PT93278A

PT93278A - Processo para a preparacao de novos derivados benzoxazolinonicos

Info

Publication number: PT93278A
Application number: PT93278A
Authority: PT
Inventors: Jacqueline Bonnet; Daniel Lesieur; Charles Lespagnol
Original assignee: Adir
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-28
Publication date: 1990-08-31
Also published as: EP0385848A1; CA2010989A1; JPH062753B2; OA09439A; AU626080B2; JPH02268172A; ZA901543B; NZ232701A; FR2643634A1; US5132305A; AU5019690A

Description

ADIR ET COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO Dl HOVOS DERIVADOS BEIZOXAZOLIHOMICOS" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da benzoxazolinona.

Numerosos derivados da benzoxazolinona foram descritos em terapêutica como possuindo actividades farmacológicas muito variadas. A patente de invenção francesa Nfi 73.23280 descreve 6-acil-benzoxazolinonas com© analgésicos. A patente de invenção francesa N« 80.20861 descreve particularmente 6-(2-amino--etil)-benzoxazolinonas e $-( amino-acetil)-benzoxazolinonas uti lizáveis no tratamento da hipertensão arterial assim como no tratamento de sindromas dolorosos. A patente de invenção francesa Η® 82.19812 descreve 6-(2-amino-etll)-benzoxazolÍnonas uti lizáveis em terapêutica no tratamento das perturbações do sono e das perturbações do carácetr e do comportamento. A Requerente descobriu agora derivados benzoxazollnóni-cos dotados de uma actividade analgésica desprovida de activi-dade anti-Inflamatória de um nível nitidamente mais interessan te que a dos derivados descritos nas patentes de invenção fran cesas Ne 73>23280e He 80.20861. Os compostos de acordo com a presente invenção são, com efeito, dotadás de uma actividade analgésica pura de alto nível. Ora, a maior parte das substâncias analgésicas não morfínicas conhecidas até hoje possuem igual mente uma actividade anti-Inflamatória (exemplos: salieilados,pi-razolados, etc.) Intervindo,por consequência, sobre os processos 2 * /

J

J intervenientes na inflamação. Estes implicam um grande número de mediadores químicos (prostaglandinas, tromboxano A2> etc.) sendo, por conseguinte seguidos de múltiplos efeitos secundários de que os mais conhecidos são: ataque da mucosa gástrica com possibilidade de úlceras. Além dâs·alterações que provocam, estes efeitos paralelos interditam o uso destes compostos em numerosos indivíduos que lhes são particularmente sensíveis. Sen do desprovidos de qualquer actividade anti-inflamatória, os com postos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não intervêm sobre os mediadpres da inflamação e são, por conseguinte, desprovidos dos efeitos secundários mencionados antes. Esta característica, somada para alguns deles a. sua ausência total de toxicidade e ao seu alto nível de actividade torna certos compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção utilizáveis como analgésicos de um modo muito mais seguro e sem as restrições de uso habitualmente conhecidas para a grande maioria destes compostos. Alguns derivados prepa rados pelo processo de acordo com a presente invenção apresentam além disso interessantes actividades sobre a tensão arterial e sobre o sistema nervoso central.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de formula geral, 1

χ ϊ ι τ

J na qual: R^ representa uhi átomo de hidfogenio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por um grupo hidro xi, R2 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um: - um átomo de hidrogánio, - um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada j

J - um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, - um grupo arilo ou alquilo (inferior)-arilo em que a parte arilo está eventualmente substituída por um ou vários átomos de halogeneo, ou grupos alquilo inferior eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogeneo, ou grupos alcoxi inferior, ou então, R2 e R^ considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterocíclico, mono- ou bicíelico, saturado ou não contendo um, dois ou três heteroátomos por ciclo es colhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, substituído ou não por ura átorao de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogé-neo, com a condição de Rg e R^ não constituírem bom o átomo de azoto a que estão ligados ura sistema 1-aril-piperazínico, a representa ura átomo de hidrogénio, Y representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo hidroxi, ou então, A e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, cora a condição de neste caso o símbolo não representar ura grupo raetilo, Z representa um átomo de hidrogénio ou então Z forma com Y uma ligação , T representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo inferior, indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, dos seus sais de amónio quaternário assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que entre os ácidos que se podem utilizar para salificar os compostos de fórmula geral I, se podem citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfórico, fosfó rico, tártaríco, máliço,· málèicç,- fumáriço, oxálico, metano--sulfónico, canfórico, cítrico, etc. caracterizado pelo facto 1) quer de se utilizar como composto

inicial um composto de fórmula geral R’1

na qual R1-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, obtido, por exemplo, mediante reacção de ortoaminofenol com ureia seguida, quando o símboloR£nao representa um átomo de hidrogénio, de uma alquilação com azoto, que se submete à acção de um cloreto de ácido de férmula geral,

Cl - CO - HC - CH0 - A (III)

I

T na qual T tem o significado definido antes e A reprg senta um átomo de halogéneo, ou então do anidrido de ácido correspondente, na presença de cloreto de alumínio em dimetilformamida de acor do com o processo descrito por THYES e colab ("J. Med. Chem 1983, 26 , 6, 800-807), para se obter um composto de férmula geral • · · Ν

C - CHT-- CH2A (IV)

II

ο na qual R'p T e A tem os significados definidos antes, que, eventualmente, se submete a uma redução com um trialquil-silãno em meio acido de acordo com as condições descritas por WEST e colab. /“"J. Org. Chem.” 1973, (15), 2675-2681J7, para se obter um composto de fórmula geral,

0 = C

CH2 - CHT - CH2A (V) na qual B^, T e A têm os significados definidos antes, submetendo-se então o composto de formula geral 17, ou o composto de fórmula geral 7, de acordo com a fórmula do composto de fórmula geral I que se pretende obter, à acção de uma amina de fórmula geral

R (71) \ na qual R2 e R3 têm os significados definidos antes 2

no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona , acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifátxco inferior, diαχano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido, na presença de um excesso da amina escolhida ou de um agente de fixação do hidrácido formado tal como a trietilamina, para se obter um composto de fórmula geral

(I/A) na qual, de acordo com o composto inicial utilizado, um composto de fórmula geral IV ou V, X' e Y* representam, considerados em conjunto, um átomo de oxigénio, ou então X e Y representam, cada. um, um átomo de hidrogénio, Β'-ρ R2> R3 e T têm os significados definidos antes, que eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob 0 pon to de vista farmacêutico ou que se pode, quando os símbolos X' e Y' considerados em conjunto representa» um átomo de oxigénio, eventualmente, submeter, quer, a um agente de hidrogenação escolhido entre um hidre to misto de metal alcalino, como por exemplo o borohidreto de sódio, ou um cianohidreto misto de metal alcalino,como 8 8

