ES2272475T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopirimidinona para tratar la impotencia. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de pirazolopirimidinona para tratar la impotencia. Download PDF

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Moo-Hi Yoo
Won-Bae Kim
Min-Sun Chang
Soon-Hoe Kim
Dong-Sung Kim
Chul-Jun Bae
Yong-Duck Kim
Eun-Ha Kim
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract

Proceso para preparar derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, tal como está representado en el siguiente esquema 2, que comprende las siguientes etapas: a) clorosulfonación de un compuesto de pirazolamida de la fórmula 2 para obtener un compuesto clorosulfonado de la fórmula 3; b) reacción del compuesto clorosulfonado de fórmula 3 con una amina primaria, para obtener un compuesto de sulfon- amida de la fórmula 4; y c) ciclación intramolecular del compuesto de sulfonami- da de fórmula 4 para producir el compuesto de la fórmula 1. Esquema 2

Description

Procedimiento de preparación de derivados de pirazolopirimidinona para tratar la impotencia.
Ámbito técnico
La presente invención se refiere a un proceso para preparar derivados de pirazolopirimidinona según la fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que resultan eficaces contra la impotencia, el cual incluye las etapas de clorosulfonación de compuestos de pirazolamida de fórmula 2, seguido de aminación con una amina primaria y de ciclación intramolecular.
1
2
Los compuestos de la fórmula 1 pueden existir en equilibrio tautomérico, tal como se indica a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula 1 también pueden contener centros asimétricos y por tanto pueden existir como enantiómeros. La presente invención incluye tanto la mezcla racémica como los enantiómeros individuales por separado.
Estado técnico anterior a la presente invención
La disfunción eréctil masculina es una de las alteraciones sexuales más corrientes en el hombre. Aunque la disfunción eréctil puede tener un origen principalmente psicogénico, suele acompañar enfermedades crónicas como la diabetes mellitus, las patologías cardíacas y una serie de dolencias neurológicas. Se estima que cerca de un 2 \sim 7% de la población masculina es impotente. Su predominio está fuertemente relacionado con la edad. Por ejemplo, se cree que un 18 \sim 75% del grupo de edad de 55 a 80 años es impotente.
Se dispone de varias opciones para tratar la disfunción eréctil, tales como asistencia psicológica, terapia de sustitución hormonal, autoinyección o aplicación transuretral de agentes vasodilatadores, dispositivos de vacío y cirugía vascular. Sin embargo estas opciones terapéuticas tienen varias limitaciones, tales como efectos secundarios, coste elevado y poca eficacia.
Recientemente se desarrolló el sildenafilo como agente terapéutico de vía oral para la disfunción eréctil masculina. El sildenafilo es el primer medicamento conocido de una nueva clase de fármacos que inhibe el enzima fosfodiestearasa-5, distribuido específicamente en los tejidos del cuerpo cavernoso, induciendo la relajación de las células de músculo liso del cuerpo cavernoso, con lo cual se intensifica el flujo de sangre hacia el pene provocando una erección. El sildenafilo ha demostrado tener un nivel de respuesta de aproximadamente el 80% en hombres con disfunción eréctil de causa orgánica.
Desde que se desarrolló el sildenafilo se han anunciado varios compuestos para inhibir la fosfodiestearasa-5. Entre ellos, los compuestos de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 (patente KR nº 99-49384), de los cuales se ha indicado que tienen mejor capacidad que el sildenafilo en cuanto al mecanismo de inhibición de la fosfodiestearasa-5 y mejor selectividad sobre la fosfodiestearasa-6 distribuida en la retina y la fosfodiestearasa-3 distribuida en el corazón, para reducir los efectos secundarios. También se ha dicho que los compuestos de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 mejoran la solubilidad y el metabolismo en el hígado, factores muy importantes que afectan al grado de absorción, cuando se administran oralmente.
