KR960007523B1 - 4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1h-인돌, 그 제조 방법 및 이를 포함한 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1H-인돌, 그제조방법 및 이르 포함한 조성물
본 발명은 진통제로 유용한 4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1H-인돌에 관한 것이다.
출원된 우리의 특허 출원번호에는 진통성, 항-류마티스성 및 항-염증제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1-(아미노-저급-알킬)-1H-인돌이 공개되어 있다. 상기 인돌은 4-,5-,6- 또는 7-위치에서 저급-알킬, 히드록시,저급-알콕시 또는 할로에에 희해 임의로 치환될 수 있다. 미합중국 특허 3,946,029에는 피브린용 해활성 및 항-염증 활성을 갖는다고 기재된 1-(아미노-저급-알킬)-2-저급알킬-3-(2-,3- 및 4-피리딜카르보닐)-1H-인돌이 공개되어 있다.
크로스, 앤, 디 침,(Corce Ann. di Chim.)63, 29-35(1973)에 대한 그에 대한 유성성이 나와있지 않는 1-(3-아미노프로필)-3-벤조일-2-메틸-1H-인돌이 공개되어 있다.
우리는 치환된 벤조 페논 유도체와 유사한 것으로 생각될 수 있는 특정 4-알릴카르보닐-1-[(4-코르폴리닐)-저급-알킬]-1H-인돌이 진통 활성을 가지며 따라서 진통제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
더욱 특히,본 발명은 하기 일반 구조식(I)을 갖는 진통제로서 유용한 4-알릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1H-인돌에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 Ar은 저급 -알콜시 페닐 또는 1-나프틸이며 Alk는 2내지 4개의 탄소원자를 포함한 저급-알킬렌이다.
상기 정의한 일반 구조식 I의 범위내에서 바람직한 화합물은 Ar이 4-저급-알콜시 페닐 또는 1-나프틸이며 Alk 는 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌인 것이다.
여기서 사용된 저급-알콜시라는 항은 메톡시, 예톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함하고, 저급-알킬렌이라는 항은 직쇄 또는 저급 알킬, 즉 1,2-에틸렌, 1-메틸-1,2-에틸렌, 2-메틸-1,2-에틸렌,1,3-메틸-1,3-프로필렌 2-메틸-,2-메틸-1, 3-프로필렌,3-메틸-1,3-프로필렌 및 1, 4-부틸렌을 포함한다.
본 발명의 화합물은 알칼리 금속 수소화물 도는 알칼리 금속 아미드와 같은 강 염기의 존재하에서 아래의 일반구조식 Ⅱ의 4-아릴카르모닐 인돌을 적당한 4-(할로-저급-알킬)모르폴린과 반응시킴으로써 제조한다. 이반응은 반응 조건하에서 디메틸포픔아미드(이후에는 DMF라함). 롤루엔 떠는 크실렌과 같은 비활성 유기 용매내, 약주위 온도에서 용매의 비등점까지의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 바람직한 염기는 수소화 나트륨이고 바람직한 용매는 DMF이고, 용매의 비등점에서 반응이 수행되는 것이 바람직하다.
다음으로 일반구조식 Ⅱ의 4-알릴카르보닐 인돌은 염화 알루미눔의 존재하에 프리델-크라프트 반응조건하에서 저급-알콕시 벤젠 또는 나프탈렌을 2-메탈-3-니트로벤조일 할로겐화물과 반응시키고; 결과 3-알릴카르보닐-2-메릴 니트로 벤젠을 DMF 디메티 아세탈과 반응시키고; 결과의 3-아릴카트보닐-2-2-(2-디메틸아미노 에레닐)니트로벤젠을 촉매 환원에 의해 고리화함으로써 제조한다.