J o eiano-borohidreto de sódio, preferencialmente no seio de um álcool alifático inferior, para se obter um composto de fórmula geral 1/6 - principalmente na configuração treo quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio -

/\ /\ H OH Η T (I/B) caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual R'p Rg, R3 e T têm os significados definidos antes X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi e Z representa um átomo de hidrogénio, de que, eventualmente, se separam os isómeros e/ou se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; * quer a uma hidrogenação catalítica, mediante aquecimen to e sob pressão no seio de um dissolvente escolhido entre álcool alifático inferior ou dioxano, para se obter um composto de fórmula geral I/B - essencialmente na con figuração eritro quando o símbolo T não representar um átomo de hidrogénio - de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 2 2

compostos de fórmula geral I/B que so de acordo com o qual foi obtido tar com um agente desidratante, preferivelmente escolhido entre os composto de de fórmula geral, qualquer que seja o processe pode, eventualmente, tra- < hidráeidos, para se obter um

J R'l‘

τ principalmente sob a forma do isómero trans caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual: R*Rg, R^ e T têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, 2 considerado em conjunto com Y representam uma ligarão ,

J de que, eventualmente, se separam os isómeros cis-trans de acor do com uma técnica usual tal como a cromatografia em coluna de sílica ou cristalização, e que, eventualmente, se pode salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral I/A, I/B ou I/C, que, quando o símbolo R’^ representa um átomo de hidrosénio, se pode tratar na presença de uma base forte com um composto de fórmula geral X-(CHJ -OH, na qual X representa um átomo de halogénio e n representa um nt mero inteiro compreendido entre 1 e 6 para se obter um composto 10

A de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo ' alquilo inferior substituído por um grupo hidroxi, composto de fórmula geral I que, eventualmente, se pode tratar com u» agente de alquilação clássico tal como o sulfato de me-tilo para se obter um sal de amónio quaternário,

J 2) quer, de se submeter a uma acilaçao um composto de fórmula geral de acordo com o processo descrito antes, com a condição de o símbolo não representar um grupo alquilo inferior, *11 (II) /

V na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, com um ácido de fórmula geral

J 0 H0‘ \ f / C -

CH2T (VII) na qual T tem o significado definido antes, ou com o cloreto ou o anidrido de ácido correspondente de acor do com as condições descritas na patente de invenção francesa Ns 73.23280, para se obter um composto de fórmula geral .Ν

(VIII)

C - CH2T

Ο ftg qual R-j^ representa um grupo alquilo inferior e T tem o significado definido antes, que se trata em seguida, * quer, de acordo com as condições da reacção de Mannich, bem conhecidas dos entendidos na matéria, na presença de trioximetileno e da amina de formula geral

(TI)

na qual R2 e têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral,

(I/A1)

caso particular dos compostos de formulas gerais I/A e I, na qual; R11 apresenta um grupo alquilo inferior e Rg, e T têm os significados definidos antes, X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio e Z representa um átomo de hidrogénio, * quer com o bisdimetilaminometano na presença de anidri-do acético para se obter um composto de férmula geral, H11

0 T (IX) * na qual T tem o significado definido antes e Rn representa um grupo alquilo inferior, que se trata com uma amina de férmula geral VI, no seio de um dissolvente polar a uma temperatura compreendida entre a tempe ratufra ambiente e a temperatura de ebulição do meio reaecional, para se obter um composto de formula geral I/A-^ definida ante-riormente, que, quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio se pode, eventualmente, separar nos seus isémeros, e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e que, eventualmente, se submete: * quer preferencialmente no seio de um álcool alifático inferior a acção de um agente de hidrogenaçao, preferencialmente um hidreto misto de metal alcalino, ou um cisnohidreto misto de metal alcalino, como por exe® pio o borohidreto de sódio, ou o ciano-borohidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula geral I/B principalmente na configuração treo (quando o símbolo I não representar um átomo de hidrogénio) R11

C - C - CH2 - M

Λ /\ V H OH Η T R3

J =0°i (I/B) caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual: %1’ R3 e ^ Gs sisnií>iC9^os definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi e Z representa um átomo de hidrogénio, de que, eventualaiente, se separam os isómeros e que se pode sa-lificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico , * quer a uma hidrogenaçao catalítica no seio de um disso^ vente escolhido, entre álcool alifático inferior ou di- oxano para se obter um composto de fórmula geral I/B essencialmente na configuração eritro - quando o símbolo T não representar um átomo de hidrogénio -de que, eventualmente, se separam os isómeros, e que, eventualmente, se sslificou com um' ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral I/B que, eventualmente, se submete à acção de um agente desidratante escolhido preferencialmente entre os hidrácidos para se obter um composto de fórmula geral I/G, principalmente na forma do isómero trans: o -R11

(I/C)

HC = C - CH2 - M

T \ R2 R3 caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual:

Rll’ ^2’ ^3 e T 05 definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, e Z forma com Ϊ uma ligação , de que se separam eventualmente os isómeros cis-trans mediante uma técnica habitual tal como a cromatografia sobre coluna de sílica ou a cristalização, e que se salifica., eventualmente, com um ácido aceitável sob o u

ponto de vista farmacêutico, / λ que, eventualmente, se submete a uma reaeção de hidrogenação catalítica de preferência à temperatura e pressão ambientes e na presença de Níquel de Raney em meio de álcool alifático in ferior ou de dioxano para se obter um composto de fórmula ge ral (I/D) R11

(I/D) na qual: %1’ R2> ^3 e ^ ^®m os significados definidos antes, X, Y e Z representam, cada um, um átomo de hidrogénio, de que, eventualmente se separam os isómeros quando o símbolo t não representa um átomo de hidrogénio, e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceita'vel sob o ponto de vista farmacêutico ou que se transforma em sal de amónio quaternário por acção de um agente de alquilação de acordo com o processo descrito antes.