Asimismo, la patente KR nº 99-49384 revela un procedimiento para preparar los compuestos de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, que consta de las siguientes etapas:
a)
reacción entre ácido alcoxibenzoico clorosulfonado y una amina primaria, para obtener ácido benzoico sustituido con sulfonamida;
b)
reacción entre el ácido benzoico sustituido con sulfonamida, obtenido anteriormente, y pirazolamina, en presencia de reactivo activador del grupo carboxilo o de un agente de acoplamiento del grupo carboxilo con un grupo amino, para obtener el correspondiente amido-compuesto; y
c)
ciclación intramolecular del amido-compuesto resultante, para obtener el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1.
Esta reacción está representada en el esquema 1.
Esquema 1
4
Sin embargo dicho proceso tiene varios inconvenientes. Primero, la reacción entre el ácido benzoico sustituido con sulfonamida y la pirazolamina en la etapa b) requiere el uso de un reactivo de acoplamiento o de activación tan caro como cloruro de triclorobenzoílo y EEDQ (N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,3-dihidroquinolina). Segundo, el rendimiento de la etapa a) en que el ácido alcoxibenzoico clorosulfonado reacciona con una amina primaria es algo bajo y, por tanto, reduce el rendimiento total del proceso.
Conduciendo a la presente invención, el intenso y minucioso trabajo de investigación realizado por los inventores sobre la preparación eficiente del compuesto de pirazolopirimidinona útil para tratar la impotencia, tendente a evitar los problemas surgidos en el estado técnico previo, dio como resultado que el compuesto de pirazolopirimidinona se puede preparar en condiciones suaves, con gran rendimiento y pureza de manera económica, por clorosulfonación, aminación con una amina primaria y ciclación intramolecular de un compuesto de pirazolamida obtenido por la reacción de ácido alcoxibenzoico con pirazolamina. Las patentes EP 0 463 756 A1, WO 93/06104, WO 98/49116, WO 00/27848 y EP 1 002 798 A1 revelan derivados de pirazolopirimidinona y métodos para fabricar tales compuestos.
Por lo tanto un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Exposición de la presente invención
La presente invención proporciona un proceso para preparar derivados de pirazolopirimidinona según la fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5
Haciendo referencia al esquema 2, el proceso según la presente invención comprende las siguientes etapas:
a) clorosulfonación de un compuesto de pirazolamida de la fórmula 2 para obtener un compuesto clorosulfonado de la fórmula 3;
b) reacción del compuesto clorosulfonado de fórmula 3 con una amina primaria, para obtener un compuesto de sulfon-amida de la fórmula 4; y
c) ciclación intramolecular del compuesto de sulfonamida de fórmula 4 para producir el compuesto de la fórmula 1.
Esquema 2
6
Donde
R_{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{3}-fluoruro o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{2} representa hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{3}-fluoruro o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6}-fluoruro, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6} o alquinilo C_{3}-C_{6}; y
R_{4} representa alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o sin sustituir, alquenilo C_{1}-C_{9} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo formado por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morforina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
Como sustituyente de R_{2}, R_{3} y R_{4} se puede citar alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, alquil C_{1}-C_{6}-fluoruro, alquiloxi C_{1}-C_{10}, benceno sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo constituido por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morforina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
Preferentemente, R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{3}; R_{2} representa alquilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir; R_{3} representa alquilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir; R_{4} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, o pirrol sustituido o sin sustituir, en que el sustituyente de R_{2}, R_{3} y R_{4} es halógeno, benceno sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo formado por piridina, pirrolidina, piperidina, pirrol, y cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
Con mayor preferencia R_{4} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, en que el sustituyente es pirrolidina.
Se prefiere especialmente como sigue:
(1) 5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona;
(2) 5-[2-propoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona; y
(3) 5-[2-propoxi-5-(2-piridilmetil amidosulfonil) fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)-pirimidin-7-ona.
A continuación se describe detalladamente el método de la presente invención según cada etapa.
I. Clorosulfonación (etapa a)
Se hace reaccionar 4-(2-alcoxi benzamido)-1-alquil-3-alquil-5-carbamoíl pirazol de la fórmula 2 directamente con ácido clorosulfónico o con una mezcla de ácido clorosulfónico y cantidades adecuadas de cloruro de tionilo a una temperatura apropiada, 20ºC o menor, para preparar el compuesto clorosulfonado de la fórmula 3.
