FR2738824A1

FR2738824A1 - Derives de 3-(omega(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin-1 -yl)alkyl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2738824A1
Application number: FR9510817A
Authority: FR
Inventors: Gary Mccort; Christian Hoornaert; Colombe Denys
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1997-03-21
Anticipated expiration: 2015-09-15
Also published as: FR2738824B1

Abstract

Composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un groupe amino, hydroxy, nitro, cyano, (C1 -C6 ) alkyle, (C1 -C6 )alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -COOH, -COOR4 , -CONH2 , -CONHR4 , -CONR4 R5 , -SR4 , -SO2 R4 , -OSO2 CF3 , -NHCOR4 , -NHSO2 R4 , -N(R4 )2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1 -C4 ) alkyle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, -(CH2 )p OH, -(CH2 )p NH2 , -(CH2 )n COOH, -(CH2 )n COOR4 , -(CH2 )n CONH2 , -(CH2 )n CONHOH, -(CH2 )p SH, -(CH2)n SO3 H, -(CH2 )n SO2 NH2 , -(CH2 )n SO2 NHR4 , -(CH2 )n SO2 NR4 R5 , -(CH2 )n CONHR4 , -(CH2 )n CONR4 R5 , -(CH2 )p NHCOR4 , -(CH2 )p NHSO2 R4 , -(CH2 )p OCOR4 , où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1 -C4 ) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou bases pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 3-[-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl)pipérazin-l-yl]alkyl]- 3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I)

dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cl-C6)alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -OS02CF3, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N (R4)2 OÙ R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe - (CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe - (CH2) pSH, soit un groupe -(CH2)nSO3H, soit un groupe - (CH2) nSO2NH2, soit un groupe -(CH2)nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nS02NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe - (CH2) pNHSO2R4, soit un groupe
(CH2) pOCOR4, où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou bases pharmaceutiquement acceptables.

Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1.

On transforme le diaminoalcool de formule (II) en composé de formule (III) (dans laquelle P représente un groupe protecteur tel que par exemple un groupe trialkylsilyle) par réaction avec un composé comme le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle puis on cyclise l'éther de formule (III) ainsi obtenu en présence de l,l'-carbonyldiimidazole dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, d'abord à température ambiante puis au reflux pour fournir la 3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one de formule (IV), puis lorsque l'on désire un composé de formule (Ia) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, on déprotège l'alcool du composé (IV) au moyen, par exemple, de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane et on oxyde l'alcool ainsi obtenu en aldéhyde de formule (V) soit par le dichromate de pyridinium en présence d'acétate de sodium dans le dichlorométhane, soit par la l,l,1-triacétoxy-l,l-dihydro- 1,2-benzodioxol-3(1H)-one (réactif de Dess-Martin) dans le dichlorométhane, soit par le système tétrapropylammonium perruthénate/N-méthylmorpholine-N-oxyde, en présence de tamis moléculaire 4 A, également dans le dichlorométhane ou par toute autre méthode connue de l'homme du métier. Ensuite on condense l'aldéhyde de formule (V) ainsi obtenu avec la 4-(pipérazin-l-yl)-thiéno[3,2-c1pyridine de formule (VI) par amination réductrice en présence de tétraisopropoxyde de titane et de cyanoborohydrure de sodium dans l'éthanol.On obtient ainsi un composé de formule (Ia) où R3 représente un atome d' hydrogène.

Pour préparer les composés de formule (Ib) (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), on fait réagir le composé de formule (IV) avec un électrophile du type R3X (où
Schéma 1

(la). R3=H
(lb). R3S H
X représente un atome d'halogène), après traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, on obtient un composé de formule (VII) que l'on transforme en dérivé halogéné de formule (VIII)(dans laquelle Hal représente un atome d'halogène) par exemple par traitement avec le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane.On utilise ensuite le composé de formule (VIII) pour alkyler la 4-(pipérazin-1-yl)-thiéno [3,2-c]pyridine de formule (VI) en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide, pour obtenir un composé de formule (Ib) où R3 est différent d'un atome d' hydrogène.

