ES2204169T3 - Derivados de pirazolopirimidinona para el tratamiento de la impotencia. - Google Patents
Derivados de pirazolopirimidinona para el tratamiento de la impotencia.Info
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Abstract
Un derivado de pirazolopirimidinona representado por la siguiente **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismoen la que R1 es un grupo alquilo de C1-C3, R2 es un grupo alquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, R3 es un grupo alquilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, R4 es un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, un benceno sustituido o no sustituido, una piridina sustituida o no sustituida, o un pirrol sustituido o no sustituido, en los que el sustituyente para los grupos sustituidos se selecciona de los siguientes grupos: grupo alquilo C1-C12, grupo cicloalquilo C3-C6, halógeno, grupo fluoroalquilo C1-C6, grupo alcoxi C1-C10, benceno o heterociclo no sustituido, en los que el heterociclo se selecciona del grupo constituido por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
Description
Derivados de pirazolopirimidinona para el
tratamiento de la impotencia.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazolopirimidinona de la siguiente fórmula 1, y a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos derivados. Los compuestos son
eficaces en el tratamiento de la impotencia, una de las
disfunciones sexuales masculinas, con menores efectos
secundarios.
Los compuestos de fórmula 1 pueden existir en el
equilibrio tautómero representado por el siguiente esquema de
reacción 1.
Esquema de reacción
1
Los compuestos de fórmula 1 pueden contener
centros asimétricos y por lo tanto pueden existir como enantiómeros.
La presente invención incluye tanto mezcla como isómeros
individuales separados.
La disfunción eréctil masculina es una de las
disfunciones sexuales más comunes en el hombre. Aunque la disfunción
eréctil puede ser principalmente de origen psicogénico, a menudo
acompaña a enfermedades crónicas, tales como la diabetes mellitus,
enfermedad cardiaca, hipertensión, y una variedad de enfermedades
neurológicas. Su frecuencia está muy relacionada con la edad, con
una frecuencia estimada de 2% a la edad de 40 años, alcanzando
25-30% a la edad de 65. Aunque no hay datos
disponibles de la frecuencia de la disfunción eréctil en hombres
por encima de 75 años, probablemente está por encima de 50%.
Hay diferentes opciones de tratamiento
disponibles para la disfunción eréctil, tales como asistencia
sociopsicológica, terapia hormonal, autoinyección o aplicación
transuretral de agentes vasodilatadores, dispositivos de vacío,
implantación de prótesis, y cirugía venosa/arterial. Sin embargo,
estas opciones terapéuticas tienen varias limitaciones, tales como
efectos secundarios, alto coste y baja eficacia. Por lo tanto, se
ha pedido un esfuerzo de investigación para desarrollar
procedimientos de tratamiento nuevos, altamente eficaces y
sencillos de usar, y de medicación potencialmente por vía oral.
Recientemente, se ha desarrollado Sildenafil como
un agente terapéutico para la disfunción eréctil masculina por
administración oral. Sildenafil es el primero de una nueva clase de
fármacos que se sabe que inhiben la enzima
fosfodiesterasa-5 distribuida específicamente en el
tejido del cuerpo cavernoso, e inducen la relajación de las células
musculares lisas del cuerpo cavernoso, de forma que se potencia el
flujo sanguíneo al pene, conduciendo a una erección. Sildenafil ha
mostrado una tasa de respuesta de alrededor 80% en hombres con
disfunción eréctil de causa orgánica.
Por otra parte, el documento
US-A-3.939.161 describe que los
derivados de
1,3-dimetil-1H-pirazolpirimidinona
presentan actividad anticonvulsiva y sedante, y también presentan
actividad antiinflamatoria y actividad antisecretora gástrica; el
documento EP 201.188 describe que los derivados de
pirazolopirimidinona sustituidos en 5 tienen efectos de antagonismo
del receptor de adenosina y de inhibición de las enzimas
fosfodiesterasas, y se pueden usar para tratar trastornos
cardiovasculares tales como la insuficiencia cardiaca; los
documentos EP 463.756, EP 526.004, WO 93/6.104 y WO 93/7.149,
describen que los derivados de pirazolopirimidinona que inhiben la
c-GMP-fosfodiesterasa más
selectivamente que la
c-AMP-fosfodiesterasa son eficaces
en trastornos cardiovasculares tales como angina de pecho,
hipertensión, insuficiencia cardiaca, ateroesclerosis, asma
crónico, etc.; y los documentos WO 94/28.902, WO 96/16.644, WO
94/16.657 y WO 98/49.166 describen que los inhibidores conocidos de
la c-GMP-fosfodiesterasa, incluyendo
los derivados de pirazolopirimidinona de las patentes antes
mencionadas, se pueden usar para tratar la disfunción eréctil
masculina. El documento WO-A-9616657
describe derivados de pirazolopirimidinona caracterizados por un
grupo metilo en la posición 3 de la cadena de
pirazolopirimidinona.
