FI88152C - Foerfarande foer framstaellning av 1-/(4-morfolinyl)alkyl/-1h-indoler, vilka aer anvaendbara som smaertstillande medel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-/(4-morfolinyl)alkyl/-1h-indoler, vilka aer anvaendbara som smaertstillande medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI88152C FI88152C FI880117A FI880117A FI88152C FI 88152 C FI88152 C FI 88152C FI 880117 A FI880117 A FI 880117A FI 880117 A FI880117 A FI 880117A FI 88152 C FI88152 C FI 88152C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- morpholinyl
- compound
- formula
- arylcarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 title claims description 10
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 title claims description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 1-naphthylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YHUXQYOPOBJOGI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YHUXQYOPOBJOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWHCXQHBSGSBIP-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-yl-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 VWHCXQHBSGSBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEQYKQFVHUONK-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3-nitrophenyl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 PHEQYKQFVHUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHOKVNKKISWQZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-yl(naphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C=4C=CNC=4C=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 CFHOKVNKKISWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- BJALFOFJROUUQR-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethenyl]-3-nitrophenyl]-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=CN(C)C BJALFOFJROUUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POJAGLZCNSIAJO-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethenyl]-3-nitrophenyl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=CN(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 POJAGLZCNSIAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- PWCHSYWMWNXNAJ-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3-nitrophenyl)-naphthalen-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PWCHSYWMWNXNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- GSBZMGRSHCVPFK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(1-methyl-6-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C2(C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])C)C=C1 GSBZMGRSHCVPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUADXNRMOSCIKS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(2-methyl-3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C IUADXNRMOSCIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDDXCOXOSPDKDH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-4-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2CCN1CCOCC1 UDDXCOXOSPDKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007311 Commiphora myrrha Species 0.000 description 1
- 235000006965 Commiphora myrrha Nutrition 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical class COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ZDZRPHRECNRXCH-UHFFFAOYSA-N [1-(3-aminopropyl)-2-methylindol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCN)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZRPHRECNRXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
po 'I t; · >
Menetelmä kipulääkkeinä käyttökelpoisten 1-[ (4-morfolinyyli )alkyyli]-lH-indolien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee 1-[(4-morfolinyyli)-alempi 5 alkyyli]-lH-indolien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia kipulääkkeinä.
Elokuun 1. päivänä 1985 jätetyssä FI-patenttihake-muksessa nro 852973 (US-patentti 4 581 345) kuvataan 3-aryylikarbonyyli-l-(amino-alempi alkyyli)-lH-indoleja, 10 jotka ovat käyttökelpoisia kipulääkkeinä, antireumaattisi- na sekä tulehduksenvastaisina aineina. Mainitut indolit voivat olla valinnaisesti substituoituja 4-, 5-, 6- tai 7-asemassa alemmalla alkyylillä, hydroksilla, alemmalla al-koksilla tai halogeenilla. US-patentissa 3 946 029 kuva-15 taan l-(amino-alempi alkyyli)-2-alempi alkyyli-3-(2-, 3- ja 4-pyridyylikarbonyyli)-lH-indoleja, joiden mainitaan omaavan fibrinolyyteistä ja tulehduksenvastaista vaikutusta.
Julkaisussa Croce, Ann. di Chim. 63, 29-35 (1973) 20 tuodaan esille l-(3-aminopropyyli)-3-bentsoyyli-2-metyy- li-lH-indoli, jonka käyttökelpoisuudesta ei ole mainintaa.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt todettu, että tietyillä 4-aryylikarbonyyli-l-[(4-morfolinyyli)-alempi alkyyli]-lH-indoleilla, joita voidaan pitää substi-25 tuoituja bentsofenonijohdannaisia vastaavina yhdisteinä, on kipua lievittävää vaikutusta ja ne ovat siten käyttökelpoisia kipulääkkeinä.
Keksinnön mukaiset 4-aryylikarbonyyli-indolit ovat kemiallisesti oleellisesti erilaisia kuin edellä mainitus-30 sa FI-patenttihakemuksessa 852973 ja sitä vastaavassa US-patentissa 4 581 345 kuvatut 3-aryylikarbonyyliyhdisteet. Indolin 3-asema on nimittäin paljon elektrofiilisempi kuin mikään sen bentseenlrenkaan asemista, jolloin elektrofii-linen substituutio tapahtuu indolin 3-asemassa huomatta-35 vasti helpommin kuin indolin 4-, 5-, 6- tai 7-asemassa.
