PT86424B - Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TETRA-HIDROPIRIDO-INDOLES

SUBSTITUÍDOS em que:

é hidrogénio, galquilo, galcoxi ou halogénio;

R2 e Rg são ambos hidrogénio ou em conjunto representam uma ligação; R^ é hidrogénio e Rg é hidrogénio ou R₄ e Rg em conjunto representam um grupo oxo; Rg é fenil-C^_₇ alca noilo no qual a porção fenilo é opcionalmente substituída, ou alcanoilo substituído por amino, amino substituído ou amino cíclico; e R? é hidrogénio ou C^_₄ alquilo.

E também referido o processo para a preparação de composições contendo os referidos compostos e o método para o tratamento de doenças em mamíferos, incluin do o homem, nomeadamente desordens cerebrovasculates e/ou desordens associadas com a senilidade cerebral.

processo de preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se converter um com posto de fórmula (V)

(V) !

em que Y é um grupo convertível em t^NR^R./ em que Rg' é

Rg, ou um grupo nele convertível e R^' é ou um grupo protector de amino, num percursor de um composto de fórmula (I) em que Rg' e R^' substituem Rg e R^, respectivamente, seguido, quando for caso disso, de transformação do compos_

to obtido num composto de fórmula (I).

(I)

I

Este invento diz respeito a compostos tendo actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação e seu uso como farmacêuticos.

EP-0167901 e EP-0213696 divulga certos derivados secocantina tendo actividade anti-hipóxica e/ou actividade contra deficiência cerebral de oxigénio.

Num outro grupo de derivados secocan tina foi descoberto terem actividade anti-isquémica, em particular actividade anti-hipóxica e/ou actividade contra deficiência cerebral de oxigénio e para melhorar a aquisição ou recuperação de dados após isquemia momentânea da parte anterior do cérebro.

Por consequência, o presente invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável :

em que:

é hidrogénio, θ alquilo, θ alcoxi ou halogénio; R₂ e são ambos hidrogénio ou em conjunto representam uma ligação;

é hidrogénio e é hidrogénio ou R^ e R^ em conjunto representam um grupo oxo;

Rg é fenilo alcanoilo no qual a porção fenilo é opcionalmente substituida por um ou dois entre halogénio, nitro, meta- ou para-metoxi, metilo ou NRgRg em que Rg e Rg são independentemente hidrogénio ou θ alquilo ou Rg e Rg em conjunto são polimetileno, ou 3,4-dissubstituido por metilenodioxi ou etilenodioxi; ou alcanoilo substitui do por ^NR]_q^rj_j_ onde R^q e são independentemente hidrogénio ou alquilo ou em conjunto são Cg_^ polimetileno contendo opcionalmente mais um heteroátomo o qual é oxigénio, enxofre ou azoto substituido por onde R·^ θ hidro génio, alquilo ou benzilo, e opcionalmente substituido por um ou dois grupos C₁ alquilo, C£ 5 alcanoilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente substituido por um ou dois grupos C^_g alquilo ou por um grupo benzilo, ciano, fenilo, ou benzilo e em que qualquer grupo fenilo ou benzilo é opcionalmente substituido no anel feni. lo por um ou dois grupos halo, CF^, alquilo, alcoxi, ciano ou nitro; e

R.? é hidrogénio ou alquilo;

e um suporte farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (I) têm acti. vidade anti-isquémica, em particular anti-hipóxica e/ou actividade contra deficiência cerebral de oxigénio. Os compostos de fórmula (I) também melhoram a aquisição ou re cuperação de dados após isquémia momentânea da parte anterior do cérebro. Os compostos são portanto úteis no trata mento de desordens cérebro vasculares e neuro degenerativas associadas com disfunções de aprendizagem, memória e cogni^ tivas incluindo senilidade cerebral, demência multi-enfarte e demência senil do tipo Alzheimer.

As composições podem apresentar-se na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, rebuçados, supositórios, pós reconstítuiveis, ou preparações líquidas, tal como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis .

A fim de se obter consistência de ad ministração prefere-se que uma composição do invento esteja na forma de uma dosagem unitária.

A apresentação das formas de dosagem unitária para administração oral pode ser em comprimidos e cápsulas e pode conter excipientes convencionais tal como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegran tes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido e sódio ou celulose microcristalina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tais como lauril-sulfato de sódio.

As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, compressão em comprimidos ou análogos. Podemos usar operações repetidas de mistura para distribuir o agen te activo através daquelas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Tais operações são, claro está, convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prá tica farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

Preparações orais líquidas podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires , ou podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de aluminio, gorduras hidrogenadas comestíveis; agentes emulsionantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veiculos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestí^ veis, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tal como ésteres de glicerina, de propileno glicol, ou de álcool etílico, conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e se o desejarmos agentes aromatizantes ou coran tes.

Para administração parenteral, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizan do o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração usada, podem ser ou suspensas ou dissolvidas no veículo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtra ção antes do enchimento num frasco ou ampola apropriado e selagem.

Vantajosamente, adjuvantes tal como um anestésico local, um conservante e agentes tampão podem ser dissolvidos no veiculo. Para melhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. Suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto que *

o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser efectuada por filtração.

composto pode ser esterilizado por exposições a óxido de etileno antes da suspensão no veiculo esteril. Vantajosamente, um surfactante ou agente molhante é incluido na com posição para facilitar a distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter de 0,1% a 99% em peso, preferivelmente de 10 - 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração.

O invento também fornece um método de tratamento de desordens cerebrovasculares e/ou desordens associadas com senilidade cerebral em mamíferos incluindo seres humanos, o qual compreende a administração ao pacien te de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

invento fornece ainda um método de tratamento em mamíferos incluindo seres humanos de desordens cerebrais vasculares e neuronais degenerativas associa das com disfunções de aprendizagem , memória e cognitivas incluindo senilidade cerebral, demência de multi-enfarte e demência senil do tipo Alzheimer, o qual compreende a adnri nistração de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A dose do composto usado no tratamen to de tais desordens variará da maneira usual com a seriedade das desordens, o peso do paciente, e a eficácia relativa do composto . No entanto, como guia geral, as doses unitárias apropriadas podem ir de 0,05 a 100 mg por exemplo, 0,2 a 50 mg; e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo duas a três vezes

por dia, de tal modo que a dose diária estará na gama de cerca de 0,1 a 100 mg/kg; e tal terapia pode ser estendida durante um número de semanas ou meses.

Noutro aspecto o invento fornece um composto de fórmula (I), incluindo os seus sais farmaceuti. cos para uso como uma substância terapêutica activa.

O invento fornece ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de desordens cerebrovasculares e/ou desordens associadas com senilidade cerebral.

Noutro aspecto o invento fornece um composto de fórmula (I), incluindo os seus sais farmaceuti. camente aceitáveis, para uso no tratamento de desordens vasculares cerebrais e neuronal degenerativas associadas com disfunções de aprendizagem, memória e cognitivas incluindo senilidade cerebral, demência de multi-enfarte e demência senil do tipo Alzheimer.

Na gama de dosagem atrás descrita, nenhuns efeitos toxicológicos são indicados para os compos. tos do invento.

Exemplos apropriados de R^ incluem hidrogénio, metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, isoe tert-butilo, metoxi, etoxi, fluoro e cloro. R^ é preferivelmente hidrogénio ou metilo, mais preferivelmente hidrogénio .

R₂ e Rg de preferência em conjunto representam uma ligação.

Exemplos apropriados de Rg incluem ben zoilo, fenancetilo, 3-fenilpropionilo ou l-metil-2-fenilacetilo nos quais a porção fenilo é opcionalmente substitui, da por um ou mais entre fluoro, cloro, bromo, amino, metilamino, etilamino, neo-pentilamino, dimetilamino, dietilamino, di-isopropilamino, 1-piperidil, 1-pirolidil, ortoou meta-nitro, meta ou para-metoxi, ou metilo, ou 3,4-dissubstituido por metilenodioxi.

Exemplos apropriados de amino ciclíco-alcanoilo Rg incluem ^C1 7 ^al^can°i¹⁰ °^{nde r}j.q ^e

R.^ formam em conjunto um anel piperidina, pirrolidina, pi. perazina ou morfolina. Exemplos apropriados de substituin tes facultativos sobre o amino ciclico-C^ ₇ alcanoilo Rg incluem um ou dois grupos C^_^ alquilo tal como metilo, etilo, n- e iso-propilo, e n-, sec-, iso- e t-butilo. Exem pios apropriados de ^nrj_q^rj.j ciclico incluem 1-piperidilo,

2-metil-l-piperidilo, 3-metil-l-piperidilo, 3,5-dimetil-l

-piperidilo, 2,6-dimetil-l-piperidilo, 2,5-dimetil-l-pirro lidilo, 2,4-dimetil-l-pirrolidilo e 1-morfolinilo.

Exemplos apropriados de amino aciclico alcanoilo Rg incluem alquil-amino-C^ alcanoilo e di-C₁__/j alquilamino-C₁_^ alcanoilo, tal como metilamino-, etilamino-, n- ou iso-propilamino-, iso-butilamino, dimeti. lamino, dietilamino, di-n- ou iso-propilamino- e di-iso-butilamino-C^_₇ alcanoilo.

De preferência Rg é benzoilo ou 1-me til-2-fenilacetilo opcionalmente monossubstituido na porção fenilo por NRgRgj ou Cg ? alcanoilo, tal como g ou Cg ₇ alquilo, substituído por NR^qR^^, em que das cadeias de carbono os comprimentos apropriados em Rg incluem Cg, ^C4 ^{e C}5*

Quando ^nr^q^rjj_ ® uma porção ciclica, compreende de preferência um anel com 5 a 7 átomos , mais preferivelmente um anel com 5 ou 6 átomos.

Exemplos apropriados de Ry incluem hidrogénio, metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, isoe tert-butilo, de preferência hidrogénio.