2-메틸-3-니트로벤조일 할로겐화물과 저급-알콕시 벤젠 또는 나프탈렌과의 프리델-크라프트 반응은 반응조건하에서 메틸렌 디클로라이드, 예틸렌 디클로라이드 1,1,2,2-테트라클로에탄 또는 벤젠과 같은 비활성 유기 용매내에서 수행된다.
주위온도에서 반응체를 함께 가져와서 용매의 비등점에서 혼합물을 가열시키는 것이 바람직하다. 바람직한 용매는 메틸렌 디클로라이드이다.
3-아릴카르보닐-2멜틸-니트로벤젠을 DMF 디메틸 아세탈과 반응시키는 것은 반응 조건하에서 비활성유기 용매내에서 환류하에 전자의 용액을 후자의 것 2 내지 4몰 과량과 함께 가열시킴으로써 수행된다. 바람직한 용매는DMF와 디옥산이다.
3-아릴카르보닐-2-(2-디메틸아미노예테닐)니트로 벤젠의 환원적 고리화는 반응 조건하에서 주위온도 및 약 50내지 100 p.s.i.g범위의 수소 압력에서 에틸 아세테이트 또는 메탄올, 예탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급-알카놀과 같은 비활성 유기 용매내에서 수행한다. 에틸 아세테이트 또는 에탄올이 바람직한 용매이고, 약 50 p.s.i.g 수소 압력하에서 환원을 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 촉매는 팔라듐-상-목탄 또는 라네이 니켈(Raney nickel)이다.
상기한 모든 합성의 진행을 다으뫄 같은 반응 도표로 표현하였다.
Figure kpo00002
여기서 X는 할로겐이고 Ar 및 Alk는 앞에서 주어진 의미를 갖는다.
유리 염기 형태내 본 발명의 화합물은 산과 염기의 상호 작용에 의해서 산-부가염 형태로 전환될 수 있다. 같은 방법으로 이 염을 알칼리 금속 카보네이트와 알칼리 급속 비카보네이트와 같은 차고 약한 수성염기로 처리하는 것에 의한 통상적인 방법으로 산-부가 염형태로부터 유리 염기를 재생시킬 수 있다. 이와같이 재생된 염기는 같거나 다른 산과 상호작용하여 다시 같거나 다른 산-부가염으로 되돌아 갈 수 있다. 따라서 신규한 염기와 모든 이들의 산-부가염은 빠르게 내부전환가능하다.
그러므로, 일반구조식 I은 일반 구조식 I의 염기의 구조적 형태뿐아니라 유리 연기의 형태로 또는 염기의 산-부가염의 형태로든 모든 일반구조식 I화합물에 공통인 구조적 실재로 나타내는 것이 적절한 것이다. 이 공통의 구조적 실재의 덕택으로 일반 구조식 I의 염기와 이들의 산-부가염은 다음에 더 자세히 기술하게 될 고유한 약제학적 활성 형태를 갖는다는 것을 발견하게 되었다. 유리 염기로 표현되는공통의 구조적 실재에 있어서 유리한 고유성질이 음이온에 기인된 부작용에 의해 손상을 받지 않기 위해서 이 유리 염기 자체 또는 음이온이 무독성인 제약학적으로 허영 가능한 산으로부터 형성된 산-부가염을 염의 효과량으로 동물 유기체에 적용함으로써 제약학적 목적을 위한 유용한 형태로 그 고유한 약리학적 활성을 얻을 수 있다.
본 발명의 염의 이러한 약리학적 활성을 활용할 때 물론, 제약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것이 바람직하다. 물-불용해성, 높은 독성 또는 결정 특성의 부족이 주어진 제약학적 적용과 같은 용도에는 덜 바람직하거나 적당하지 않은 몇몇 특별한 염의 종을 만들더라도, 물-불용해성 또는 독성 염을 이 염을 상기한 수성 염기로 분해시킴으로써 상응하는 제약학적으로 허용가능한 수성 염기로 전환될 수 있고, 또는 대안적으로는 이온 교환 방법에 의하는 것과 같은 음이온을 포함하는 이중 분해 작용에 의하여 그들을 제약학적으로 허용가능한 원하는 어떠한 산-부가염으로도 전환시킬 수 있다.