Π 3 1 S 2 2
Lukuisten reagenssien reaktiot indoli-Grignard-reagenssien kanssa johtavat substituutioon edullisesti 3-asemassa, mutta bentseenirengasosassa sitä vastoin ei tapahdu substituutiota. Indolien Friedel-Crafts-reaktiot asylointiai-5 neiden kanssa tapahtuvat normaalisti myös 3-asemassa, kun taas indolin bentseeniosassa tapahtuu substituutio vain siinä tapauksessa, että indolin 1-, 2- ja 3-asemat ovat substituoidut. Indolin 3-asema voidaan substituoida helposti muillakin reagensseilla. Sen sijaan sellaiset indo-10 lit, joiden bentseenirengasosassa on substituentteja, on yleensä valmistettava reaktiosarjalla, jossa indoliydin muodostetaan viimeisessä vaiheessa. Täten 3- ja 4-substi-tuoidut indolit ovat kemiallisilta ominaisuuksiltaan niin täysin erilaisia, että niillä ei voida olettaa olevan kes-15 kenään samanlaisia biologisia ominaisuuksia.
Keksinnön kohteena on menetelmä kipulääkkeinä käyt-tökelpoisten4-aryylikarbonyyli-1-[(4-morfolinyyli)-(alempi alkyyli)]-lH-indolien valmistamiseksi, joilla on kaava 20 Ar<r° (fV~l (i) 25 Alk -/ ^0 v_/ jossa Ar on alempi alkoksifenyyli tai 1-naftyyli ja Alk on alempi alkyleeni, joka sisältää yhdestä viiteen hiiliato-30 mia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Ar on 4-alempi alkoksifenyyli tai 1-naftyyli ja Alk on 1,2-etyleeni tai 1,3-propyleeni.
35 Tässä käytetty termi alempi alkoksi käsittää nietok sin, etoksin, propoksin ja isopropoksin, ja termi alempi e. S 1 K 2 3 alkyleenl seuraavat: suora tai haaroittunut alempi alky-leeni, se on 1,2-etyleeni, 1-metyyli-l,2-etyleeni, 2-me-tyyli-1,2-etyleeni, 1,3-propyleeni, 2-metyyli-l,3-propy-leeni, 3-metyyli-l,3-propyleeni ja 1,4-butyleeni.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan siten,
että saatetaan vastaava yhdiste, jolla on kaava II
ArCO
10
H
reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 4-(X-Alk)-morfOliini, 15 jossa X on halogeeni ja Ar ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, vahvan emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Vahva emäs voi olla alkalimetallihydridi tai alka-20 limetalliamidi. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaani sessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, kuten dimetyyliformamidissa (tästä eteenpäin DMF), toluee-nissa tai ksyleenissä, ja lämpötiloissa, jotka ovat noin ympäristön lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen. 25 Edullinen emäs on natriumhydridi, edullinen liuotin on DMF ja reaktio on edullista suorittaa liuottimen kiehumispisteessä.
Kaavan II mukaiset 4-aryylikarbonyyli-indolit valmistetaan vuorostaan siten, että saatetaan 2-metyyli-3-30 nitrobentsoyylihalogenidi reagoimaan alemman alkoksibent- seenin tai naftaleenin kanssa Friedel-Crafts-reaktion mukaisesti alumiinikloridin läsnäollessa; saatetaan syntynyt 3-aryylikarbonyyli-2-metyylinitrobentseeni reagoimaan DMF-dimetyyliasetaalin kanssa ja syklisoidaan syntynyt 3-aryy-35 likarbonyyli-2-(2-dimetyyliaminoetenyyli)nitrobentseeni katalyyttisesti hydraamalla.
4 2S152
Friedel-Crafts-reaktio, jossa reagoivat 2-metyyli- 3-nitrobentsyylihalogenidi ja alempi alkoksibentseeni tai naftaleeni, suoritetaan reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenidikloridissä, ety-5 leenidikloridissa, 1,1,2,2-tetrakloorietaanissa tai bent-seenissä. On edullista saattaa reagoivat aineet yhteen ympäristön lämpötilassa ja sitten kuumentaa seosta liuottimen kiehumispisteessä. Edullinen liuotin on metyleenidi-kloridi.