Los autores de la presente invención, han
investigado el desarrollo de un nuevo agente terapéutico mejorado
para la impotencia, y han sintetizado nuevos derivados de
pirazolopirimidinona que tienen mejor eficacia para el tratamiento
de la impotencia que sildenafil, basándose en el mecanismo de
inhibición de la enzima fosfodiesterasa-5. Se
mejora mucho la selectividad de los compuestos de la presente
invención frente a la fosfodiesterasa-6 distribuida
en la retina y la fosfodiesterasa-3 distribuida en
el corazón, para reducir los efectos secundarios. Mejora mucho la
solubilidad y el metabolismo en el hígado de los compuestos de la
presente invención, que son factores importantes que afectan a la
tasa de absorción cuando se administran por vía oral.
El objeto de la presente invención es
proporcionar derivados de pirazolopirimidinona y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y proporcionar composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de la impotencia, que contienen
dichos derivados de pirazolopirimidinona y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de pirazolopirimidinona de la siguiente fórmula 1 y sus
sales farmacéuticamente aceptables, como se define en la
reivindicación 1. Las realizaciones preferidas se definen en las
reivindicaciones.
Fórmula
1
Los sustituyentes R_{1} a R_{4} tienen los
siguientes significados:
R_{1} representa grupo alquilo de
C_{1}-C_{3},
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
R_{3} representa grupo alquilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
R_{4} representa grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, sustituido o
no sustituido, grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6}
sustituido o no sustituido, benceno sustituido o no sustituido, o
heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo
formado por anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina,
indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina,
morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y
furilo.
En el caso de que R_{2}, R_{3} y R_{4}
estén sustituidos, el sustituyente es grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, halógeno, grupo fluoroalquilo de C_{1}-C_{6}, grupo alquiloxi de C_{1}-C_{10}, benceno, o heterociclo seleccionado del grupo formado por anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
C_{3}-C_{6}, halógeno, grupo fluoroalquilo de C_{1}-C_{6}, grupo alquiloxi de C_{1}-C_{10}, benceno, o heterociclo seleccionado del grupo formado por anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo.
Preferiblemente, R_{4} es grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{6} sustituido o no
sustituido, benceno sustituido o no sustituido, piridina sustituida
o no sustituida, o pirrol sustituido o no sustituido. En el caso de
que R_{2}, R_{3} y R_{4} estén sustituidos, el sustituyente
preferiblemente es halógeno, benceno, heterociclo seleccionado del
grupo formado por piridina, pirrolidina, pirrol, o grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}.
En la fórmula 1, más preferiblemente R_{4} es
grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido, y el
sustituyente es pirrolidina.
La presente invención también proporciona
composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 7 a 9, y el uso
como se define en las reivindicaciones 10 y 11.
En particular, los compuestos preferibles de la
presente invención son:
1)
5-[2-etoxi-5-(isopropilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 1);
(compuesto del ejemplo 1);
2)
5-[2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 2);
(compuesto del ejemplo 2);
3)
5-[2-propiloxi-5-(isopropilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-
ona (compuesto del ejemplo 3);
ona (compuesto del ejemplo 3);
4)
5-[2-etoxi-5-(isopropilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 5);
(compuesto del ejemplo 5);
5)
5-[2-etoxi-5-(propilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 7);
6)
5-[2-etoxi-5-(propilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(com-
puesto del ejemplo 8);
puesto del ejemplo 8);
7)
5-[2-etoxi-5-(butilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 9);
8)
5-[2-etoxi-5-(2-butilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 10);
9)
5-[2-etoxi-5-(ciclopropilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 13);
(compuesto del ejemplo 13);
10)
5-[2-etoxi-5-(ciclopropilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 14);
(compuesto del ejemplo 14);
11)
5-[2-etoxi-5-(ciclohexilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 19);
(compuesto del ejemplo 19);
12)
5-[2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 22);
(compuesto del ejemplo 22);
13)
5-[2-propiloxi-5-(bencilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 23);
14)
5-[2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 24);
15)
5-[2-etoxi-5-(4-fluorofenilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-
ona (compuesto del ejemplo 26);
ona (compuesto del ejemplo 26);
16)
5-[2-etoxi-5-(4-t-butilfenilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 28);
17)
5-[2-etoxi-5-(4-t-butilfenilamidosulfonil)
fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 29);
18)
5-[2-etoxi-5-(4-isopropilfenilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 31);
19)
5-[2-etoxi-5-(4-fluorofenilamidosulfonil)
fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 33);
20)
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 34);
(compuesto del ejemplo 34);
21)
5-[2-propiloxi-5-(4-piridilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-
ona (compuesto del ejemplo 35);
ona (compuesto del ejemplo 35);
22)
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 36);
(compuesto del ejemplo 36);
23)
