D20) : δ 7,67-7,64 (m, IH arom.), 7,41-7,17 (m, 5H arom.).
4-(Hex-l-yl)- 8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium 83d En remplaçant dans l'exemple 23, la 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2- carboxylique 47c par l'acide 4-(hex-l-yl)~ 8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 83c on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 93%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,94 (s, IH arom.), 7,47-7,43 (m, 2H arom.), 7,06-7,03 (m, IH arom.), 3,02 (t, 2H, J≈ 7,3Hz, CH2.), 1,66 (m, 2H, CH2), 1,35-1,22 (m, 6H, CH2- CH2-CH2), 0,87 (t, 3H, J≈ 6,6Hz, CH3).
8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium 86e
En remplaçant dans l'exemple 23, la 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2- carboxylique 47c par l'acide 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2- carboxylique 86d on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 96%». lR- RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ 10,31 (large s, IH, OH), 7,66-7,25 (m, 7H arom.), 6,49 (s, IH arom.), 5,96 (large s, 2H, NH2).
EXEMPLE 24 8-Benzyloxy-3-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 52a
Solubiliser la 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 2a (1,323g, 4,227mmoles) dans 50mL de dichlorométhane, refroidir à -5°C puis ajouter la diisopropylamine (0,603mL, 4,279mmoles). Agiter 5 minutes et ajouter la N-bromosuccinimide (0,762g, 4,28 Immoles). Laisser agiter 1 heure puis laver la phase organique avec HCl 2M puis sécher sur Na2S04 filfrer & évaporer à sec pour obtenir le composé tifre. Rdt : 93%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,08 (large s, IH, OH), 7,71-7,69 (d, IH, J≈ 7,9Hz, IH arom.), 7,57-7,54 (d, IH, J≈ 7,53Hz, IH arom.), 7,45-7,35 (m, 6H arom.), 5,43 (s, 2H, OCH2), 3,95 (s, 3H, OCH3). 8-Benzyloxy-3,7-dibromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 56a
En remplaçant dans l'exemple 24, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2a par 8-benzyloxy-7-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 50b on obtient de la même façon le produit titre. Rdt : 53%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,21 (large s, IH, OH), 8,00-7,97 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,57-7,54 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,40-7,37 (m, 5H arom.), 5,24 (s, 2H, OCH2), 4,01 (s, 3H, OCH3).
3-Bromo-8-cyano-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 66a En remplaçant dans l'exemple 24, la 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 2a par 8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 35b on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 81%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,64 (large s, IH, OH), 8,62-8,59 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 8,04-8,01 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 7,52-7,47 (t, IH, J = 8Hz, IH arom.), 4,14 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 25
8-Hydroxy-2-(2H-tétrazol-l-yl)-quinoléine 58a Au 8-hydroxyquinoléine-2-carbonitrile (lOOmg, 0,587mmole) en solution dans 2 mL de diméthylformamide, ajouter l'azoture de sodium (50mg, 0,769mmole), le chlorure d'ammonium (40mg, 0,748mmole), puis agiter 24h à 120°C. Diluer le milieu réactionnel avec HCl 1M (30mL), puis filfrer le précipité et laver à l'eau et sécher pour obtenir le composé tifre. Rdt : 69%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,70 (large s, IH, OH), 8,65-8,61 (d, IH, J ≈ 8,5Hz, IH arom.), 8,31-8,27 (d, IH, J≈ 8,5Hz, IH arom.), 7,66-7,54 (m, 2H arom.), 7,28-7,23 (dd, IH, J≈ 2Hz et 7Hz, IH arom.).
4-Hydroxy-8-(2H-tétrazol-5-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 62a En remplaçant dans l'exemple 25, la 8-hydroxyquinoléine-2-carbonitrile par le 8- cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 35b , sans ajouter de chlorure d'ammonium et en substituant le diméthylformamide par l'acide acétique, on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 69%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 11,75 et 7,49 (2 large s, 2H, NH et OH), 8,36-8,27 (m, 2H arom.), 7,24-7,16 (m, IH arom.), 6,67 (s, IH arom.), 3,85 (s, 3H, OCH3).
EXEMPLE 26 8-(Benzyloxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle 59a A la 3-(benzyloxy)benzene-l,2-diamine (300mg, l,4mmole) en solution dans 2 mL d'éthanol, ajouter le cétomalonate d'éthyle (244mg, l,4mmole) et l'acide acétique (20μL), puis agiter au reflux une heure. Evaporer à sec et chromatographier pour obtenir le composé tifre. Rdt : 34%». 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 11,70 (large s, IH, NH), 7,51-7,31 (m, 6H arom.), 6,96-6,92 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,84-6,79 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 5,38 (s, IH, OCH2-Ph), 4,56-4,46 (q, 2H, J ≈ 7Hz, OCH2-CH3), 1,50-1,42 (t, 3H, J ≈ 7Hz, OCH2CH3).
EXEMPLE 27 [8-(Benzyloxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(l-H)-ylidéne]acétate d'éthyle 60a
A la 3-(benzyloxy)benzene-l,2-diamine (300mg, l,4mmole) en solution dans 2 mL d'acide acétique, ajouter le sel de sodium du diéthyloxalacétate (295mg, l,4mmole), puis agiter au reflux deux heures. Evaporer à sec et chromatographier pour obtenir le composé titre. Rdt : 20%. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-dg) : δ 11,39 (large s, IH, NH), 8,70 (large s, IH, NH), 7,53-7,37 (m, 5H arom.), 6,93- 6,84 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,71-6,67 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,57-6,53 (d, IH, J ≈ 8Hz, IH arom.), 5,84 (s, IH, OCH), 5,29 (s, IH, OCH2-Ph), 4,30- 4,20 (q, 2H, J≈ 7Hz, OCH2-CH3), 1,35-1,28 (t, 3H, J≈ 7Hz, OCH2CH3). EXEMPLE 28
6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 124a Dans une solution dégazée de toluène anhydre (3 mL) contenant du carbonate de césium (220 mg, 0.672 mmole, 1,4 eq.), on ajoute le 6-bromo-8-nifro-4- benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 31e (200 mg, 0.48 mmole), la N- méthylpipérazine (58 mg, 64 μL, 0,58 mmole, 1,2 eq.), le bispalladium (0) dibenzylidèneacétone (8,8 mg, 0,0096 mmole, 0,02 eq.) et le rac-BIΝAP (18 mg, 0,0289 mmole, 0,06 eq.) et on chauffe à 100°C durant 18 h. On refroidit la solution et évapore à sec, reprend par du dichlorométhane (10 mL), lave à l'eau (5 mL) et par une solution saturée de chlorure de sodium (5 mL), sèche sur Νa2S04, filtre et évapore.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12 : MeOH : 95 / 5). On isole le composé tifre sous la forme d'un solide orange. Rdt : 64 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,86 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 7,68 (s, 1 H3), 7,57 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 7,46 (m, 5 H arom.), 5,38 (s, 2 H benz.), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,40 (m, 4 H, 2 NCH2), 2.61 (m, 4 H, 2 CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3).
6-(/V-(/Y-benzyl-pipérazinyl))-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 125a
En remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la N- benzylpipérazine, on obtient le composé tifre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 73 %. 1H RMΝ (300 MHz, CDC13) : δ 7,89 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 7,71 (s, 1 H3), 7,59 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 7,40 (m, 10 H arom.), 5,40 (s, 2 H benz.), 4,05 (s, 3 H, OCH3), 3,63 (s, 2 Hbenz.), 3,42 (m, 4 H, 2 ΝCH2), 2.68 (m, 4 H, 2 CH2).
6-(/N-pipéridinyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 126a En remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la pipéridine, on obtient le composé tifre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 59 %>. 1H RMΝ (200 MHz, CDC13) : δ 7,86 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 7,66 (s, 1 H3), 7,53 (d, 1 H, J = 2 Hz, Harom.), 7,47 (m, 10 H arom.), 5,38 (s, 2 H benz.), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,38 (m, 4 H, 2 ΝCH2), 1,70 (m, 6 H, 3 CH2).
6-diphénylméthylènamine-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 32a
En remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la diphénylimine, on obtient le composé tifre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 82 %>. 1H RMΝ (200 MHz, CDCI3) : δ 7,77 (m, 2 H, 2 Harom.), 7,67 (s, 1 H3), 7,53 - 7,12 (m, 16 H, 16 Harom.), 5,31 (s, 2 H benz.), 4,01 (s, 3 H, OCH3).
6-(ΛLanilino)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 33a
En remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par l'aniline, on obtient le composé tifre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 84 %>. 1H RMΝ (200 MHz, CDCI3) : δ 7,87 (m, 2 H, 2 Harom.), 7,68 (s, 1 H3), 7,40 (m, 9 H, 9 Harom.), 6,24 (s, 1 H, 1ΝH), 7,20 (m, 2 H, 2 Harom.), 5,36 (s, 2 H benz.), 4,02 (s, 3 H, OCH3).
5-(pipéridin-l -yl)-8-nitro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle
77a
En remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la pipéridine et le 6- bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle par le 5-bromo- 8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 72c, on obtient le composé tifre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 61 %». 1H RMΝ (200 MHz, CDCI3) : δ 8,10 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 7,70 (s, 1 H3), 7,49 (m, 2 H, 2 Harom.), 7,47 (m, 3 H arom.), 6,94 (d, 1 H, J = 8 Hz, Harom.), 5,37 (s, 2 H benz.), 4,03 (s, 3 H, OCH3), 3,29 (m, 2 H, NCH2), 2,83 (m, 2 H, NCH2), 1,48 (m, 6 H, 3 CH2).
5-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 78a
En remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la N-benzylpipérazine et le 6-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle par le 5- bromo-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle72c, on obtient le composé tifre sous la fome d'un solide orange. Rdt : 58 %>. 1H RMΝ (300 MHz, CDC13) : δ 8,07 (d, l H, ; = S Hz, Harom.), 7,75 (s, 1 H3), 7,52 (m, 5 H, 5 Harom.), 7,21 (m, 5 H arom.), 7,96 (d, 1 H, J ≈ 8 Hz, Harom.), 5,33 (s, 2 H benz.), 4,04 (s, 3 H, OCH3), 3,20 (m, 2 H, 2 ΝCH), 3,18 (s, 2 Hbenz.), 2,93 (m, 2 H, 2 ΝCH), 2,54 (m, 2 H, 2 ΝCH), 1,96 (m, 2 H, 2 ΝCH).