Os compostos de fórmula (I) podem for mar sais de adição de ácidos com ácidos, tal como os ácidos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, fumárico,salicilico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico, e metanossulfónico.

Há um grupo favorável de compostos dentro da fórmula (I) de fórmula (II):

em que R^, R£, Rg, R^, Rg e Ry são como definidos na fórmu la (I) e Rg¹ é fenilo-C^ y alcanoilo opcionalmente monossubstituido por fluoro, cloro, bromo, NRgRg onde Rg e Rg são como definidos na fórmula (I), metoxi ou nitro; ou

1 ^NR10^Rll “^C1 7 ^alcanoi10 onde R^q e R^ em conjunto são

Cg_y polimetileno contendo opcionalmente mais um heteroáto mo como atrás definido para R^g e R^^ e opcionalmente sub£ tituidos por um ou dois grupos alquilo.

Valores apropriados e preferidos para

R, , R_ , R_ , R , R_, R_o e R~ são como descritos sob a fór1 2 3 o 7 8 y mula (I) para R^, R₂,Rg, Rg , R^, Rg e Rg.

Há um sub-grupo de compostos dentro da fórmula (II) de fórmula (lia):

em que , (II).

(Ila) definidos na fórmula

Valores apropriados e preferidos para as variáveis são como descritos para as variáveis correspondentes sob a fórmula (I).

Há um sub-grupo de compostos dentro da fórmula (Ila) de frmula (Ilb):

(Ilb) em que R R₂ , , e R^são como definidos na fórmula (I) e

Ηθ é fenil alcanoilo opcionalmente monossubstituido por NRgRg onde Rg e Rg são como definidos na fórmula (I); ou (1-piperidilalcanoil substituído por um ou dois grupos alquilo.

Valores apropriados e preferidos para as variáveis são como descritos para as variáveis correspondentes sob a fórmula (I).

,

De preferência Rg e benzoilo ou 1-me til-2-fenilacetilo opcionalmente meta- ou para-substituido por amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo; ou 5-(3,5-dimetil-l-piperidil)-1-oxo-pen tilo.

Há um outro sub-grupo de compostos dentro da fórmula (lia) de fórmula (IIc):

(Ilc) em que R^, R₂, Rg, e R^ são e Rg³ é -CO(CH2)4NR10¹R11¹ como definidos na fórmula (I) onde R_1Q ¹ e R.^¹ são como defini dos na fórmula (II).

Preferivelmente, R^ é hidrogénio.

Preferivelmente R₂ e Rg representam uma ligação.

Preferivelmente R^ é hidrogénio.

Há um outro grupo de compostos dentro da fórmula (II), de fórmula (Ild):

(Ild) em que Rg^ é como definido na fórmula (II) e as restantes variáveis são como definidas na fórmula (I).

Valores apropriados e preferidos para

Rgl e R^ são como descritos sob as fórmulas (II) e (lia).

Outro sub-grupo de compostos dentro da fórmula (I) é o de fórmula (III):

(111) em que R, , R«, R~, R., (I) e Rg é NR₁₀ R_n são independentemente

Rr, R_? são como definidos na fórmula ⁰ ' 2 2

--j alcanoilo onde R^q e R^^ hidrogénio ou alquilo.

R_u ² onde R₁₀ ²

Preferivelmente, Rg são como definidos.

-co(ch₂)₄nr_1q ² invento fornece ainda novos compo£ tos dentro da fórmula (I).

Onde os compostos de fórmula (II) po dem existir em mais do que uma forma estereoisomérica, o invento estende-se a cada uma daquelas formas e as suas misturas.

Os compostos de fórmula (I) descritos em EP-0167901 e EP-0213696 úteis no invento incluem:

6-Oxo-lO-/^- 2-(3-nitrobenzoil)aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γl,2-a_7indole

6-Oxo-10-/”2-( 3-aminobenzoil) aminoetil7 -6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a_7indole

6-Oxo-10-/~2-(5-/”3,5-dimetil-piperidil-( 1) /valerilJTaminoetiiy-e ,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a7 indole

10-Λ2-(5-/^-3,5-Dimetil-piperidil-( 1)7 valeril) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a_7 indole

10-/~ 2-(5-Dimetilaminovaleril)aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ1,2-a_7indole

10-/ 2 —(5—/ Piperidil-(l)_7valeril)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ1,2-a 7indole

10-Λ 2-(5-/^- Pirrolidinil-( 1) 7valeril7 aminoetil7-6,7,8,O-tetra-hidropirido/! ,2-a_7indole

10-Γ 2-(5-/^- Morfolinil-(l)7valeril) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a /índole

6-Oxo-lO-/^-2-( 3-piperidinobenzoil )ami noetil/-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ1,2-a_7indole

6-Oxo-lO-/^-2-( 3-diisopropilaminobenzoil )aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a_7indole

6-Oxo-lO-/^-2-( 3-pirrolidinobenzoil) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a_7indole

6-Oxo-/^-2-benzoilaminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a_7indole

6-Oxo-10-/2-( 3-dimetilaminobenzoil) aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a_7indole

2-Me til-6-oxo-lO-/^- 2-benzoilaminoetil7 -6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole

Os compostos e a seguir descri_ tos são também úteis no presente invento.

Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I);, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável compreende a conversão de um composto de fórmula (V):

(v) em que R^, R^ e R<- são como definidos na fórmula (I) e Y é um grupo convertível em CE^NR^R,?¹ onde Rg ¹ é Rg como definido na fórmula (I) ou um grupo nele convertível, e R?¹ é um grupo de protecção de amino ou Ry como definido na fórmula (I), num composto de fórmula (Va):

(Va) e a seguir, opcionalmente e de acordo com as necessidades, conversão de Rg¹, quando diferente de Rg, em Rg, a remoção de qualquer grupo de protecção de amino R^1, a interconver são de Rg e/ou R^ noutro Rg ou Rp a redução da ligação R2/R3 e/ou, guando ^R4/^R ₅ θ oxo, a redução do grupo oxo para obtermos um composto em que e R^ são ambos hidrogénio e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Y pode ser um percursor convencional de amina. Exemplos apropriados incluem CN, COQ onde Q é H ou um grupo separável tal como halo, alcoxi ou aciloxi carboxílico e CH₂L onde L é CON^, , N0₂ ou X onde X é um grupo separável tal como hidroxi, halo, alcoxi,

alcanoiloxi, ^cj__4 alcoxicarboniloxi, tosiloxi ou mesi loxi.

A reacção de conversão do composto de fórmula (V) no de fórmula (Va) pode ser efectuada sob as condições convencionais apropriadas ao grupo Y particular na fórmula (V).

Assim, quando Y é Cf^CONg , a conver são é uma degradação Curtius efectuada convencionalmente, por aquecimento num solvente inerte seco, tal como benzeno, e a seguir hidrólise subsequente do isocianato assim form<a do sob condições ácidas.

Quando Y é CN, a conversão é uma redução na maina primária, por exemplo com um agente de redu ção tal como diborano ou LiAlH^ a temperatura elevada e um solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, ou com hidrogç nio sobre niquel Raney na presença de amoníacopà temperatu ra ambiente num solvente polar tal como metanol.

Quando Y é CHO, a conversão é uma condensação com hidroxilamina seguida por redução da oxima assim formada sobre um catalisador metálico, ou é uma aminação redutora com uma amina primária ou secundária usan do um agente de redução talcomo NaBH^CN num solvente polar tal como CH^C^/CH^OH a temperatura elevada.

Alternativamente, a imina intermediá ria pode ser preparada num solvente não polar tal como ben zeno na presença de um catalisador ácido e.g. ácido p-toluenossulfónico e reduzida com uir agente de redução tal como NaBH . .

I

Quando Y é COQ onde Q é um grupo se parável, a conversão é uma substituição nucleofilica por ) amoníaco ou por uma amina primária ou secundária sob condições convencionais apropriadas para libertação do grupo Q, seguida por redução da amida resultante com e.g. LiAlH^ num solvente inerte tal como tetra-hidrofuranoa temperatu ra elevada seguida de processamento. Por exemplo, quando Q é halo tal como cloro, a substituição nucleofilica pode 1 ser efectuada à temperatura ambiente ou inferior na presen ça de um receptor de ácidos tal como trietilamina num sol_ vente polar tal como Cí^Clg, seguida por processamento pa. ra obtermos a amida a qual pode ser reduzida como acabado de descrever.

Quando Y é Cf^Ng, a conversão é uma redução da azida até à amina primária com e.g. hidrogénio sobre um catalizador metálico.

Quando Y é Ct^NOg, a conversão é uma redução do grupo nitro até à amina primária com um agente | de redução tal como LiAlH^, ou hidrogénio sobre niquel

Raney ou catalisador Pd/c num solvente polar tal como eta^ nol.

Quando Y é C^X, a conversão é uma substituição nucleofilica por amoníaco ou uma amina prima ria ou secundária ou ião azeto, sob condições convencionais apropriadas para o grupo separável X. Assim, quando X é hidroxi, converte-se primeiro num grupo facilmente separável tal como mesilato ou tosilato (usando respectivamente cloreto de mesilo ou tosilo) ou cloreto (usando SOClg).

A substituição nucleofilica pode ser efectuada a temperatura elevada num solvente polar tal como acetonitrilo na presença de um receptor de ácidos tal como di-isopropil-etilamina. Alternativamente, o grupo se parável pode ser substituído por nitrilo para obtermos um composto de fórmula (V) onde Y = CE^CN. A hidrólise e con versão por métodos convencionais origina um composto onde Y = CH₂CON₃ através do ácido como a seguir descrito.

Exemplos apropriados de Rg' incluem hidrogénio, um grupo protector de amino e Rg com qualquer substituinte amino numa porção fenilo protegida.