게다가 제약학적 용도에 있어서 이들의 유용성과는 별도로, 이염은 유리염기의 유도체를 특징짓거나 확인하는데 유용하며 또는 분리 또는 정제 방법에 있어서 유용하다. 모든 산-부가염과 같이, 원한다면, 이염을 수성염기와 반응시킴으로써 그렇게 특징화되고 정제된 염 유도체를 제약학적으로 허용가능한 유리 염기를 재생하는데 사용할 수 있고 또는 대안적으로 이들을 예컨데 이온-교환 절차에 의해 제약학적으로 허용가능한 산-부가염으로 전환할 수 있다.
따라서, 적절한 산-부가염은 포름산 아세트산, 이소부티르산, 알파-메르캅토프로피온산, 말산, 푸말산, 숙신산, 숙시남 산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 벤조산, 4-메톡시 벤조산,프탈산, 안트라닐산, 1-나프탈렌카르복실산, 신남산, 시클로헥산카르복실산, 만델산, 트로프산,크로톤산, 아세틸렌디카르복실산, 소르브산, 2-푸란카트복실산, 콜산, 피렌카르복실산, 2-피리딘카르복실산, 3-인돌 아세트산, 퀸산, 술팜산, 메탄술폰산, 아세티온 산, 벤진술폰산, P-톨루엔술폰산, 벤젠 술핀산, 부틸아르손산, 디에틸포스폰산, P-아미노페닐아르신산, 페닐스티븐산, 페닐포스피노우수산, 메틸포스핀 산, 히드로플루오프 산, 히드로클로트 산, 히드로브롬산, 히드리오드산, 과염소산, 질산,황산,인산, 히드로시안산, 포스포텅그스트 산, 몰리브즈산, 포스포몰리브산, 피로포스포르산, 아르센산, 피크르산, 피클롤론산, 바르비투르산, 트리프루오르화 붕소 등과 같은 한 다양한 산으로 부터 유도된 것이다.
우리염기와 산을 유기 용매 내에서 반응시키고 염을 직접 또는 용액의 농축에 의해 분리함으로써 산-부가염을 제조할 수 있다.
표준 약리학적 시험 방법에 있어서, 하기 일반 구조식 I의 4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저금-알킬]-1H-인돌이 진통활성을 갖는 따라서 진통제로서 유용하다는 것을 알게되었다.
화합물의 진통활성을 측정하기 위하여 사용되는 시험 방법은 선행기술내의 상세한 설명에 기술되어 있으며 다음과 같다: 쥐에 있어서 아세틸콜린-유도 복아 협착을 억제하는 시약 능력을 측정하도록 고안된 일차 진통 스크리닝(screening)시험인 아세틸콜린-유도 복강 협착시험(axetylcholine-induced a domincl striction test)이 콜리어 일행에 의해 문헌(영국 J, Pharmaclo. Chemotherap. 32 295(1968)에 기술되어 있으며 시험 화합물의 신경독성을 측정하기 위해 고안된 시험이 로토르드 성능 시험(rotorod performance test)이 딘햄일행에 의해서 문헌(J. Pharm, Sci, 46, 206-209(1957)에 기술되어 있다. 단독으로 또는 탄산 칼슘, 전분, 락토스, 탈크, 스테아르산, 마그네슘, 검 아카시아등과 같은 적당한 보조제와 조합하여 경구적 또는 비경구 적용을 위해 정제 도는 갭슐과 같은 단위 투약 형태로 화합물을 통합시킴으로써 본 발명의 4-알릴파르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1H-인돌이 제약학적 용도를 위해서 제조될 수 있다. 더욱 통상적인 의약물질을 제조할 때와 같은 방법으로 수용성 염의 수성용액 내에서 또는 알코올, 글리콜 또는 기름용액 또는 기름 -물 에멀선내에서 경구 또는 비경구 적용을 위해 배합될 수 있다.