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 37);
(compuesto del ejemplo 37);
24)
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 38);
(compuesto del ejemplo 38);
25)
5-[2-propiloxi-5-(3-piridilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-
ona (compuesto del ejemplo 39);
ona (compuesto del ejemplo 39);
26)
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 40);
(compuesto del ejemplo 40);
27)
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 41);
(compuesto del ejemplo 41);
28)
5-[2-propiloxi-5-(4-piridilmetilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimi-
din-7-ona (compuesto del ejemplo 44);
din-7-ona (compuesto del ejemplo 44);
29)
5-[2-etoxi-5-(4-piridilmetilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 46);
30)
5-[2-etoxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)-fenil)-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 47);
31)
5-[2-etoxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 48);
32)
5-[2-propiloxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimi-
din-7-ona (compuesto del ejemplo 49);
din-7-ona (compuesto del ejemplo 49);
33)
5-[2-etoxi-5-(2-piridilmetilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 51);
34)
5-[2-propiloxi-5-(2-piridilmetilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimi-
din-7-ona (compuesto del ejemplo 52);
din-7-ona (compuesto del ejemplo 52);
35)
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilamido-sulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 53);
36)
5-[2-etoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilamido-sulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 54);
37)
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
(4,3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 56);
(4,3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 56);
38)
5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 58);
39)
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 60);
40)
5-[2-etoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 62);
41)
5-[2-propiloxi-5-(1-etil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 64);
42)
5-[2-etoxi-5-(1-etil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 66);
43)
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil-amidosulfonil)fenil)-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 68); y
44)
5-(2-etoxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil-amidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona
(compuesto del ejemplo 70).
Los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la
presente invención se pueden usar en forma de sales
farmacéuticamente aceptables, en particular, sales de adición de
ácido que se preparan usando un ácido libre farmacéuticamente
aceptable. Los ácidos libres preferidos son ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido
fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico,
ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico, y ácido aspártico.
Los compuestos de fórmula 1 también se pueden usar en forma de
sales de metales farmacéuticamente aceptables, particularmente
sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o de
potasio.
Además, la presente invención proporciona
procedimientos de preparación de derivados de pirazolopirimidinona
de fórmula 1, representados por el siguiente esquema de reacción
2.
Esquema de reacción
2
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
definen cada uno como en la fórmula
1.
El procedimiento para la preparación de acuerdo
con la presente invención comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar el compuesto clorosulfonado
de fórmula (2) y la amina primaria (3) en condiciones de temperatura
adecuada y un disolvente adecuado para dar la sulfonamida (4)
(etapa 1);
2) hacer reaccionar el ácido carboxílico (4)
preparado en la etapa 1 y la pirazolamina (5) para dar una amida (6)
por el procedimiento conocido de preparación de amidas a partir de
ácido carboxílico y amina (etapa 2); y
3) ciclar la amida (6) preparada en la etapa 2
para dar el compuesto de fórmula 1 deseado, por el procedimiento de
ciclación conocido usado para preparar pirimidinonas (etapa 3).
En la etapa 1, se puede usar un pequeño exceso de
2 equivalentes de amina, o se pueden usar juntos un pequeño exceso
de 1 equivalente de amina y 1 equivalente de depurador de ácido tal
como una amina terciaria. La temperatura de la reacción se prefiere
por debajo de 20ºC.
El procedimiento conocido para preparar amidas a
partir de ácido carboxílico y amina en la etapa 2, es, por ejemplo,
el procedimiento en el que el grupo carboxilo se transforma en
cloruro de ácido activado o anhídrido de ácido usando cloruro de
tionilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de triclorobenzoilo,
carbonildiimidazol, cloruro difenilfosfínico, etc., y después se
hace reaccionar con el grupo amina, o el procedimiento usando
agentes de acoplamiento tales como DCC
(1,3-diciclo-hexilcarbodiimida) o
EEDQ
(N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,3-dihidroquinolina).
El procedimiento de ciclación en la etapa 3 se
puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada y un
disolvente adecuado. Las bases preferidas que se usan en la etapa 3
son alcóxidos metálicos; sales metálicas de amoniaco; aminas;
hidruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo; hidróxidos;
carbonatos; bicarbonatos; y amidinas bicíclicas tales como DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno)
y DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno).
Los disolventes preferidos que se usan en la etapa 3 son alcoholes
tales como metanol, etanol, isopropanol, t-butanol;
éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; dimetilformamida;
N-metilpirrolidin-2-ona;
y piridina.