No composto resultante de fórmula (Va) no caso onde Rg¹ ou R?' é um grupo de protecção tal como alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, C^_g alcanoilo ou fe-: nil-C^ γ alcanoilo, o grupo de protecção pode ser removido por processos convencionais. Alternativamente, o alcanoilo R^' pode ser convertido directamente em alquilo ou fenil-alquilo R? (conforme apropriado) por redução , e.g. com LíA1H₄ e A1C1₃.

Quando Rg' é um grupo Rg com uma por ção amino protegida, de novo o grupo de protecção pode ser removido convencionalmente, ou o Rg protegido ser convertido no grupo Rg desejado por redução como no parágrafo an terior.

A conversão de qualquer grupo de pro tecção de amino Rg' no Rg através do intermediário Rg¹ hidrogénio ou a conversão do Rg¹ hidrogénio em Rg, pode ser efectuada por acilação convencional da amina. A inter conversão de um átomo R? hidrogénio pode ser efectuada por alquilação convencional de amina, ou , mais prefrivelmente, por acilação seguida por redução da amida ou por alquilação reductiva.

A acilação pode ser efectuada usando o cloreto ou anidrido de acilo apropriado e, se necessário, a redução subsequente da amida resultante com LiAlH^ na presença de AlCl^.

processo de alquilação réductora é de preferência efectuado por aquecimento com o aldeido ou cetona num ácido orgânico, tal como ácido acético, e a seguir redução do produto in situ usando um boro-hidreto alcalino tal como boro-hidreto de sodio ou ciano boro-hidreto. A reacção pode também ser efectuada num álcool, em cujo caso a redução pode ser efectuada quer quimicamente, por exemplo com um borano tal como trimetilamónio-borano ou um boro-hidreto alcalino ou com hidrogénio na presença de um catalisador tal como niquel Raney.

E também possível usar um solvente aprótico, por exemplo um solvente aromático tal como benze no ou tolueno, sendo a água formada eliminada quer à temperatura ambiente por meio de um agente de secagem ou sob aquecimento ao refluxo do solvente por meio de um separador de água Dean-Stark; a redução pode a seguir ser expedientemente efectuada com hidrogénio na presença de um ca talisador tal como carbono paladiado ou óxido de platina. Estes métodos podem ser submetidos a certas limitações, dependendo da naturezazdo aldeido ou cetona usado.

z

E também possível usar um método mais universal. Por exemplo, o composto R? hidrogénio e o aldei do ou cetiona a ser condensado são dissolvidos numa mistura de solventes a qual pode ser vantajosamente uma mistura de metanol-diclorometano na presença de um agente de redução ria porção complexo tal como cianoboro-hidreto de amónio quaternário, ou mais simplesmente, um cianoboro-hidreto alcalino solubi lizado por um agente de transferência de fase, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio e aliquat 336 (Cf. Hutchins, R. 0. and Markowitz, M., Journal of Organic Chemistry 1981, 46, pp. 3571-3574).

A acilação pode introduzir a necessá no substituinte R_c alcanoilo directamen⁶ 1 te,ou alternativamente por meio de um percursor amina Y o qual é convertível em ^cíl2^R10^Rll' (°^{nde R}io' ^{e R}11' ^{330 R}10 ^{e R}11 ^ou 9^ruP^{os neles} convertíveis) analogamente à. con versão do grupo Y no composto de fórmula (V). Por exemplo, o percusor amina Y' pode ser da fórmula C^X^ onde é um grupo separável como definido anteriormente para X, tal como halo e,g, cloro, o qual pode ser subsequentemente de£ locado por um composto HNR^gR^^.

Será apreciado que compostos de fórmula (I) em que Rg é fenil ? alcanoilo substituído, podem ser interconvertidos por processos convencionais incluindo substituintes aromáticos. Por exemplo um composto de fórmula (I) em que Rg é benzoilo substituído por amino pode ser preparado a partir de um composto em que Rg é benzoilo substituído por nitro, por redução catalítica, por exemplo na presença de niquel Raney, ou Pd/c e ácido trifluoroacético.

Um composto de fórmula (I) em que Rg é benzoilo substituído por amino substituído pode ser preparado a partir da amina correspondente por processos convencionais. Assim, quando Rg ou Rg é um grupo alquilo, podemos empregar a alquilação convencional da amina.

A redução da ligação ^R2^^R3 P^0<^^{e ser} efectuada convencionalmente pelo uso de um boro-hidreto alcalino num solvente polar aprótico tal como dimetilsulfó xido ou por nitrometano na presença de um ácido orgânico forte tal como ácido metassulfónico ou um ácido trifluoroacético puro. Alternativamente, a ligação pode ser cataliticamente reduzida com hidrogénio sobre catalisador de óxido de platina num solvente permitindo a protonação do azoto indólico, tal como etanol contendo ácido fluorobórico ou ácido acético contendo ácido trifluoroacético.

Quando e em conjunto formam um grupo oxo, os compostos em que e são ambos hidrogénio podem ser preparados por redução do grupo oxo R^/R^ na fÓ£ mula (I) usando um hidreto misto complexado com um ácido Lewis, por exemplo, o complexo de hidreto de aluminio litio cloreto de aluminio num solvente inerte tal como éter dietílico.

Quando um grupo R? que não o hidrog£ nio é introduzido inicialmente por acilação para obtermos a amida, a redução simultânea do grupo oxo R^/R^ e a porção amida pode ser efectuada por escolha apropriada do agente de redução, por exemplo, o hidreto misto complexado com um ácidc Lewis acabado de descrever.

Quando R₂ e Rg em conjunto formam uma ligação e R^ e em conjunto formam um grupo oxo, a redução simultânea da dupla ligação e do grupo oxo pode ser efectuada pelo uso de um boro-hidreto alcalino como atrás descrito para a redução de uma ligação R₂ /Rg.

Será apreciado que estas conversões podem tomar lugar em qualquer ordem desejada ou necessária. Será também apreciado que conversões envolvendo redução devem, de preferência ser efectuadas antes da introdução de Rg de modo a evitar a redução da amida.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser convencionalmente formados por reacção com o ácido apropriado tal como atrás descrito sob a fórmula (I).

O invento também fornece um processo para a preparação de novos compostos de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável cujo processo compreende a conversão do composto de fórmula (V) como acima definido no composto de fórmula (Va) como atrás definido e a seguir, opcionalmente e como necessário, conversão de Rg' quando diferente de Rg em Rg, remoção de qualquer gru po de protecção de amino R^¹, interconversão de Rg e/ou R? noutro Rg ou R^, redução da ligação R2/^R2 ^e/°^u > quando ^R4/^R5 θ oxo, redução do grupo oxo para obtermos um compos_ to em que R^ e Rg são ambos hidrogénio e/ou formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Compostos de fórmula (V) nos quais Y é CH₂CONg podem ser preparados pela formação do cloreto de ácido seguido por reacção do ião azeto num ácido de fórmula (VI):

(VI)

Este método é descrito em J. Am. Chem.

Soc. 1981, 103, 6990-6992.

Ácidos de fórmula (VI) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais. Por exemplo, uma fenil-hidrazina é condensada com ácido 4-oxoazelaico (ref. Von Pechmann et al., Berichte 1904, 37, p. 3816). A hidrazona assim obtida é submetida a uma ciclização de Fischer para obtermos o ácido de fórmula (VI).

Compostos de fórmula (V) nos quais e Rj- são ambos hidrogénio podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula (VII):

com (i) C1COCOR₁₃ , onde R₁₃ é alcoxi tal como etoxi ou halo tal como cloro, seguido por redução com LiAlH^ pa. ra obtermos um composto de fórmula (V) onde Y é -CH^OH o qual pode subsequentemente reagir com o ião azeto para ob termos o composto correspondente onde Y é -Cf^N.^;

(ii) CH2 = CH - R^4 , onde R^ é um grupo contendo 1-carbonilo ou ciano, sob condições básicas, seguido por hidrólise e reacção sobre o grupo ácido resultante por ião azeto, como atrás descrito, para obtermos um composto de fórmula (V) onde Y é -Ct^CON.^ ;

(iii) formaldeido na presença de dimetilamina segui da por reacção de ião cianeto sobre a amina terciária resul tante, se necessário após quaternização obtermos um composto de fórmula (V) onde Y é -qCN;

(iv) CH₂=CHNO₂ sob condições básicas para obtermos um composto de fórmula (V) onde Y é CH₂NO₂.

Os compostos fórmula (VII) podem ser preparados de acordo com Hans Zimmer, J. Heterocylic Chemistry 21, 623(1984).

Os compostos de fórmula (V) nos quais

Y é CHO podem ser preparados a partir de compostos correspondentes no qual Y é CN por uma variedade de processos convencionais tal como, por exemplo, reacção com hidreto de di-isobutilaluminio.

Os compostos de fórmula (V) nos quais

Y é COQ onde Q é um grupo aparável podem ser preparados a partir do composto correspondente nos quais Y é CN por, exemplo, hidrólise sob condições ácidas do nitrilo para obtermos o ácido correspondente, seguido por conversão do grupo hidróxilo num grupo aparável Q tal como cloro com um agente de cloração tal como cloreto de oxalilo. A inter conversão de grupos separáveis Q pode ser efectuada convenci£ nalmente.

Os compostos de fórmula (V) nos quais R^ e Rj- são ambos hidrogénio e Y é -CH₂CN podem alternativamente ser preparados por homologação e redução de um compo£ to de fórmula (VIII):

(VIII)

CN

R

preparado de acordo com D.N. Reinhoudt et al. , Tetrahedron Letters 26 (5) 1985, 685-8. O nitrilo é primeiro reduzido na amina a qual é quaternizada e reagiu com o ião cianeto para obtermos o relevante composto de fórmula (V).

Nas fórmulas (VI), (VII) e (VIII) anteriores, é como definido na fórmula (I).

Os exemplos seguintes e dados fornecidos e farmacológicos ilustram o invento e as descrições seguintes ilustram a preparação de seus intermediários.