적당한 투약량을 얻기 위해서 그러한 조성물 내의 활성성분의 퍼센테이지는 다양할 수 있다. 특정 환자에게 투여하는 투입량은 투약경로, 치료기간, 환자의 체격 및 신체조건, 활성 성분의 효농과 기기에 환자의 반응을 기준으로 사용하여 임상의 환자의 판단에 따라서 다양하다, 따라서 활성성분의 효과적인 투약량은 모든 기준을 고려하고 환자 상태에 따라 가장 좋은 판단을 한후에 임상병리학자에 의해서만 결정될 수 있다.
본 발명의 4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1H-인돌의 분자구조는 그들의 ir. UV. 및 NMR스펙트럼을 근거로하여 얻어졌다. 그 구조는 계산값과 원소에 대한 원소분석으로 측정된 값이 일치함으로써 확인되었다.
본 발명은 그것으로 제한되지는 않는 하기 실시예에 의해 더 자세히 설명될 것이다. 모든 녹는 점은 정확하지는 않다.
중간체의 제조
제조 1A.
500ml의 메틸렌디클로라이드 내 95.6g(0.716몰) 염화알루늄 현탁액에 빠르게 진탕하면서 400ml의 메틸렌디클로라이드 내 110.3g(0.551몰)의 2-메틸-3-미트로벤조일클로라이드의 용액을 첨가한다. 그리고 나서 혼합물을 첨가 판넬에 옮기고, 진탕하면서 59.8g(0.551몰)이 아니졸 용액에 30분에 걸쳐서 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한다. 혼합물에 진탕하면서 1리터의 물을 조심스럽게 첨가함으로써 분해하고 거른다. 유기층을 수석층으로부터 분리해 내고 건조시켜 건조시켜 건조물을 얻고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜 102.9g의 3-(4-메톡시벤조일)-2-메틸니트로 벤젠을 얻는다.
m.p.110-113℃
분석, C15H13NO4에 대한
계산치 : C, 66.41;H, 4.83; N, 5.16.
실측치:C,66.33; H, 4.95; N, 4.98.
제조 1B
상기 제조 1A에서 기술한 바와 같은 방법을 따라 500ml의 메틸렌디콜로라이드 내 71.1g(0.554몰)의 나트탈렌을 진탕하면서 30분에 걸쳐 900ml의 메틸렌디콜로라이드 내 염화 알루미늄 96.0g(0.72몰)과 2-메틸-3-니트로벤조일 클로라이드 110.5g(0.554몰)의 혼합물로 처리한다.
반응 혼합물로부터 분리해 낸 조생성물을 에틸라세테이트/ 헥산에서 결정화시킨다. 그렇게 얻어진 결정을 에탄올로부터 다시 재결정시켜 그의 nmr 스펙트럼과 원소 분석으로부터 2-메틸-3-(2-나프틸카르보닐)니트로벤젠으로 확인되는 m.p 100-120℃를 갖는 물질을 얻는다(45% 수득률).
2-나프닐 이성질체의 분리로부터 조합된 모액을 건조시키고 결과 기름을 톨루엔/ 헥산에서 결정화시켜 그의 nmr 스펙트럼과 원소 분석으로부터 2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)니트로벤젠으로 확인되는 물질을 얻는다(수득룰 약 30%).
제조 2A
400ml의 DMF내 191ml(1.45몰)의 DMF 디메틸아세탈과 97.9g(0.36몰)의 3-(4-메톡시 벤조일)-2-메틸니트로젠의 용액을 환류하에서 약 19시간동안 가열하고 반응 혼합물을 진공에서 건조시켜 붉은색 기름으로서 108g의 2-(2-디메틸 아미노 에테닐)-3-(4-메톡시 벤조일)니트로벤젠을 얻는다.