On peut également obtenir un composé de formule (Ib) où R3 est différent d'un atome d'hydrogène à partir d'un composé de formule (Ia) où R3 représente un atome d'hydrogène par N-alkylation avec un électrophile du type R3X (dans laquelle
X représente un atome d'halogène), au moyen d'une base telle que l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans le tétrahydrofurane, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium.

Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Ainsi afin d'obtenir un diaminoalcool de formule (II) (dans laquelle R1 et R2 et m sont tels que définis précédemment), on fait réagir l'a- aminoalcool correspondant, par exemple l'éthanolamine quand m est égal à 2, soit sur un ortho-nitrobenzaldéhyde par amination réductrice en présence de borohydrure de sodium suivie de la réduction du groupement nitro par hydrogénation, soit sur un ortho-nitrobenzoate dont le nitro est ensuite réduit par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon suivi de la réduction du groupement amide par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane ou le dioxane au reflux, soit par l'ouverture d'un anhydre isatoïque commercial ou préparé par l'action du phosgène sur un acide amino-2 benzolque suivie également de la réduction du groupement amide obtenu par un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium.

Les procédés de préparation d'anhydres isatoiques et de cyclisation de diamines en quinazolinones sont adaptés de
S. Gadekar, J. Org. Chem., 26, p 613 (1961) et W. Coyne
J. Med. Chem., 11, p 1208 (1968) respectivement.

La méthode d'oxydation d'alcools par le réactif de Dess
Martin est décrite dans D. Dess et J. Martin, J. Org. Chem., 48, p 4155 (1983) et R. Ireland et L. Liu, J. Org. Chem., 58, p 2899 (1993).

La méthode d'oxydation d'alcools par la tétrapropylammonium perruthénate/N-méthylmorpholine-N-oxyde est adaptée de celle décrite par W. Griffith et coll. Chem. Comm., p 1625 (1987).

La méthode de bromation d'alcools et d'éthers silylés est inspirée de celle de J. Aizpurua, J. Org. Chem, 51, p 4941 (1986) et de J. Sandri et coll. Synth. Commun., 22 ,p 2945 (1992).

La 4-(pipérazin-1-yl)-thiéno[3,2-c]pyridine de formule (VI) est synthétisée selon J.S. NEW et coll. J. Med. Chem., 32, pp 1147-56 (1989).

Les exemples suivants illustrent l'invention ; les microanalyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus.

Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide:base).

Exemple 1 (composé no 1) chlorhydrate de 1-méthyl-3-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4 yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-2,3-dihydroquinazolin-2(1H)-one (2:1) 1.1. 2-[[(2-aminophényl)méthyl]amino]éthanol 1.1.1. 2-amino-N- (2-hydroxyéthyl) benzamide
A une solution de 54 g (0,884 mmole) d'éthanolamine dans 200 ml d'éthanol à 5"C, on ajoute par petites quantités une suspension de 30 g (0,184 mmole) d'anhydride isatolque dans 50 ml d'éthanol et 100 ml de dichlorométhane.On laisse remonter la température à l'ambiante en 30 minutes, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures, on évapore les solvants et on reprend le résidu dans 300 ml de dichlorométhane et on lave cette solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis à l'eau. On réextrait la phase bicarbonique à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les condense. On triture le solide blanc dans de 1' éther diéthylique.

On obtient 20,78 g du produit attendu.

Rendement = 65 % 1.1.2. 2-[[(2-aminophényl)méthyl]amino]éthanol
A 200 ml d'hydrure de lithium et d'aluminium à 1 M dans le tétrahydrofurane à 0-5 "C, on ajoute goutte à goutte une solution de 12,6 g (70 mmoles) de 2-amino-N-(2-hydroxyéthyl) benzamide dans 70 ml de tétrahydrofurane à température ambiante. Aprés l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures, on le laisse refroidir et on ajoute goutte à goutte 10 ml d'eau dans 10 ml de tétrahydrofurane, puis 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %, puis 30 ml d'eau. On filtre le mélange sur célite puis on évapore le filtrat à sec. On purifie le produit brut par chromatographie flash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (15:85) contenant des traces d'ammoniaque.

On obtient 8,60 g du produit attendu sous forme d'huile.