DESCRIÇÃO 1

10-f 2-(4-Nitrobenzoil)aminoetil7-6,7,8,9-tetrahidropirido / 1,2-a 7indole (Dl)

Uma solução de 10 g de cloreto de p-nitrobenzoilo em 50 ml de clorofórmio foi adicionada gota a gota a uma suspensão de cloreto de 10-(2-aminoetil)-6,7, | 8,9-tetra-hidropirido Γ1,2-a_7indole (E19 de EP-0167901) e ml de trietilamina em 300 ml de clorofórmio. a mistura foi deixada em repouso durante 2 horas à temperatura ambiente, e a seguir agitada com solução de ácido citrico, solução de carbonato de sódio e salmoura, seca e evaporada. A cristalização a partir de éter di-isopropilo originou I 13,2 g, p.f. 184-5°C.

DESCRIÇÃO 2

Cloreto de 10-/~2-(4-aminobenzoil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole (D2)

(D2 )

O composto Dl foi hidrogenado à temperatura ambiente a uma pressão de 4 bar durante 24 horas, em ácido trifluoroacético na presença de 1 g de Pd/C.

O catalisador foi filtrado, a solução concentrada, processada em cloreto de metileno, agitada com solução de carbonato de sódio seca, evaporada e a amina aci^ difiçada em etanol/HCl originando 9,6 g de produto.

p.f. 210° C dec.

RMN (DMSO D6) á = 1,7-2,3 /4_7m; 4 / 2 Jtr, J=6 Hz; 6,9-8 Λ 8 _7m.

DESCRIÇÃO 3

- Γ 2-(4-cloro-l-oxobutil)aminoetil7-6-oxo-6,7,8, 9-tetra

-hidropirido /~1,2-a 7indole (D3)

(D3)

D3 foi preparado analogamente a D3 em EP-0213696 a partir de 6-oxo-10-(2-aminoetil)-6,7,8,9-tetra -hidropirido /1,2-a_7indole (composto D4 de EP-0167901) e cloreto de ácido 4-clorobutirico.

p.f: 127° C.

RMN (CDC1₃) á= 8,45 /“ljn;7,35 /^Jm; 5,88 /~l_7m; 3,55 Λ 6 7m; 2,15 /6 7m.

DESCRIÇÃO 4

10-Λ 2-(6-Bromo-l-oxo-hexil)aminoetil7-6-oxo-6,7,8,9-tetra

-hidropirido /1,2-a 7indole (D4)

NHCO- (CH₂ ) g Br (D4) composto D4 foi preparado analogamente a D3 a partir de 6-oxo-10-(2-aminoetil)-6,7,8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a_/indole (composto D4 de EP-0167901) e cloreto de ácido 6-bromo-hexanóico.

Rendimento: 34%

P.f. : 110-lll°C.

DESCRIÇÃO 5

10-/~ 2-(6-Bromo-l-oxo-hexil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidro pirido/~1,2-a 7indole (D5)

(D5)

-31À mistura arrefecida de 42,8 g (0,2 mole) de 10-(2-aminoetil)-6,7,8,9-tetra-hidropirido / l,2-a7 índole (E19 de EP-0167901) e 20,2 g (0,2 mole) de trietilamina, juntamos gota a gota numa solução de 42,7g | (0,2 mole) de cloreto de ácido 6-bromo-hexanoico em 400 ml de clorofórmio. A temperatura foi ajustada para estar entre -10°C e +5°C. Após a adição estar completa, a mistura reagente foi agitada à temperatura anterior durante 1/2 hora, e a seguir deitada em gelo moido. As camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com água e seca. O solvente foi evaporado e o residuo cristalisado a partir de acetato de etilo.

Rendimento: 46,2 g; 59%

p.f. 118-119°C

DESCRIÇÃO 6 a 8

Os compostos foram preparados pelo processo análogo ao da Descrição 5:

10-/^-2-(4-cloro-l-oxobutil)aminoetil7-6,7,8,9-tetrahidropirido/~l,2-a7indole (D6)

Rendimento: 80%

p.f.: 120°C.

10—/^—2—(3-cloro-l-oxopropil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidro pirido/~l,2-a7indole (D7)

-32Rendimento: 75%

10-/~ 2-(2-cloro-l-oxoetil)aminoetil7-6,7,8, 9-tetra-hidropi rido/~1,2-a 7indole (D8)

DESCRIÇÃO 9

10-(2-N-Metilaminoetil)-6,7,8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a 7 indole (D9)

Uma mistura de 8,6 g (0,038 mole) de

6-oxo-lO-(2-aminoetil)-6,7,8,9-tetera-hidropirido Γ1,2-a 7 indole (composto D4 de EP-0167901) e 9,0 g (0,12 mole) de formato de etilo foi refluxada durante 2 horas. O excesso de formato de etilo foi evaporado. O resíduo foi dissolvi_ do em acetato de etilo, agitado com solução de carbonato de sódio, seco e evaporado originando 9,5 g (97% do valor teórico) de 6-oxo-10-(2-N-formil-aminoetil)-6,7,8,9-tetra-hidropirido/”1,2-a 7indole, o qual foi dissolvido em 100 ml de THF e adicionado gota a gota a uma suspensão arrefecida de 4,9 g de LiAlH^ e 6,4 g de AlCl^ em 100 ml de éter dietílico a -10°C.

-33A mistura reagente foi agitada 2 horas à temperatura ambiente até a redução estar completa. 0 excesso de LiAlH/AlCl^ foi hidrolisado com solução de NaOH a -5°C. 0 precipitado foi filtrado e lavado com éter.

filtrado foi agitado com água e HC1 diluído. 0 extracto acídico foi tornado alcalino com solução de carbonato de sódio e extraído com éter. 0 extracto etéreo foi seco e evaporado originando 6,0 g (71% do valor teórico) de uma base oleosa amarela D9.

calc. : C 78,95 H 8,77 N 12,28 observado: C 78,97 H 9,06 N 12,04

O composto foi convertido no cloreto.

p.f. : 252-254°C (decomp.)

DESCRIÇÃO 10

10-/~ 2-(4-cloro-l-oxobutil-N-metilaminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a /índole (D10)

A uma mistura arrefecida de 5,0 g (0,022 mole) de D9 em 30 ml de clorofórmio, juntamos gota a gota 2,12 g (0,022 mole) de trietilamina e uma solução de 3,7 g de cloreto de ácido 4-clorobutirico em 10 ml de clorofórmio. Após adição completa a mistura reagente foi agitada 30 min. à temperatura ambiente e a seguir deitada em gelo moido. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada, originando 7 g (96% do valor teórico) de D10 oleoso.

O composto cristalizou por repouso à temperatura ambiente.

p.f.: 76°C.

EXEMPLO 1

Hemi-hidrato de 10-/~2-(3-Nitrobenzoil)aminoetil7-6,7,8,9 -tetra-hidropirido /~l,2-a 7indole (El)

A síntese é análoga à Descrição 1 4 g de cloreto de m-nitrobenzoilo.

g de hidrocloreto de amina E19 de

EP-0167901.

ml de trietilamina.

140 ml de cloreto de metileno.

Rendimento: 5,1 g de cristais cor de laranja contendo

0,5 mole de água.

p.f.: 156°C.

RMN (CDC1₃) = 1.7-2,3 /4_7m; 3,5-3,9 A2_7m; 4,15 /2 Jtr,

J = 6Hz; 6,3 Al_7s permuta ampla; 7,0-8,5 /”8 7m.

EXEMPLO 2

Hidrocloreto de 10-/~2-(3-aminobenzoil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (E2)

2,7 g foram agitadas de EI num hidro genator durante a noite em 90 ml de metanol e 10 ml de ácido trifluoroacético e 0,3 g de Pd a 10% sobre carvão v£ getal. A solução foi filtrada, tornada alcalina com solução de carbonato de sódio, extraída com cloreto de metileno e evaporada. O produto foi isolado como um hidrocloreto.

Rendimento: 2,8 g.

p.f.: 174°C.

RMN (DMSOdô) á = 1,5-2,2 A4/m; 2,7-3,1 /4/m; 3,2-3,7 /_2_7m; 4,0 f2jtr, J = 6Hz; 6,8-7,7 f8_7m; 8,6 fljtr,

J = 7Hz (permuta); 8,9 7~ 7 s amplo (permuta).

EXEMPLO 3

10-/~2-(5-Dimetilamino-l-oxopentil)aminoetil7-6-oxo-6,7,8,9

-tetra-hidropirido / 1,2-a 7indole (E3)

Dissolvemos 15 g de 6-oxo-lO-/^-2-(5-clorovaleril)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ1,2-a 7 indole (D3 de EP-0213696), 14,6 ml de di-isopropiletilamina, 1 g de Kl e 3,5 g de cloreto de dimetilamina, em 100 ml de DMF e agitamos durante 48 horas à temperatura ambiente. Após mais agitação durante 7 horas a 40°C a mistura reagen te foi dissolvida com água e extraída com acetato de etilo. Após separação ácido-base o produto foi cristalizado a par. tir de éter di-isopropílico.

Rendimento: 4 g

p.f.: 115-116°C.

RMN (CDClg) J = 8,45 /”1 7m; 7,35 /~3 7m; 6,10/^-1 7m, amplo; ,

3,50 /~2_7q, J = 6,4Hz; 2,82 /6_7m; 2,20 /12_7m; 1,55

Γ4 7m.

EXEMPLO 4

Hemi-hidrato de 10-/~2-(5-Piperidinil-(l)-l-oxopentil)ami noetil7-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido /~1,2-a 7indole (E4)

I

Dissolvemos 10 g de D3 de EP-0213696,

7,8 ml de piperidina, 1,5 g de Kl e 5,1 ml de di-isopropil. etilamina em 100 ml de acetonitrilo e agitamos durante 16 horas à temperatura ambiente. Após mais agitação a 60°C durante 12 horas a mistura reagente foi diluida com 300 ml de água e extraída com CHgClg. Após separação ácido-base o produto foi cristalizado a partir de acetato de etilo.

