FR2475394A1 - Compositions pharmaceutiques contenant l'hexahydro-1, 2, 3, 3a, 4, 5, 6h indolo (3, 2, 1 - d. e) (1, 5) naphtyridinone - 6 - Google Patents

Compositions pharmaceutiques contenant l'hexahydro-1, 2, 3, 3a, 4, 5, 6h indolo (3, 2, 1 - d. e) (1, 5) naphtyridinone - 6 Download PDF

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Abstract

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT LE COMPOSE DE FORMULE 1: (CF DESSIN DANS BOPI) EN ASSOCIATION AVEC TOUT EXCIPIENT APPROPRIE.

Description

1 2475394
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de naphtyridine, utile dans le traitement
des troubles de la vigilance et des états dépressifs.
Le dérivé de naphtyridine répond à la formule suivante (I) Il est obtenu à partir de la tryptamine
CH2-CH 2-NH2
H par réaction avec l'acide cétoglutarique COOH-(CH2)2-CO-COOH, suivie d'une cyclisation, en milieu chlorhydrique, du composé intermédiaire obtenu H
H COOH
HOOC
cyclisation conduisant au chlorhydrate-du composé (I) que l'on peut obtenir sous forme de base par alcalinisation à l'aide
de Na2CO3.
L'exemple suivant illustre la préparation du composé (I).
Préparation du chlorhydrate d'hexahydro-1,2,3,3a,4,5 6H-indolo
[3,2,1-d.e][,5] naphtyridinone-6.
1) Condensation de la tryptamine avec l'acideCO-céto-glutarique.
A une solution de 73 g (0,456 mole) de tryptamine dans 1000 ml de méthanol, on ajoute, tout en agitant, 100 g (0,685 mole)
d'acide -céto-glutarique et on agite la solution obtenue pen-
dant environ 16 heures à la température du laboratoire. On concentre le milieu à siccité; on reprend le résidu obtenu
par 1000 ml d'eau. On essore le composé et le sèche.
Le composé intermédiaire obtenu fond à 215 C.
2) Cyclisation du composé intermédiaire.
On agite le mélange réactionnel constitué par 119 g du composé précédent dans 1200 ml d'éthanol. On chauffe la suspension à la température du reflux, puis on fait barboter du gaz HCl
rapidement au départ, puis en léger bullage dès la dissolution.
On maintient ces conditions pendant 5 heures.
En fin de réaction, on refroidit, et filtre le précipité for-
mé au cours de la réaction.
On isole ainsi le chlorhydrate du composé (I) qui fond à 280 C.
Les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure.
Pour libérer la base, on dissout le chlorhydrate dans de l'eau
et on alcalinise par addition de carbonate de sodium. On ob-
tient un cristallisat qui essoré,fournit le composé (I) sous forme de hase. Il fond à 149 C après recristallisation dans
de l'acétate d'éthyle.
Le composé (I) s'est révélé actif en pharmacologie dans le
test de l'hypoxie hypobare.
Hypoxie hyDobare.
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190
mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène).
Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire
et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont adminis-
trés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de
survie par rapDort aux valeurs obtenues chez les animaux té-
moins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui
augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphique-
ment.
3 2475394
Cette dose est, pour le composé (I) de 6 à 9 mg/kg.
La DA 100 de ce même composé, déterminée par voie orale, est
de 21 mg/kg.
De pilus l'action du composé sur la durée du sommeil induit par le 4hydroxy-butyrate de sodium chez le rat curarisé a
été déterminée.
Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés par l'alloférine à raison de 1 mg/kg par voie i.p. sont placés sous respiration
artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le museau (fré-
quence respiratoire: 50/minute: volume respiratoire: 14 cc).
L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée
de l'air dans l'estomac.
Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales
permettent l'enregistrement de l'acitivité électrocorticogra-
phique sur un polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de
6 mm/sec.
La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaïne à 2%). Les rats sont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (3705 C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de 4-hydroxy-butyrate de Na est injectée par voie intraveineuse
au niveau de la queue.
Une dose de 30 mg/kg du composé à étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 minutes après l'administration du
4-hydroxy-butyrate de sodium.
L'évaluation des tracés s'effectue par période de 15 minutes durant 75 minutes après l'injection de Y' G H B". Durant cette
période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est déterminée.
Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil
G H B".
L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du
test "U" de Mann-Whitney.
L'écart en % par rapport aux témoins est, pour le composé I,
de -38%.
4 2475394
Par ailleurs le comDosé (I) a une DL 50, dose léthale 50 dé-
terminée chez des souris de souche CD1 par méthode graphique,
de 110 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Le composé (I) actif dans l'épreuve dhypoxte hypobare chez la souris, possède donc une activité antianoxique et peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement des troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie et pour le traitement
des encéphalopathies métaboliques.
Le composé (I) peut être administré par voie orale sous la forme de comprimés, gélules, capsules, dragées, solutions ou
suspensions, ou par voie Darentérale sous la forme de soluté.
La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg de composé (I). Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent
le composé (I), éventuellement en mélange avec d'autres subs-
tances actives, et les adjuvants, diluants, véhicules ou exci-
pients usuels en pharmacie.
La préparation pharmacologique ou galénique est effectuée
selon les méthodes classiques.
C 1. '7 9Z'Xa il

Claims (3)

Revendications
1. Composition pharmaceutique contenant le composé de formule H o
en association avec tout excipient approprié.
2. Médicament constitué par le composé de formule
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, utile pour le traitement des troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie ainsi que pour le traitement des encéphalopathies métaboliques. f
FR8003011A 1980-02-12 1980-02-12 Compositions pharmaceutiques contenant l'hexahydro-1, 2, 3, 3a, 4, 5, 6h indolo (3, 2, 1 - d. e) (1, 5) naphtyridinone - 6 Granted FR2475394A1 (fr)

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US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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