Os compostos de fórmula geral I/D podem obter-se igual mente, a partir dos compostos de fórmula geral, • · · 16

Rn

(IX) C - C = CH2

II

0 T

J na qual: íljj e T têm os 'significados definidos antes, que se fazem reagir com um hidrácido para se obter um composto de fórmula geral aii

J

0 (IV) na qual R^, T e A têm os significados definidos antes, de que eventualmente, se separam os isómeros quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio, que se submete a uma redução com um trialquilsilano em meio áci do de acordo com as condições descritas por VJSST e G-olab. /*"J, Org. Chem." 1973, iâ, (15), 2675-2681 J, para se obter um composto de fórmula geral 12

(V)

CH2 - CHT - CH2A na qual ®u> 1 a A têm os significados definidos antes, que se submete h acção de uma araina de fórmula geral, R,

R (VI) 3 na qual Rg e R^ têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, álcool aliíático inferior, dioxano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido na presença de um excesso da amina escolhida ou de um receptor do hidrácido formado tal como a trietilamina, para se obter um composto de fórmula geral I/D já referido, que, even tualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico ou que se transforma em ura sal de amónio quaterná rio com um agente de alquilação.

Os compostos de fórmula geral I possuem interessantes propriedades farmacológicas.

Im particular,estes compostos preparados pelo processo de acoj* do com a presente invenção revelaram uma interessante activida-de analgásica e alguns deles exercem uma actividade sobre o 18 sistema nervoso central e sobre a tensão arterial. ^ /

J 0 estudo farmacológico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efei to, que eles são pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgésica pura e, por conseguinte, desprovidos dos inconvenientes inerentes à maior parte dos compostos não morfínieos que apresentam esta acrividade (acção ulcerigéniea sobre as mucosas, etc). Este espectro de actividade torna por conseguinte, os compostos de acordo com a presente invenção interessantes em uim certo número de indicares tsis como algias reumatismais, nevral gias, lombo-ciáticas, nevralgias eervico-braspiàlSj algias traji máticas tais como entorses, fracturas, luxações, dores pós-trau máticas, dores pós-operatórias, dores dentárias, dores neurológicas tais como nevrálgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefríticos, dismenorreias, cirúrgica proctológica, dores da esfera 0. R. L., pancreatites, algias diversas, cefa-leias, dores cancerosas, etc.

J A presente invenção tem igualmente por objectivo um pro cesso para a preparação de composições farmacêuticas que incluem os compostos de fórmula geral I, sós ou em associação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção podem-se citar mais parti cularmente as que comvêm para a administração oral, parenteral nasal, ds comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os tro-ciscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas,os geles dármicos, etc. A posologia átil varia de acordo com a idade e o peso,do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e dos tratamentos eventualmente associados e está compre sndlda entre 1 centigrama e 4- gramas por 24· horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem, contudo, a limitarem de modo algum.

Os espectros de infravermelhos foram alizados a partir de uma pastilha de brometo de potássio contendo aproximadamente 1 f0 do composto a analisar.

Ixemplo 1 3-Met i 1-6-/7 3-(1-plperidinll)-propilJ7-benzoxazolinona (Cloridrato)

Estádio A: 3-Metil-6-(3-cloro-propionil)-benzoxazolinona

Sm um frasco esmerilado contendo 37,*+ g (0,28 mole) de cloreto de alumínio anidro, introduzem-se, gota a gota, e sob agitação 6,02 ml (0,078 mole) de dimetilformamida.

Introduz-se um refrigerante de refluxo no frasco e leva -se em um banho de óleo a uma temperatura próxima de 4·0-4*5°0. In troduz-se 0,04- mole de 3-metil-benzoxazolÍnona e 0,^4- mole de cloreto do ácido 3-cloro-propi<5nico. Aqueceu-se a uma temperatura próxima de 75°0, durante 2 horas e 30 minutos. Após arrefeci mento, despeja-se a mistura reaccional em 300 g de gelo, acidifj. ca-se com ácido clorídrico concentrado eeagita^se^durante lhorae 30 minutos. Escorre o precipitado assim obtidq lava-se com águae seca-ee. 20

Recristaliza-se em etpnol.

Rendimento : 88 %

Ponto de fusão.» 187o C

Infravermelho: \) CO (Carbamato) : 1765 cm"1 ^ CO (Cetona) : Ι660 cm"1

Estádio B ; 3-Metil-6-(3-Cloro-propil)-Behzoxazolinona.

J

Em um frasco esmerilado, dissolve-se 0,2 mole de 3“®©“ til-6-(3-cloro-propionil)-benzoxazolinona obtida no estádio an terior, em 22,8 g (0,2 mole) de ácido trifluoroacetico. Adiciona-se, gota a gota e mediante arrefecimento 0,0M+ mole de trietilsilano. Adapta-se uma guarnição de cloreto de cálcio e prossegue-se a agitação durante 72 horas. Despeja-se então o meio reaccional em água gelada, escorre-se o precipitado assim obtido, seca-se e recristaliza-se em hexano. 80 %

J

Rendimento : Ponto de fusão Infravermelho

70° C ^ CO : 1775 cm

Estádio C : 3-Metil-ó-/"3-(l-Piperidinil)-propil _/-ben-zoxazolinona (Cioridrato)

Em um frasco esmerilado de 250 cm3 munido com um refri gerante, dissolve-se 0,02 mole de 3-®etil-6-(3-cloro-propil)--benzoxgzolinona obtida no estádio B, em acetonitrilo. Adicio na-se, sob agitação magnética, 0,0*+ mole de piperidina e leva--se a refluxo durante *+8 horas. Após arrefecimento da solução^ filtra-se o composto insolúvel que se forma e evapora-se, depois, o filtrado em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com 500 ml de água e alcaliniza-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 %. Escorre-se o precipitado, lava--se com água até a neutralidade da fase aquosa, dissolve-se di pois 0 composto em hexano e faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso. Escorre-se, seca-se e recristaliza--se em etanol.

Rendimento : 69 %

Ponto de fusão: 238oC Infravermelho; C0: 1770 cm-1

Exemplo 2 3-Metil-6-/* 3-(*+-metil-3-piperazinil)-propil J^-benzoxa-zolinona (Dicloridrato)

Em um frasco esmerilado de 250 cm3 munido com um refri gerante, dissolve-se 0,02 mole de 3-ffietil-6-(3-cloro-propil)--benzoxazolinona, obtida no estádio B do exemplo 1, em dioxano Adiciona-se sob agitação 0,0*+ mole de N-metil-piperazina e leva--se a refluxo durante 1+8 horas. Após arrefecimento da solução filtra-se o composto insolúvel e evapora-se depois o filtrado em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo em 500 ml de água alcaliniza-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10 % e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica sobre cloreto de cálcio, filtra-se e evapora-se até à secu rs· Obtém-se, deste modo, um produto oleoso que se retoma com 22 acetona. Após borbulhamento de ácido clorídrico gasoso nesta solução, escorre-se, seca-se e recristaliza-se em uma mistura de metanol/acetona.