10 Reaktio, jossa reagoivat 3-aryylikarbonyyli-2-me- tyylinitrobentseeni ja DMF-dimetyyliasetaali, suoritetaan siten, että kuumennetaan ensin mainittua liuosta palautus-jäähdytyslämpötilassa yhdessä DMF-dimetyyliasetaalin kanssa, jota on kahden - neljän moolin ylimäärä ja joka on 15 orgaanisessa liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä. Edullisia liuottimia ovat DMF ja dioksaani.
3-aryylikarbonyyli-2-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-nitrobentseenin pelkistävä sykllsaatio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inert-20 ti, esimerkiksi etyyliasetaatissa tai alemmassa alkano-lissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, ympäristön lämpötilassa ja vetypaineissa, jotka ovat välillä noin 50 - 100 psig (n. 340 - 690 kPa). Etyyliasetaatti tai etanoli ovat edullisia liuottimia, ja on edul-25 lista suorittaa pelkistys vetypaineessa, joka on noin 50 psig (n. 340 kPa). Edullisia katalyyttejä ovat palladoitu hiili tai Raney-nikkeli.
Koko edellä selostettua synteesitapahtumasarjaa kuvaa seuraava reaktiokaavio: 30 5 o o i t: • u ! w i
Reaktiokaavio: 5
COX ArCO
rV· —rV
10 >'
ArCO ArCO
Co-CC
” \ 20 \ " \
ArCO
N ^
Alk- O
30 1 6 o o 1 r ·'
o I ,} JL
missä X vastaa halogeenia ja Ar:llä ja Alk:lla on edellä annetut merkitykset.
Vapaan emäksen muodossa olevat, keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi saattamal-5 la emäkset reaktioon hapon kanssa. Vapaat emäkset voidaan ottaa uudelleen talteen happoadditiosuolamuodoista tunnetulla tavalla eli käsittelemällä suoloja kylmällä, heikolla emäksen vesiliuoksella, esimerkiksi alkalimetallikarbo-naateilla ja alkalimetallibikarbonaateilla. Nämä emäkset 10 voidaan saattaa reaktioon saman tai eri hapon kanssa, jolloin saadaan takaisin sama tai eri happoadditiosuola. Siten uudet emäkset ja kaikki niiden happoadditiosuolat ovat helposti muutettavissa näiden kahden muodon välillä.
Kaava I ei kuvaa ainoastaan kaavan I mukaisten 15 emästen rakenteellista konfiguraatiota, vaan se kuvaa rakenteellista kokonaisuutta, joka on yhteinen kaikille kaavan I mukaisille yhdisteille, ovat ne vapaiden emästen tai emästen happoadditiosuolojen muodossa. On todettu, että tämän yhteisen rakennekokonaisuuden vuoksi kaavan I mukai-20 silla emäksillä sekä niiden happoadditiosuoloilla on luontainen farmakologinen vaikutus, jonka luonnetta kuvataan tarkemmin jäljempänä.
On edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikkakin veteeniiukenemattomuus, suuri myr-25 kyllisyys tai kiteisen luonteen puuttuminen voivat tehdä joistakin tietyistä suolalajeista sopimattomia tai vähemmän haluttuja käytettäviksi sellaisenaan farmaseuttisessa käytössä, veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti hyväksyttä-30 viksi emäksiksi hajottamalla suolat emäksen vesiliuoksen avulla, kuten edellä on selostettu, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa miksi tahansa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi kaksoishajotusreaktioilla, joissa on mukana anioni, esimerkiksi ioninvaihtomenetel-35 millä.
' S 1 !: 2 7
Suolat ovat käyttökelpoisia myös karakterisoitaessa tai Identifioitaessa vapaiden emästen johdannaisia tai eristys- tai puhdistusmenetelmissä. Kuten kaikkia happoad-ditiosuoloja, tällaisia karakterisoivia ja puhdistavia 5 suola johdannaisia voidaan haluttaessa käyttää farmaseutti sesti hyväksyttävien vapaiden emästen uudelleen talteenot-tamiseen reaktiolla, jossa suolat reagoivat emäksen vesi-liuoksen kanssa, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi esi-10 merkiksi loninvaihtomenetelmillä.