4,8-DibenzyIoxy-6-pipéridin-2yl-quinoIéine-2-carboxylate de benzyle 61a En remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la pipéridine et le 6- bromo-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 72c par le 4,8- dibenzyloxy-6-bromoquinoléine-2-carboxylate de benzyle 46b on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 45%. 1H-RMΝ (200 MHz, CDC13) : δ 7,61-7,32 (m, 16H arom.), 7,06 (m, IH arom.), 6,92 (m, IH arom.), 5,46 (s, 2H, OCH2), 5,37 (s, 2H, OCH2), 5,34 (s, 2H, OCH2), 3,28 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1,72 (m, 6H, CH2-CH2-CH2) .
8-Benzyloxy-4-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
87a
Au départ de la 8-berιzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant dans l'exemple 28 la N- méthylpipérazine par la N-benzylylpipérazine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 62%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,70 (s, IH arom.), 7,61- 7,28 (m, 12H arom.), 7,04 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,43 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,65 (s, 2H, NCH2), 3,35-3,31 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,78-2,75 (m, 4H, CH2-N-CH2).
8-Benzyloxy-4-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 99a
Au départ de la 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant dans l'exemple 28 la N- méthylpipérazine par la morpholine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 96%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,73 (s, IH arom.), 7,57-7,28 (m, 7H arom.), 7,06 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,44 (s, 2H, OCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,01-3,98 (m, 4H, CH2-0-CH2), 3,31-3,28 (m, 4H, CH2-N-CH2).
8-Benzyloxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 100a
Au départ de la 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant dans l'exemple 28 la N- méthylpipérazine par la pipéridine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 62%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,69 (s, IH arom.), 7,57-7,28 (m, 7H arom.), 7,04 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,43 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,27-3,23 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1,86-1,71 (m, 6H, 3 x CH2).
8-Nitro-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 101a
Au départ de la 8-nifro-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 92a et en remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la pipéridine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 76%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,22 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 8,20 (d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 7,72 (s, IH arom.), 7,58 (t, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,31-3,28 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1,92-1,57 (m, 6H, 3 x CH2).
4-Benzyloxy-8-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 102a Au départ de la 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 45a et en remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la pipéridine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 67%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,72-7,69 (dd, IH arom.), 7,63 (s, IH arom.), 7,58-7,35 (m, 11H arom.), 7,16-7,14 (dd, IH arom.), 5,44 (s, 2H, OCH2), 5,40 (s, 2H, OCH2) 3,31- 3,28 (m, 4H, CH2-N-CH2), 1,67-1,55 (m, 6H, 3 x CH2).
4-Benzyloxy-8-benzyl(méthyl)amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 103a Au départ de la 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 45a' et en remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la N- benzylméthylamine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 75%». 1H- RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,87-7,83 (dd, IH arom.), 7,68 (s, IH arom.), 7,58- 7,27 (m, 11H arom.), 7,09-7,06 (dd, IH arom.), 5,37 (s, 2H, OCH2), 4,90 (s, 2H, NCH2), 3 ,97 (s, 3H, OCH3), 2.91 (s, 3H, NCH3).
4-Benzyloxy-8-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 104a
Au départ de la 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 45a' et en remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la mopholine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 96%>. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,89 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,67 (s, IH arom.), 7,53-7,26 (m, 6H arom.), 7,15 (d, IH, J - 8Hz, IH arom.), 5,5 (s, 2H, OCH2), 4,09-4,02 (m, 4H, CH2-0-CH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 3,49-3,46 (m, 4H, CH2-N-CH2).
4-Benzyloxy-8-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 105a
Au départ de la 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 45a' et en remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la N-benzyl- pipérazine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 68%». 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,87 (d, IH, J≈ 7,5Hz, IH arom.), 7,51 (s, IH arom.), 7,44-7,28 (m, 11H arom.), 7,14 (d, IH, J≈ 7,6Hz, IH arom.), 5,34 (s, 2H, OCH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 3,67 (s, 2H, NCH2), 3,49-3,47 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,86-2,83 (m, 4H, CH2-N-CH2).
4-Benzyloxy-8-phényl(méthyI)amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 106a
Au départ de la 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 45a' et en remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la N-phényl, N- méthylamine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 65%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,08 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 7,67-7,44 (m, 8H arom.), 7,20-7,18 (m, 2H arom.), 6,93-6,081 (m, 3H arom.), 5,36 (s, 2H, OCH2), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,56 (s, 3H, NCH3).
4-Benzyloxy-8-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 107a
En remplaçant dans l'exemple 28 la 4-benzyloxy-6-bromo-8-nifro-quinoléine-2 carboxylate de méthyle 31e par la 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2- carboxylate de benzyle 45a on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 68%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,87 (d, IH, J≈ 7,5Hz, IH arom.), 7,54 (s, IH arom.), 7,51-7,15 (m, 6H arom.), 7,16 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,35 (s, 2H, OCH2), 4,02 (s, 3H, OCH3), 3,52-3,49 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,83-2,81 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,45 (s, 3H, NCH3).
4-Benzyloxy-8-(pyridin-2-yl-amino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 109a
Au départ de la 4-benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 45a' et en remplaçant dans l'exemple 28 la N-méthylpipérazine par la 2-arninopyridine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 80%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 9,22 (s, IH, NH), 8,88 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 8,38-8,35 (m, IH arom.), 7,79-7,42 (m, 9H arom.), 7,06 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 6,87-6,80 (m, IH arom.), 5,38 (s, 2H, OCH2), 4,08 (s, 3H, OCH3).
8-Benzyloxy-4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 110a
En remplaçant dans l'exemple 28 la 4-benzyloxy-6-bromo-8-nifro-quinoléine-2 carboxylate de méthyle 31e par 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy- quinoléine-2-carboxylate de méthyle 11 on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 68%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,72 (s, IH arom.), 7,60-7,54 (m, 3H arom.), 7,43-7,30 (m, 4H arom.), 7,04 (d, IH, J≈ 8Hz, IH arom.), 5,43 (s, 2H, OCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,37-3,32 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,74-2,71 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2,42 (s, 3H, NCH3).
8-Benzyloxy-4-[2-(l-pipérazinyl)pyrimidinyl]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 128a
Au départ de la 8-benzyloxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 11 et en remplaçant dans l'exemple 28 la N- méthylpipérazine par la 2-(l-pipérazinyl)pyrimidine on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 46%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,36 (d, 2H, J= 5Hz, IH arom.), 7,75 (s, IH arom.), 7,70-7,35 (m, 7H arom.), 7,07(d, IH, J = 8Hz, IH arom.), 6,58 (d, IH, J≈ 5Hz, IH arom.), 5,44 (s, 2H, OCH2), 3,35-3,31 (m, 4H, 2 x CH2), 4,05 (s, 3H, OCH3), 3,38-3,34 (m, 4H, 2 x CH2).
EXEMPLE 29
3-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 45b
A une solution de 3-bromo-8-rn^o-4-hyα^oxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 45a (100 mg, 0.3 mmole) dans du THF (2,5 mL) on ajoute une solution de Na2S204 (264 mg, 1,52 mmole, 5 eq.) dans l'eau (2 mL). On laisse agiter à TA durant 3 h puis ajoute de l' AcOEt (20 mL) et de l'eau (10 mL) et extrait la phase organique qui est lavée successivement par de l'eau (10 mL) et du NaCl sat. (10 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée à sec et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12 / AcOEt : 55 / 45) pour donner le produit tifre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 83 %. 1H RMN (200 MHz, <t>DMSO) : δ 11,31 (s, 1 HO), 7,41 (dd, 1 H, J ≈l et 8 Hz, Harom.), 7,23 (t, 1 H, J = 8 Hz, H arom.), 6,97 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz, H arom.), 6,45 (s, 2 HN), 4,03 (s, 3 H, OCH3).
6-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 31c
En remplaçant dans l'exemple 21, le 3-bromo-8-nifro-4-hydroxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle 45a par le 6-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 31b on obtient le composé tifre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 51 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 11,80 (s, 1 HO), 7,47 (s, 1 H3), 7,35 (d, 1 H, J = 2 Hz, H5), 6,97 (d, 1 H, J = 2 Hz, H7 ), 6,28 (s, 2 HN), 3,93 (s, 3 H, OCH3).
6-chloro-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 117c
En remplaçant dans l'exemple, 21 le 3-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 45a par le 6-chloro-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 117b on obtient le composé tifre sous la forme d'un solide orange. Rdt : 59 %. 1H RMN (200 MHz, ^-DMSO) : δ 11,60 (s, 1 HO), 7,45 (s, 1 H3), 7,17 (d, 1 H, J = 2 Hz, H5), 6,85 (d, 1 H, J = 2 Hz, H7 ), 6,27 (s, 2 HN), 3,90 (s, 3 H, OCH3).
8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 34b En remplaçant dans l'exemple 21, le 3-bromo-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 45a par le 8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 34a on obtient le composé tifre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 80 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,41 (m, 13 H, 13 Harom.), 6,94 (d, 1 H, J = 8 Hz, 1 H6), 5,48 (s, 2 H, CH2benz.), 5,33 (s, 2 H, CH2benz.), 5,12 (s, 2 H, NH2).