Rendimento : 53 %

Ponto de fusão :^270°C Infravermelho : GO : 1770 cm-1

Exemplo 3 3-Met il-6- £ 3- (1-pirrolid inil) -propil ,7-benzoxazolinona (Cloridrato)

Sm um frasco esmerilado de 2^0 cm3 munido com um refri gerante, dissolve-se 0,02 mole de 3"metil-6-(3-cloro-propil)--benzoxazolinona, obtida no estádio B do exemplo 1, em acetoni-trilo. Adiciona-se sob agitação 0,0*+ mole de pirrolidina, 0,02 mole de iodeto de potássio e 0,02 mole de carbonato de sódio e leva-se a refluxo durante *+ dias. Apds arrefecimento da solução, filtra-se o produto insolúvel e evapora-se depois o filtrado em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com eter, filtra-se o produto insolúvel restante e faz-se borbulhar uma corrente de áOiid© clorídrico gasoso nesta solução. Escorre-se, seca-se e recristaliza-se em acetona.

Rendimento ; 69 ^

Ponto de fusão : 17^°C

Infravermelho : ^ C0: 1770 cm”^

Exemplo *+ 3-Metil-6-(l-hidroxi-3-morfolino-propil)-benzoxazolinona

Estádio A : 3-Metil-6-(3-morfolino-propionil)-benzoxa- zolinona

Em um frasco esmerilado de 250 jem3> munido com um re frigerante, dissolve-se 0,03 mole de 6-aeetil-3-metil-benzoxa zolinona, obtida de acordo com o processo descrito na patente de invenção francesa N2 73 23 280, e 0,0^-5 mole de cloridrato de morfolina em 150 ml de etanol absoluto. Adiciona-se 0,0^5 mole de trioximetileno e acidifica-se com ácido clorídrico. Leva-se a refluxo durante 6k horas. Escorre-se o precipitado que se forma, lava-se com acetona, suspende-se em agua e alcaliniza--se com hidróxido de sódio. Extrai-se com várias tomas de clo-fórmio, secam-se as fases orgânicas sobre cloreto de sódio, fil tra-sé, evapora-se em banho-maria sob vazio e recristaliza-se em etanol.

Rendimento : 55 %

Ponto de fusão j 13½0 C

Infravermelho :

Estádio B : 3-Ketdl-6-(l-hidroxi-3-morfolino-propil)--Benzoxazolinona

Em um frasco de 250 cm3 munido com um sistema de agita ção magnética, dissolve-se 0,01 mole de 3"ffl®bil-6-(3-morfoli-no-propionil)-benzoxazolinona, preparada no estádio A» 200 de metanol. Adiciona-se depois muito lentamente, e com agitação 0,02 mole de borohidreto de sódio. Mantém-se a agitação durante k horas à temperatura ambiente. Ivapora-se o meio re-accional em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se várias vezes com clorofórmio. Filtra-se, evapora- se até h secura em banho-maria sob vazio e recristaliza-se em ciclohexano.

Rendimentoi 6β %

Ponto de fusão 115°C Infravermelho: ^ C0: cm”1

Exemplo 5 3-Metil-ó-/’ ( 3-morfolino)-l-propenil_7-benzoxazolinona

Em um frasco de 2ξ>0 cm3 dissolve-se 0,015 mole de 3*me til-6-(l-hidroxi-3-morfolino-propil)-benzoxazolinona, obtida no exemplo *+, em 50 ml de ácido bromídrico a k? f0 e agita-se a solução ã temperatura ambiente durante 2 horas. Escorre-se o precipitado assim obtido, lava-se com acetona, suspende-se em água e alcaliniza-se com hidróxido de sódio. Extrai-se várias vezes com clorofórmio, reunem-se e secam-se as fases orgânicas com cloreto de cálcio, filtra-se, evapora-se até h secura sob vazio e recristaliza-se em propanol. 1765 cm”1

Rendimento: $ Ponto de fusão: !32°C Infravermelhos: \) CO*. 25

Exemplo 6 3-Ket il-ó- (3-310 rfolino-propil)-benzoxazolinona

Sm um frasco cénico de 500 cm3 equipado com uma tornei ra de 3 vias e com um sistema de agitação magnética, dissolve--se 0,01 mole de 3“ffletil^^-m0rfolino-l-propenil ^7-benzoxazoli-nona, obtida no exemplo 5» em metanol e adiciona-se, depois,

J 0,5 g de níquel de Raney. Agita-se sob atmosfera de hidrogénio a. temperatura e pressão ambientes usuais. Apés absorção da quantidade teórica de hidrogénio, filtra-se o meio reaccional e evapora-se o filtrado até à secura em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com égua, acidifica-se com écido clorídrico, escorre-se o precipitado obtido e recristaliza-se em aceta to de etilo,

Rendimento: 86 %

Ponto de fusão: 22 6° C

J infravermelho; ^ C0: 1770 cm-1

Exemplo 7 3-Metil-6-(3-morfolino-propil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a piperídina (estádio C) pela morfoli na, obtém-se o composto pretendido.

Sxem- 26

Exemplo 8 3-Metil-6-(3-8 iet ilamino-pro pil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a piperidina (Estádio C) pela N,N-di-etilamina, obtém-se o composto pretendido.

Ponto de fusão: 131-132°C

Exemplo 9 6-(3-Morfolino-propil)-benzoxazolinona (cioridrato)

Estádio A : 6-Π-Cloro-oro Pionil)-benzoxazolinona

Em um frasco esmerilado, pesa-se 56,1 g (0,½ mole) de cloreto de alumínio, adiciona-se depois, com a ajuda de uma arn pola para bromo, 10 ml de d imetilfo ririam ida e deixa-se sob agitação até que a mistura se torne homogénea. Adicionam-se então 8,1 g (0,06 mole) de benzoxazolinona e deixa-se sob agitação durante 10 minutos antes de se adicionarem 7 ml (0,072 mole) de cloreto do ácido 3-cl°ro-propiénico. Mantém-se esta mistura em um banho de Cjlèo a 80-85°C durante cerca de 2 horas e 30 minutos. Ap8s arrefecimento, despeja-se a mistura reaccional so bre água gelada. Iscorre-se 0 precipitado e lava-se com água até à neutralidade. Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 70 %

Ponto de fusão: 166 °C ^ C0; (carbamato): 1760 em*1 * -1 . CGi (cetona): 1655 cm'

Estádio B: 6-(3-cloro propil)-benzoxazolinona

Em um frasco esmerilado introduzem-se 9 g (0,0½ mole) de 6-(3-cloro-propionil)-benzoxazolinona obtida no estádio A e 31 ml de ácido trifluoroacático, Adicionam-se, gota a gota, com a ajuda de uma ampola para bromo e sob agitagão 13,5 ml (0,09 mole) de trietilsilano. Substitui-se a ampola de bromo por uma guarnição de cloreto de cálcio e deixa-se sob agita$|o k temperatura ambiente durante H-g horas. Despeja-se então a mistura reaccional sobre água gelada e deixa-se sob agitação durante 2 horas. Escorre-se o precipitado e lava-se com água atá k neu tralidade. Becristaliza-se em tolutno.