Además, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas para tratar la impotencia, que contienen
los compuestos de fórmula 1 como un ingrediente activo.
La presente invención proporciona formulaciones
farmacéuticas que contienen, además de excipientes no tóxicos,
inertes y farmacéuticamente aceptables, uno o más compuestos de
acuerdo con la presente invención, y procedimientos para
prepararlas.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la
presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral,
y se pueden usar en forma general de preparación farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar para administración oral o parenteral, mezclando con
cargas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes
disgregantes, diluyentes tales como tensioactivos, o excipientes,
usados en general.
La presente invención también incluye formas de
dosificación farmacéutica en unidades de dosificación. Esto
significa que las formas de dosificación están presentes en forma de
partes individuales, por ejemplo comprimidos, cápsulas, píldoras,
supositorios y ampollas. El contenido del compuesto activo
corresponde a una fracción o a un múltiplo de una dosis individual.
Las unidades de dosificación pueden contener, por ejemplo, 1, 2, 3
ó 4 veces o 1/2, 1/3 o 1/4 la dosis individual. Una dosis
individual preferiblemente contiene la cantidad de compuesto activo
que se administra en una aplicación y que normalmente corresponde a
la dosis diaria completa, la mitad, una tercera parte o una cuarta
parte.
Los excipientes no tóxicos, inertes y
farmacéuticamente aceptables, se debe entender que son diluyentes,
cargas y auxiliares de formulación sólidos, semisólidos o líquidos,
de todos los tipos.
Las formas de dosificación farmacéutica
preferidas que se pueden mencionar son comprimidos, cápsulas,
píldoras, gránulos, supositorios, soluciones, suspensiones y
emulsiones, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y
pulverizadores.
Las preparaciones sólidas para administración
oral son comprimidos, píldoras, polvos y cápsulas, las preparaciones
líquidas para administración oral son suspensiones, soluciones,
emulsiones y jarabes, y las preparaciones antes mencionadas pueden
contener diferentes excipientes tales como agentes humectantes,
edulcorantes, agentes aromáticos y conservantes, además de los
diluyentes sencillos generalmente usados tales como agua y parafina
líquida.
Los comprimidos, cápsulas, píldoras y gránulos
pueden contener el compuesto o compuestos activos, además de los
excipientes convencionales, tales como (a) cargas y extensores, por
ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido
silícico, (b) aglutinantes, por ejemplo carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona, (c) humectantes, por
ejemplo glicerol, (d) agentes disgregantes, por ejemplo
agar-agar, carbonato cálcico y carbonato sódico,
(e) retardantes de solución, por ejemplo parafina, y (f)
potenciadores de la absorción, por ejemplo compuestos de amonio
cuaternario, (g) agentes humectantes, por ejemplo alcohol cetílico
y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, por ejemplo caolín y
bentonita, e (i) lubricantes, por ejemplo talco, estearato cálcico,
estearato magnésico, y polietilenglicoles sólidos, o mezclas de las
sustancias listadas de (a) a (i).
Los comprimidos, cápsulas, píldoras y gránulos se
pueden proporcionar con los revestimientos convencionales, y también
pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o
compuestos activos sólo o preferiblemente, en una cierta parte del
tracto intestinal, si es adecuado de una forma retardada, siendo
ejemplos de composiciones embebidas que se pueden usar sustancias
polímeras y ceras.
Si se considera apropiado, el compuesto o
compuestos activos también pueden estar presentes en forma
microencapsulada con uno o más de los excipientes antes
mencionados. Las formas de dosificación farmacéutica para
administración parenteral son inyecciones, suspensiones, emulsiones,
formulaciones liofilizadas y supositorios.
Los supositorios pueden contener, además del
compuesto o compuestos activos, los excipientes solubles en agua o
insolubles en agua habituales, por ejemplo polietilenglicoles,
grasas, por ejemplo grasa de cacao, ésteres superiores (por
ejemplo, alcohol C_{14} con ácido graso C_{16}), Witepsol,
Macrogol, Tween 61, grasa de laurín y gelatina de glicerol o mezclas
de estas sustancias.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener además del compuesto o compuestos activos, los excipientes
habituales, por ejemplo grasas animales y vegetales, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de cinc, o mezclas de estas sustancias. Los polvos y
pulverizadores pueden contener, además del compuesto o compuestos
activos, los excipientes convencionales, por ejemplo lactosa,
talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato cálcico y
polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los
pulverizadores pueden contener adicionalmente los propelentes
convencionales, por ejemplo clorofluorohidrocarburos.