EXEMPLE 30
7-iodo-8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 34c
A une solution de 8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 34b (100 mg, 0,32 mmole) dans l'éthanol absolu (10 mL), on ajoute de l'iode (82 mg, 0,32 mmole, 1 eq.) et du sulfate d'argent (101 mg, 0,32 mmole, 1 eq.) et laisse agiter à TA durant 6 h. On ajoute alors une solution de thiosulfate de sodium (10 mL) et évapore l'éthanol. On reprend par du dichlorométhane (50 mL), la phase organique par de l'eau (10 mL) et sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12 / MeOH : 98 / 2) permettant d'isoler le produit tifre sous la forme d'un produit jaune. Rdt : 36 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 7,73 (d, 1 H, J = 8 Hz, H7), 7,65 (s, 1 H3), 7,43 (m, 10 Harom.), 7,32 (d, 1 H, J = 8 Hz, H6), 5,62 (s, 2 H, 2 NH), 5,35 (s, 2 H benz.), 5,27 (s, 2 H benz.).
EXEMPLE 31
6-cyano-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 120a
Une solution de 6-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 31e (400 mg, 0,96 mmole), de cyanure de zinc (67,5 mg, 0,27 mmole, 0,6 eq.), de diphénylphosphineferrocène (DPPF, 21,2 mg, 0,038 mg, 0,04 eq.), de bispalladium(0)dibenzylideneacétone (Pd (dba)3, 17,6 mg, 0,019 mmole, 0,02 eq.) et de zinc en poudre (7,5 mg, 0,115 mmole, 0,12 eq.) dans de la N,N- diméthylacétamide dégazée (6 mL) est chauffé à 120°C durant 16 h. La solution est versée dans de l'acétate d'éthyle (50 mL). La phase organique est lavée par ΝH4OH 2 M (50 mL). La phase aqueuse est extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées et lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12 / AcOEt : 99 / 1) pour isoler le produit titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 66 %>. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,82 (d, 1 H, J - 2 Hz, H7), 8,21 (d, 1 H, J = 2 Hz, H5), 7,88 (s, 1 H3), 7,49 (m, 5 H arom.), 5,44 (s, 2 H benz.), 4,06 (s, 3 H, OCH3).
EXEMPLE 32
3-bromo-4-hydroxy-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 45a
A une solution de 4-hydroxy-8-nifro-2-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2s (0,5 g, 2 mmoles) dans CC14 (35 mL), on ajoute le N-bromosuccinimide (0,39 g, 2,2 mmoles, 1,1 eq.) et porte au reflux durant 2 h. Le solvant est évaporé et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt / CH2C1 / Hexane : 1 / 1,6 / 2,4) pour isoler le produit tifre sous forme d'un solide jaune. Rdt = 80 %. 1H RMΝ (300 MHz, CDC13) : δ 12,15 (s, 1 HO), 8,80 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz, Harom.), 8,76 (dd, 1 H, J = 2 et 8 Hz, H arom.), 7,56 (dt, 1 H, J = 2 et 8 Hz, H arom.), 4,19 (s, 3 H, OCH3).
EXEMPLE 33
6-amino-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 32b
A une solution de 6-diphénylmémylènammo-8-mtto-4-benzyloxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle 32a (210 mg, 0,386 mmole) dans du THF (10 mL) on ajoute à TA de l'acide chlorhydrique 2 M (4 mL) et laisse agiter durant 2 heures. Il y a formation d'un précipité pourpre que l'on filtre et lave à l'eau puis a l'acétate d'éthyle (2 x 2 mL). Le solide est dissout dans du dichlorométhane (10 mL) et lavé par une solution saturée de carbonate de sodium (2 mL), par de l'eau (2 mL) puis séché par du sulfate de sodium, filtré et évaporé. On isole alors le produit tifre sous la forme d'un solide orange. Rdt : 82 %. H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,67 (s, 1 H3), 7,50 (m, 6 H arom.), 7,59 (s, 1 H, 1 Harom.), 5,34 (s, 2 H benz.), 4,30 (s, 2 H, NH2), 4,05 (s, 3 H, OCH3).
EXEMPLE 34
Acide 3-éthynyI-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 57b
Dans un mélange THF / MeOH (1 / 1, 4 mL), à l'ester 3-triméthylsilyléthynyl-8- mfro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 57a(101 mg, 0,29 mmole) est ajouté une solution de KOH (0,04 g, 0,71 mmole, 2,5 eq.) dans de l'eau (1 mL). La solution est agitée durant 4 h à TA puis la solution est neutralisée par ajout d'HCl 1M, le THF est évaporé et la solution résiduelle est reprise par CH2C12. La phase organique est extraite, lavée par H20, puis NaCl saturé, séchée sur sulfate de sodium, filfrée et évaporée. Le produit tifre est obtenu sous la forme d'un solide beige. Rdt : 63 %. 1H RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,64 (d, 1 H, J- 8 Hz, Harom.), 8,25 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 8,02 (s, 1 H, OH), 7,90 (t, 1 H, J≈ 8 Hz, Harom.), 5.30 (s, 1 H, CH), 4,14 (s, 3 H, CH3).
8-Cyano-6-éthynyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 69b
En remplaçant dans l'exemple 34, 3-triméthylsilyléthynyl-8-nifro-4-hydroxy- quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 57a par le 8-cyano-4-hydroxy~6- [(triméthylsilyl)éthynyl]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 69a, on obtient de la même façon le produit tifre. Rdt : 91%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13 + MeOD) : δ 8,49 (m, IH arom.), 7,99 (m, IH arom.), 7,04 (m, IH arom.), 3,99 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH, CCH).
EXEMPLE 35 8-nitro-4-benzyloxy-quinoléme-2-carboxylate de benzyle 34a A une solution de 8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2u (500 mg, 2 mmole) dans MeOH (10 mL) on ajoute une solution aqueuse de soude 10 % (2 mL) et laisse agiter durant 3 heures à TA. On acidifie jusqu'à pH 3 par ajout d'HCL 1 M et filtre le précipité jaune formé. Le solide est séché et on isole l'acide 8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 78 %. 1H RMN (200 MHz, c^-DMSO) : δ 11,66 (s, 1 H, OH), 8,74 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 8,74 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,61 (t, 1 H, J = 8 Hz, H6), 6,84 (s, 1 H, H3). Le solide précédent est dissout dans de la DMF (10 mL) et du carbonate de potassium est ajouté (1,0 g, 7,22 mmole, 2,8 eq.) puis du bromure de benzyle (0.96 g, 7,22 mmole, 2,8 eq.) et le tout est chauffé durant 4 h à 60°C. La réaction est alors versée dans de l'eau glacée (80 mL) et le solide formé est filtré, redissout dans CH2CI2, lavé par H20 puis NaCl saturé, séché sur Na2S04, filtré et évaporé à sec et cristallisé par ajout d'Et20 / Hexane 1/3. On isole le produit formé sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 86 %. lR RMN (200 MHz, CDC13) : δ 8,52 (d, 1 H, J- 8 Hz, 1 Harom.), 8,14 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,79 (s, 1 H, 1 H3), 7,68 (t, 1 H, J = 8 Hz, 1 H6), 7,55 (m, 10 H, 10 Harom.), 5,53 (s, 2 H, CH2benz.), 5,53 (s, 2 H, CH2benz.).
EXEMPLE 36
Acide 3-(/V-morpholinométhyl)-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique 39a
A une solution de 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 2a (300 mg, 0,97 mmole) dans l'éthanol (20 mL), on ajoute à température ambiante la morpholine (0,25 mL, 2,87 mmole, 2,9 eq.) puis le formol (0,15 mL d'une solution à 37 %> dans l'eau, 1,62 mmole, 1,6 eq.) et on chauffe au reflux durant 24 heures. Les solvants sont évaporés et de la glace pilée est rajoutée. Il y a formation d'un précipité qui est filtré. On obtient le composé tifre sous la forme d'un solide rose. Rdt : 55 %. 1H RMN (200 MHz, -DMSO) : δ 11,85 (s, 1 H, OH), 10,37 (s, IH, OH), 7,69 (d, 1 H, J≈ 8 Hz, 1 Harom.), 7,46 (m, 7 H, 7 Harom.), 5,39 (s, 2 H, CH2benz.), 4,53 (s, 2 H, CH2N), 3,80 (m, 4 H, 2 CH2), 3,42 (m, 2 H, 2 CH2).
Acide 3-(/Y-pyrolidinométhyl)-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique 39a
En remplaçant dans l'exemple 36 la morpholine par la pyrolidine, on obtient le produit tifre sous la forme d'un solide beige. Rdt : 32 %. 1H RMN (200 MHz, d6- DMSO) : δ 10,60 (s, 1 H, OH), 10,48 (s, IH, OH), 7,69 (d, 1 H, J = 8 Hz, 1 Harom.), 7,45 (m, 7 H, 7 Harom.), 5,40 (s, 2 H, CH2benz.), 4,57 (s, 2 H, CH2N), 3,28 (m, 4 H, 2 CH2), 1,98 (m, 4 H, 2 CH2).
EXEMPLE 37
8-BenzyIoxy-4-(3-aminoprop-l-yl)-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 85b Dissoudre 200 mg (0.444 mmole) de 8-Benzyloxy-4-(3-tert- butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 85a dans 2 ml de dichlorométhane et ajouter 1 ml d'acide trifluoroacétique. Agiter à température ambiante pendant lheure, évaporer à sec et sécher pour obtenir le composé titre. Rdt : 93%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 8,05 (s, IH arom.), 7,81-7,36 (m, 8H arom.), 5,43 (s, 2H, OCH2), 3,96 (s, 3H, CH3), 3,22 (t, 2H, J≈ 7,5Hz, CH2), 2,95 (m, 2H, CH2), 1,99 (m, 2H, CH2).
EXEMPLE 38 - ACTIVITE BIOLOGIQUE DES COMPOSES
Protocole de Screening
Le screening consiste à tester à une concentration relativement basse (10 μM) des molécules de synthèses sur le déplacement de 200 nM de [3H]-AX (en gardant comme contrôle l'acide xanthurénique non radiomarqué). Ainsi si cette concentration déplace de façon identique ou meilleure cette même concentration en AX non radiomarqué une CI 50 est réalisée. Le binding est réalisé dans du tampon Pipes 50 mM pH 7,4 à 0°C (dans la glace) en présence de membranes synaptiques (quantité protéique variant de 0.1 à 0.3 mg par tube), d'acide xanthurénique tritié ([3H]-AX) à une concentration de 200 nM finale et
- soit du tampon (pour la détermination de la liaison totale)
- soit de l'acide xanthurénique non tritié à 2 mM (pour la détermination de la liaison non spécifique)
- soit de l'acide xanthurénique non tritié à 10 μM (contrôle positif) - soit le produit de synthèse à une concentration de 10 μM finale.