Rendimento: 8 g

p.f.: 112°C

I

RMN (CDC1₃) «S =8,42 /”l_7m; pio; 3,50 £2 7q, J = 6,5Hz;

1,55 £10_7m.

7,35 /~3 7m; 6,08 /”l_7m, am2,85 /_“6_7m; 2,25 /10_7m;

calc. : C 71,26 H 8,47 N 10,39 observado: C 70,84 H 8,30 N 10,42.

EXEMPLO 5

10-Λ 2-(5-/~ 3-Metilpiperidinil-(1)7-1-oxopentil)aminoetil/-6-OXO-6,7,8,9-tetra-hidropirido £ 1,2-a /indole (E5)

Dissolvemos 7 g de 6-oxo-lO-/^-2-(5-clorovaleril)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido £l,2-a_7 indole (D3 de EP-0213696), 4,5 g de 3-metilpiperidina, 0,5g de Kl e 5,1 ml de di-isopropiletilamina em 100 ml de DMF e aquecemos durante 12 horas a 55 C.

Após a adição de 300 ml de água e extracção com acetato de etilo, a camada orgânica foi extraí^ da com ácido cítrico. A fase acídica foi tornada alcalina com carbonato de sódio e extraída com C^C^.

produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Cf^C^) e cristalizado a partir de acetato de etilo/éter.

Rendimento: 5,2 g

p.f.: 103-104°C.

RMN (CDClg) = 8,47 /l/m; 7,30 /3_7m; 6,00 /l_7m;

3,48 Γ21Ά, ^j = θ,3Ηζ; 2,80 /~8_7m; 2,15 Γ7_7m; 1,55 /10_7m; 0,80 /3_7d, J = 6Hz.

calc. : C 73,31 H 8,61 N 10,26 observado: C 73,76 H 8,64 N 10,26.

EXEMPLO 6

Hidrato do hidrocloreto de 10-/~ 2-( 4-/~3,5-dimetilpiperidi nil-(l)7-1-oxobutil)aminoetil7-6-oxo-6,7,8,9-tetratíidropi rido/1,2-a_7indole (E6) (E9)

-40Dissolvemos 10 g de D3, 0,5 g de Kl e 16 ml de 3,5-dimetilpiperidina em 100 ml de acetonitril e agitamos durante 28 horas à temperatura ambiente. A se guir o solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia de coluna (Cf^Cl^).

composto foi convertido no hidrocloreto e cristalizado a partir de acetato de etilo.

Rendimento:3,7 g °C p.f.:126

RMN (dg-DMSO) ò = 10,85 /” 1 7s, amplo; 8,25 /2 7m;7,60 fl_7m; 7,30 Z'2_7m; 3,55-1,50 /~24_7m; 0,90 76_7d, J=6Hz calc.

C 64,71 H 8,25 N 9,05

Cl 7,64 observado:

C 64,67 H 8,10 N 9,25

Cl 7,72

EXEMPLO 7

Hidrocloreto de 10-/~2-(4-/~3,5-dimetilpiperidinil-(1)7-1-oxobutil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /~ 1,2-a 7 indole (E7)

Suspendemos 1 g de LiAlH^ em 100 ml de éter/THF, arrefecemos a -15°C e juntamos 2,1 g de AlCl^ em pequenas porções. Dissolvemos 6,5 g de E6 em 50 ml de THF e adicionamos gota a gota à mistura reagente. Após 30 minutos juntamos NaOH 2,5M, com cuidado, até a solução estar alcalina. O precipitado foi filtrado e cuidadosamente lavado com metanol. 0 filtrado foi evaporado e o produto em bruto purificado por cromatografia de coluna (CH₂Cl₂/5% CHgOH). O produto cristalizou como um hidrocloreto a partir de acetato de etilo.

p.f.: 183°C.

RMN (dg-DMSO) ò = 11,05 /l_7s, amplo; 8,28 /~l_7tr, amplo; 7,55-6,85 /4 7m; 4,00 /“2_7tr; J = 4,5Hz; 3,40-1,50 /24 7 m; 0,85 Γ6 7d, J = 6Hz.

EXEMPLO 8

10-/~ 2-(2-Fenilacetil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole (E8)

(E8)

Dissolvemos 10,5 g de E19 de EP-016 7901 em 200 ml de CB^C^ e juntamos 10 ml de trietilamina. A seguir juntamos gota a gota à mistura 7,73 g de cloreto de ácido fenilacético. Após agitação durante 2 h a mistura reagente foi lavada com solução diluida de HC1, com carbonato de sódio e com água salgada. A camada orgânica foi seca e evaporada. O produto cristalizou a partir de éter di-isopropílico.

Rendimento: 8,9 g

p.f.: 126°C.

RMN (DMSO - dg) ó = 7,24 /^-9 7m; 5,42 /” 1 7s, amplo; 4,00 /2_7tr, J = 6,3 Hz; 4,47 f4_7m; 2,75 /”4_7m; 1,92 f 4_7m.

calc.

C 79,48 H 7,28 N 8,43 observado:

C 79,20 H 7,31 N 8,42.

EXEMPLO 9

10-/” 2-(4-Dimetilaminobenzilcarbonil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole (E9)

(E9)

(a) Acido 4-dimetilaminofenilacético:

Dissolvemos 23 g de ácido 4-aminof£ nilacético em 250 ml de acetonitrilo e juntamos 160 ml de formaldeído (35% em água).

Após arrefecimento a 0°C, juntamos 40 g de NaBHg CN à mistura, seguidos por adição gota a go ta de 20 ml de ácido acético. Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente, juntamos novamente gota a gota, à mistura, 20 ml de ácido acético. Após 30 minutos foi dei. tada em água extraída com cloreto de metileno. O produto foi seco e o solvente evaporado.

RMN (dg - DMSO) ò = 8,99 fljs; 7,20; 7,09; 6,79; 6,68 /~4 7-A-B-quarteto; 3,53 /~2_7s; 2,92 /”6_7s.

(b) 0 cloreto de ácido do produto de (a) foi prepa rado com SOClg de acordo com métodos conhecidos.

(c) Composto em Epigrafe

Dissolvemos 7,2 g de E19 de EP-0167901 em 100 ml de CHgClg. Após adição de 14,6 ml de di-isopr£ piletilamina, juntamos gota a gota à mistura 5,15 g de cio reto de ácido 4-dimetilaminofenilacético de (b) em 20 ml de CHgClg. Após 30 minutos a solução foi lavada com áci- do cítrico e com carbonato de sódio. O solvente foi eva-, porado e o composto purificado por cromatografia de colu-i na (CHgClg). O produto cristalizou a partir de acetato de | etilo.I

p.f.: 141°C.

RMN (CDClgU = 7,53-6,47 Γ 8 _7m; 5,48 Γ 1 _7s, amplo; 3,98 Γ 2 _7tr; J = 6Hz; 3,45 Γ 4 _7m; 2,80 /' 10 _7m; 1,90 f 4 _7m.

calc. : C 76,77 H 7,78 N 11,19 observado : C 77,17 H 7,87 N 11,52

EXEMPLO 10

10-/~2 - (4-dimetilaminobenzoil) aminoetil7-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido /~1,2-a 7indole (E10)

(E10)

Preparamos E10 analogamente a E9 a > partir de 7 g de D4 de EP-0167901, 11,2 ml de di-isopropil etilamina e 4,5 g de cloreto de ácido 4-dimetilaminobenzoi_ co.

O produto foi cristalizado a partir de isopropanol/acetato de etilo.

Rendimento : 6,2 g

p.f. : 200° C

RMN (CDClg) à = 8,45 Γ 1 _7m; 7,45 Γ 5 _7m;6,62 Γ 2 _7m; 6,13 Γ 1 7m; 3,66 Γ 2 7m; 2,80 Γ 12 _7m; 2,00 Γ 2 _7m.

Cale. : C 73,58 H 6,71 N 11,19 observado : C 73,63 H 6,67 N 11,07

EXEMPLO 11

Hemi-hidrato do hidrocloreto de 10-/~2-(4-dimetilaminobenzoil) aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (Eli)

(Eli)

Dissolvemos em 100 ml de Cf^C^ e juntamos 10 amina, seguidos por adição gota a ácido 4-dimetilaminobenzoico.

g de E19 de EP-0167901 ml de di-isopropiletilgota de 4 g de cloreto de i

Após 2 horas a solução foi deitada em água, extraída com CH₂C1₂ e a camada orgânica foi levada com carbonato de sódio.

O produto foi purificado por cromat£ grafia de coluna (CH₂C1₂) e convertido no hidrocloreto.

produto cristalizou a partir de acetato de etilo.

Rendimento : 1,5 g

m.p. : 207° C

NMR (CDC1₃) (+D₂O-permuta) = 7,55 Γ 3 _7m; 7,20 Γ 3 _7m;

6,62 Γ 2 _7m; 4,05 f 222 _7m; 3,6 7 Γ 2 _7Tr, J = 6,5 Hz; 3,00 Γ 10 _7; 2,00 Γ 4 _7m.

EXEMPLO 12

Hemi-hidrato de hidrocloreto de 10-/~2-(4-aminobenzilcarbonil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido ]~ 1,2-a 7indole (E12)

(E12)

I

Dissolvemos 6 g de E19 de EP-0167901 em 100 ml de Juntamos 12,2 ml de di-isopropiletil^ amina e 4,3 g de cloreto de sódio e de ácido aminofenilacé^ tico.

A mistura foi agitada durante 1 hora e foi processada como no Exemplo 11. O hidrocloreto obtido cristalizou a partir de acetato de etilo.