Las soluciones y emulsiones pueden contener,
además del compuesto o compuestos activos, los excipientes
convencionales, tales como disolventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes, por ejemplo agua, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen
de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de sésamo,
glicerol, alcohol glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácido graso y sorbitán, o mezclas
de estas sustancias.
Para administración parenteral, las soluciones y
emulsiones también tienen que estar en una forma estéril que sea
isotónica con la sangre.
Las suspensiones pueden contener, además del
compuesto o compuestos activos, excipientes convencionales, tales
como diluyentes líquidos, por ejemplo agua, alcohol etílico y
propilenglicol, y agentes de suspensión, por ejemplo alcoholes
isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y
sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar, tragacanto y oleato de etilo,
o mezclas de estas sustancias.
Las formas de dosificación farmacéutica
mencionadas también pueden contener agentes colorantes, conservantes
y aditivos que mejoran el olor y sabor, por ejemplo aceite de menta
y aceite de eucalipto, y edulcorantes, por ejemplo sacarina.
Las formas de dosificación farmacéutica antes
mencionadas también pueden contener otros compuestos
farmacéuticamente activos además de los compuestos de acuerdo con la
presente invención.
Las formulaciones farmacéuticas antes mencionadas
se preparan por el procedimiento convencional, por ejemplo mezclando
el compuesto o compuestos activos con el excipiente o
excipientes.
Los compuestos terapéuticamente activos
preferiblemente deben estar presentes en las formas de dosificación
farmacéutica antes mencionadas con una concentración de 0,1 a 99,5,
preferiblemente de 0,5 a 99% en peso de la mezcla total.
En general, se ha demostrado que es ventajoso
administrar el compuesto o compuestos activos de acuerdo con la
presente invención en cantidades totales de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg,
1-3 veces cada 24 horas, en forma de varias dosis
individuales si es adecuado, para lograr los resultados deseados.
Sin embargo, puede ser necesario desviarse adecuadamente de las
dosificaciones mencionadas, y en particular hacerlo en función de
la naturaleza y peso corporal del sujeto que se va a tratar, de la
gravedad de la enfermedad, la naturaleza de la formulación y la vía
de administración del medicamento y el periodo o intervalo en el que
se produce la administración.
Por lo tanto, en algunos casos puede ser
suficiente administrar menos de la cantidad de compuesto activo
antes mencionada, mientras que en otros casos se debe superar la
cantidad de compuesto activo antes mencionada. La dosificación
óptima particular y el modo de administración necesario para los
compuestos activos pueden ser determinados por cualquier experto
basándose en su conocimiento.
Los derivados de pirazolopirimidinona de fórmula
1 de acuerdo con la presente invención tienen una eficacia más
destacada en el tratamiento de la impotencia que sildenafil, un
agente terapéutico para la impotencia ya establecido, basado en el
mecanismo de inhibición de la enzima fosfodiesterasa- 5. Las
selectividades de los compuestos de acuerdo con la presente
invención para la fosfodiesterasa-6 y
fosfodiesterasa-3, son mucho mejores que las de
sildenafil, reduciendo los efectos secundarios tales como trastornos
en la visión o trastornos cardiovasculares. Además, la solubilidad
en agua a pH = 2 y 5 es mucho mayor, y el metabolismo en el hígado
de rata es sensiblemente menor en algunos de los derivados de
pirazolopirimidinona de la presente invención. Por lo tanto, se
puede esperar la probabilidad de una mejor absorción y mejor efecto
in vivo, cuando se administren por vía oral comparados con
sildenafil, y se puede reducir la dosis del compuesto.
Las realizaciones preferidas de la presente
invención en la práctica y actualmente son ilustrativas, como se
muestra en los siguientes ejemplos.
Sin embargo, se entenderá que los expertos en la
técnica, considerando esta descripción, pueden hacer modificaciones
y mejoras dentro del espíritu y alcance de la presente
invención.
La estructura molecular de los compuestos de
fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se puede identificar
por espectroscopía IR, espectroscopía UV, espectroscopía de RMN,
espectroscopía de masas y análisis elemental.
Etapa
1
A 1,8 ml de isopropilamina se añadieron 1,9 g de
ácido
2-etoxi-5-clorosulfonilbenzoico
en acetona a 0ºC, y la mezcla se agitó por debajo de 20ºC durante 3
horas. Se separó la acetona por evaporación, el residuo se diluyó
con acetato de etilo y se extrajo con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. El producto se volvió a extraer con acetato de
etilo después de acidificar con HCl la fracción acuosa de
bicarbonato extraída. La capa orgánica extraída se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para
dar 1,95 g del compuesto deseado.
RMN (CDCl_{3}): 1,07 (d, 6H), 1,58 (t, 3H),
3,48 (m, 1H), 4,38 (c, 2H), 4,50 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 8,08 (dd,
1H), 8,67 (d, 1H).