Siten sopivia happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on johdettu hapoista, kuten muurahaishappo, etikka-happo, iso-voihappo, alfa-merkaptopropionihappo, omena-happo, fumaarihappo, meripihkahappo, sukkinamidihappo, 15 viinihappo, sitruunahappo, maitohappo, bentsoehappo, 4-metoksibentsoehappo, ftaalihappo, antraniilihappo, 1-naf-taleenikarboksyyllhappo, kanelihappo, sykloheksaanikarbok-syylihappo, mantelihappo, troopahappo, krotonihappo, ase-tyleenidikarboksyylihappo, sorbiinihappo, 2-furaanikar-20 boksyylihappo, koolihappo, pyreenikarboksyyllhappo, 2-py- ridiinikarboksyylihappo, 3-indolietikkahappo, kiniinihap-po, sulfamidihappo, metaanisulfonihappo, isetionihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, bentseen!-sulfiinlhappo, butyyllarsonihappo, dietyylifosforihappo, 25 p-aminofenyyliarsiinihappo, fenyyliantimoni(5)happo, fe- nyylifosfiinihappo, metyylihypofosforihappo, fenyylihypo-fosforihappo, fluorihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhap-po, jodivetyhappo, perkloorihappo, typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, syaanivetyhappo, fosfovolframihappo, molyb-30 deenihappo, fosfomolybdeenihappo, pyrofosforihappo, arsee- nihappo, pikriinihappo, ikrolonihappo, barbituurihappo, booritrifluoridi ja vastaavat.
Happoadditiosuolat valmistetaan siten, että saatetaan vapaa emäs ja happo reagoimaan orgaanisessa liuot-35 timessa ja eristetään suola suoraan tai väkevöimällä liuos.
''Pi [· > 8 " * ' ^
Farmakologisissa standardikoemenetelmissä kaavan I mukaisten 4-aryylikarbonyyli-l-[(4-morfolinyyli)alempi-alkyyli]-lH-indolien todettiin olevan kipua lievittävää vaikutusta, ja siten ne ovat käyttökelpoisia kipulääkkei-5 nä.
Yhdisteiden kipua lievittävän vaikutuksen määrittämiseksi käytetyt koemenetelmät on selostettu yksityiskohtaisesti tunnetussa kirjallisuudessa ja ne ovat seuraa-vat: asetyylikoliinilla aiheutettu vatsan kuristuma-koe, 10 joka on ensisijainen koe kivunlievityksen mittaamiseksi ja joka on suunniteltu mittaamaan koeaineen kykyä estää asetyylikoliinilla aiheutettu vatsan kuristuma hiirissä; koe on selostettu julkaisussa Collier et ai., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1968), sekä rotorod-käyttö-15 koe, joka on koe, joka on suunniteltu mittaamaan koeyhdis-teen myrkyllisyyttä hermoihin, ja koe on selostettu julkaisussa Dunham et ai., J. Pharm. Sei. 46, 206-209 (1957).
Keksinnön mukaiset 4-aryylikarbonyyli-l-[(4-mor-folinyyli)-alempi-alkyyli]-lH-indolit voidaan valmistaa 20 farmaseuttiseen käyttöön formuloimalla yhdisteet yksikkö- annostusmuotoihin, kuten tableteiksi tai kapseleiksi, suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettaviksi, joko yksinään tai yhdistelminä sopivien apuaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, tärkkelyksen, laktoosin, talkin, mag-25 nesiumstearaatin, arabikumin ja vastaavien kanssa. Edelleen yhdisteet voidaan formuloida suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettaviksi joko veteen liukenevien suolojen vesiliuoksina tai alkoholin vesiliuoksena, glykoli- tai öljyliuoksina tai öljy-vesiemulsioina, ja 30 formulointi suoritetaan samalla tavoin kuin valmistettaessa tunnettuja lääkeaineita.
Aktiivisen yhdisteen prosentuaalista määrää tällaisissa koostumuksissa voidaan vaihdella siten, että saadaan sopiva annostus. Tietylle potilaalle annettava annos-35 tus vaihtelee lääkärin arvioiden mukaan, ja kriteereinä ovat seuraavat: antamistapa, hoidon kesto, potilaan koko 9 ja fyysinen kunto, aktiivisen aineosan tehokkuus ja potilaan reagointi siihen. Siten tehokkaan annostusmäärän aktiivista aineosaa voi määrittää vain lääkäri, otettuaan ensin huomioon kaikki kriteerit ja pyrkien päätökseen, 5 joka koituu potilaan parhaaksi.