Rendimento : 1,3 g

p.f. : 254° C

RMN (dg-DMSO) Á = 8,15 Λ 1 _7m; 7,60-6,80 Γ 8 _7; 4,00 Γ 2 _7tr; J = 6 Hz; 3,42 f 2 _7s; 3,20 Γ 2 _7m; 2,75 Γ 4 _7m; 1,88 74_7m.

EXEMPLO 13

10-/~ 2-(4-dimetilaminobenzilcarbonil)aminoetil7-6-oxo-6,7,

8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a 7indole (E13)

ΟΓ (13)

a) Dissolvemos 11 g de ácido 4-dimetilaminofenilacé tico (ver Exemplo 9a) em 100 ml de CH₂C1₂. A seguir juntamos 10,8 g de carbonildiimidazol. Após 30 minutos a camada orgânica foi lavada com água, seca e evaporada.

Rendimento : 12,5 g

(E13a) (b) Composto em Epigrafe

Dissolvemos 15,7 g (0,069 mol) de D4 de EP-0167901 e 12,5 g de produto do Exemplo 13 a em CH₂C1₂ e agitamos durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia de coluna (éter/ 2% de CH^OH).

O produto cristalizou a partir de acetato de etilo.

Rendimento : 7,4 g

p.f. : 146° C

RMN (CDC1₃) â = 8,45 Γ 1 _7m; 7,30 Γ 3 _/m; 6,78 Γ 4 _/, quarteto-AB, J=8,8 Hz, J=10 Hz; 3,40 Γ 4 _/m; 2,93 Γ 6 _/s; 2,70 Γ 6 _/tr; J=6,5 Hz; 2,00 Γ 2 _/m.

I

EXEMPLO 14

10-/2-( 3-fenilpropil) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido

Γ 1,2-a 7-indole (E14)

O Exemplo 14 foi preparado análogamen te ao Exemplo 8 a partir de 15,3 g de E19 de EP-0167901,

15,4 ml de trietilamina e 12 g de cloreto de ácido 3-fenil_ propiónico.

produto cristalizou a partir de éter.

p.f. : 99°C

RMN (DMSO-dg) S = 7,86 /1 _7m; 7,21 Γ 9 _7m; 3,98 /2 _7tr; 3,20 Γ 2 _7m; 3,00-2,20 Γ 8 _7m; 1,90 Γ 4 _7m.

calc. : C 79,73 H 7,57 N 8,09 observada : C 80,16 H 7,62 N 8,02

EXEMPLO 15

Hemi-hidrato do hidrocloreto de 10-/~2-(5-/~3-metilpiperidinil-(1) 7-1-oxopentil)aminoetil7-6,7,8, 9-tetra-hidropirido fl,2-a 7indole (E15)

(E15)

Aquecemos 2 g de IO-Τ’2-( 5-cloroleril) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /” 1,2-a _7i^n<3ole (Dg de EP-0213696) 1,2 g de 3-metilpiperidina e 0,2 g de Kl em 20 ml de DMF a 55° C durante 14 horas.

A mistura reagente foi a seguir dilu_i da com 20 ml de água e extraida com acetato de etilo. Após separação ácido/base com ácido citrico/carbonato de sódio, o produto em bruto foi convertido no hidrocloreto e cristã lizou a partir isopropanol/éter di-isopropilico.

p.f. : 118° C (dec. )

RMN (dg-DMSO) /> = 10,65 Γ 1 _7^S> amplo; 8,00 Γ 1 _7s > amplo; 7,55-6,05 /4 7m; 4,00 Γ 2 _7tr, J=5,5 Hz; 3,55-2,55 Γ 11 _7m; 2,30-1,30 Γ 16 7M; 0,85 / 3 7d, J= 6 Hz.

-51EXEMPLO 16

10—/~2 — (6—/~ N,N-dimetilamino7-l-oxohexilo)aminoetilo7-6-οχο-6,7,8,9-tetra-hidropirido /~l,2-a 7indole (Ε16)

CH., / ^J NHCO-(CH₂)—N

(E16)

Dissolvemos 8,9 g (0,022 mole) de D4

3,2 g (o,44 mole) de cloreto de dimetilamónio e 6g de trietilamina em 150 ml de N,N-dimetilformamida e aquecemos durante 6 horas a 90° C. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo extraído com 100 ml de clorofórmio e 100 ml de água.

A camada orgânica foi separada e seca. O solvente e o resíduo cristalizado a partir de acet£ to de etilo.

Rendimento : 0,7 g

EXEMPLO 17

Hidrocloreto de 10-/~2 —(6—/3,5-dimetilpiperidinil-(l)-7-1-oxohexilo)aminoetilo7-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (E17)

Dissolvemos 4,05 g (0,01 mole) de D4 1,7 g (0,015 moles) de 3,5-dimetilpiperidina e 1,5 g (0,015 mole) de trietilamina em 50 ml de DMF e aquecemos sob agitação a 75° C durante 2 horas.

O solvente foi evaporado e o residuo processado em água/cloreto de metileno (150 ml/150ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída o com solução de Na₂COg e seca.

O solvente foi evaporado in vácuo e o residuo purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (CH₂C1₂) e cristalizado a partir de acetato de etilo.

I

Rendimento : 2,2 g (50%)

p.f.	: 120-121°C
calc.	: C	74,14	H	8,92	N	9,61
observado	: C	73,94	H	8,85	N	9,49

A base foi convertida no sal de clore to pela adição de uma quantidade equivalente de solução isopropanólica de HC1 (O,1N).

O produto foi cristalizado a partir de acetato de etilo.

Rendimento : 2,1 g

p.f. : 157-158°C (decomp.)

EXEMPLO 18

10-/~2 —(4—/~2,4-dimetilpirrolidinol)-(l) 7-l-oxo-butil)amiNOETIL7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /~l,2-a 7indole (E18)

(E18)

Aquecemos 2,2 g (0,007 mole) de D6 e 3,1 g (0,028 mole) de 2,4-dimetilpirrolidina a 60-70° C durante 3 horas. A mistura reagente foi a seguir diluída com 100 ml de acetato de etilo e extraída com água e uma solução de ácido citrico.

As camadas foram separadas. A fase aquosa foi tornada alcalina com Na₂CO₃ e extraída com acetato de etilo.

A camada orgânica foi separada, seca e evaporada. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna (SrO₂/CH₂Cl₂).

Rendimento : 1,4 g (52%) de produto oleoso.

calc.	: C 75,59	H 9,19	N 11,02
observada	: C 75,53	H 9,20	N 11,40
	Os	compostos	dos Exemplos 19 e 20 fo

ram preparados por um processo análogo ao do Exemplo 18.

EXEMPLO 19

10-/~ 2-(4-/~ 2-metilpiperidinil-(l)%-l-oxobutil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (E19)

EXEMPLO 20

10-/~2-(4-/~morfolinil-(l)7-l-oxobutil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (Ξ20)

Rendimento : 43%

p.f. : 94° C calc.

: C 71,5 H 8,40 N 11,38 observada : C 71,4 H 8,40 N 11,85

Hidrocloreto

p.f. : 177-179° _C.

EXEMPLO 21

Hidrato do hidroclorezo de 10-/~2-(6-/~N ,N-dimetilamino7-l-oxo-hexilo) aminoetil7-6 ,7,8, 9-tetra-hidropírido Γ 1,2-a 7indole (E21)

(E21)

Dissolvemos 5,9 g (0,015 mole) de D5,

2,4 g (0,03 mole) de cloreto de dimetilamina e 1,2 g (0,03 mole) de NaOH em 80 ml de DMF e 3 ml de áfua. A mistura reagente foi aquecida a 75° C durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatoqrafia de coluna sobre silica gel (C^C^)

Rendimento : 2,5 g (33,5%)

O composto foi convertido no hidrocloreto e cristalizado a partir de acetato de etilo/alcool etílico.

Rendimanto : 1,7 g : 116-118° C

p.f.

calc.

observado : C 64,47 H 8,79 N 10,26 Cl 8,67

C 64,88 H 8,47 N 9,94 Cl 8,39

Os compostos dos Exemplos 22 a 25 f£ ram preparados por um processo análogo ao do Exemplo 21.

EXEMPLO 22

10-/~2-(6-/3,5-dimetilpiperidinil-(l) 7-1-oxo-hexil)amino etil 7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a /indole (E22)

Rendimento

%

p.f.

Calc.

observado : 88-90° C : C 76,60 H : C 76,55 H

9,69 N 9,93

9,67 N 9,87

EXEMPLO 23

10-/~ 2-(6-/~ 2,6-dimetilpiperidinil-(l)7-l-oxo-hexil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (E23)

Rendimento	: 26 %
calc.	: C	76,60	H 9,69	N 9,93
observada	: C	76,50	H 8,70	N 9,88

EXEMPLO 24

10-/~2-(6-/~3-metilpiperidir.il- (1)7-l-oxo-hexilo-aminoetil7 -6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (E24)

Rendimento	: 75 %
p.f.	: 99-100°C
calc.	: C 76,28	H	9,54	N	10,27
observado	: C 76,28	H	9,57	N	10,21

EXEMPLO 25

Hidrato do hidrocloreto de 10-/~2-(6-piperidinil-(l)-l-oxohexil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /~l,2-a 7 indole (E25)

NHCO-(ch

(E2₅)

Rendimento	: 70 %
p.f.	: 160-165 %
calc.	: C 66,74	H	9,90	N	9,34	Cl	7,80
observado	: C 65,74	H	8,63	N	9,22	Cl	8,42

EXEMPLO 26

10-/ 2-(3-/~ 3,5-dimetilpiperidinil-(l)7-l-oxopropil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a /indole (E26)

O composto E26 foi preparado a partir do intermediário D7 e 3,5-dimetilpiperidina por um proces so análogo ao do Exemplo 21.

p.f. : 136° C calc. : C 75,55 H 9,25 N 11,01 O 4,19 observado : C 75,43 H 9,23 N 10,92 O 4,18

Hidrogenossulfato p.f.: 208° C.