Etapa
2
A una solución de 1,8 g de ácido
2-etoxi-5-(isopropilamidosulfonil)benzoico
en diclorometano, se añadieron 0,87 ml de trietilamina y 0,98 ml de
cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, se
añadió a esta mezcla
1-metil-3-propil-4-amino-5-
carbamoil-pirazol, y la mezcla resultante se agitó.
Se filtraron los cristales precipitados y el filtrado se diluyó con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera en este orden, se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió en columna para dar 2,0
g del compuesto puro deseado.
RMN (CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H), 1,03 (d, 6H),
1,53 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (s,
3H), 4,34 (c, 2H), 5,27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,69
(d, 1H), 9,23 (s an., 1H).
Etapa
3
Se disolvieron 1,9 g de
4-[2-etoxi-5-(isopropil
amidosulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-carbamoil-pirazol
en 13,5 ml de t-butanol, a esta solución se
añadieron 590 mg de t-butóxido potásico, y la mezcla
se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla, y se
añadió HCl concentrado para ajustar el pH hasta aproximadamente 2.
El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido
filtrado se disolvió en diclorometano, y la capa de diclorometano se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice para dar 1,15 g del compuesto puro deseado.
RMN (CDCl_{3}): 0,99 (t, 3H), 1,14 (d, 6H),
1,61 (t, 38), 1,62 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,54 (m, 1H), 4,25 (s,
3H), 4,34 (c, 2H), 4,57 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,93
(d, 1H), 10,83 (s an., 1H).
Etapa
1
A 7,4 ml de bencilamina se añadieron 6 g de ácido
2-etoxi-5-clorosulfonilbenzoico
en acetona a 0ºC, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 horas. Se
separó la acetona por evaporación, el residuo se diluyó con
diclorometano y se extrajo con solución saturada de bicarbonato
sódico. El producto se volvió a extraer con diclorometano después
de acidificar con HCl la capa acuosa de bicarbonato extraída. La
capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró para dar 5,76 g del compuesto
deseado.
RMN (CDCl_{3}): 1,58 (t, 3H), 4,16 (d, 2H),
4,37 (c, 2H), 5,01 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 8,00 (dd,
1H), 8,60 (d, 1H).
Etapa
2
Procedimiento
A
A 0,65 g de ácido
2-etoxi-5-(bencilamido
sulfonil)benzoico en diclorometano, se añadieron 0,53 ml de
cloruro de tionilo a 0ºC y la mezcla se agitó a reflujo durante 3
horas. La mezcla se dejó enfriar y se concentró (mezcla de reacción
1). A 0,29 g de
1-metil-3-isobutil-4-amino-5-carbamoil-pirazol
en diclorometano se añadieron 0,27 ml de trietilamina y una cantidad
catalítica de dimetilaminopiridina, y la mezcla se dejó enfriar. La
mezcla de reacción 1 anterior se añadió a esta mezcla. La mezcla
resultante se agitó en un baño de hielo durante 30 min a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con
diclorometano, se lavó con HCl 1 N, solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera en este orden, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, y se concentró hasta 0,82 g del compuesto
deseado.
\newpage
Procedimiento
B
La mezcla de 1,0 g de ácido
2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil)benzoico,
0,59 g de
1-metil-3-isobutil-4-amino-5-carbamoil-pirazol
y 0,885 g de EEDQ
(2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina)
en cloroformo se agitó durante 3 horas y se diluyó con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada en este orden, se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para dar 0,92 g del
compuesto puro deseado.
RMN (CDCl_{3}): 0,97 (d, 6H), 1,55 (t, 3H),
1,91 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,36 (c,
2H), 5,55 (t, 1H), 5,94 (s an. ,1H), 7,08 (d, 1H), 7,21 (m, 5H),
7,58 (s an. ,1H), 7,95 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,22 (s an.,
1H).
Etapa
3
Se disolvieron 0,82 g de
4-[2-etoxi-5-(bencil amidosulfonil)
benzamido]-1-metil-3-isobutil-carbamoil-pirazol
en etanol, a esta solución se añadieron 0,173 g de metóxido sódico,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla, y se
añadió HCl concentrado para ajustar el pH hasta aproximadamente 2.
El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido
filtrado se disolvió een diclorometano, y la capa de diclorometano
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se
concentró para dar 0,775 g del compuesto puro deseado.
RMN (CDCl_{3}): 0,96 (d, 6H), 1,62 (t, 3H),
2,16 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 4,18 (d, 2H), 4,26 (s, 3H), 4,35 (c,
2H), 4,83 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,91 (dd, 1H), 8,89
(d, 1H), 10,80 (s an., 1H).