Le temps d'incubation est de 25 min. La filtration qui permet la séparation du [3H]-AX libre du [3H]-AX fixé à son (ses) site (s) de binding s'effectue par aspiration rapide du milieu d'incubation à travers des filtres en fibres de verre (GF/B) whatman qui sont ensuite lavés de façon successive 2 fois par du tampon Pipes 50 mM pH 7,4 froid (en tout 3x3 ml). Les filtres sont placés dans des fioles de comptage et on y ajoute 5 ml de Rotiszint® (Roth). Le comptage s'effectue dans un compteur à scintillation liquide (Beckman LS6000sc).
La soustraction entre liaison totale et liaison non spécifique donne la liaison spécifique.
Le pourcentage d'inhibition du binding produit par les molécules de synthèse est calculé pour chaque produit par rapport à son contrôle positif.
Protocole de Compétition - Mesure d'une Clgp (concentration inhibitrice 50) Le binding est réalisé dans du tampon Pipes 50 mM pH 7,4 à 0°C (dans la glace) en présence de membranes synaptiques (quantité protéique variant de 0.1 à 0.3 mg par tube), d'acide xanthurénique tritié ([ H]-AX) à une concentration de 200 nM finale et soit du tampon (pour la détermination de la liaison totale), soit de l'acide xanthurénique non radiomarqué à 2 mM (pour la détermination de la liaison non spécifique) et soit des concenfrations variables d'une molécule de synthèse non radiomarqué. Si la molécule reconnaît le site de liaison du [ H]-AX de façon réversible alors les 2 ligands vont entrer en compétition et on obtiendra une courbe de déplacement du [ H]-AX en fonction de la concentration de la molécule compétitrice. Le temps d'incubation est de 25 min. puis on procède à la filtration. L'analyse au logiciel Graphpad Prism permet de déterminer la CI50 qui représente la concentration de la molécule qui bloque 50 % du binding de l'acide xanthurénique. Lorsque l'on effectue une expérience de compétition entre le [ H]- AX et l'AX non radiomarqué, on obtient une courbe de déplacement dont l'analyse au logiciel Graphpad Prism nous donne un modèle de liaison à deux sites, une CI50 à 300 nM et une CI50 à 57 μM.
Résultats
Les résultats obtenus sont présentés sur les Tableaux suivants et sur la Figure 1.
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0002
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Ces résultats démontrent les propriétés des composés de l'invention à moduler l'activité de l'acide xanthurénique, et ainsi à moduler notamment la neurofransmission dopaminergique.
Les mesures à 50 μM ou 10 μM ont été fixées arbitrairement à 100 % d'inhibition de la liaison. Ainsi les composés avec les valeurs > à 100 sont aussi puissants que l'acide xanthurénique. Par exemple, le composé 19f est environ dix fois plus puissant que l'acide xanthurénique (CI50 = 5,2 et 57μm respectivement).
Les composés qui augmentent la liaison de l'acide xanthurénique sont potentiellement des modulateurs allostériques du récepteur de l'acide xanthurénique. Par exemple l'acide kynurénique et les composés 3x et 22c
Le composé 3u inhibe assez puissamment la liaison de l'acide xanthurénique CI50 = 14,6μM. Dans des expériences in vitro (électrophysiologie) et in vivo (stéréotypies comportementales), ce composé bloque les effets de l'acide xanthurénique, sans présenter d'effet propre. Il constitue ainsi le premier antagoniste compétitif agissant sur le récepteur de l'acide xanthurénique. Le dérivé dichloré 3i à servi comme précurseur pour la préparation du radio- ligand tritié, qui à permis la mise au point de la méthode de mesure de liaison spécifique de l'acide xanthurénique, et constitue un outil important pour la recherche de meilleurs ligands de l'acide xanthurénique. Le dérivé tritié a été préparé par hydrogénation catalytique (Palladium sur charbon) du précurseur dichloré 3i en présence de tritium gaz sous pression (15 psi) et pendant 24 heures.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Utilisation, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement d'une pathologie du système nerveux, d'un composé de formule (I) :
Figure imgf000182_0001
dans laquelle
- E est un radical COOH, COORl5 CH2OH, CHO, CH2COOH, CH2COOR! ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure imgf000182_0002
- RÎ représente (i) un radical (Cj.-C12) alkyle ou (ii) un radical (Cg-C18)aryl(C1- C12)alkyle;
- R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C C12) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryle, (iv) un radical (C6-C18)aryl(Cι-C12)alkyle, (v) un radical hydroxyle;
- R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical hydroxyle, (iv) un radical (Ci-C12) alkyle, (v) un radical (C6-C18) aryle, (vi) un radical (Cg-Cι8)aryl(C1-C12)alkyle ou (vii) un radical (C3-C17) hétéroaryle;
- Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4;
- R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (C C12) alkyle, (c) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle, (d) un radical (C6-C18) aryle, (e) un radical (C6- C18)aryl(C1-C12) alkyle, (f) un radical OR8, (g) un radical NR9R >, (h) un radical (C1-C17) hétéroaryle ou (i) un radical (C2-C12) alcèn-1-yle;
- R5, Rg et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (C C12) alkyle, (iv) un radical (C6-C18) aryle, (v) un radical (C6-C18)aryl(C1-C12)alkyle, (vi) un radical NR9R9>, (vii) un radical COR10, (viii) un radical (C2-C12) alcèn-1-yle, (ix) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle, (x) un radical (C^Cπ) hétéroaryle, (xi) un radical (C3-C17)hétéroaryl(C1-Cι2)alkyle, (xii) un radical cyano ou (xiii) un radical nitro;
- R8 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C C12) alkyle, (iii) un radical (C6-C18)aryl(CrC12)alkyle;
- R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CrC12) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryle, (iv) un radical (Cg-C18)aryl(C1-C12)alkyle, (v) un radical acyle, (vi) un radical tert-butyloxycarbonyle, (vii) un radical ( -Cπ) hétéroaryle ou (viii) un radical (C6-C18) arylsulfonyle ou ( - 2) alkylsulfonyle;
- R9> qui peut être identique ou différent de R9 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C C12) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryle, (iv) un radical (Cg-C18)aryl(C1-C12)alkyle, (v) un radical acyle, (vi) un radical tert- butyloxycarbonyle, (vii) un radical ( - 7) hétéroaryle ou (viii) un radical (C6- C18) arylsulfonyle ou (C C12) alkylsulfonyle;
- NR9R9> peut représenter également un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000183_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRπ ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, - R10 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CrC12) alkyle ou (iii) un radical (Cg-C18) aryle ou (iv) un radical NHR2;
- Rπ représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical ( - 2) alkyle, (iii) un radical (Cg-C18) aryle, (iv) un radical (C6-C18)aryl(Cι-C12)alkyle, (v) un radical (C C17) hétéroaryle, (vi) un radical (C1-C17)hétéroaryl(C1-C12)alkyle ou (vii) un radical COR10;
- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR8, (iii) un radical NR9R > (iv) un radical (C6-C18)aryle, (v) un radical (C6-C18)aryl(Cι-C12)alkyle, (vi) (C3-C12) alkyle , (vii) un radical (C2-C12)alcén-l-yle, (viii) un radical (C2-C12)alcyn-l-yle (ix) un radical ( -Cπ) hétéroaryle, (x) un radical COR10, (xi) un radical cyano ou (xii) un radical nitro,
étant entendu que les radicaux alcén-1-yle, alcyn-1-yle sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi les radicaux OR8, aryle ou NR R9-, les radicaux et portions alkyle et alcoxy sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, aryle, OR8, NR9R9>, les radicaux et portions aryle sont non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C Cι2) alkyle et ( -C12) alcoxy, les radicaux hétéroaryle sont non substitués ou substitués par des atomes d'halogène ou des radicaux (CrC1 ) alkyle ou (CrC12) alcoxy,
et lorsqu'ils comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, leurs racémiques, énantiomères, diastéréoisomères et lorsque Z est CR4 et R4 est OR8 dans lequel R8 est hydrogène, leur forme tautomère,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2 - Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence l'atome de brome.