EXEMPLO 27

10-/~2-(2-Λ3,5-dimetilpiperidinil-(l) 7-l-oxoetil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole (E27)

O composto E27 foi preparado a partir do intermidiário D8 e 3,5-dimetilpiperidina por um proce£ so análogo ao do Exemplo 21.

Rendimento : 67 %, óleo calc. : C 72,51 H 9,05 N 11,43 O 4,35 observado : C 72,88 H 8,88 N 10,90 O 6,63

RMN (CDCl-j) = 8,2 Γ 1 7s amplo (permuta); 7,4-7,6 Γ 1 _7m;

6,9-7,3 f3_7m; 3,9-4,1 Γ 2_7t; 3,3-3,7 Γ 2 _7q; 2,8-3,0 /“4_7 t; 0,9-2,7 /16 7m; 0,7-0,8 Γ 6 7d.

10-/-2-(4-/~2,5-dimetilpirrolidil-(l) _7-l-oxobutil )-aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /~ 1,2-a 7indole (E28)

O composto E28 foi preparado a partir do intermediário D6 e 2,5-dimetilpirrolidina por um proce£ so análogo ao do Exemplo 18.

Rendimento 55 % do teórico. O com-

posto foi convertido em clolreto o qual é amorfo e higros cópico.
calc.	: C 66,13	H 8,73 N 9,64	Cl	8,15
observado	: C 66,04	H 8,66 N 9,40	Cl	7,92

EXEMPLO 29

10-/~2-(4-/~3,5-dimetilpiperridinil-(l) 7-l-oxobutilo)-N-metilaminoetil 7-6,7,8,9-tetra-hidropirido/ 1,2-a _7indole (E29)

Aquecemos 1,9 g de D10 e 2,6 g de 3,5-dimetilpiperidina durante 2 horas a 70° C. a mistura reagente foi processadas em acetato de etilo e agitada com água e solução de ácido citrico. A fase aquosa foi tornada alcalina com solução de carbonato de sódio e extraida com acetato de etilo. O extracto orgânico foi seco e eva

porado originando 1,4 g	(60% do	valor teórico) de base E29
oleosa.
calc.	: C 76,28	H 9,54	N 10,27
observada	: C 75,05	H 9,59	N 10,44

EXEMPLO 30

10-/2-(4-/~2,4-dimetilpirrolidinil-(l) 7-1-oxobutil)-N-metil aminoetil 7-6,7,8,9-tetra-hidropirido/” 1,2-a 7indole (E30)

composto E30 foi preparado a partir do intermediário D10 e 2,4-dimetilpirrolidina por um proces^

so análogo ao do Exemplo 29.
Rendimento de 44	% do teórico.
calc.	: C	75,94 H 9,37	N 10,63
observado	: C	75,79 H 9,16	N 10,65

EXEMPLO 31

10-/ 2-(3-fenilpropionil)aminoetil7-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a 7indole (E31)

Suspendemos 10,6 g (409 mM) de D4 (EP-0167901) de HC1 em 200 ml de ^2^2 ^{e a} θ° , juntamos 10 ml de cloreto de 3-fenilpropionilo. A seguir a mistura foi arrefecida a -20° C e juntamos gota a gota 20 ml de diisopropiletilamina.

A mistura foi deixada a aquecer à tem j peratura ambiente e agitada três vezes, cada uma com 10%!

de solução de ácido cítrico e carbonato de sódio.

A fase orgânica foi seca com Na₂SO₄, filtrada e evaporada. O residuo foi aquecido com carvão vegetal em 400 ml de metanol e concentrado a cerca de 150| ml e, após arrefecimento, obtemos 10,8 g de cristais branj cos.' !

p.f.: 109° C

I

RMN (CDClg) =1,8-2,2 £ 2 _7m; 2,3-2,6 f2J/m; 2,6-3,1 Λ 8_7' m; 3,39 £ 2 7q, J=7 Hz (após permuta tr.); 5,55 £ 1 7sj amplo, permuta; 7,0-7,6 £ 8 7m; 8,4-8,6 £ 1 7m.

Dados Farmacológicos

1- Edema cerebral induzido por trietil-estanho em ratazanas.

O edema cerebral é induzido por adnd nistrações orais repetidas durante 5 dias consecutivos-uma administração por dia- de cloreto de trietil-estanho com uma dose de 2 mg/kg.

As substâncias em estudo são também administradas oralmente duas vezes por dia como suspensão ou solução aquosa com uma dose de 1 ml/100 g de peso do corpo; estas administrações sãzo dadas durante os 5 dias de intoxicação com estanhos. Usamos três grupos de 10 ratazanas Wistar macho livres de patogénis específicos (LPE) com 280 ± 10 g de peso do corpo, paracada composto em estudo:

- 1 grupo de controlo

- 1 grupo intoxicado com trietil-estanho

- 1 grupo intoxicado com trietil-estanho e tratado com o composto em estudo.

As ratazanas são mortas na tarde do quinto dia; o cerebro é removido, pesado fresco e depois seco até ao peso constante, e o teor em água de cada cer£ bro é calculado:

Γ H₂O 7 = peso fresco - peso seco

A seguir calculamos o seguinte:

- o teor médio de água (M - 5 m%) de cada grupo;

- o indice de protecção P devido ao composto administrado:

p / - 1 _ /~^H207grupo tratado -/H207grupo de controlo _χ

ΓH₂0_7grupo trietil-estanho -7*H₂0^rupo controlo

Os restantes são apresentados na

Tabela 1.

I

TABELA 1

Composto NS.	Edema cerebral induzido por trietil-estanho; % de protecção cerebral com a dose administra-
da (mg/K	g p.o.)
	2x5	2 x 15,5	2 x 25	Significância
E7		65		b
E8		50		c
E9	77	95		a
E10		35,5		c
E17			47,3	b
E18			41,4	c

Significância:

a :	P	0,01
b :	P í.	0,05
c :	P =	0,05

2- Teste de evitação possivo relativo ao défice isquémico em gerbilos

Gerbilos mongólicos foram condicionados para evitar entrarem num compartimento escuro por meio de um choque na ponta (máximo 50 v) com duração de 2 segundos recebidos quando vêm da secção iluminada de uma caixa com dosi compartimentos.

A memorização do choque foi examinada 24 horas mais tarde colocando os gerbilos na caixa de dois compartimentos e medindo a potência da nova chamada o tempo tomado para reentrar o compartimento escuro.

Efeito do composto de Teste sobre a latência da nova chamada em gerbilos após isquemia transitória da parte anterior do cerebro (a) Preparação animal

Uma defeciência de aprendizagem ou memória foi induzida em gerbilos por uma ligação transitei ria (5 min) bilateral da artéria carótida, efectuada 24 horas antes do condicionamento, sob anestesia hexorbitol ligeira.

(b) Medição

Os compostos, que estão a ser examinados para um efeito de aprendizagem ou memória em gerbilos que sofreram uma oclusão carótida, foram administrados sete vezes durante a experiência.

A administração inicial foi durante o periodo de isquemia da parte anterior do cerebro, a terceira e sétima administração foram 10 minutos antes do tes te de condicionamento e revogação, respectivamente, e as restantes foram dadas em pontos de tempo intermédios.

Os resultados foram expressos como percentagem de animais que têm um longa latência de uma chamada (>60 s) numa longa latência de nova chamada indica uma boa aquisição ou recuperação de informação.

(c) Resultados

Os resultados para os compostos de tes te são apresentados na Tabela 2.

TABELA 2

	Percentagem de	animais	com estados	latentes	de
revogação	60 s
I	Controlos	de	ligação	simulada		33
II	Controlos	isq	uémicos			14
III	Isgemia e	com	posto de	teste
	NQ		Dose	(mg / Kg)
	E4		50	p-o.	46	(d)
	E7		50	p-0.	28	(d)
	E8		12,5	p-o.	44	(c)
	E10		12,5	p-o.	39	(b)
			50	p-o.	57	(d)
	E18		12,5	s-c.	73	(a)
	E26		12,5	s-c.	36	(c)
	E27		5	s-c.	31	(c)
	E29		12,5	s-c.	46	(d)

III Significantes diferentes de II : a : p ^z 0,001 b : p <0,01 c : p < 0,02 d : p < 0,05

Como se pode ver na Tabela 2, a isquemia cerebral transitória diminui a memorização do ojival do choque em gerbilos. Os compostos do teste aumentam significantemente a percentagem de animais em longas latências de nova chamada.

Os restantes anteriores mostram que os compostos de teste melhoram a aquisição ou recuperação de dados em gerbilos após a isquemia transitória da parte anterior do cerebro e demonstram que os compostos do inven to são de uso potencial no tratamento de distúrbios vasculares cerebrais e neuronais degenerativos associadas com disjunções de aprendizagem, memória e congnitivas incluindo senilidade cerebral, demência de multi-enfarte e demência senil do tipo Alzheimer.