Ejemplo
3-70
Se usaron las aminas adecuadas correspondientes a
cada sustituyente como materia prima para preparar los compuestos de
los ejemplos 3-70 por el mismo procedimiento del
ejemplo 1 ó 2.
(Tabla pasa a la página
siguiente)
Experimento
1
Con el fin de confirmar la eficacia en la
impotencia de los compuestos de fórmula 1, se llevó a cabo un ensayo
de erección del pene con el modelo de rata normal basado en los
procedimientos de Benassi-Benelli y col. (Arch.
International de Pharmaco-dynamie et de
Therapie., 1979, 242, 241-247), Islam y col.
(J. Ethnopharmacol. 1991, 33, 67-72) y Heaton
y col. (J. Urol., 1991, 145, 1099-1102).
Se suspendieron los derivados de
pirazolopirimidinona en metil-celulosa al 0,5% y se
administraron por vía oral a ratas con una sola dosis de 10 mg/kg/10
ml. Después de administrar el fármaco, las ratas se observaron
continuamente en términos del número de erecciones del pene y el
número de lamidos de los genitales durante 2 horas, y se calculó el
índice de erección del pene (IEP). La significancia estadística de
las diferencias entre grupos se calculó usando la comparación
múltiple de Duncan por el programa estadístico habitual,
Sigma-Stat®. Se asignaron más de tres ratas a cada
grupo. A las ratas de otros dos grupos se les administró sólo la
cantidad equivalente de metil-celulosa al 0,5% o
citrato de sildenafil 10 mg/kg, y sirvieron como grupo testigo
negativo y positivo, respectivamente.
\newpage
Los índices de erección del pene en el modelo de
rata con derivados de pirazolopirimidinona de los ejemplos
1-70 se listan en la siguiente tabla 2.
Como resultado se demostró la utilidad de los
derivados de pirazolopirimidinona de la presente invención por su
mayor índice de erección del pene que sildenafil, usado actualmente
para el tratamiento de la impotencia por administración oral.
Experimento
2
Con el fin de calcular el grado de inhibición de
la actividad de la PDE 5 por los compuestos de fórmula 1, se llevó a
cabo el siguiente ensayo.
Se separó la enzima
fosfodiesterasa-5 (PDE 5) de tejidos de cuerpo
cavernoso humano. Se homogeneizaron aproximadamente 3 g de este
tejido con 12 ml de tampón Hepes (Hepes 20 mM, sacarosa 250 mM, EDTA
1 mM, PMSF 1 mM, pH 7,2) a 4ºC. La solución se filtró con doble capa
de gasa y se centrifugó (100.000 x g) durante 60 min a 4ºC. El
líquido sobrenadante se filtró con un papel de filtro de 0,2 \mum
y se separó por HPLC (columna de intercambio aniónico Mono Q) con
gradiente de concentración de NaCl 0-500 mM para
eluir las isozimas de la PDE. La actividad de la enzima se midió en
cada fracción de la columna por el siguiente procedimiento para
separar la fracción de PDE 5, y la inhibición de la PDE 5 por los
compuestos de fórmula 1 se midió usando la fracción.
A un tubo de 1,5 ml se añadieron 100 \mul de
mezcla de reacción (Tris-HCl 15 mM, MgCl_{2} 5 mM,
BSA 0,5 mg/ml, pH 7,4) y la cantidad adecuada de fracción de PDE 5
e inhibidor de PDE, y la mezcla se agitó bien. A esta solución se
añadió [^{3}H]-cAMP o
[^{3}H]-cGMP (500 nM, 2 \muCi/ml), la mezcla se
hizo reaccionar en la incubadora a 30ºC durante aproximadamente 1
hora, y la reacción se paró poniendo el tubo en agua hirviendo
durante aproximadamente 45 segundos a 2 min. Después el tubo se
enfrió en un baño de hielo durante aproximadamente 5 min. A este
tubo se añadió veneno de serpiente (1 mg/ml, 100 \mul) o
5'-nucleotidasa (0,1 unidades/tubo) y la mezcla se
hizo reaccionar en la incubadora a 37ºC durante 10 min, y se enfrió
en baño de hielo. Se añadió un volumen de metanol de 3 veces el de
la resina a la resina de intercambio aniónico (resina
Bio-Rad, AG1-X2, malla nº
200-400) que ya se había lavado con HCl 0,5 N,
H_{2}O, NaOH 0,5 N, H_{2}O, HCl 0,5 N, y H_{2}O en este orden,
y se ajustó a pH 5. Después se dispensó 1 ml de la resina
pretratada en cada tubo con mezcla vortical. La mezcla se dejó a
4ºC durante 15 min con mezcla vortical ocasional, y se centrifugó
(10.000 rpm) durante aproximadamente 5 min para sedimentar la
resina. El líquido sobrenadante (700 \mul) se transfirió a un
vial de centelleo de líquidos, y se mezcló con 10 ml de cóctel de
centelleo. Después de estabilizar la solución dejándola reposar
toda la noche, se midió la radiactividad del tubo por recuento
\beta.
