CH615673A5

CH615673A5 -

Info

Publication number: CH615673A5
Application number: CH362279A
Authority: CH
Inventors: Hugh Cairns; Richard Hazard; John King; Thomas Brian Lee
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-07-10
Filing date: 1979-04-17
Publication date: 1980-02-15
Also published as: YU174175A; DK146127C; DD118627A5; NO143501C; CH637650A5; SE7507887L; FR2277578B1; NO143501B; IL47606A; DE2530289A1; ZA754128B; IE41577B1; NL7508162A; BR7504313A; FI751997A; CA1065330A; US4335048A; CH639083A5; DK146127B; NO752461L

Description

La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer le nouveau composé de formule:

CH.X110HCiI„0

cooh et ses sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on hydrolyse sélectivement un composé de formule:

ch xh0hch„0

ch.ch„ch,

où D représente un radical hydrolysable, en un radical —COOH et, si nécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule I

en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et réciproquement.

Le radical D peut être, par exemple, un radical ester, halo-génure d'acide, amide ou nitrile qui peut s'hydrolyser en un radical —COOH. L'hydrolyse peut être effectuée suivant les techniques classiques, par exemple en milieu modérément basique, comme au moyen de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium, ou en milieu acide, comme dans un mélange de dioxanne aqueux et d'acide chlorhydrique ou dans un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acétique. L'hydrolyse peut être exécutée à une température d'environ 25 à 120° C suivant la nature des composés mis en œuvre.

Les composés de formule II peuvent être préparés par cycli-sation d'un composé de formule :

OM

ch3CII2CH2

où D a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin.

La cyclisation peut être exécutée par chauffage ou en milieu basique ou neutre. Il est toutefois préférable d'exécuter la cyclisation en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, et dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'éthanol. La réaction peut être exécutée à une température d'environ 20 à 150°C.

Les composés de formule III peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule :

choch0hch„0

coch om ch3ch2ch2

où M est comme défini ci-dessus, avec un composé de formule:

R'COD V

où D a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, R' représente un radical facile à éliminer, par exemple un atome d'halogène ou un radical alkoxy, amino, alkylamino, amino substitué (par exemple arylsulfonylamino) ou alkylamino substitué, réactif pour la carbonation du radical — COCH3 du composé de formule IV.

Les composés préférés de formule V sont les Oxalates de dialkyle, par exemple l'oxalate de diéthyle.

Le composé de formule I et les intermédiaires permettant de l'obtenir peuvent être isolés de leurs mélanges de réaction suivant les techniques classiques.

Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule I sont notamment les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, et les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, de même que les sels formés avec des bases organiques appropriées, par exemple les sels formés avec des alkylamines inférieures comme la méthylamine ou l'éthyl-amine, avec de alkylamines inférieures substituées comme les

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hydroxyalkylamines ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine.

Le composé de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles parce qu'ils manifestent une activité pharmacologique dans l'organisme animal, et ils sont en particulier utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais N° 1292601). Chez l'homme, les modifications tant subjectives qu'objectives consécutives à l'inhalation d'un antigène spécifique par un patient sensibilisé sont inhibées par une administration préalable des nouveaux composés. Les nouveaux composés sont donc indiqués pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Les nouveaux composés sont indiqués aussi pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque, pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence. Les nouveaux composés s'indiquent aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions entre antigènes et anticorps sont à l'origine du malaise, par exemple le rhume des foins, certaines affections de l'œil comme le trachome, et l'eczéma ato-pique, outre l'allergie gastro-intestinale, spécialement chez l'enfant, par exemple l'allergie au lait.

Pour les applications envisagées ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le résultat recherché. En règle générale cependant, les résultats obtenus sont satisfaisants lorsque les composés sont administrés en doses de 0,1 à 50 mg/kg de poids du corps lors de l'essai décrit dans l'exemple 27 du brevet anglais N° 1292601.

Chez l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est d'environ 1 à 3500 mg et de préférence d'environ 500 à 2000 mg et peut être administrée en 1 à 6 prises par jour ou sous une forme à dégagement progressif. Ainsi, des formes dosées unitaires convenant pour l'administration (par inhalation ou par l'œsophage) comprennent environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant, véhicule ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide.

Le composé de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables et en particulier le composé de formule I sous forme libre offrent l'avantage d'être plus aisément absorbés ou d'être moins irritants pour le système gastro-intestinal ou bien d'exercer moins d'effets secondaires de toxicité ou encore d'être plus actifs lorsqu'ils sont administrés par l'œsophage que les composés d'une structure semblable à celle du composé de formule I.

Les compositions pharmaceutiques comprenant, de préférence en proportion mineure, le composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme constituant actif,

peuvent contenir comme adjuvant, diluant ou véhicule approprié, pour les comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique, pour les capsules, l'acide tartrique ou le lactose, pour les suppositoires, les graisses et huiles naturelles ou durcies, pour les compositions à inhaler, le lactose grossier. Pour l'administration par inhalation, entre autres, les compositions du composé de formule I ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ont de préférence un diamètre moyen en masse de 0,01 à 10 |i. Le composé peut être obtenu en une telle granulo-métrie par broyage ou mouture, puis, si nécessaire, par classification, par exemple par tamisage. Les compositions peuvent également comprendre des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants, des solubilisants, des édulcorants, des colorants et des agents aromatisants. Les compositions peuvent, si la chose est désirée, être présentées sous une forme à dégagement progressif. La titulaire préfère les compositions destinées à être administrées par l'œsophage et propres à dégager leur contenu dans le système gastro-intestinal.