Rendimento: 70 % Ponto de fusão; 127°C Infravermelho: Sl G0: 1770 cm"1

Estádio Cs 6-(3-Morfolino-propil)-benzoxazolinona (cloridrato)

Em um balão dissolvem-se kt2 g (0,02 mole) de 6-(3-clo-ropropil)-benzoxazolinona em 100 ml de acetonitrllo. Adicionam -se 2,0 g (0,02 mole) de morfolina e 2,½ g (0,02 mole) de tri etilamina e deixa-se sob agitação a refluxo durante 5 dias. Apds arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional, atá k secura, retoma-se várias vezes com acetona anidra e filtra-se o cloridrato de trietilamina formado. Ivapora-se a acetona, retoma-se cõm-uma mistura de acetona/hexano e faz--se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso nesta 28 solução. Escorre-se e seca-se o precipitado e recristaliza--se depois em acetona.

Rendimento: ^3 %

Ponto de fusão: 120°C

Infravermelho; CO: 1750 cm"1

Exemplo 10 6-^3 -(l-pepiridinil)-propil ,7-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9j mas substituindo a morfolina (esta'dio C) pela piperidi na, obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 11 6-/"3-(i+-Metil-l-pipera2inil)-propil JP-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a morfolina (estádio C) pela ^-metil--piperazina, obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 12 6-/”3“(l**Pirrolidinil)-propil _7-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a morfolina (estádio C) pela pirroli-dina, obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 13 6-(3-Dietilamino-propil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a morfolina (estádio C) pela dietil-amina, obtám-se o composto pretendido.

Exemplo 1^ 3-Metil-6-/* 3-(3-1 iagolldiniD-propil ,7-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a piperidina (estádio C) pela tiazoli dina, obtem-se o composto pretendido.

Exemplo 15 6-/* 3 -(3-Tiazolidinil)-propil^7-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a morfolina (estádio C) pela tiazoli-dina, obtám-se o composto pretendido.

Exemplo l6 3-Ketil-6-(2-metilamino-propil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a piperidina (estádio C) pela dimetil- amina, obtem-se o composto pretendido. \

Exemplo 17 6-( Dimetilamino-propil)-benzoxazòlinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a morfolina (estádio C) pela dimetil-amina, obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 18 3-Metil-6-/" 3-( 1- indo lini 1) - p rop i 1 -7 *- benzoxazo linona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituído a piperidina (estádio C) pela indolina, . obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 19 3-(1-Indolini1)-6-propi1-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a morfolina (estádio C) pela indolina, obtém-se 0 composto pretendido.

Exemplo 20 3-metil-6-^Tl-hidroxi-3-( i 1-plperidini 1 2;P**°pi 1^-benzo- xazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo mas substituindo o cloridrato de morfolina (estádio A) pelo cloridrato de piperidina obtém-se:o com£ioatcr pretendido.

Exemplo 21 3-Metil-6-/"3-(piperidinil)-l-propenil _7-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5> mas substituindo a 3-metil-6-(l-hidroxi-3-morfolino-pro pil)-benzoxazolinona pela 3-metil-(l-liidroxi-3-piperidinil-pro pil)-benzoxazolinona (exemplo 20), obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 22 3-Metil-6-/' 3-(i-piperidinil)-propil,7-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 6, mas substituindo a 3**metil-6-(3-morfolino-l-propêniZ--benzoxazolinona pela 3-metil-6-(3-piperidinil-l-propèfiil)-ben zoxazolinona (exemplo 21), obtem-se o composto pretendido.

Exemplo 23 3 -Metil-6-/* 1-hid roxi-3- (if-met il-l-pipe razenil) -propil J-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo *+, mas substituindo o cloridrato de morfolina (estádio A) pelo cloridrato de 1-metil-piperazina, obtám-se o composto pre tendido.

Exem·

Exemplo 2k 3-Metil-6-/"3-(^-metil-l-piperazinil)-l-propenil ,7-ben-zoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo o 3-metil-6-/’l-hidroxi-3-morfolino-propil.7--benzoxazolinona pela 3~metil-6-/’l-hidroxi-3-(1f-metil-l-pipera ziniD-propil.J^-benzoxazolinona (exemplo 23), obtém-se o’ compos to pretendido.

Exemplo 25 3-Metil-6-/ 3-(i+-metil-l-piperazinil)-propil Jf-benzoxazo-linona

Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 6, mas substituindo o 3"metil-6-(3-morfolino-l-propenil)-benzo-xazolinona. pela 3-metil-6-/'3-(it-metil-l-piperazinil)-propenilJt -benzoxazolinona (exemplo 2k), obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 26 3-Metil-6-(l-hidroxi-3-dimetilamino~propil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo mas substituindo o cloridrato de morfolina (estádio A) pelo cloridrato de dimetilamina, obtém-se 0 composto pretendido.

Exem-

Exemplo 27 3-Metil-6-(3-dimetilamino-propenil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo a 3-metil-6-(l-hidrox.i-3-morfolino-pro pil)-benzoxazolinona pela 3-metil-6-(1-hid roxi-3-dimetilamino--propil)-benzoxazolinona (exemplo 26), obtém-se o composto pre tendido.

Exemplo 28 3-Metil-6-(3-dimetilamino-propil)-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo ó, mas substituindo a 3-metil-6-(3-morfolino-l-propenil)--benzoxazolinona, pela 3-metil-6-(3-dimetilamino-l-propenil)--benzoxazolinona (exemplo 27), obtém-se o composto pretendido.

Exemplo 29 3-Metil-6-"£*'í-hidroxi-3-(l-pirrolidinil)-propil J^-benro- """ 11,11 111 111 ' 1 11111 ‘ li WIIIUII——wi - | xazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo mas substituindo o eloridrato de morfolin® (estádio A) pelo dicloridrato de pirrolidina, obtém-se o composto pretendido.

Exem-

Exemplo 30 3-l*jetil-6-/’3-(l-Pirrolidinil)-l-propenil J*-bsnzoxazo-linona ΘΧ8Π1—

Procedendo de acordo com o processo descrito no pio 5, pil)-b d inil) mas substituindo a 3”mstil-6~(l~hidroxx-3“®or:folinQ-pro enzoxazolinone pela 3-®etil-ó“/’l-hidroxi“3"(l'*pirTO-i“ “propil ^-b ©nzoxezolinona (exemplo 29)> obtém-se o compoj to pretendido.