3 - Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle
- E est un radical COOH, COOR CHO, CH2COOH, CH2COORi ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure imgf000185_0001
et/ou
- Ri représente un radical (CrC12) alkyle ou (Cg-C18)aryl(C1-C12)alkyle; et/ou
- R2 représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CrC12) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryle, (iv) un radical (Cg-C18)aryl(C1-C12)alkyle ou (v) un radical hydroxyle; et/ou
- R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un hydroxyle, (iv) un radical (C C12) alkyle, (vi) un radical (Cg-C18) ary^C C^) alkyle; et/ou
- Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR4; et/ou
- R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (CrC12) alkyle, (c) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle, (d) un radical (C6-Cι8) aryle, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical (Cl -Cl 7) hétéroaryle ou (g) un radical NR9R9> dans lequel R9 représente hydrogène, acyle ou (C6-C18) arylsulfonyle et R9> représente hydrogène, acyle ou NR9R9> représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000185_0002
avec n= 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, et/ou
- R5, Rg, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical ( -Cn) alkyle, (iv) un radical (C6-C18) aryle, (v) un radical NR9R9> dans lequel R9 représente hydrogène, et R9' représente hydrogène, acyle ou (C6-C18) arylsulfonyle ou NR9R9> représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000186_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NR ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
(vi) un radical COR10 dans lequel R10 représente hydrogène, (vii) un radical (C2- C12) alcén-1-yle, (viii) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle, (ix) un radical ( -Cπ) hétéroaryle, (x) un radical (Cg-C18)aryl(C1-C12)alkyle, (xi) un radical cyano; et/ou
- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR8 dans lequel R8 est un atome d'hydrogène, un radical (C^C^) alkyle ou (Cg-C18)aryl(C1-C12)alkyle, (iii) un radical (Cg-C18)aryle(C1-C12)alkyle, (iv) un radical (C6-C18)aryle, (v) un radical ( -Cπ) hétéroaryle, (vi) un radical NR9R9> dans lequel R9 est hydrogène, (C6- C18)aryl(C1-C12)alkyle ou acyle ou (C Cι2) alkylsulfonyle et (C6-C18) arylsulfonyle et R > représente hydrogène, acyle ou (C6-C18) arylsulfonyle ou NR9R9' qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000186_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, - Rπ représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C C12) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryle, (iv) un radical (C6-C18)aryl(C1-C12)alkyle, (v) un radical (Ci-Cπ) hétéroaryle, (vi) un radical (C1-Cι7)hétéroaryl(Cι-Ci2)alkyle ou (vii) un radical COR10 ;
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4 - Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle
- E est un radical COOH, COORi , CH2OH, CHO, CH2COOH, CH2COOR! ou un groupement choisi parmi les suivants :
Figure imgf000187_0001
- Ri représente un radical (C1-C12) alkyle non substitué ou benzyle;
- R2 représente un radical hydroxyle;
- R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un hydroxyle, (iv) un radical (Ci-C1 ) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, (v) un radical (C6-C18) aryle;
- Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CRj dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (CrC12) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou par NR9R9> avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène ou encore par NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000188_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH , S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
(c) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou par NR9R9> avec R9 représente tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène, ou encore par NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000188_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
(d) un radical (C6-C18) aryle non substitué ou substitué par halogène, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical NR9R9>dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle et R9> hydrogène; ou un radical NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000188_0003
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRπ ou encore un atome d'oxygène ou de soufre, - R5, Rg, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un radical (Ci-C12) alkyle non substitué ou substitué par hydroxyle, phényle ou NR9R9> avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> représente hydrogène, (iv) un radical phényle non substitué ou substitué par halogène, alcoxy, alkyle, (v) un radical(Cg-Ci8)aryl(Ci- C12)alkyle, (vi) un radical NR R9> dans lequel R9 représente hydrogène, et R9' représente hydrogène, (vii) un radical COR10 dans lequel Rio représente hydrogène, (viii) un radical (C2-Cι2) alcén-1-yle non substitué, (ix) un radical (C2- C12) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, NR9R9' avec R hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> représente hydrogène, OR8 avec R8 est hydrogène ou tert-butoxycarbonyle, (x) un radical pyridyle;
- X est (i) un atome d'halogène, (ii) un radical OR8 dans lequel R8 est hydrogène, (CrCg) alkyle ou benzyle, (iii) un radical NR9R9' dans lequel R est hydrogène, acétyle ou benzoyle et R9' représente hydrogène, ou (iv) phényle.
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5 - Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle Z est un radical CR4.
6 - Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente CR-t avec Rj un radical hydroxyle, X représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et en particulier au moins un des groupes R3, R5, Rg et R7 est différent de l'atome d'hydrogène, avantageusement avec R5 et R7 ne représentant pas un atome d'halogène.
7 - Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente CR4 avec R4 un radical hydroxyle, X représente un radical hydroxyle et avantageusement au moins un des groupes R3, R5, Rg et R7 est différent de l'atome d'hydrogène.
8. - Utilisation selon la revendication 1, d'un composé de formule (I) dans laquelle RI est un radical alkyle non substitué ou benzyle ou R2 est un radical hydroxyle et, de préférence, R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CrC12) alkyle non substitué ou substitué par amino ou al lamino, ou (iii) un radical (Cg-C18) aryle et/ou Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical CR dans lequel ^ représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (C C12) alkyle non substitué ou subtitué par phényle ou par NR9R9> avec R9 hydrogène ou tert- butyloxycarbonyle et R9> représente hydrogène, ou encore par NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000190_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
(c) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NR9R9> avec R9 représente tert-butyloxycarbonyle et R9' représente hydrogène, , ou NR9R9> représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000190_0002
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre,
(d) un radical (C6-C18) aryle non substitué ou substitué par halogène, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical NR9R9> dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle et R9» représente hydrogène ou NR9R9> qui représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000191_0001
avec n = 2 ou 3, m = 2 ou 3 et
Y représente un radical CH2, S02, ou NRn ou encore un atome d'oxygène ou de soufre.
- Rn représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (CrC12) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryle, (iv) un radical (Cg-C18)aryl(C1-C12)alkyle, (v) un radical (Ci-Cπ) hétéroaryle, (vi) un radical (Cι-Cι7)hétéroaryl(C1-Cι2)alkyle ou (vii) un radical COR10.
9 - Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
4-Hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-(l-hydroxy-éthyl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5,7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2~carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-6-arnino-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5-méthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dmydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5,7-dichloro-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-iodo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-méthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-formyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-5-mémyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-6-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 3-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
8-Benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Benzyloxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Méthoxy-3-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Anιmo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Chloro-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Méthoxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hydroxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique
8-Benzyloxy-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-ynyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(3 -benzyloxyprop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8 Hydroxy~4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Hydroxy-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Hydroxy-4-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(3-amino-propyl)-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-4-(3 -hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique
8-Benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Ammo-4-(toluène-4-sulfonylarrώιo)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylique
4-Amino-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4-amino-8-hydroxy-quinoléine 2-carboxylique
Acide 4,8-diamino -quinoléine 2-carboxylique 4-Hydroxy-8-benzyloxyl-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-5-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dmydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-(4-chloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6-(3,4-d chloro-phényl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(3 ,4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-hydroxy-6-(pyridin-3 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dmydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-5-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-chlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3,4-dichlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-d ydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy- 8-méthoxy-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4- Hydroxy-8-méthoxy-6-(hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- 1 -ynyl)-6-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dmydroxy-6-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-phénéthyl-quinoléine carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-amino-propyl)quinoléine-2- carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2- carboxylique 8-Benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8 Dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylique 6-(Benzylanιino-méthyl)-4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4,8-dihydroxy -6-(benzylamino-méthyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-acétylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-pivaloylanrmo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzoylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide Acide 4,8 dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide 8-Méthoxy-2-(2H-téfrazol-l-yl)-quinoléine 8-Hydroxy-2-(2H-téfrazol- 1 -yl)-quinoléine 8-Benzyloxy-quinoxazoline-2-carbaldéhyde 8-Hydroxy-quinoxazoline-2-carbaldéhyde (8-Benzyloxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol (8-Hydroxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol
8-Méthoxy-3-méthylaπύnométhyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-3 -méthylaminométhyl-quinoléine-2-carboxylique 3-Benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 3-benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-5,7-dichloro-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 6-Bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-hydroxy-3 -oxo-3 ,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d' éthyle [8-(hydroxy)-3-oxo-3,4-dmycfroqumoxaline-2(lH)-yliléne]acétate d'éthyle 5,7-Dichloro-4,8-dihydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-Bromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 3,7-Dibromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-bromo-4-hydroxy-6-isopropyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-Benzyloxy-7-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-3 -bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide [8-(hydroxy)-3 -oxo-3 ,4-dihydroquinoxaline-2( lH)-yl] acétique Acide 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phénényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 3-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-3 -phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 4-Benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 3-Bromo-4,8-dibenzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 6-Bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-bromo-4-benzyloxy-8-cyano-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Benzyloxy-6-(furo-2-yl)-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(3-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
4,8-Dibenzyloxy-7-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
4,8-Dibenzyloxy-7-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
4-Benzyloxy-8-cyano-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-cyano-3-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Cyano-4-hydroxy-6-[(triméthylsilyl)éthynyl]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-7-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Cyano-4-hyuτoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dmydroxy-6-(furo-2-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4, 8-dihydroxy-3 -phényl-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4,8-chhydroxy-4-pipéridin-2-yl-quinoléine-2-carboxylique 8-Hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium 4,8-Dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium 4,8-Dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium
8-Benzyloxy-3-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-3,7-dibromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-Bromo-8-cyano-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-(2H-tétrazol-5-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-(Benzyloxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle
[8-(Benzyloxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(lH)-yliléne]acétate d'éthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-pipéridin-2yl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Cyano-6-éthynyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-benzyloxy-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-chloro-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-cyano-4-hydroxy-quinoléihe-2-carboxylate de méthyle 8-fluoro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-carboxamide-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
3-phényléthyl-8-anmιo-4-hydroxy-qmnoléiLne-2-carboxylate de méthyle