Rendement = 74 % 1.2. 2-amino-N-(2-[ [(1, 1-dimèthyléthyl)diméthylsilyl] oxy] éthyl] benzèneméthanamine
A 3,7 g (22,3 mmoles) de 2-[[(2-aminophényl)méthyl]amino] éthanol dans 75 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 9,3 ml (66,9 mmoles) de triéthylamine, 50 mg de N,N;diméthyl-4-aminopyridine puis 12,0 g (79,6 mmoles) de chlorure de tertbutyldiméthylsilane par petites quantités. On agite la solution pendant 16 heures à température ambiante puis on dilue dans 200 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau. On sèche la phase organique, on la concentre et on purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque.

On obtient 4,22 g du produit sous forme d'un liquide jaune pâle.

Rendement = 68 % 1.3. 3-[2-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsiyl]oxy]éthyl]-3,4 dihydroquinazolin-2 (1H) -one
A 4,22 g (15 mmoles) de 2-amino-N-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilylloxy]éthyl]benzèneméthanamine dans 20 ml de tétrahydrofurane à température ambiante, on ajoute par petites quantités 3,2 g (19,7 mmoles) de l,l'-carbonyldiimi- dazole. On agite à température ambiante pendant 3 heures puis on chauffe au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 150 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre.

On obtient 4,21 g d'une huile beige.

Rendement = 91 % 1.4. 3-[2-[ [(1, 1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-
1-méthyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
On ajoute 0,33 g (8,2 mmoles) d'hydrure de sodium à 2,1 g (6,85 mmoles) de 3-[2-[ [ < 1, 1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one en solution dans 40 ml de tétrahydrofurane à température ambiante. On laisse en contact pendant une heure puis on ajoute 0,86 ml (13,7 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite pendant 1 heure 30 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite quelques gouttes de méthanol et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre.

On obtient 2,1 g du produit sous forme d'huile jaune pale.

Rendement = 96 % 1.5. 3- (2-bromoéthyl) -1-méthyl-3, 4-dihydroquinazolin-2 -
one
A une solution de 3,18 g (7,5 mmoles) de dibromotriphénylphosphorane dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,34 g (7,3 mmoles) de 3-[2-[ [ (1,l-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl]-1-méthyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one dans 30 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant 30 minutes. On dilue par 150 ml de dichlorométhane et on lave cette solution à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la condense sous vide.

On purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/n-heptane (1:1).

On obtient 1,45 g du produit attendu.

Rendement = 74 %
Point de fusion = 52 OC, 1.6. chlorhydrate de 1-méthyl-3-[2-[4-(thiéno[3,2-c]
pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl]éthyl]-3,4 dihydroqui
nazolin-2(1H)-one (2:1)
On chauffe à 55 OC pendant 24 heures un mélange de 0,50 g (1,86 mmoles) de 3- (2-bromoéthyl) -1-méthyl-3, 4-dihydroquina- zolin-2(1H)-one, 0,49 g (2,23 mmoles) de 4-(pipérazin-1-yl)thiéno[3,2-c]pyridine et 0,31 g (3,71 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 15 ml d'acétonitrile. Après refroidissement, on filtre le milieu réactionnel et on condense le filtrat. On purifie le produit brut par flash-chromatographie en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,655 g du composé attendu sous forme de base.

Rendement = 86 %.

On salifie la base dans l'éthanol au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 3 N dans l'éther.

On obtient 0,35 g du dichlorhydrate.

Point de fusion = 195-200 OC
Exemple 2 (composé no 5) 7-fluoro-1-méthyl-3-[2-[4-thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinazolin-2(1$ -one 2.1. 2- [ [ (2-amino-4-fluorophényl)méthyl] aminojéthanol
2.1.1. anhydre-6-fluoroisatoïque
A 5,0 g (32 mmoles) d'acide 2-amino-4-fluorobenzoXque dans 35 ml de 1,4-dioxane et 12 ml d'acide chlorhydrique concentre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 35 ml d'une solution de phosgène à 1,9 M dans le toluène. Ensuite, on agite le mélange à cette température pendant 2 heures. On essore le précipité formé, on le rince à l'eau et on le sèche sous vide.