Exemplo 31 3-Metil-6-/" 3-(l-pirrolidinil)-propil^7-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 6, mas substituindo a 3“metil-6-(3-morfolino-l-propenil)--benzoxazolinona pela 3-metil-6-/'3-(l-pirrolidinil)-l-prope-nil_7-benzoxazolinona (exemplo 30)> obtém-se o composto preten dido.

Exemplo 32 3-Metil-6- íl -(l-hidroxi-3-(3-tiazolidinil)-propil .7--benz oxa20linona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo k, mas substituindo 0 eloridrato de morfolina (estédio A) pelo eloridrato de tiazolidina, obtém-se o composto pretendido

Exem·

Exemplo 33 3-Metil-6-/~ 3-(3-tigzolidinil)-l-propenil ,7-benzoxazo-linona

Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 5, mas substituindo a 3“metil-6-(l-hidroxi-3-morfolino-pEO-pil)-benzoxazolinona pela 3-metil-6-/'l-hidroxi-3-(3-tiszolidi-nil)-propil ,7-benzoxazolinona (exemplo 32), obtém-se 0 composto pretendido.

Exemplo 3^ 3-Metil-6-/‘3-(3-tiazolidinil)-propil ./-benzoxazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 6, mas substituindo a 3-metil-6-(3-morfolino-l-propenil)--benzoxazolinona pela 3-metil-6-/'3-(3-tiazolidinil)-l-propé-· nil./-benzoxazolinona (exemplo 33)>°ktém-se o composto pretendido.

Exemplo 35 6-(3-Morfolino-propil)-3-hidroxi-etil)-benzoxazolinona (Cioridrato)

Adiciona-se 0,01 mole do cloridrato de 6-(3-morfolino--propil)-benzoxazolinona obtido no exemplo 9> em etóxido de sd dio. Deixa-se em contacto durante uma hora, evapora-se até a secura, retoma-se ^ capra. 20 ml de D.M.F. e adicionam-se a frio com agitação 1,2 equivalentes de 2-bromo-etanol. Agita-s durante uma noite à temperatura ambiente. Bvapora-se até à se cura o retoma-se com agua e extrai-se a fase orgânica com clorofórmio. Seca-se com cloreto de cálcio, filtra-se e evapora-se até à secura.

Retoma-se com uma mistura de acetona/éter, filtra-se e faz-se borbulhar uma corrente de acido clorídrico gasoso, o composto precipita. Reeristaliza-se em propanol.

Rendimento: 50 %

Ponto de fusão: 209“211°C

Exemplo 36 6-(3-n-met ilmorfolino-propil)-3-metil-benzoxazolinona, metano-sulfonato.

Dissolve-se 0,03 mole de 3-metil-6-(3-eloro-propil)--benzoxazolinona em 100 ml de acetonitrilo. Adiciona-se 5)2 ml de morfolina e deixa-se a refluxo sob agitação durante *+δ horas. Arrefece-se, escorre-se, evapora-se o filtrado, retoma-se com égua e alcaliniza-se com hidróxido de sódio a 19 %* Extrai-se a fase orgânica com clorofórmio, seca-se sobre cloreto de cálcio, filtra-se e evapora-se até à secura.

Retoma-se com clorofórmio anidro e adiciona-se 0,03 mo le de sulfato de metilo. Deixa-se a refluxo sob agitação duran te uma hora. 0 composto precipita, escorre-se e recristaliza--se em etanol.

Rendimento: 65 %

Ponto de fusão: 1^2°c · az

Estudo Farmacológico dos Compostos Preparados pelo Proces so de Acordo com a Presente Invenção. 1

Exemplo 37

Estudo da Toxicidade Aguda A toxicidade aguda foi apreciada após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 + 2 gramas) de uma dose de -1 1000 mg. kg . Os animais sao observados a intervalos regulares durante o primeiro dia e quotidianamente durante as duas se manas seguintes ao tratamento.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção são totalmente atóxicos. Não se observou nenhuma morte depois da administração de uma dose de 1000 mg .kg"'*'. Não se verificam perturbações após a administração desta dose.

Exemplo 38

Estudo da Actividade Analgésica, A actividade sobre a dor foi pesquisada em murganhos (23-25 g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descri ta por SIEGMUND (SISGMMD E. A., R. A. CADMUS & G0LU, "J. Pharm. Exp. Ther." 119, 187*+, 195*+)· 0s murganhos repartidos ao acaso em lotes de 12 animais, receberam 0 tratamento por via oral (ex-cipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intra-pe ritoneal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02 %, Osalongamentos são enumerados entre o* 52 e aâ V- ο 102 minuto depois da injecção. A percentagem de actividade obtida foi determinada para cada dose {% de diminuição do ndmero de alongamentos nos murganhos tratados em relação às testemunhas). Determinou-se uma dose que leva a uma actividade de 50 $, para cada com posto de acordo com a presente invenção.

Parece que alguns compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgésica muito interessante. Assim, a BE^0 do composto do exemplo 6 é de cerca de 5 mg.kg"1. A título de comparação, a administração de uma dose de 100 mg.kg"1 dos compostos preparados de acordo com o processo descrito na patente de invenção francesa 73 23280 provocam uma percentagem de analgesia - em um ensaio comparável - da or dem dos 25 a 60 % e o composto preparado pelo processo descrito na patente de invenção francesa N® 80.20861 cuja actividade analgésica é a mais interessante têm neste mesmo ensaio de Siegmund uma DE^q de 9 mg.kg ou seja cerca de 2 vezes superior à do composto mais interessante de acordo com a presente invenção.

Exemplo 39

Estudo da Actividade Anti-Inflamatéria. 0 potencial anti-inflamatério dos compostos de acordo com a presente invenção foi pesquisado em um modelo de inflamação aguda provocada por injecção sub-cutânea de uma solução de carraginina ao nível da pata posterior do rato de acordo com uma técnica inspirada no método descrito por WINTEFçhj E. A. RISLEY, G. N. NUSS - ("Proc. Soe. Exp. Med." ΧΠ, 1962). Os ratos (100-120 g), repartidos aleatoriamente em lotes de 8, são tratados (incluindo as testemunhas que recebem o excipiente) 1 hora antes da injeeçio local de uma suspensão a 0,5 % de carraginina (tipo IV, Sigma, 0,1 ml de rato). Determina-se o edema 3 horas depois da injeeção, mediante medida pletismometriea (pletismdmetro de a'gua UG0 BASILE) do volume de cada uma das _patas posteriores (edema = volume da peta inflama, da diminuído do volume da pata não inflamada).