Acide 3-(3'-N-tert-butoxycarbonyl-propyl)-8-arnino-4-hydroxy-quinoléihe-2- carboxylique
Acide 3-(3-hydroxypropyl)-8-arnmo-4-hy(froxy-quinoleme-2-carboxylique Acide 3-éthyl-8-arnmo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylique 5-phényl-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-phényléthyl-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)anιmopropyl)-8-armno-4-hydroxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle 5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(N-pipéridinyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-pipérazinyl-8-arnmo-4-hyαroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-hydroxy-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3 '-hydroxypropyl)-8-arnino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3'-N-(tert-butoxycarbonyl)ammopropyl)-8-arnmo-4-hydroxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle
6-(3 '-pyridinyl)é1hyl-8-annno-4-hydroxy-quinolé ne-2-carboxylate de méthyle 6-(5 '-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoleme-2-carboxylate de méthyle
Chlorhydrate d' acide 6-N-(N-mémylpipérazinyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne- 2-carboxylique
6-N-pipéridinyl-8-anήno-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-pipérazinyl-8-ammo-4-hyά oxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 7-phényl-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 4-(N-méthylan ιo)-8-amino-qumoléihe-2-carboxylique 8-diméthylarnmo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 3 -(N-morpholinométhyl)-4, 8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 3-(N-pyτolidmométhyl)-4,8-dihydroxy-quinoléihe-2-carboxylique 4-(N-mémylamino)-8-ammo-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 6-hy<-hoxy-8-anιmo-4-hydroxy-qumoléiLne-2-carboxylique Acide 6-cMoro-8-arnmo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylique Acide 6-phényléthyl-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylique Acide 6-(3 '-hydroxypropyl)-8-ammo-4-hydroxy-qumoléihe-2-carboxylique Acide 6-(3 ' -amήιopropyl)-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylique Acide 8-fluoro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 8-carboxamide-4-hydroxy-quinoléme-2-carboxylate Acide 3-bromo-8-ammo-4-hydroxy-quinolé'me-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate Acide 5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Acide 6-(5'-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinolé ne-2-carboxylique
Acide 6-cyano-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
Chlorhydrate d'acide 6-N-(N-méthylpipérazmyl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-
2-carboxylique Acide 8-diméthylamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
5-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 7-bromo-4,8-dibenzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 4-(Ν-méthyl-toluène-4-sulfonamino)-8-nifro-qumoléme-2-carboxylate de méthyle 8-diméthylammo-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxyalte de méthyle 7-phényl-8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 5-phényl-8-nifro-4-berιzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3-trimé1hylsilyléthynyl-8-nifro-4-hydroxy-quinoléme-2-carboxylate de méthy 3-phényléthynyl-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 3 -(3 '-benzyloxypropyn- 1 '-yl)-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
3-(3 '-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop- 1 '-ynyl)-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de benzyle 5-phényléthynyl-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(3 ' -benzyloxypropyn- 1 ' -yl)- 8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)ammoprop-l'-yτιyl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne- 2-carboxylate de méthyle 6-phényléthynyl-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3 '-pyτidyl)éthynyl-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(5'-cyanopent- -ynyl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle
6-(3 '-benzyloxypropyn-l '-yl)-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléme-2-carboxylate de méthyle 6-(3 '-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop- 1 '-ynyl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoleme-
2-carboxylate de méthyle
4-méthylamino-8-nitro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
7-bromo-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de sodium
6-(N-(N-méthyl-pipérazinyl))-8-nifro-4-benzyloxy-quinoleme-2-carboxylate de méthyle
6-(N-(N-benzyl-pipérazinyl))-8-nifro-4-benzyloxy-qumolé he-2-carboxylate de méthyle
6-(N-pipéridmyl)-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(N-diphénylrnιme)-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléme-2-carboxylate de méthyle 6-(N-anilino)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
5-(N-pipéricmιyl)-8-mtro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
5-(N-(N-benzyl-pipérazmyl))-8-rήfro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
3-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-cMoro-8-amino-4-hydroxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle
8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
7-iodo-8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
6-cyano-8-nitro-4-hydroxy-quinoléihe-2-carboxylate de méthyle 3-bromo-4-hydroxy-8-nifro-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-ammo-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
Acide 3-éthynyl-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique
8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
Acide 3-(N-morpholinométhyl)-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique Acide 3-(N-pyrolidmométhyl)-8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 5-pipérazinyl-8-ammo-4-hy(koxy-quinoléiLne-2-carboxylate de méthyle Acide 3-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléme-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 3-(3 '-aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïhe-2- carboxylique
Acide 5-phénylé1hyl-8-ammo-4-hy(froxy-qumoleme-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 5-(3 '-ammopropyl)-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle Acide 5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 5-(N-pipéridinyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 5~pipérazmyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique Chlorhydrate d'acide 6-(3 '-pyridmyl)éthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne--2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 6-N-pipéridinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 6-pipérazmyl-8-ammo-4-hydroxy-quinoléme-2- carboxylique Chlorhydrate d'acide 6-a lino-8-anfrno-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléihe-2-carboxylique 6-anilmo-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-nifro-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8- Amino-4-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8- Amino-4-(3 -hydroxy-prop- l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-Acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Anιino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 7-(Acétylamino)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-(3-Benzoyl-aminoprop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 5-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-arnino-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l' acide 8-amino-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -yl)- quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(3 -hydroxy-prop- l-yl)-quinoléine-2- carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-(3-acétylaminoprop-l-ynyl)-8-amino-quinoléine-2- carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-Arnino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-(3-(benzoylanιmo)prop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylique Acide 8-anιmo-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 8-Nifro-4-oxytriméthanelsulfonyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5-(4-chlorophényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(3 ,5-dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(4-fluorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Nifro-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-5-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Benzyloxy-4-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-benzyloxy-pent- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-l-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-7-(hex- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-A πûino-4-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Nifro-4-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-Benzyloxy-prop-l-ynyl)-8-nitro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8-nifro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-5-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle Acide 4, 8-dihydroxy-7-(hex- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-5-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-7-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(Hex-l-yl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium Acide 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(4-benzyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 87a
8-Benzyloxy-4-(morpholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(pipéridm-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Nitro-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4-Benzyloxy-8-[benzyl(méthyl)amino]-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4-Benzyloxy-8-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(4-benzyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-[phényl(méthyl)amino]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(pyridin-2-ylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3-aminoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3-benzoyl-aminoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4-(hex- 1 -yl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(5-hydroxy-pent-l-yl)- quinoléine-2-carboxylique Acide 6-(3,5-dicMorophényl)-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 6-(4-fluorophényl)-4, 8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-[phényl(méthyl)amino]-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
10 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'anxiété, de la dépression, la dépression bipolaire, le syndrome ADH, la fibromyalgie, des troubles de la mémoire ou des interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, des troubles du sommeil ou de la vigilence, pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou l'ALS, de la schizophrénie, de l'épilepsie, de la dépendance à certaines drogues, notamment opiacées, de la douleur ou de l'obésité.
11 - Utilisation selon l'une des revendications précédentes d'au moins un composé de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de désordres mentaux ou neurologiques, particulièrement de l'anxiété, de la dépression, des troubles de la mémoire ou des interactions sociales, comme sédatif ou hypnotique, ou pour le traitement de pathologies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou l'ALS, de la dépendance à certaines drogues, notamment des opiacées.
12- Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 9.
13 - Composés de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle Ri est un radical alkyle non substitué ou benzyle ou R2 est un radical hydroxyle et de préférence R3 est (i) un atome d'hydrogène, (ii) un atome d'halogène, (iii) un hydroxyle, (iv) un radical (Ci-C12) alkyle non substitué ou substitué par amino, alkylamino, ou (v) un radical (C6-C18) aryle et/ou Z est (i) un atome d'azote ou (ii) un radical C j dans lequel R4 représente (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical (Cι-C12) alkyle non substitué ou subtitué par phényle, hydroxyle ou NR9R9> avec R9 hydrogène ou tert-butyloxycarbonyle et R9> hydrogène, (c) un radical (C2-C12) alcyn-1-yle non substitué ou substitué par phényle, hydroxyle, benzyloxy ou NR9R9> avec R9 représente tert- butyloxycarbonyle et R9> hydrogène, (d) un radical (C6-Cι8) aryle non substitué ou substitué par halogène, (e) un radical OR8 dans lequel R8 représente hydrogène, (f) un radical NR9R9> dans lequel R9 représente hydrogène ou tosyle et R9> hydrogène.
14 - Composés choisis parmi les composés suivants :
4-Hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Hydroxy-5-(l-hyo^oxy-émyl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-hydroxyméthyl-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5,7-dichloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-iodo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-bromo-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-formyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-arnmo-8-mémoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-arnino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-5-mé yl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hycfroxy-6-mémyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-5-méthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dmydroxy-5-hydroxyméthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-iodo-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-méthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-formyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-5-méthyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-6-mé1hyl-8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylique Acide 3-méthyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-amino-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylique
8-Benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Benzyloxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Méthoxy-5-bromo-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
8-Méthoxy-3-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Amino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Chloro-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Chloro-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Méthoxy-4-méthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Méthoxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Méthoxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hydroxy-4-mé1hyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -ynyl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3 -benzyloxyprop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8 Hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-hydroxy-4-(3 -arnino-propyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(3 -hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Ammo-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-4-(toluène-4-sulfonylamino)-quinoléine-2-carboxylique 4-Amino-8-hycfroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Diamino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4-amino-8-hydroxy-quinoléine 2-carboxylique Acide 4,8-diamino -quinoléine 2-carboxylique