II. Sulfonamidación (etapa b)
El compuesto clorosulfonado resultante se hace reaccionar con una amina primaria en un disolvente apropiado a una temperatura adecuada, para producir un compuesto de sulfonamida de la fórmula 4.
En esta reacción se pueden usar como disolventes alcohol, diclorometano y cloroformo, pero sin limitarse a ellos. El especialista adoptaría un disolvente apropiado teniendo en cuenta la solubilidad del material de partida, las condiciones de reacción, etc.
Como amina primaria empleada se puede mencionar preferentemente la 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina, la 3-amino-metil-1-metilpirrolidina o la 2-aminometil-piridina. La cantidad de amina primaria empleada en esta reacción no es inferior a 2 equivalentes respecto al compuesto clorosulfonado. Alternativamente, cuando se emplea un captador de ácido tipo amina terciaria para eliminar el ácido generado durante la reacción, la amina primaria puede emplearse en cantidad estequiométrica.
La temperatura de esta reacción es preferentemente de 20ºC o menor. El compuesto de sulfonamida de la fórmula 4 se puede reacondicionar a partir de la mezcla reaccionante para utilizarlo en la siguiente etapa c). La etapa c) también se puede realizar in situ, añadiendo solamente una base adecuada a la mezcla reaccionante, sin acondicionamiento previo.
III. Ciclación intramolecular (etapa c)
La pirazolopirimidinona de la fórmula 1 se prepara por ciclación intramolecular del compuesto de sulfonamida de la fórmula 4. La ciclación intramolecular se efectúa en presencia de una base adecuada y a la temperatura apropiada. Por ejemplo, sales metálicas de alcohol, sales metálicas de amoniaco, amina; hidruros, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, y amidinas bicíclicas tales como el DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) y el DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) se pueden citar como bases adecuadas.
Como disolventes para la ciclación intramolecular se pueden utilizar alcoholes como metanol, etanol, isopropanol y t-butanol; éteres, incluyendo tetrahidrofurano, dimetoxietano y dioxano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno; acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona y piridina.
La presente invención proporciona el compuesto de sulfonamida de fórmula 4 mediante las reacciones de las etapas a) y b) con buen rendimiento y gran pureza. Como se ha dicho anteriormente, la etapa c) se puede efectuar in situ con el compuesto de sulfonamida de fórmula 4 obtenido en la etapa b) mediante una reacción en un solo recipiente, acortando así el proceso global de la reacción y efectuando la síntesis eficiente del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1.
En concreto, conforme a la forma de ejecución preferida de la presente invención, aunque se usó amina terciaria como parte del sustituyente de R_{4}, el rendimiento de la reacción fue elevado.
La presente invención también ofrece un método para preparar sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de pirazolopirimidinona representado en la fórmula 1, las cuales pueden prepararse añadiendo un ácido libre farmacéuticamente aceptable al compuesto de pirazolopirimidinona de fórmula 1. Los ejemplos de ácido libre comprenden ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico.
La presente invención puede entenderse mejor a la luz de los siguientes ejemplos descritos como ilustración.
Ejemplo
Las estructuras moleculares de los presentes compuestos se confirmaron por espectrometría infrarroja, espectrometría ultravioleta, espectrometría de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas y análisis elemental de compuestos representativos por comparación de los valores calculados con los valores observados.
El compuesto de pirazolamida de la fórmula 2, que es un material de partida de la presente invención, puede obtenerse con gran rendimiento mediante la reacción del ácido alcoxibenzoico con pirazolamina ilustrada en el esquema 2.
Preparación Preparación de 4-[2-propoxi benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
A una disolución de 25 g de ácido 2-propoxibenzoico en diclorometano se le añadieron 66 g de cloruro de tionilo y se agitó durante 3 horas a reflujo. Una vez acabada la reacción, el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se destilaron a presión reducida. Se añadieron 200 ml de diclorometano al residuo (solución reactiva 1). En otro recipiente, a 24 g de 1-metil-3-propil-4-amino-5-carbamoíl pirazol en diclorometano se le añadieron 13,4 g de trietilamina y 100 mg de dimetil-aminopiridina y luego se enfrió a 0ºC, a lo cual se incorporó lentamente dicha solución reactiva 1, manteniendo la temperatura de la solución a 0ºC, y luego se agitó durante 1 hora. La mezcla reaccionante se lavó sucesivamente con agua, con disolución acuosa de bicarbonato sódico saturada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo y luego se trituró con hexano dando 39 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,91 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 5,57 (br s, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,73 (br s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 9,45 (br s, 1H).