제조 2B
제조 2A에서 상기한 바와 비슷한 절차를 따라서, 300ml의 DMF 내 103ml(0.784몰)의 DMF 디메틸아세탈과 57g(0.195몰)의 2-메틸-3-(1-나프틸카르보닐)니트로벤젠을 환류하에서 약 17시간동안 가열하고 건조시켜 기름으로서 2-(2-디메틸 아미노 에테닐)-3-(1-나프틸카르보닐)-니트로벤젠을 얻는다.
제조3A
200ml의 에틸 아세테이트 내 32g(0.098몰)의 2-(2-디메틸아미노에테닐)-3-(4-메톡시벤조일)니트로벤젠 용액을 5g의 10% 목탄산 팔라듐으로 처리하고 출발 물질을 50 p.s.i.g하에서 수소로 환원시킨다. 그리고 나서 혼합물을 기르고, 여액을 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정시켜 18.1의 4-(4-메톡시벤조일)인돌을 얻는다. 또 다른 샘플을 출발 물질을 에탄올 내 라네이 니켈로 환원함으로써 비슷하게 제조하고 m.p 148-152℃를 갖는 물질을 제공한다.
m.p.148-152℃
분석, C15H11NO에 대한
계산치 : C, 74.48;H, 5.21; N, 5.57.
실측치 : C,76.73; H, 5.27; N, 5.58.
제조 3B
제조 3A에 기술된 바와 같은 방법에 따라서, 72g(0.21몰)의 2-(2-디메닐-아미노에테닐)-3-(1-나프틸카르보닐)니트로 벤젠을 에틸 아세테이트내 13.5g의 10% 팔라듐-상-목탄상에서 40 p.s.i.g하에서 수소로 환원시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 증발시킴으로써 건조하여 기름으로써 45g의 4-(1-나트닐카르보닐)인돌을 얻는데, 이것은 더 정제하지 않고 실시예 1C에서 사용된다.
최종 생성물의제조
실시예 1A
3.5g(0.0887몰)의 수소화나트륨의 60% 현탁액과 50ml DMF 내 헥산과의 휘저어 섞여진 혼합물에 18.1g(0.0721몰)의 4-(4-메톡시 벤조일)인들을 첨가한다. 그리고 나서 t-부틸 메틸 에테르(포화된 중탄산 나트륨 내 상용하는 히드로클로라이드 35.5g의 현탁액으로부터 유리 염기를 추출함으로써 제조됨)내, 4-(2-클로에틸)모르폴린의 0.18몰을 함유하는 용액으로 혼합물을 처리한다. 첨가가 완결되었을 때, 환류하에 약 12시간동안 가열시킨 반응 혼합물을 물 1500ml로 처리하고 500ml의 에틸 아세테이트로 추출한다, 건조 되도록 건조 증발시킨 조합된 유기 추출물은 250ml의 에틸 아세테이트에 용해되고 50ml의 에테르성 염화수소로 처리된 기름을 제공한다. 분리된 물질을 수집하고 에탄올로부터 재결정하여 20.3g의 4-(4-메톡시-벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 히드로 클로라이드를 얻는다.
m.p.177-180℃
분석, C22H24N2O3HCl에 대한
계산치 : C, 65.91;H, 6.29; N, 6.99;C1,8.84. .
실측치:C,66.23; H, 6.32; N,7.18.C1,891.
실시예1B
실시예 1A에서 기술된 바와같은 방법에 따라서, 헥산내 수소화나트륨의 60% 현탁액 1.9g(0.0478몰)존 재하에서 200ml의을 내 10g(0.0398몰)의 4-(40메톡시벤조일)인돌을 16.3g의 4-(3-클로로프로필)모르폴린으로 알킬하시킨다. 생성물을 히드로클로라이드 염의 형태로 분리하고 11.2g의 4-(4-메톡시 벤조일)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-인돌히드로클로라이드를 얻는다.
m.p.168-171℃
분석, C23H26N2O3HCl에 대한
계산치 : C,66.58; H, 6.56; N, 6.75; C1,8.54. .