On obtient 5,3 g du produit attendu.

Rendement = 92 %
2.1.2. 2-amino-4-fluoro-N- (2-hydroxyéthyl)benzamide
A 5,3 g (29 mmoles) d'anhydre 6-fluoroisatoique dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 4,4 g (72 mmoles) d'éthanolamine. On laisse sous agitation pendant 1 heure à 60 OC. On refrodit le mélange réactionnel puis on le verse dans 100 ml d'eau et on extrait plusieurs fois à l'éther.

On obtient 4,0 g du produit attendu.

Rendement = 70 %
Point de fusion = 110 "C
2.1.3. 2-[ [ (2-amino-4-fluorophényl)méthyl]amino]éthanol
On ajoute goutte à goutte 40 ml d'une solution de borane 1 M dans le tétrahydrofurane à une solution refroidie à 0 C de 20 g (15 mmoles) de 2-amino-4-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl) benzamide dans 50 ml de tétrahydrofurane. On chauffe ensuite la solution au reflux pendant 24 heures, puis on refroidit à 5 OC et on ajoute goutte à goutte 5 ml de méthanol puis on traite le milieu par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On neutralise la phase aqueuse à pH 8 avec du carbonate de potassium sur sulfate de magnésium, on la condense et on obtient 1,7 g du produit attendu sous forme d'huile.

Rendement = 68 % 2.2. 2-amino-4-fluoro-N-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] benzèneméthanamine
A une solution de 1,4 g (8,4 mmoles) de 2-[[(2-amino-4 fluorophényl)méthyl]amino]éthanol, 2,4 ml (17 mmoles) de triéthylamine et 20 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 30 ml de dichlorométhane à température ambiante, on ajoute 2,6 g (17 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et on agite le milieu réactionnel à cette température pendant 20 heures. Ensuite, on verse la solution dans 200 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (3:97).

On obtient 2,4 g (quantitatif) du produit attendu sous forme d'huile.

2.3. 3-[2-[ [ (l,l-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthylj-7-
fluoro-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
A une solution de 3,0 g (10 mmoles) de 2-amino-4-fluoro-N[2- [[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]benzèneméthana- mine dans 30 ml de tétrahydrofurane à température ambiante, on ajoute par petites quantités 3,2 g (20 mmoles) de l,l-carbonyldiimidazole. On laisse deux heures sous agitation à température ambiante puis on chauffe au reflux pendant 8 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans 300 ml de dichlorométhane et on lave cette solution à l'eau.

On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la condense sous vide. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/ dichlorométhane (5:95).

On obtient le produit attendu quantitativement sous forme d'huile.

2.4. 3-[2-[ [ (1,l-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-7- fluoro-1-méthyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
On ajoute 0,25 g (6,3 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % à une solution de 3- [2- [[(1, 1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy] éthyl] -7-fluoro-3, 4-dyhydroquinazolin-2 (1H) -one dans 40 ml de tétrahydrofurane à température ambiante. On laisse en contact pendant 1 heure puis on ajoute 0,6 ml (6,9 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite à température ordinaire pendant 20 heures. On verse le milieu réactionnel dans 200 ml d'eau et on extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la condense.On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/n-heptane (1:1).

On obtient 0,90 g du produit attendu sous forme d'huile.

Rendement = 47 % 2.5. 3-(2-bromoéthyl)-7-fluoro-l-méthyl-3,4-dihydroqui nazolin-2 (1H) -one
On ajoute goutte à goutte une solution de 1,23 g (3 mmoles) de dibromotriphénylphosphorane dans 10 ml de dichlorométhane à une solution de 0,9 g (2,6 mmoles) de 3-[2-[[(1, l-diméthyl éthyl)diméthylsilyl]oxy]éthyl]-7-fluoro-1-méthyl-3,4- dyhydroquinazolin-2(lH)-one dans 10 ml de dichlorométhane sous agitation à température ambiante. Après 2 heures, on verse le milieu réactionnel dans 200 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique, on la condense et on filtre le résidu à travers un tampon de silice en éluant par de l'éther.