Ejemplo 1A
Preparación de 5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pira- zolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
A 23 ml de ácido clorosulfónico enfriado a 0ºC se le añadieron 10 g de 4-[2-propoxi benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla reaccionante se incorporó a agua helada a 0ºC y luego se agitó durante 1 hora para obtener un sólido blanco, que se filtró y se lavó con agua. El sólido blanco obtenido se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, resultando un producto crudo que se trituró con hexano para dar 9,14 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,92 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 5,63 (br s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,54 (br s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,17 (br s, 1H).
Etapa 2
Preparación de 4-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
A 9,14 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil) benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol en diclorometano se añadieron 5 ml de 2-(2-aminoetil)-1-metil pirrolidina a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la solución reactiva se diluyó con diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un producto crudo que se trituró con una mezcla de hexano:acetato de etilo (10:1) para dar 9,69 g del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,49 (t, 2H), 3,04 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,82 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,26 (br s, 1H).
Etapa 3
Preparación de 5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
A una disolución de 9,59 g de 4-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol en 192 ml de t-butanol se le añadieron 4,02 g de t-butóxido potásico y después se agitó durante 8 horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la solución reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se destiló al vacío para eliminar el disolvente. Por cromatografía del residuo sobre columna de gel de sílice se obtuvieron 7 g del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,99 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,02 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,07 (m, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,24 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
Ejemplo 1B
Preparación de 5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pira- zolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
A 32,8 ml de ácido clorosulfónico enfriado a 0ºC se le añadieron sucesivamente, gota a gota y en porciones, 8,48 ml de cloruro de tionilo y 20 g de 4-[2-propoxi benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol y luego se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se incorporó a agua helada a 0ºC. Al cabo de 1 hora la mezcla reaccionante se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un producto crudo que se trituró con una mezcla de hexano:acetato de etilo (10:1) para dar 23 g del compuesto del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,92 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 5,63 (br s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,54 (br s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,17 (br s, 1H).
Etapas 2 y 3
Preparación de 5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H- pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
A 20,8 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol en etanol se le añadieron 11,3 ml de 2-(2-aminoetil)-1-metil pirrolidina a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A esta solución se le añadieron 12 g de etóxido sódico y se agitó durante 5 horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la solución reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 9 con ácido clorhídrico concentrado. La solución reactiva se diluyó con diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, para eliminar el disolvente, y después se recristalizó con etanol para dar 18,4 g del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,99 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,02 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,07 (m, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,24 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
Ejemplo 2 Preparación de 5-[2-propoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H- pi- razolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
El compuesto del título se preparó del mismo modo que en la etapa 1 del anterior ejemplo 1B.
Etapa 2
Preparación de 4-[2-propoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
A 1,0 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil) benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol en diclorometano se añadieron 516 mg de 3-aminometil)-1-metil pirrolidina a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la solución reactiva se diluyó con diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un producto crudo que se trituró con hexano para dar 825 mg del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,91 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,99 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,94 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,82 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,29 (br s, 1H).
Etapa 3
Preparación de 5-[2-propoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
A una solución de 825 mg de 4-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol en 10 ml de t-butanol se añadieron 213 mg de t-butóxido potásico y después se agitó durante 8 horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la solución reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. Por cromatografía del producto crudo sobre columna de gel de sílice se obtuvieron 719 mg del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,00 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 3,01 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,25 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
Ejemplo 3 Preparación de 5-[2-propoxi-5-(2-piridil-metil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
Etapa 1
Preparación de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
El compuesto del título se preparó del mismo modo que en la etapa 1 del anterior ejemplo 1B.