Le composé de formule I existe sous des formes optiquement actives. L'invention a également pour objet la préparation des

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isomères optiques du composé de formule I, de même que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Le composé peut être dédoublé en ses isomères optiques suivant les techniques habituelles.

L'invention est illustrée par les exemples suivants.

Exemple 1 :

Acide 5-(2-hydroxy-n-propoxy )-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique a) 2-Hydroxy-6- (2-hydroxy-n-propoxy) -3-n-propylacétophénone

On ajoute 0,5 partie de charbon palladié à 5% comme catalyseur à une solution de 7,5 parties de 3-allyl-2-hydroxy-6-(2-hydroxy-n-propoxy)acétophénone dans 120 parties d'éthanol. On agite le mélange et on l'expose à une atmosphère d'hydrogène sous une pression de 3,17 kg/cm2 pendant 1 h à la température ambiante puis, avec les précautions requises, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore l'éthanol pour isoler 7,2 parties de 2-hydroxy-6-(2-hydroxy-n-propoxy)-3-n-propylacétophénone.

Analyse pour C14H20O4 :

Calculé: C66,7 H 7,93%

Trouvé: C66,0 H 7,97%

b) Acide 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique

A une solution d'éthylate de sodium, préparée par dissolution de 1,9 partie de sodium dans 50 parties d'éthanol, on ajoute une solution de 5 parties de 2-hydroxy-6-(2-hydroxy-n-propoxy)-3-n-propylacétophénone et de 7,3 parties d'oxalate de diéthyle dans 70 parties d'éther diéthylique. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 18 h, puis on le refroidit, on le verse dans 200 parties d'éther et on extrait le mélange par agitation 3 fois avec 100 parties d'eau à chaque reprise. On acidifie l'extrait aqueux total au moyen d'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait 3 fois avec 70 parties de chloroforme à chaque reprise. On évapore l'extrait chloroformique total, puis on chauffe l'huile brune résiduelle au reflux pendant 1 h avec 45 parties d'éthanol et 5 parties d'acide chlorhydrique concentré. On chasse ensuite le solvant par évaporation et l'huile résiduelle contient le 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle de départ. On chauffe cette huile résiduelle au reflux pendant 20 mn avec un mélange de 10 parties de méthanol, 90 parties d'eau et 10 parties de bicarbonate de sodium. On chasse le méthanol par évaporation, puis on filtre la solution aqueuse résultante, après quoi on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique concentré. On fait ainsi précipiter l'huile qu'on extrait dans 50 parties d'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir 2 parties d'hémihydrate de l'acide 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique sous la forme d'un solide brun pâle fondant à 135-137° C.

Analyse pour CiöHisOs ■ V2H2O:

Calculé: C60,9 H 6,04%

Trouvé: C 60,45 H 5,71%

Calculé: C60,9 H 6,04%

Trouvé: C 60,45 H 5,71%

c) 5-(2-Hydroxy-n-propoxy) -4-oxo-8-n-propyl-4H- 1-benzo-pyranne-2-carboxylate de sodium

On prépare une solution de 2 parties d'hémihydrate de l'acide 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique et de 0,53 partie de bicarbonate de sodium dans 20 parties d'eau, puis on la filtre et on la lyophilise pour obtenir 2,1 parties de 5-(2-hydroxy-n-propoxy)-4-oxo-8-n-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre brun pâle.

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A. On chauffe au reflux pendant 3 j un mélange de 2,2 g de 5-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle, de 5 g de bromure de 2-hydroxypropyle, de 5 g de carbonate de potassium anhydre et de 200 ml d'acétone. Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction et on chasse l'acétone du filtrat sous vide. On dissout le résidu huileux dans 100 ml de chloroforme, puis on lave la solution chloroformique avec 50 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et 50 ml d'eau, après quoi on la sèche. En chassant le chloroforme sous vide, on obtient un solide brun qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir le 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle identique à tous égards à un échantillon authentique.

B. On chauffe au reflux pendant 6 h un mélange de 2,3-dihydro-5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylate d'éthyle et de 1,1 g de N-bromosuccini-mide dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. On refroidit la solution qu'on lave à l'eau, puis on la sèche et on l'évaporé. On cristallise le résidu solide dans l'éthanol pour obtenir le 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle identique à tous égards à un échantillon authentique.

Exemple 2:

On chauffe au reflux pendant 24 h un mélange de 1,0 g de 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carbonitrile, de 20 ml de dioxanne et de 20 ml d'acide chlor-5 hydrique dilué. On évapore le dioxanne, puis on extrait le mélange de réaction avec 100 ml de chloroforme. On extrait la solution chloroformique avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on acidifie l'extrait bicar-bonique à l'acide chlorhydrique dilué. On recueille par filtration le 10 précipité résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obetnir l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique fondant à 135-137° C.

Exemple 3:

15 On chauffe au reflux, jusqu'à formation d'une solution homogène, une suspension de 1 g de 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxamide dans 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN. Par acidification à l'acide chlorhydrique dilué, on obtient un précipité qu'on recueille par 20 filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour isoler l'acide 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique fondant à 135-137° C.

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Claims

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REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer le nouveau composé de formule :

CH~CilOHCH~0

où l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on hydrolyse sélectivement un composé de formule:

ch3ch0hch20 o ch3ch2ch2

où D représente un radical hydrolysable, en un radical —COOH et, si nécessaire ou désirable, on convertit le composé de formule I en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et réciproquement.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radical D est un radical ester, amide ou nitrile, et on exécute l'hydrolyse en milieu modérément basique ou en milieu acide.