Parece que os compostos de acordo com ® presente invenção não têm nenhuma actividade sobre este ensaio. Em comparação, os compostos de acordo com a patente de invenção francesa N2 73.23280 possuem uma actividade anti-inflamatória.

Exemplo

Antagonismo da Reserpina 0 antagonismo da reserpina foi apreciado aptís adminis-tração de reserpina (2,5 mg.kg ) a um lote de 6 murganhos. Quatro horas depois administra-se o composto a ensaiar, por via intraperitoneal. Um lote testemunha não recebe o composto. São observados dois parâmetros: a temperatura rectal e : ptose. Nas testemunhas a administração de reserpina leva ao fe cho do olho e a uma diminuição importante da temperatura rectal A administração de alguns compostos de acordo com a prg sente invenção antagoniza os efeitos da reserpina, o que demons tra a actividade anti-depressiva destes compostos.

Exem- ko

Exemplo *+l

Actividade Anti-Hipertensiva. A pressão arterial foi determinada na cauda do rato de acordo com o método descrito por BYROM e WILSON (1938). Este método consiste em medir a pressão necessária para interromper o fluxo sanguíneo da artéria canial com este objectivo, fixa--se uma braçadeira pneumática de borracha ligada a um eleetro-esfigmonamémetro NARCO tipo PE 300 ao nível da. cauda dos ratos a 2 centímetros da base de maneira a comprimir a artéria candal.

Um receptor de pulsação tipo pneumático permite auscultar a artéria 1 cm a jusante da braçadeira. 0 valor da presão arterial sistólica é aquele para o qual se observa, durante o aliviar da manga, o reaparecimento das oscilações sistolo-di-astõlicas.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção administram-se por via oral em suspensão em xarope de goma em um volume de 1 ml.kg”^. A pressão mede-se antes de qualquer tratamento, 2 horas e 2k horas depois do tratamento.

Alguns compostos de acordo com a presente invenção dimi nuem a pressão arterial de modo significativo.

Exem-

Exemplo k2

Composição Farmacêutica: Comprimido

Comprimidos doseados com 20 mg de 3-metil-6-(3-morfo-lino-propil)-benzoxazolinona.

Formula para a preparação de 1000 comprimidos. 3-Metil-6~(3-morfolino-propil)-benzoxazolinona 20 g

Amido de trigo . ............. 15 δ

Amido de milho ............. 15 g

Lactose.......... 65 g

Sstearato de magnésio ............ . 2 g Sílica................... 1 g

Hidroxipropilcelulose ........... 2 g

Re-

Claims

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral Ri

X Y 2 T (I) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído por um grupo hidroxi, R2 e iguais ou diferentes representam, cada um: - um átomo de hidrogénio, - um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, - um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramifi 43

cada - um grupo arilo ou alquil(inferior)-arilo em gue a parte arilo é eventualmente substituída por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior/ ou então, e R^ considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema heterocíclico, mono- ou bicíclico, saturado ou não, comportando um, dois ou três heteroãtomos por anel escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, substituído ou não por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, com a condição de R£ e R^ não constituirem com o átomo a que. estão ligados um sistema aril-l-piperazínico. X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, ou então X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio com a condição de R^ não representar neste caso um grupo metilo, 2 representa um átomo de hidrogénio ou então 2 forma com Y

T representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados com- 44 portam entre 1 e 6 átomos de carbono, dos seus enantiõmeros, diastereoisômeros e eplmeros, dos seus sais de amónio, quaternário e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto 1) quer de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral 0 R>1

(Π) na qual R'^ representa vim átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, que se submete â acção de um cloreto de ácido de fórmula geral Cl - CO - HC - CH0 - A ,TTTv j 2 (III) T na qual T tem o significado definido antes e A representa um átomo de halogeneo, ou então do anidrido de ácido correspondente, na presença de clore to de alumínio em meio de dimetilformamida, para se obter um composto de formula geral 45

R'i

(IV) C - CHT - CH2AII 0 na qual R'^, T e A têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se reduz com um trialquilsilano em meio acido, para se obter um composto de fórmula geral R’1 0 /, CH2 - CHT - CH2A (V) j na qual R*^r T e A têm os significados definidos antes, fazendo-se então reagir o composto de fórmula geral IV, ou o composto de fórmula geral V, consoante a fórmula do composto de fórmula geral I que se pretende obter, com uma amina de fórmula geral

(vi) na qual R2 e i?3 tem os significados definidos antes, 46

no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifático inferior, dioxano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido, na presença de um excesso da amina escolhida ou de um agente de fixação do hidrãcido formado, tal como a trietilamina, para se obter um composto de formula geral 0 R'1

HC - CH2 - N! X' Y' .*2 '*3 (I/A) na qual, consoante o composto inicial utilizado ê um composto de formula geral IV ou V, x» e y* representam, considerados-em conjunto, um átomo de oxigénio, ou então X e Y representam, cada um, simultaneamente, um átomo de hidrogénio, e R'^, ^2' ^3 e T os significados definidos antes, que se salifica eventualmente com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou que, quando os símbolos X' e Y* considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, se pode, eventualmente, submeter, * quer â acção de um agente de hidrogenação escolhido entre um hidreto misto de metal alcalino, como por 47

exemplo o borohldreto de sõdio, ou um cianohidreto misto de metal alcalino, como o cianoborohidreto de sõdio, preferencialmente no seio de um ãlcool alifãtico inferior, para se obter um composto de formula geral I/B maioritariamente sob a configuração treo guando o símbolo T não representa um ãtomo de hidrogénio -

X OH Η T (I/B) caso particular dos compostos de formula geral I na qual: R*l, R^, Rj e T têm 05 significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi e Z representa um ãtomo de hidrogénio, de gue, eventualmente, se separam os isómeros e/ou se salifica com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, * quer a uma hidrogenação catalítica, sob aquecimento e pressão no seio de um dissolvente escolhido entre ãlcool alifãtico inferior ou dioxano, para se obter um composto de formula geral I/B - essencialmente na 48

configuração eritro quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio - de que, eventualmente, se sepa· ram os isõmeros e que se salifica, eventualmente, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral I/B que, qualquer que seja o processo de acordo com o qual se obteve, se pode, eventualmente, tratar com um agents des idratante, preferencialmente escolhido entre os hidrácidos, para se obter um composto de fórmula geral R’