Claims (14)

1. lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuti^ camente aceitábvel:

   em que:

   R^ é hidrogénio, C^__g alquilo, Cj__g alcosi ou halogéneo; R₂ ® R3 são ambos hidrogénio ou em conjunto representam uma ligação; R^ é hidrogénio e R<- é hidrogénio ou R^ e R^ em conjunto representam um grupo oxo; R_g é fenil-C^_₇ alcanoilo no qual a porção fenilo é opcionalmente substituída por um ou dois de entre halogénio, nitro, meta - ou - para-metoxi ou NRgRg em que Rg e Rg independentemente hidrogénio ou alquilo ou Rg e Rg em conjunto são C₂ θ polimetileno, ou 3,4-disubstituido por metilenodioxi ou etd^ lenodioxi; ou alcanoilo substituído por ^NR]_q^R]_j_ onde

   R10 e Ru são independentemente hidrogénio ou alquilo ou em conjunto são polimetileno contendo opcionalmente mais um heteroátomo o qual é oxigénio, enxofre ou azo to substituído por R.^ onde R^ θ hidrogénio, alquilo ou benzilo, e opcionalmente substituído por um dois alquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, aminocarbo- nilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos ^c^_g alquilo ou por um grupo benzilo, ciano, fenilo ou benzillo e em que qualquer grupo fenilo ou benzilo é opcionalmente substituído no anel por um ou dois grupos halo, CFg alquilo, alcoxi, ciano ou nitro; e é hidrogénio ou ^C2-4 alçuil⁰; ^{com a} excepção de 6-oxo-/2-(3-nitrobenzoil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a _7 indole, 6-oxo-10/~2-( 3-aminobenzoil)aminoetil_7-6,7,8,9-tetra. -hidropirido Γ 1,2-a 7indole

   6-oxo-10-/2-( 5-/3,5-dimetil-piperidil-(l )_7valeril) aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

   10-/ 2 — ( 5—/3,5-dimetil-piperidil-(l)_7valeril)aminoetil7-6 ,

   7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

   10-/2-(5-dimetilaminoveleril)aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

   10-/~2-(5-/^-piperidil-(l) valeril)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /” 1,2-a _7indole ,

   10-/ 2-(5-/^- pirrolidinil-(l)7valeril)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

   10-/2-(5-/^-morfonil-(l)_7valeril)aminoetil/-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

   6-oxo-lO/^-2-(3-piperidinobenzoil)aminoetil7-6,7 ,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

   6-oxo-lO-/^-2 - (3di-isopropilaminobenzoil) aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

   I

   -746-οχο-10-/2-(3-pirrolidinobenzoil) aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a _7indole ,

   6-oxo-/”2-benzoilaminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a _7indole,

   6-oxo-10-/”2-(3-dimetilaminobenzoil )aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,
2. 2-metil-6-oxo-10-/”2-benzoilaminoetil 7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

   10-/2-(4-nitrobenzoil) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a _7indole e

   10-/2-( 4-aminobenzoil) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole caracterizado por compreender a conversão de um composto de fórmula (V) em que e são como anteriormente definidos e Y é um grupo convertivel em CB^ NR'gR'^ onde R'g é Rg como definido na fórmula (I) ou um grupo convertivel, e R¹? é um grupo de protecção de amino ou R? como definido na fórmula (I), num composto de fórmula (Va):

   (Va) e a seguir, opcionalmente e como necessário, a conversão de R'g, quando diferente Rg , em Rg, a remoção de qualquer grupo de protecção de amino R'y, a interconversão de Rg e/ou Ry noutro Rg ou Ry, a redução de ligação R₂/Rg ^e/°^u quando R4/Rg θ oxo, a redução do grupo oxo para obtermos um composto em que ^R4 e Rg são ambos hidrogénio e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

   2a. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidrogénio e R₂ e Rg representarem uma ligação.
3. 3â. - Processo de acordocom a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R₄ e Rg representarem hidrogénio.
4. 4â. - Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por Ry representar hidrogénio.
5. 5â. -Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por Rg serbenzoilo ou l-metil-2-fenilacetilo opcionalmente mono-substituido na porção fenilo por NRgRg, ou Cg alcanoilo substituído P°^{r NR}io^Rn·
6. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R^q e R^^ em conjunto serem Cg polimetileno contendo opcionalmente mais um heteroátomo o qual é oxigénio, enxofre ou azoto substituído por R₁₂ onde R^₂ é hidrogénio, C^_₄ alquilo ou benzilo, e opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo .
7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ^NR]_q^R]^ ^comP^reen<^^er 5 a 7 átomos de anel.
8. 8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ^nrj_q^rj^ ser seleccionado entre 1-piperidilo, 2-metil-l-piperidilo, 3-metil-l-piperidilo, 3,5-dimetil-l-piperidilo, 2,6-dimetil-l-piperidilo

   2,5-dimetil-l-pirrolidilo, 2,4-dimetil-l-pirrolidilo e 1-morfolinilo.
9. 9â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 8, caracterizado por Rg ser Cg ₅ alcanoilo substituído por ^NR]_qRj_].· lOâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar de 10-/~2-(3-nitrobenzoil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

   IO-Τ’2-(3-aminobenzoil)aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a _7indole, |
10. 10-/ 2-(5-dimetilamino-l-oxopentil) aminoetil_7-6-oxo-6,7,8 ,

    9- tetra-hidropirido Γ 1,2-a _7indole,

    I

    10- /· 2-(5-piperidinil)-(1)-oxopentil)aminoetil7-6-oxo-6,7, !

    8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a J7indole,

    10-/~2-(5-/^-3-metilpiperidinil-(l) 7-1-oxo-pentil)aminoetil_7- j -6-OXO-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

    10~/2-(4-Λ3 ^-dimetilpiperidinil-dd-l-oxobutiDaminoetil_7-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a _7indole,

    10-/2- (4-/3,5-dimetilpiperidinil-d ) 7-1-oxobutil) aminoetil/- i -6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

    10-/ 2-(2-fenilacetil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido ;

    Γ 1,2-a 7indole,

    10-/~ 2-(4-dimetilaminobenzilcarbonil)aminoetil7-6,7,8,9-tdetra-hidropirido Γ 1,2-a _7indole,

    10-/2-(4-dimetilaminobenzoil)aminoetil7-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a _7indole ,

    ΙΟ—/^-2-(4-dimetilaminobenzoil) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

    10-/ 2-(4-aminobenzilcarbonil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

    10-/~ 2-(4-dimetilaminobenzilcarbonil)aminoetil/-6-oxo-6,7,:

    8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,!

    i

    10 — (2-(3-fenilpropionil)aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,' i

    10-/ 2-(5-/^- 3-metilpiperidinil-(l)Z-l-oxopentil)aminoetil7-ΐ

    -6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,!

    I I i I

    10-/” 2 —(6—/” N,N-dimetilamino_7-l-oxo-hexil)aminoetil_7-6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido / 1,2-a _7indole, ;

    10-/2-(6-/3,4-dimetilpiperidinil-(l)_7-l-oxohexil)aminoetil_7-6-oxo-ô , 7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a _7indole, ·

    I

    I

    I

    10-/~2 - (4-/~2,4-dimetilpirrolidinil - (1) 7-1-oxobutil) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

    10-/”2 —( 4—/”2-metilpiperidinil-(l)_7-i_oxobutil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

    10-/2-( 4-/morf onili-( 1) 7-1-oxobutil) aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

    I 10-/”2-(6-/N ,N-dimetilamino7-l-oxo-hexil) aminoetil_/-6,7 ,

    8.9- tetra-hidropirido /” 1,2-a _/indole,

    10-f 2-(6-/3,5-dimetilpiperidinil-(l)_7-l-oxohexil)aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /” 1,2-a /indole,

    10-/2-(6-/2,6-dimetilpiperidinil (1 )_7-l-oxo-hexil) -aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

    10-/”2-( 6-/”3-metilpiperidinil-(l) 7-1-oxo-hexil) -aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

    10-/” 2-(6-piperidinil-(l)-l-oxo-hexil)aminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /” 1,2-a 7indole,

    10-/2-( 3-/”3,5-dimetilpiperidinil) - (1 )_7-l-oxopropil) -aminoetil_7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

    10-/”2-(2-/3,5-dimetilpiperidinil-( 1) 7-1-oxoetil)aminoetil_7 -6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole,

    10-/2-( 4-/”2,5-dimetilpirrolidil-( 1 )_7-l-oxobutil) -aminoetil_7-

    6.7.8.9- tetra-hidropirido /1,2-a /indole,

    10-/2- ( 4-/3,5-dimetilpiperidinil-(1)7-1-oxobutil)-N-metilaminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido /1,2-a 7indole,

    10-/” 2-(4-/2,4-dimetilpirrolidinil-(l)7-1-oxobutil)-N-metilaminoetil7-6,7,8,9-tetra-hidropirido Γ 1,2-a 7indole, ou

    10-/2-( 3-fenilpropionil) aminoeti.17-6-οχο-6 ,7,8,9-tetra-hidropirido /1 ,2-ajíndole.

    llâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (IX):

    (IX) em que /R₁₄ e R₁₅ , R₁₆ valores:

    [ = o, ? (ch₂)₃ci, h7 [ = 0, ? (CH₂)₅Br, H7 Q f H₂, C (CH₂)₅Br, H_7 /h₂, ? (ch₂)₄ci, h7 o

    fH₂, C (CH₂)₃C1, H7 ? (ch₂)₂ci, h7 /h₂, ? (ch₂)₃ci, ch₃7 e R₁₇7 toma qualquer um dos seguintes caracterizado, por compreender a reacção de um composto de fórmula (X ) :

    (X)

    81em que R^ , e são como definido para a fórmula (IX), com um composto de fórmula:

    ^R16~^χ1 em que R^g é como definido para a fórmula (IX) e X¹ é um grupo separável.
11. 12^. _ Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento de desordens vasculares cerebrais e neuronais degenerativas associadas com disfunção de aprendizagem memória e cognitivas incluindo senilidade cerebral demência multi-enfarte e demência do tipo Alzheimer, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula (I) obtido de acordo com as reivindicações 1 a 10, em conjunto com veiculos farmaceuticamente aceitáveis
12. 13§. - Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se incluir no referido medicamento de 0,1 a 99% em peso, de preferencia de 10 a 60%, em peso, de composto de fórmula (I).
13. 14ê. - Método para o tratamento de desordens vasculares cerebrais e neuronais degenerativas associadas com disfunções de aprendizagem, memória e cognitivas, incluindo senilidade cerebral, demência de multi enfarte e demência senil do tipo Alzheimer, caracterizado por se administrar a um mamifero, incluindo o homem, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10.
14. 15 §. - Método, de acordo com reivindicação 14, caracterizado por se administrar uma tidade eficaz de composto activo compreendida entre 0, 100 mg por kg de peso corporal por dia.