Keksinnön mukaisten 4-aryylikarbonyyli-l- [ (4-morfo-linyyli)-alempi-alkyyli]-ΙΗ-indoleiden molekyylirakenteet määritettiin niiden infrapuna-, ultravioletti- ja NMR-spektreihin perustuen. Rakenteet varmistettiin vertaamalla 10 alkuaineille alkuaineanalyysissä saatuja ja laskettuja arvoja keskenään.
Seuraavat esimerkit valaisevat lisää keksintöä, mutta keksintö ei kuitenkaan rajoitu niihin. Kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia.
15 Esimerkit Välituotteiden valmistus
Valmistus IA
Suspensioon, jossa oli 95,6 g (0,716 mol) alumi-niumkloridia 500 ml:ssa metyleenidikloridia, lisättiin 20 nopeasti ja sekoittaen liuos, jossa oli 110,1 g (0,551 mol) 2-metyyli-3-nitrobentsoyylikloridia 400 ml:ssa metyleenidikloridia. Sitten seos siirrettiin erotussuppi-loon ja se lisättiin 30 minuutin aikana sekoittaen liuokseen, jossa oli 59,8 g (0,551 mol) anisolia, sitten reak-25 tioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Seos hajotettiin lisäämällä varovasti ja sekoittaen litra vettä, ja sitten se suodatettiin. Orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyy-30 liasetaatista, ja näin saatiin 102,9 g 3-(4-metoksibentso-yyli)-2-metyylinitrobentseeniä, sp 110 - 113 °C.
Analyysi yhdisteelle C15H13N04:
Laskettu: C 66,41, H 4,83, N 5,16 % Löydetty: C 66,33, H 4,95, N 4,98 % 10 p P Ί ς 2
Valmistus IB
Seuraten valmistusesimerkissä IA kuvattua menetelmää, 71,1 g (0,554 mol) naftaleenia, joka oli 500 ml:ssa metyleenidikloridia, käsiteltiin 30 minuutin aikana ja 5 samalla sekoittaen seoksella, jossa oli 96,0 g (0,72 mol) aluminiumkloridia 900 ml:ssa metyleenldlkloridia. Reaktio-seoksesta eristetty käsittelemätön tuote kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista. Näin saadut kiteet uudelleen-kiteytettiin vielä etanolista, ja näin saatiin ainetta, 10 jonka sp oli 100 - 102 eC ja joka tunnistettiin nmr-spekt-rinsä ja alkuaineanalyysinsä perusteella 2-metyyli-3-(2-naftyylikarbonyyli)nitrobentseeniksi (45 % saanto).
2-naftyyli-isomeerin eristämisen yhteydessä saadut yhdistetyt emäliuokset haihdutettiin kuiviin Ja syntynyt 15 öljy kiteytettiin tolueeni/heksaanista, Ja näin saatiin ainetta, joka tunnistettiin nmr-spektristä 2-metyyli-3-(l-naftyylikarbonyyli)nitrobentseeniksi, ja saanto oli noin 30 %.
Valmistus 2A
20 Liuosta, jossa oli 97,9 g (0,36 mol) 2-(4-metoksi- bentsoyyli)-2-metyylinitrobentseeniä ja 191 ml (1,45 mol) DMF-dimetyyliasetaalia 400 ml:ssa DMF, kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa noin 19 tuntia ja sitten reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja näin saatiin 108 g 2-25 (2-dimetyyliaminoetenyyli )-3-( 4-metoksibentsoyyli) nitro- bentseeniä punaisena öljynä.
Valmistus 2B
Edellä olevassa valmistusesimerkissä 2A selostettua menetelmää seuraten 57 g (0,195 mol) 2-metyyli-3-(1-naf-30 tyylikarbonyyli)nitrobentseeniä Ja 103 ml (0,784 mol) DMF-dimetyyliasetaalia, joka oli 300 mlzssa DMF, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 17 tuntia ja sitten se haihdutettiin kuiviin, ja näin saatiin 2-(2-dimetyyliaminoetenyyli )-3-(1-naftyylikarbonyyli)nitrobentseeniä öljynä.