실측치 : C,66.30; H, 6.61; N,6.65; C1,8.73.
실시예 1C
실시예 1A에 상기한 바와 같은 방법에 따라서 약 10g의 엑산내 수소화 나트륨의 60% 분산액의 존재하에서 500ml의 DMF 내4-(1-나트틸카르보닐)인돌의 45g(0.17몰)을 약 0.425몰 4-(2-클로로에틸 모르폴린)(200ml의 t-부틸 메틸 에테르내로 중탄산 나트륨 내 상응하는 히드로콜로라이드의 약 79g의 현탁액으로부터 유리염기를 추출함으로써 제조)으로 알킬화한다. 생성물을 에티아세테이트로부터 결정화시킨 p-톨루엔슬포네이트의형태로 분리하여 5.3g의 1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-(1-나프틸카프보닐)-1H-인돌 p-툴루엔술포네이트 히드 레이트 3:1을 얻었다.
m.p. 86-88℃
분석, C32H32N2O3S.1/H2O에 대한
계산치 : C, 68.31; H, 5.85; N, 4.98;S, 5.76. .
실측치:C,66.66; H, 5.15; N,4.86.S, 5.67.
생물학적 실험결과
본 발명의 4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1H-인돌을 향유해수용기 활성의 측정을 제공하는 아세틸콜린-유도 복강 협착시험(acetycholine-indueed abdominal Constriotion test)(Ac***)와 신경독성(mourotorioity)과 CNS 손상(CNS inpairment)의 측정을 제공하는 로토로드 분석(rotorod assay)(R.R)으로 시험한다. 아세틸콜린 시험에 있어서 경구 투약하여 얻어진 ED50'S의 항과 로토로드 (R.R):Ach ED의 비율로 표현한 결과를 하기표에 나타내었다.
Figure kpo00003

Claims (7)

  1. 하기 일반구조식 1을 갖는 화합물; 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산-부가염.
    Figure kpo00004
    상기식에서 Ar은 저급-알콕시페닐 또는 1-나프틸이며, Alk는 1내지 4개의 탄소원자를 함유한저급*알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 4-저급-알콜시 페닐 또는 1-나프틸이며 Alk는 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 4-(4-메톡시 벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H -인돌 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염.
  4. 제2항에 있어서, 4-(4-메톡시 벤조일)-1[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-인돌 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염.
  5. 제2항에 있어서, 1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-(1-나프틸카르보닐)-1H-인돌 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염.
  6. 강 염기 존재하에서 하기 일반 구조식 Ⅱ를 갖는 상응하는 화합물을 화합물 4-(X-Alk)모르폴린(여기에서 X는 할로이며 Alk는 전술한 바와같다)과 반응시키고, 원한다면 얻어진 유리 염기를 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서 Ar은 전술한 바와같다.
  7. 제6항에 있어서, 일반구조식 Ⅱ의 화합물이 상응하는 3-아릴카르보닐-2-메틸니트로벤진을 DMF디메틸아세탈과 반응시키고 결과의 3-아릴카르보닐-2-(2-디메틸아미노에테닐)니트로벤진을 촉매상에서 수소로 환원적 고리화시킴으로써 제조되는 방법.
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US3215699A (en) * 1961-06-27 1965-11-02 Warner Lambert Pharmaceutical Substituted acetylphenyl hydrazones of 2,3-piperidine diones
US3481953A (en) * 1967-12-18 1969-12-02 American Home Prod 1-arylsulfonyl-3-(2-substituted ethyl) indoles
GB1374414A (en) * 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
GB1436771A (en) * 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
US4581354A (en) * 1984-08-06 1986-04-08 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
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