(I/C) maioritariamente sob a forma de isõmero trans, caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual Η'ΐ, e ^ tem os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, e Z considerado em conjunto com Y forma uma ligação 'TÇ de que se separam eventualmente os isõmeros cis-tans mediante uma técnica usual tal como a cromatografia em coluna de sílica ou a cristalização, e que, eventualmente, se pode salificar com um ácido aceitável sob 49 ί

ο ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral (I/A),(I/B) ou (I/C), - que, quando o símbolo R'^ representa um átomo de hidrogénio, se pode tratar na presença de uma base forte com um composto de fórmula geral X-ÍCH.J -OH, na qual X represen w Σ1 " tá um átomo de hidrogénio e n representa um número compre endido entre 1 e 6 para se obter um composto de fórmula geral (í) na qual o símbolo Rjl representa um grupo alquilo inferior substituído por vim grupo hidroxi, composto de fórmula geral (I) que se pode tratar, eventualmente, com um agente de alquilaçâo clássica tal como o sulfato de metilo para se obter vim sal de amónio quater nário, quer, 2) de se submeter a uma acilação um composto de fórmula geral II quando o símbolo R^ representa um grupo alquilo inferior, R11

(II) na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, com um ácido de fórmula geral

0 HO (VII) 50

na qual T tem o significado definido antes, ou com o cloreto ou o anidrido do acido correspondente na presen ça de acido polifosfÕnico, para se obter um composto de formula geral R11

na qual R^ representa um grupo alquilo inferior e T tem o significado definido antes, que se trata, em seguida, * quer na presença de trioximetileno e da amina de fórmula geral HN

(VI) na qual R2 e R3 tem os significados definidos antes, para se obter um composto de formula geral R11

CH2 - N \ r3 (I/A1) R2 0 51

caso particular dos compostos de formula geral (I/A) e (I), na qual representa um grupo alquilo inferior, R2, Rg e T têm os significados definidos antes, X e y, considerados em conjunto, representam um ãtomo de de oxigénio e Z representa um ãtomo de hidrogénio, * ou então com bisdimetilaminometano na presença de anidrido acético para se obter um composto de fõrmula geral Rn

(IX) - C = CH2 0 T na qual T tem o significado definido antes e R^ representa um grupo alquilo inferior, que se trata com uma amina de fõrmula geral (VI), no seio de um dissolvente polar a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do meio reaccional, para se obter um composto de fõrmula geral (I/A^) definida antes, que, quando o símbolo T não representa um ãtomo de hidrogénio, se sèpara eVentualmente nos seus isõmeros, que se salifica, eventualmente, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e que, 52 eventualmente, se submete, * quer preferencialmente no seio de um ãlcool alifãtico inferior, a um agente de hidrogenação, com vantagem um hidreto misto de metal alcalino ou um cianohidreto misto de metal alcalino como por exemplo o borohidreto de sódio ou o cianoborohidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula geral (I/B), maioritariamente sob a configuração treo (quando o símbolo T não representa um ãtomo de hidrogénio): Rn

Λ /\ H OH Η T 0 (I/B) R2 CH2 - N \ R3 caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual Rll' R2' R3 e T t®11 os significados definidos antes, X representa um ãtomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi e Z representa um ãtomo de hidrogénio, de que se separam eventualmente os isõmeros e que se pode salifi-car com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, * quer a uma hidrogenação catalítica no seio de um dissolvente escolhido entre um ãlcool alifãtico inferior ou 53 dioxano para se obter um composto de fórmula geral (I/B) essencialmente sob a configuração eritro - guando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio - de que se separam eventualmente os isómeros e, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral (I/B) que, eventualmente, se submete a um agente desidratante escolhido preferencialmente entre os hidrácidos para se obter um composto de fórmula geral (I/C), maiori tariamente sob a forma de isómeros trans: Rn

ÍI/C) caso particular dos compostos de formula geral (I), na qual *11' *2' Rj e I têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, e Z, considerado em conjunto com Y, forma uma ligação ' de que se separam eventualmente os isómeros cis-trans de acordo com uma técnica usual tal como a cromatografia em coluna de sílica ou cristalização, 54

e que se salifica eventualmente com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que, eventualmente, se submete a uma reacção de hidrogenaçao catalítica preferencialmente ã temperatura e pressão ambientes e na presença de Níquel de Raney no seio de um álcool alifãtico inferior ou de dioxano para se obter um composto de fórmula geral Rn

na qual Rn, Rj, R3 e T têm os significados definidos antes e X, Y e Z representam cada um, um átomo de hidrogénio, de que se separam eventualmente os isõmeros quando o símbolo T não representa um átomo de hidrogénio, e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou se transforma em um sal de amónio quaternário mediante reacção com um agente de alquilação tal como indicado anteriormente.
2.- Processo de acordo com a reivindicação l,para a preparação de compostos de fórmula geral (I/D), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral 55

R11

(IX) na qual e T têm os significados definidos antes, com um hidrãcido para se obter um composto de fórmula geral R11

(IV) C - CHT - CHA II 0 na qual R^, T e A têm os significados definidos antes, de que se separam eventualmente os isõmeros guando o símbolo T não representar um ãtomo de hidrogénio, que se submete a uma redução com um trialguilsilano no seio de um meio acido para se obter um composto de fórmula geral Rn /' CH2 - CHT - CH2A \o. (V) 56

na qual R.^, T e A Têm os significados definidos antes, que se faz reagir com uma amina de fórmula geral HN

2 R (VI) R 3 na qual R£ e Rg têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente preferencialmente escolhido entre acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, álcool alifático inferior, dioxano, benzeno, tolueno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido na presença de um excesso da amina escolhida ou de um agente de fixação do hidrácido formado, para se obter um composto de fórmula geral (I/D) de acordo com a reivindicação 1, de que se separam eventualmente os isõmeros e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou que se transforma em um sal de amónio quaternário mediante reacção com um agente de alquilação.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus enantiõme-ros, diastereoisômeros e epímeros, dos seus sais de amónio quaternário e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 57
4.- Processo de acordo cora a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual o símbolo X represen ta um átomo de hidrogénio e o símbolo Y representa um grupo hidro- xi, dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros, dos seus sais de amonio quaternário e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio, dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros, dos seus sais de amónio quaternário e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos Y e Z considerados em conjunto formam uma ligação *71 r âos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros, dos seus sais de amõnáo quaternário e dos seus sais de adição ccm um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,caracterizado pelo facto.de se; Utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos. 58
7,- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, para a preparação da 3-metil-6-(3-morfolino-propil)-benzoxazolino-na, assim como dos seus sais de adição com vim acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos, Lisboa, 28 de Fevereiro de 1990

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