11 s 81 5 2
Valmistus 3A
Liuosta, jossa oli 32 g (0,098 mol) 2-(2-dimetyy-liaminoetenyyli)-3-(4-metoksibentsoyyli)nitrobentseeniä 200 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin 5 g:n kanssa pal-5 ladoitua hiiltä ja lähtöaine pelkistettiin vedyn kanssa 50 psig:n paineessa. Sitten seos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin, ja näin saatiin 18,1 g 4-(4-metoksibentsoyyli )indolia. Toisesta näytteestä, joka oli valmistettu samalla tavalla pelkistämällä lähtöaine Raney-nikkelillä 10 etanolissa, saatiin ainetta, jonka sp oli 148 - 152 °C. Analyysi yhdisteelle C15HuN0:
Laskettu: C 76,48, H 5,21, N 5,57 % Löydetty: C 76,73, H 5,27, N 5,58 %
Valmistus 3B
15 Seuraten valmistuksessa 3A selostettua menetelmää 72 g (0,21 mol) 2-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-3-(1-naftyy-likarbonyyli)nitrobentseeniä pelkistettiin vedyn kanssa 13,5 g:lla 10 % palladoitua hiiltä, etyyliasetaatissa, 40 psig:n paineessa. Poistamalla katalyytti suodattamalla ja 20 haihduttamalla suodos kuiviin, saatiin 45 g 4-(1-naftyyli-karbonyyli)-indolia öljynä, joka käytettiin sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta esimerkissä 1C.
Lopullisten tuotteiden valmistaminen
Esimerkki IA
25 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 3,5 g (0,0887 mol) 60 % natriumhydridin ja heksaanin suspensio 50 ml:ssa DMF, lisättiin 18,1 g (0,0721 mol) 4-(4-metoksibentsoyyli)indo-lia. Sitten seosta käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 0,18 mol 4-(2-kloorietyyli)morfoliinia t-butyylimetyyli-30 eetterissä (valmistettu uuttamalla vapaa emäs suspensiosta, jossa oli 35,5 g vastaavaa hydrokloridia kylläisessä natriumbikarbonaatissa). Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa noin 12 tuntia, käsiteltiin 1500 ml:11a vettä ja "3152 12 uutettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyistä orgaanisista uutteista, kuivaamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen, saatiin öljyä, joka liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia ja käsiteltiin 50 ml:11a vetykloridia, 5 joka sisälsi eetteriä. Erottunut aine otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin etanolista, ja niin saatiin 20, 3 g 4- (4-metokslbentsoyyli) -1- [2- ( 4-morfolinyyli )etyyli] -1H-indolihydrokloridia, sp 177 - 180 °C.
Analyysi yhdisteelle C22H24N203 · HC1: 10 Laskettu: C 65,91, H 6,29, N 6,99, Cl 8,84 % Löydetty: C 66,23, H 6,32, N 7,18, Cl 8,91 %
Esimerkki IB
Seuraten edellä esimerkissä IA selostettua menetelmää, 10 g (0,0398 mol) 4-(4-metoksibentsoyyli)indolia, 15 joka oli 200 ml:ssa DMF, alkyloitiin 16,3 g:lla 4-(3-kloo-ripropyyli)-morfoliinia 60 % natriumhydridin ja heksaanin suspension, jota oli 1,9 g, läsnäollessa. Tuote eristettiin hydrokloridisuolan muodossa, ja näin saatiin 11,2 g 4 - ( 4-metoksibentsoyyli)-1-[3-(4-morfolinyyli)propyyli)-20 lH-indolihydrokloridia, sp 168 - 171 °C.