4-Hydroxy-8-benzyloxyl-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-5-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-phényl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dmydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dmydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-6-(4-chloro-phényl)-8-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dmydroxy-6-(4-clnoro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(3,4-dichloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-hydroxy-6-(pyridin-3 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(pyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Méthoxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-5-(4-chloro-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-méthoxy-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-méthyl-phényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(4-chlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3,4-dichlorophényl )-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dmy(froxy-6-φyridin-3-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-propyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-5-phényl-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4- Hydroxy-8-méthoxy-6-(hept-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-6-(3-tert-butoxycarbonylaπύho-prop-l-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-6-(3-benzyloxy-prop-l-ynyl)-6-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-méthoxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dihydroxy-6-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4,8-dihydroxy-6-phénéthyl-quinoléine carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-heptyl-quinoléine-2-carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-amino-propyl)quinoléine-2- carboxylique
Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2- carboxylique
8-Benzyloxy-6-benzyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8 Dmydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-6-benzyl-quinoléine-2-carboxylique
6-(Berjzylammo-mémyl)-4-hydroxy-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 4,8-dihydroxy -6-(benzylamino-méthyl)-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-acétylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-pivaloylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-benzoylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique
8-Benzylanιino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-benzylamino-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Acide 8-benzyloxy-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide Acide 4,8 dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique hydroxyamide
8-Méthoxy-2-(2H-téfrazol- 1 -yl)-quinoléine
8-Hydroxy-2-(2H-téfrazol- 1 -yl)-quinoléine
8-Benzyloxy-quinoxazoline-2-carbaldéhyde
(8-Benzyloxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol (8-Hydroxy-quinoxazolin-2-yl)-méthanol
8-Méthoxy-3-méthylammométhyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hydroxy-3 -méthylanιinométhyl-quinoléine-2-carboxylique
3-Benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 3-benzyl-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-5,7-dichloro-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 6-Bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-hydroxy-3 -oxo-3 ,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d' éthyle [8-(hydroxy)-3 -oxo-3 ,4-dihydroquinoxaline-2( lH)-yliléne] acétate d' éthyle 5,7-Dichloro-4,8-dihydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-Bromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 3,7-Dibromo-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-bromo-4-hydroxy-6-isopropyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-6-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-Benzyloxy-7-bromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylique Acide 8-benzyloxy-3 -bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide [8-(hydroxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(lH)-yl]acétique Acide 6-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-6-phénényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 3-bromo-8-cyano-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-3 -phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique 4-Benzyloxy-8-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-7-bromo-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 3-Bromo-4,8-dibenzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 6-Bromo-8-cyano-4-benzyloxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-bromo-4-benzyloxy-8-cyano-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Benzyloxy-6-(furo-2-yl)-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(3-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Cyano-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4, 8-Dibenzyloxy-6-(3 -benzyloxy-prop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-7-(3-benzyloxy-prop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle
4,8-Dibenzyloxy-7-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4-Benzyloxy-8-cyano-6-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-cyano-3-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Cyano-4-hydroxy-6-[(trimémylsilyl)éthynyl]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
Acide 8-hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-7-(3-hydroxy-propyl)-quinoléine-2-carboxylique 8-Cyano-4-hydroxy-6-phénéthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Cyano-6-éthyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4,8-dmydroxy-6-(furo-2-yl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-hydroxy-8-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(2-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(3-chlorophényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-6-(2-méthoxyphényl)-quinoléine-2-carboxylique Acide 4,8-dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4,8-dihydroxy-4-pipéridin-2-yl-quinoléine-2-carboxylique 8-Hexyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium
4,8-Dihydroxy-7-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium 4,8-Dihydroxy-3-phényl-quinoléine-2-carboxylate de sodium 8-Benzyloxy-3-bromo-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-3,7-dibromo-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 3-Bromo-8-cyano-4-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-(2H-téfrazol-5-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-(Benzyloxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle [8-(Benzyloxy)-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(lH)-yliléne]acétate d'éthyle 4,8-Dibenzyloxy-6-pipéridin-2yl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Cyano-6-éthynyl-4-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-benzyloxy-8-nifro-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-chloro-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-cyano-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
8-carboxarnide-4-hydroxy-quinoleine-2-carboxylate de méthyle
3-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
Acide 3-(3'-N-tert-butoxycarbonyl-propyl)-8-ammo-4-hydroxy-qumoléme-2- carboxylique Acide 3-(3-hydroxypropyl)-8-arnino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 3-émyl-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)ammopropyl)-8-amino-4-hydroxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle
5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(N-pipéridmyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle 5-pipérazinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-hy(froxy-8-ammo-4-hy(froxy-quinoleihe-2-carboxylate de méthyle 6-phényléthyl-8-annno-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(3 '-hydroxypropyl)-8-anιmo-4-hydroxy-qumoléihe-2-carboxylate de méthyle 6-(3'-N-(tert-butoxycarbonyl)ammopropyl)-8-ammo-4-hyo^oxy-qumoléïne-2- carboxylate de méthyle 6-(3'-pyridmyl)éthyl-8-ammo-4-hyu oxy-qumoléme-2-carboxylate de méthyle 6-(5'-cyanopentyl)-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-cyano-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle Chlorhydrate d' acide 6-N-(N-mé1hylpipérazmyl)-8-ammo-4-hydroxy-quinoléme- 2-carboxylique
6-N-pipéridinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-pipéraz;inyl-8-anιmo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 7-phényl-8-aιnino-4-hydroxy-quinoléhιe-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-(N-méthylan mo)-8-amino-quinoleine-2-carboxylique 8-o mémylammo-4-hydroxy-quinoleme-2-carboxylate de méthyle Acide 3-(N-moφholinomémyl)-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 3 -(N-pyrolidmométhyl)-4, 8-dmy(froxy-qumoléme-2-carboxylique 4-(N-méthylanιmo)-8-arnino-quinoleïne-2-carboxylate de méthyle Acide 6-hydroxy-8-arnino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 6-cWoro-8-amino-4-hydroxy-quinoleme-2-carboxylique Acide 6-phényléthyl-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 6-(3 ' -hydroxypropyl)- 8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 6-(3 '-ammopropyl)-8-arnmo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Acide 8-carboxamide-4-hydroxy-quinolé*me-2-carboxylate Acide 3-bromo-8-anιmo-4-hydroxy-qumoleme-2-carboxylique Acide 8-cyano-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate Acide 5-phényl-8-amino-4-hydroxy-quinoléihe-2-carboxylique
Acide 6-(5'-cyanopentyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïhe-2-carboxylique
Acide 6-cyano-8-amino-4-hydroxy-quinoléïhe-2-carboxylique
Chlorhydrate d'acide 6-N-(N-méthylpipérazinyl)-8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïne-
2-carboxylique Acide 8-diméthylammo-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylique
5-bromo-8-mfro-4-benzyloxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 7-bromo-4,8-dibenzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 4-(Νl-méthyl-toluène-4-sulfonammo)-8-nifro-qumoléme-2-carboxylate de méu^^ 8-dimémylamino-4-benzyloxy-qumolerhe-2-carboxyalte de méthyle 7-phényl-8-anιmo-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
5-phényl-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléihe-2-carboxylate de méthyle
3 -triméthylsilyléthynyl- 8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
3-phénylémynyl-8-nifro-4-hydroxy-qumoléihe-2-carboxylate de méthyle 3-(3 '-benzyloxypropyn- 1 '-yl)-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle
3-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop- -ynyl)-8-nitro-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de benzyle
5-phénylémynyl-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(3'-benzyloxypropyn- -yl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
5-(3'-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop-r-ynyl)-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléihe-
2-carboxylate de méthyle
6-phényléthynyl-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïhe-2-carboxylate de méthyle 6-(3 '-pyridyl)éthynyl-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(5 '-cyanopent- 1 '-ynyl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoleme-2-carboxylate de méthyle
6-(3 '-benzyloxypropyn- 1 '-yl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(3 '-N-(terbutoxycarbonyl)aminoprop- 1 '-ynyl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-
2-carboxylate de méthyle
4-méthylanfrno-8-nifro-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle
7-bromo-4,8-dihydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de sodium
6-(N-(N-méthyl-pipérazmyl))-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléihe-2-carboxylate de méthyle
6-(N-(N-benzyl-pipérazmyl))-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(N-pipéridinyl)-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle
6-(N-diphénylimme)-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-(N-anilmo)-8-mfro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(N-pipéridinyl)-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 5-(N-(N-benzyl-pipéraz;myl))-8-nifro-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle
3-bromo-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-bromo-8-anιino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6-cMoro-8-arnino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 8-amino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 7-iodo-8-anιino-4-benzyloxy-quinoléïne-2-carboxylate de benzyle 6-cyano-8-nifro-4-hydroxy-quinolerne-2-carboxylate de méthyle 3-bromo-4-hydroxy-8-nitro-quinoléme-2-carboxylate de méthyle 6-amino-8-nifro-4-benzyloxy-qumoléïne-2-carboxylate de méthyle Acide 3 -éthynyl-8-nifro-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 8-nitro-4-benzyloxy-quinoléïhe-2-carboxylate de benzyle Acide 3-(N-moφholmométhyl)-8-benzyloxy-4-hydroxy-qu oléihe-2- carboxylique
Acide 3-(N-pyτolidinométhyl)-8-benzyloxy-4-hydroxy-qumoléïne-2-carboxylique 5-pipérazinyl-8-amino-4-hydroxy-quinoleme-2-carboxylate de méthyle Acide 3-phényléthyl-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 3-(3 '-aminopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Acide 5-phényléthyl-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 5-(3'-arnmopropyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylate de méthyle Acide 5-hydroxypropyl-8-amino-4-hydroxy quinoléïne-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 5-(N-pipéridmyl)-8-amino-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 5-pipérazmyl-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2- carboxylique Chlorhydrate d'acide 6-(3'-pyτidmyl)éthyl-8-arnmo-4-hyo :oxy-qumoléïne-2- carboxylique Chlorhydrate d'acide 6-N-piρéridmyl-8-ammo-4-hydroxy-qumoléïne-2- carboxylique
Chlorhydrate d'acide 6-pipérazmyl-8-ammo-4-hydroxy-quinoléïne-2- carboxylique Chlorhydrate d'acide 6-arnlino-8-ammo-4-hyα oxy-qumoléiLne-2-carboxylique Chlorhydrate d'acide 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylique 6-amlino-8-ammo-4-hyuYoxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 6,8-diamino-4-hydroxy-quinoléïne-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-nifro-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Anιino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Anιino-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8- Amino-4-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Amino-4-(3 -hydroxy-prop- l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-Acétyl-ammoprop-l-ynyl)-8-anιino-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(pipéridin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Amino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-Benzoyl-aminoprop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylate de méthyle , Acide 5-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-arnino-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(2-phényléth-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1-yl)- quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-amino-4-(3 -hydroxy-prop- l-yl)-quinoléine-2- carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 4-(3-acétylammoprop-l-ynyl)-8-arnino-quinoléine-2- carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-Amino-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 4-hydroxy-8-(pipérazin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-hydroxy-4-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-quinoléine-2- carboxylique
Acide 4-hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique Acide 4-(3-(benzoylamino)prop-l-yl)-8-hydroxyquinoléine-2-carboxylique Acide 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 8-Nifro-4-oxytriméthanelsulfonyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 5-(4-chlorophényl)-8-méthoxy-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dibenzyloxy-6-(3 ,5-dichlorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4,8-Dibenzyloxy-6-(4-fluorophényl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Nifro-4-phényl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-5-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Benzyloxy-4-(hex- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