Etapa 2
Preparación de 4-[2-propoxi-5-(2-piridilmetil amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol
A 1,0 g de 4-[2-propoxi-5-(clorosulfonil) benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol en diclorometano se añadieron 0,47 ml de 2-aminometil-piridina a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la solución reactiva se diluyó con diclorometano. La solución se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un producto crudo que se trituró con hexano para dar 955 mg del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,65 (br s, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,28 (d, 2H), 5,79 (br s, 1H), 6,28 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,22 (br s, 1H).
Etapa 3
Preparación de 5-[2-propoxi-5-(2-piridilmetil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo (4,3-d)pirimidin-7-ona
A una solución de 955 mg de 4-[2-propoxi-5-(2-piridil-metil amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-5-carbamoíl pirazol en 12 ml de t-butanol se le añadieron 244 mg de t-butóxido potásico y luego se agitó durante 8 horas a reflujo. Una vez completada la reacción, la solución reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. Mediante cromatografía del residuo sobre columna de gel de sílice se obtuvieron 821 mg del compuesto puro del título.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 1,02 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,26 (s, 3H), 4,41 (d, 2H), 6,30 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 10,82 (br s, 1H).
Según la presente invención, los derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 se pueden preparar con gran rendimiento y pureza. Además se pueden emplear reactivos baratos que permiten realizar esta preparación de manera económica.

Claims (11)

1. Proceso para preparar derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, tal como está representado en el siguiente esquema 2, que comprende las siguientes etapas:
a) clorosulfonación de un compuesto de pirazolamida de la fórmula 2 para obtener un compuesto clorosulfonado de la fórmula 3;
b) reacción del compuesto clorosulfonado de fórmula 3 con una amina primaria, para obtener un compuesto de sulfon-amida de la fórmula 4; y
c) ciclación intramolecular del compuesto de sulfonamida de fórmula 4 para producir el compuesto de la fórmula 1.
Esquema 2
7
2. Proceso según la reivindicación 1, donde
R_{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{3}-fluoruro o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{2} representa hidrógeno, alquilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{3}-fluoruro o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquil C_{1}-C_{6}-fluoruro, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6} o alquinilo C_{3}-C_{6}; y
R_{4} representa alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o sin sustituir, alquenilo C_{1}-C_{9} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo formado por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morforina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo;
y los sustituyentes idóneos para R_{2}, R_{3} y R_{4} comprenden alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, alquil C_{1}-C_{6}-fluoruro, alquiloxi C_{1}-C_{10}, benceno sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo formado por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morforina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
3. Proceso según la reivindicación 1, donde
R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{3};
R_{2} representa alquilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir;
R_{3} representa alquilo C_{2}-C_{6} sustituido o sin sustituir;
R_{4} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir, benceno sustituido o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, o pirrol sustituido o sin sustituir,
y los sustituyentes idóneos para R_{2}, R_{3} y R_{4} comprenden halógeno, benceno sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir del grupo formado por piridina, pirrolidina, piperidina, pirrol, y cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
4. Proceso según la reivindicación 1, en que dicho derivado de la fórmula 1 se elige del grupo formado por 5-[2-propoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona, 5-[2-propoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-ona, y 5-[2-propoxi-5-(2-piridilmetil amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)-pirimidin-7-ona.
5. Proceso según la reivindicación 1, en que dicha etapa a) se efectúa a unos 20ºC o menos.
6. Proceso según la reivindicación 1, en que dicha etapa b) se efectúa a unos 20ºC o menos.
7. Proceso según la reivindicación 1, en que dicha etapa b) se efectúa en presencia de un disolvente escogido del grupo formado por alcohol, diclorometano y cloroformo.
8. Proceso según la reivindicación 1, en que dicha etapa c) se efectúa en presencia de un disolvente escogido del grupo constituido por alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil-pirrolidin-2-ona y piridina.
9. Proceso según la reivindicación 1, en que dicha etapa c) se efectúa en presencia de una base elegida del grupo constituido por sales metálicas de alcoholes, sales metálicas de amoniaco, aminas; hidruros, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, y amidinas bicíclicas tales como DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) y DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno).
10. Método para preparar sales de derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, haciendo reaccionar compuestos de pirazolopirimidinona con un ácido libre.
11. Método según la reivindicación 10, en que dicho ácido libre se elige del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico y ácido aspártico.
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