Analyysi yhdisteelle C23H26N203 · HC1:
Laskettu: C 66,58, H 6,56, N 6,75, Cl 8,54 % Löydetty: C 66,30, H 6,61, N 6,65, Cl 8,73 %
Esimerkki 1C
25 Seuraten edellä esimerkissä IA selostettua mene telmää, 45 g (0,17 mol) 4-(1-naftyylikarbonyyli)indolia, joka oli 500 ml:ssa DMF, alkyloitiin noin 0,425 moolin kanssa 4-(2-kloorietyyli)morfoliinia (valmistettu uuttamalla vapaa emäs, joka oli 200 ml:ssa t-butyylimetyylieet-30 teriä, suspensiosta, jossa oli noin 79 g vastaavaa hydro-kloridia natriumbikarbonaatissa) 60 % heksaanissa olevan natriumhydridin, jota oli noin 10 g, läsnäollessa. Tuote eristettiin p-tolueenisulfonaatin muodossa ja tämä kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5,3 g l-[2-(4- ia «8152 morfolinyyli )etyyli]-4-(1-naftyylikarbonyyli)-ΙΗ-indoli-p-tolueenisulfonaattihydraattia 3:1, sp 86 - 88 °C. Analyysi yhdisteelle C32H32N205S· 1/3 H20:
Laskettu: C 68,31; H 5,85; N 4,98; S 5,76 % 5 Löydetty: C 66,66; H 5,15; N 4,86; S 5,67 %
Biologiset koetulokset
Keksinnön mukaiset 4-aryylikarbonyyli-l-[(4-mor-folinyyli)-alempialkyyli]-lH-indolit testattiin kokeessa, jossa asetyylikoliinilla aiheutettiin vatsan kouristuma 10 (merk koetta Ach:lla), joka kuvaa antinosiseptiivistä aktiivisuutta sekä rotorod-kokeessa (R.R.), josta saatiin myrkyllisyyden mitta hermostoon sekä keskushermosto järjestelmän rappeutumisen mitta. Tulokset, jotka ilmoitetaan muodossa EDS0 ja jotka on saatu asetyylikoliinikokeesta 15 annettaessa koeyhdisteet suun kautta, sekä suhteena roto-rod (R.R.):Ach ED50, annetaan seuraavassa taulukossa:
Yhdiste_Ach_R.R. :Ach-suhde_
Esim. IA 46 3,1 20 93 %/100 (ihon alle)
Esim. IB 63 2,8
Esim. 1C 16
Claims (5)
1. Menetelmä kipulääkkeinä käyttökelpoisten 4-aryylikarbonyyli-1-[(4-morfolinyyli)-(alempi alkyyli)]- 5 lH-indolien valmistamiseksi, joilla on kaava I ArCO Aik - 0 jossa Ar on alempi alkoksifenyyli tai 1-naftyyli ja Alk 15 on alempi alkyleeni, joka sisältää yhdestä viiteen hiili-atomia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan vastaava yhdiste, jolla on kaava II & H 25 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 4-(X-Alk)-morfOliini, jossa X on halogeeni ja Ar ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, vahvan emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs sen farmaseuttisesti hyväksyttä-30 väksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste valmistetaan siten, että saatetaan vastaava 3-aryylikar-bonyyli-2-metyylinitrobentseeni reagoimaan DMF-dimetyyli- 35 asetaalin kanssa ja pelkistävästi syklisoidaan syntynyt 8 8152 15 3- aryylikarbonyyli-2-(2-dimetyyliaminoetenyyliJnitrobent-seeni vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on * 5 4-(4-metoksibentsoyyli)-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH- indolihydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 4- (4-metoksibentsoyyli)—1—[3—(4-morfolinyyli)propyyli]-10 lH-indolihydrokloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-4-(1-naftyylikarbonyyli)-lH- indoli-p-tolueenisulfonaattihydraatti. 15 16 £ S1 5 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1331387 | 1987-02-11 | ||
| US07/013,313 US4840950A (en) | 1987-02-11 | 1987-02-11 | 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880117A0 FI880117A0 (fi) | 1988-01-12 |
| FI880117L FI880117L (fi) | 1988-08-12 |
| FI88152B FI88152B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88152C true FI88152C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=21759325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880117A FI88152C (fi) | 1987-02-11 | 1988-01-12 | Foerfarande foer framstaellning av 1-/(4-morfolinyl)alkyl/-1h-indoler, vilka aer anvaendbara som smaertstillande medel |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840950A (fi) |
| EP (1) | EP0278265B1 (fi) |
| JP (1) | JP2561939B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007523B1 (fi) |
| AR (1) | AR243184A1 (fi) |
| AT (1) | ATE80386T1 (fi) |
| AU (1) | AU596494B2 (fi) |
| CA (1) | CA1299180C (fi) |
| DE (1) | DE3874361T2 (fi) |
| DK (1) | DK167921B1 (fi) |
| ES (1) | ES2052608T3 (fi) |
| FI (1) | FI88152C (fi) |
| GR (1) | GR3005855T3 (fi) |
| IE (1) | IE63264B1 (fi) |
| IL (1) | IL84922A (fi) |
| MX (1) | MX174421B (fi) |
| NO (1) | NO169713C (fi) |
| NZ (1) | NZ223146A (fi) |
| PH (1) | PH25902A (fi) |
| PT (1) | PT86527B (fi) |
| ZA (1) | ZA879723B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5081122A (en) * | 1990-03-05 | 1992-01-14 | Sterling Drug Inc. | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof |
| US8604031B2 (en) | 2006-05-18 | 2013-12-10 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3215699A (en) * | 1961-06-27 | 1965-11-02 | Warner Lambert Pharmaceutical | Substituted acetylphenyl hydrazones of 2,3-piperidine diones |
| US3182071A (en) * | 1961-06-27 | 1965-05-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | Acylated indole derivatives |
| US3481953A (en) * | 1967-12-18 | 1969-12-02 | American Home Prod | 1-arylsulfonyl-3-(2-substituted ethyl) indoles |
| GB1374414A (en) * | 1972-06-12 | 1974-11-20 | Sterling Drug Inc | 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation |
| GB1436771A (en) * | 1973-02-16 | 1976-05-26 | Labaz | Indole derivatives and process for preparing the same |
| US4581354A (en) * | 1984-08-06 | 1986-04-08 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use |
| PH23498A (en) * | 1984-08-06 | 1989-08-16 | Sterling Drug Inc | 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof |
-
1987
- 1987-02-11 US US07/013,313 patent/US4840950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 IL IL84922A patent/IL84922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 ZA ZA879723A patent/ZA879723B/xx unknown
-
1988
- 1988-01-04 PH PH36317A patent/PH25902A/en unknown
- 1988-01-08 IE IE4788A patent/IE63264B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 NZ NZ223146A patent/NZ223146A/en unknown
- 1988-01-12 PT PT86527A patent/PT86527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-12 FI FI880117A patent/FI88152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 MX MX010085A patent/MX174421B/es unknown
- 1988-01-19 ES ES88100694T patent/ES2052608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 EP EP88100694A patent/EP0278265B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 DE DE8888100694T patent/DE3874361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 AT AT88100694T patent/ATE80386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 KR KR1019880000361A patent/KR960007523B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 AU AU10387/88A patent/AU596494B2/en not_active Expired
- 1988-01-19 DK DK021588A patent/DK167921B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 NO NO880206A patent/NO169713C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 AR AR88309876A patent/AR243184A1/es active
- 1988-01-20 JP JP63010552A patent/JP2561939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 CA CA000557313A patent/CA1299180C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-01 GR GR920401725T patent/GR3005855T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| DE60212841T2 (de) | 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor | |
| CA1242193A (en) | 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| SK404191A3 (en) | Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents | |
| RU2073670C1 (ru) | 3-арилкарбонил-1-аминоалкил-1h-индолы | |
| SK11062002A3 (sk) | Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| HU196593B (en) | Process for producing new decahydroquinoline derivatives and their salts and pharmaceutics comprising these derivatives | |
| DE60011817T2 (de) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate | |
| PL199351B1 (pl) | Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie | |
| DE69329084T2 (de) | Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren | |
| CZ181891A3 (en) | Hexahydroazepine derivatives | |
| GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI88152C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-/(4-morfolinyl)alkyl/-1h-indoler, vilka aer anvaendbara som smaertstillande medel | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| DE3688397T2 (de) | 3-(2-aminoethyl)indol und -indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| US6031114A (en) | Process for pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds | |
| US4874761A (en) | 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles | |
| Swaminathan et al. | Synthesis of DL-α-Amino-β-(1-skatyl) propionic Acid | |
| JPH0764843B2 (ja) | 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| PT86424B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos | |
| CA1187079A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indole derivatives and their preparation | |
| CA1050021A (en) | 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines | |
| JPS62190156A (ja) | ベンゼン融合β−ジケトシクロアルキレンの対称性Ｏ−置換ジオキシム、それらの調製方法およびそれらの薬物への適用 | |
| JPS647989B2 (fi) | ||
| SI9200401A (en) | Indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SANOFI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| MA | Patent expired |