8-Benzyloxy-4-(5-benzyloxy-pent- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-7-(3-tert-butoxycarbonylanfrno-prop-l-ynyl)-4-hydroxy-quinoléine- 2-carboxylate de méthyle 4,8-Dibenzyloxy-7-(hex-l-ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 8-Arnino-4-(hex- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Ammo-4-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Nifro-4-(3 -tert-butoxycarbonylamino-prop- 1 -ynyl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-Benzyloxy-prop-l-ynyl)-8-nifro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(3-acétyl-aminoprop-l-ynyl)-8-nifro-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-phényléthynyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-5 -phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3 -tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dmydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop- 1 -yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle Acide 4,8-dihydroxy-7-(hex- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 8-hydroxy-5-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(hex-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(5-hydroxy-pent- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3 -tert-butoxycarbonylarninoprop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4,8-Dmydroxy-7-(3-tert-butoxycarbonylaminoprop-l-yl)-quinoléine-2- carboxylate de méthyle
Acide 4,8-dihydroxy-7-(hex- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylique 4-Hydroxy-8-phényléthyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-(Hex-l-yl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylate de sodium Acide 8-amino-4-hydroxy-6-phényl-quinoléine-2-carboxylique 8-Benzyloxy-4-(4-benzyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Nifro-4-(pipéridin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle
4-Benzyloxy-8-(pipéridin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4-Benzyloxy-8-[benzyl(méthyl)amino]-quinoléine-2-carboxylate de benzyle 4-Benzyloxy-8-(moφholin-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(4-benzyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-[phényl(méthyl)anιino]-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 4-Benzyloxy-8-(pyridin-2-ylamino)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3-aminoprop-l-yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle 8-Benzyloxy-4-(3 -benzoyl-aminoprop- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylate de méthyle Acide 4-(hex-l-yl)-8-hydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 8-hydroxy-4-(5-hydroxy-pent-l-yl)- quinoléine-2-carboxylique Acide 6-(3 ,5-(hcMorophényl)-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Acide 6-(4-fluorophényl)-4,8-dihydroxy-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l' acide 4-hydroxy-8-(pipéridin- 1 -yl)-quinoléine-2-carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-(4-benzyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique
Chlorhydrate de l'acide 8-[phényl(mémyl)amino]-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique Chlorhydrate de l'acide 8-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-hydroxy-quinoléine-2- carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
15 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un atome d'azote et E est un radical COORi caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000221_0001
avec un dérivé Ri02C-CO-CO-R3, dans ces formules, Rl5 R3, R5, Rg, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable. 16 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un atome d'azote R3 est hydroxyle et E est un radical CH2COORi caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000222_0001
avec un dérivé Rι02C-CO-CΗ2COOEt, dans ces formules, R R5, Rg, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
17 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR , R4 est hydrogène et E est COOH caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000222_0002
avec un dérivé R3-CH -CO-COOH, dans ces formules, R3, R5, Rg, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
18 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R , R4 est OR8, R8 est hydrogène, R3 est hydrogène, E est COORi et Ri est méthyle caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule :
Figure imgf000222_0003
dans laquelle R5, Rg et R7 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, X' a les mêmes significations que X et Me représente un radical méthyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
19 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est OR8, R8 est hydrogène, R3 est un radical alkyle, un radical aryle, un radical arylalkyle ou un radical hétéroaryle, E est COORi et Ri est méthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000223_0001
avec un dérivé Me02C-CO-C(R3)C02Me, dans ces formules R5, Rg et R7 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, X' a les mêmes significations que X et Me représente un radical méthyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
20 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est OR8, R8 est hydrogène, X est OR8, R8 est hydrogène, E est COORi et Ri est méthyle caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel X est OR8 dans lequel R8 est méthyle ou benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
21 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R-, t est un atome d'halogène et E est un radical COORi caractérisé en ce que l'on halogène un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical C-R4 et ; est un radical hydroxyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable. 22 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR4, t est un atome d'hydrogène, R3 est un atome d'hydrogène et E est un radical COORi et les autres substituants ne sont pas halogène caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule (I) correspondant pour lequel est un radical C-R4, t est un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
23 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, t est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle et E est COORi et/ou l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical C-Rt, R4 est un atome d'halogène et/ou l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un atome d'halogène avec un dérivé de formule Rt'B(OH)2 pour lequel R_t> est un radical aryle, hétéroaryle ou arylalkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
24- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est un radical NR9R9> et E est COORi et/ou l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un radical NR9R9> caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène et/ou l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un atome d'halogène avec un dérivé de formule HNR9R9> pour lequel R9 est un radical alkyle, aryle, hétéroaryle ou arylalkyle et R9> est un radical hydrogène, alkyle, aryle, hétéroaryle ou arylalkyle ou NR9R9> représente un radical cyclohétéroalkyle de type :
Figure imgf000224_0001
n= 2, 3 m = 2, 3
Figure imgf000225_0001
- Rn représente (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical (C1- 2) alkyle, (iii) un radical (C6-C18) aryle, (iv) un radical (Cg-Cι8)aryl(Cι-Ci2)alkyle, (v) un radical (C1-C17) hétéroaryle, (vi) un radical (Cι-Ci7)hétéroaryl(Ci-Ci2)alkyle ou (vii) un radical COR10; on isole éventuellement le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
25- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical C-R4, Rt est un radical cyano et E est COORi et/ou l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un radical cyano caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical C-R4, R4 est un atome d'halogène et/ou l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un atome d'halogène avec un dérivé de formule Zn(CN)2 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
26 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR4, R4 est un radical alcyn-1-yle ou (C2-Ci2)alkyle et E est COORi caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000225_0002
avec un dérivé ==— R" dans ces formules R3, R5, Rg, R7, X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, E est COORi , OTf représente un radical triflate, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, suivie éventuellement d'un réduction, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
27 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR4, R4 est un radical NR9R9>, R9 est hydrogène ou arylsulfonyle et R9> représente hydrogène, et E est COORi caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel Z est un radical CR4, R est un radical OR8 et R8 est hydrogène avec un arylsulfonylisocyanate suivie éventuellement d'une déprotection, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
28 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical CHO caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé de formule :
Figure imgf000226_0001
dans laquelle Z, R3, R5, Rg, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
29 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical -CH OH caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est CHO, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
30 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COOH caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical CHO, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
31 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COOH caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lesquels E est un radical COORi , isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable. 32 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COORl5 Ri est alkyle caractérisé en ce que l'on estérifie xm composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical COOH, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
33 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E est un radical COORi , Ri est arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical COOH avec un halogénure d' arylalkyle, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
34 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E représente un radical CO-NHR2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel E est un radical COOH ou COORi et une aminé H2NR2 dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
35 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel E représente un radical tétrazolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir NaN3 avec un dérivé de formule :
Figure imgf000227_0001
dans laquelle R3, R5, Rg, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable. 36 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CRt, t est un atome d'hydrogène et R3 est un radical arylméthyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000228_0001
avec un dérivé R'"B(OH)2, dans ces formules Rl5 R5, Rg, R7 et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, R'" est un radical aryle, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
37 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est un radical CR4, R est un atome d'hydrogène et R3 est un radical méthyle substitué par NR9R9> caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000228_0002
avec une aminé HNR9R9', dans ces formules Rl5 R5, Rg, R7, R9] R9> et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
38 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R3, R5, R6, R7 ou X est un radical alcyn-1-yle ou (C2- 2) alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un atome d'halogène, avec un dérivé de formule : dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, suivie éventuellement d'un réduction, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
39 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants Z est C-R4, R4, R5, Rg, R7 ou X est un radical alkyle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir xm composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants Z est C-R4, R4, R5, Rg, R7 ou X est un atome d'halogène, avec un dérivé R'"ZnX" pour lequel R'" est un radical alkyle ou arylalkyle et X" est un atome de brome ou d'iode, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
40 - Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est C-R4, Rt, R3, Rg, R7 sont hydrogène, X est OR8, Rg est benzyle, E est COORi, i est benzyle et R5 est un atome de brome caractérisé en ce que l'on brome le composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est CR4, Rt, R3, R5, Rg, R7 sont hydrogène, X est ORg, Rg est benzyle, E est COORi, Ri est benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
41 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un radical (Cl)alkyle substitué par NR9R9>, R9 est alkyle, aryle ou arylalkyle et R9> représente hydrogène, alkyle, aryle ou arylalkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé correspondant pour lequel l'un des substituants R3, R5, Rg, R7 ou X est un radical CHO avec une aminé de formule HNR9R9>, R9 est alkyle, aryle ou arylalkyle et R9> représente hydrogène, le réduit, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
42 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R5, Rg, R7 ou X est un radical NR9R9> pour lequel R9 est COR10 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R5, Rg, R7 ou X est un radical NR9R9> et R9 est hydrogène et R9> représente hydrogène avec un dérivé RioCOCl pour lequel R10 a les mêmes significations que dans la revendication 7, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
43 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R5, Rg, R7 ou X est un radical NR9R9> et R9 est un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle et R9> représente hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir x composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R5, Rg, R7 ou X est un radical NR9R9> et R9 est hydrogène avec un aldéhyde R9 >CHO, R9" est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par aryle ou arylalkyle, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
44 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 comportant un radical OR8 et R8 sont alkyle ou arylalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant comportant un radical OR8 et R8 sont hydrogène avec un dérivé R8Br pour lequel R8 est un radical alkyle, ou arylalkyle, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
45 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 comportant un radical NR9R9> dans lequel R9 est hydrogène et R9> représente hydrogène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé correspondant comportant un radical nitro, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
46 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel l'un des substituants R5, Rg, R7 ou X est un iode caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel l'un des substituants R5, Rg, R7 ou X est un radical NR R ' ou R9 est hydrogène et R9> représente hydrogène, avec Kl, isole le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable.
47 - Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel Z est C-R4 dans lequel R4 est hydroxyle, R3 est halogène, E est COORi, Ri est alkyle ou benzyle caractérisé en ce que l'on brome le composé de formule (I) correspondant pour lequel Z est CR4 pour lequel R4 est hydroxyle, R3 est hydrogène, E est COORi, Ri est alkyle ou benzyle, on isole éventuellement le produit et le fransforme éventuellement en sel pharmaceutiquement acceptable
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