On obtient 0,5 g du produit attendu.

Rendement = 66 % 2.6. 7-fluoro-l-méthyl-3-[2-[4-(thiéno[3,2-c]pyridin-4-yl) pipérazin-l-yl] éthyl] -3, 4-dihydroquinazolin-2 (1H) -one
On chauffe au reflux un mélange de 0,50 g (1,7 mmoles) de 3-(2-bromoéthyl)-7-fluoro-1-méthyl-3,4-dihydroquinazolin-2 (lH)-one, 0,45 g (2 mmoles) de 4-(pipérazin-1-yl)-thiéno [3,2-c]pyridine et 0,30 g (3,4 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'acétonitrile pendant 20 heures. Ensuite on filtre le milieu réactionnel et on évapore le filtrat. On purifie le produit brut par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98) contenant des traces d'ammoniaque.

On obtient 0,40 g du produit attendu.

Rendement = 56 %
Point de fusion = 150 OC
Tableau

<tb> <SEP> Point <SEP> de
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> m <SEP> Sel
<tb> <SEP> fusion <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> 2HCl <SEP> 195-200
<tb> <SEP> 2 <SEP> 6-Cl <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> 2HCl <SEP> 230
<tb> 3 <SEP> 6-OCH3 <SEP> -H <SEP> -(CH2)2-CH3 <SEP> 2 <SEP> 2HCl <SEP> 144
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6-CH3 <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> 2HCl <SEP> 160
<tb> <SEP> 5 <SEP> 7-F <SEP> -H <SEP> -CH3 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 150 <SEP>
<tb>
Légende du tableau : dans la colonne "Sel", 2HCl correspond au dichlorhydrate ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.

Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur HarvardM-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type Stathamn < P23Db).On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 pg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à 10 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention.

Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur 5-HT1-likcr selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123).

Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serre-fines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KCl 4,7; MgCl2 1,2; CaCl2 2,6; NaHCO3 25; Glucose 11,1 ; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 C sous un courant de carbogène (95 $02-5 % CO2) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g, et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles.

L'acquisition des données est automatisée par système microinformatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 WM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 WM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de sumatriptan), on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au sumatriptan soit construite.

Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Elax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale). Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) où CR représente le rapport des CEso du sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB.

Les pA2 des composés de l'invention sont supérieurs à 6.

Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat.

Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à OOC dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon
Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KCl.

On centrifuge le mélange homogène à 40000 xg pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 OC en présence de 10 um/l de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 OC en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique : 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 WM. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité.

Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique.

La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 WM de 5-HT.

Les IC50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 WM.

Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine.

A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire ou cérébrale, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse), les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les B-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase.

A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour.

Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique.

Claims

Revendications

R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2 soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe -(CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCONH2, soit un groupe -(CH2)nCONHOH, soit un groupe - (CH2) pSH, soit un groupe - (CH2) nSO3H, soit un groupe - (CH2) nSO2NH2, soit un groupe - (CH2) nSO2NHR4, soit un groupe -(CH2)nS02NR4R5, soit un groupe -(CH2)nCONHR4, soit un groupe -(CH2)nCONR4R5, soit un groupe -(CH2)pNHCOR4, soit un groupe - (CH2) pNHSO2R4, soit un groupe - (CH2) pOCOR4, où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou bases pharma ceutiquement acceptables.

R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe (Cl-C6)alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R51 soit un groupe -SR4, soit un groupe -SO2R4, soit un groupe -OSO2CF3, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHSO2R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle,

dans laquelle

l.Composés de formule (I)
2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1 (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(pipérazin-l-yl)thiéno[3,2-c]pyridine de formule (VI)

avec un composé de formule (V)

(dans laquelle R1, R2 et m sont tels que définis dans la revendication 1) dans des conditions d'amination réductrice.
3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1 (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(pipérazin-1-yl)thiéno[3,2-c]pyridine de formule (VI)

avec un composé de formule (VIII)

(dans laquelle R1, R2, R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène).
4. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1 (dans laquelle R3 est différent d'atome d'hydrogène), caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule (Ia) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène) par alkylation avec un agent électrophile.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.