\newpage
Como resultado, se demostró que los derivados de
pirazolopirimidinona de la presente invención inhiben la actividad
de la fosfodiesterasa-5 con una concentración de
0,1-50 ng/ml (CI_{50}) y por lo tanto, muestran
una eficacia importante en el tratamiento de la impotencia por
administración oral.
Experimento
3
Se sabe que el inhibidor de la PDE 5 inhibe
adicionalmente la PDE 6 distribuida en la retina, isozima de la PDE
5, y que produce trastornos en la visión. Por lo tanto, con el fin
de evaluar el grado de inhibición de la PDE 6 por los compuestos de
fórmula 1, se llevó a cabo el siguiente ensayo.
Se separó la enzima
fosfodiesterasa-6 (PDE 6) de la retina de ranas
toro. Se añadió la retina a solución de Ringer (NaCl 105 mM, KCl 2,5
mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 1 mM, glucosa 5 mM, NaHCO_{3} 5
mM, Hepes 10 mM, pH 7,5-7,6) que contenía Percoll al
6%, y la solución se agitó. Después las células se rompieron con
presión con jeringa y se centrifugaron (aproximadamente 10.000 rpm)
instantáneamente para separar el pigmento, y la fracción resultante
se usó como fracción de PDE 6.
Se dispensaron 10 \mul de mezcla de reacción
(Tris-HCl 20 mM, MgCl_{2} 10 mM, BSA 0,5 mg/ml, pH
7,5) en cada pocillo de una microplaca, a los que se añadieron 10
\mul de fracción de PDE 6 y 10 \mul de inhibidor de PDE y la
solución se mezcló bien. Se añadieron a la solución 10 \mul de
tripsina (aproximadamente 20-100 \mug/ml), la
mezcla se hizo reaccionar en incubadora a 4ºC durante 1 hora para
activar la PDE 6, y la reacción se paró por adición de 10 \mul de
inhibidor de tripsina de soja (concentración 6 veces mayor que la
tripsina usada). A esta mezcla se añadieron 10 \mul de nucleótido
cíclico (generalmente, se añadió cGMP 10 mM) y la cantidad adecuada
de veneno de serpiente o 5'-nucleotidasa, y la
mezcla se hizo reaccionar en incubadora a 37ºC durante 20 min. Se
midió la absorbancia del fosfato inorgánico producido por esta
reacción a 700-750 nm por adición de 150 \mul de
solución de molibdato (H_{2}SO_{4} 0,4 N, molibdato amónico al
0,2%, dodecilsulfato sódico al 2%, ácido ascórbico al 2%) preparada
inmediatamente antes.
(Tabla pasa a la página
siguiente)
Como se muestra en los resultados, puesto que la
concentración de inhibición de 50% (CI_{50}) para la PDE 6 es
mayor que para la fosfodiesterasa-5 para algunos de
los derivados de pirazolopirimidinona, la probabilidad de trastornos
en la visión producidos por los compuestos de la presente invención
se pueden reducir mucho comparado con sildenafil.
Experimento
4
El inhibidor de PDE 5 puede inhibir
adicionalmente la PDE 3 distribuida en el corazón, isozima de la PDE
5, que puede producir efectos secundarios en el sistema
cardiovascular. Por lo tanto, con el fin de evaluar el grado de
inhibición de la PDE 3 por los compuestos de fórmula 1, se llevó a
cabo el siguiente ensayo.
Se separó la enzima
fosfodiesterasa-3 (PDE 3) de plaquetas de conejo. Se
recogieron aproximadamente 60 ml de sangre por una punción de la
arteria abdominal de un conejo, en jeringuillas heparinizadas. Se
recogió el plasma rico en plaquetas por centrifugación durante 5
min a 450 X g y después se centrifugó otra vez durante 15 min a
1.200 X g para precipitar las plaquetas. Las plaquetas se volvieron
a suspender en tampón de homogeneización (Tris-HCl
50 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4), se homogeneizaron a 4ºC y se
trataron con ultrasonidos (30 s/ml). La solución homogeneizada se
centrifugó (105.000 X g) durante 1 h a 4ºC para obtener el líquido
sobrenadante en el que se disolvió la PDE. Se separó el líquido
sobrenadante por cromatografía en columna de
DEAE-celulosa (perlas Whatman DE52) usando eluyente
(Tris-HCl 50 mM, 2-mercaptoetanol
3,75 mM, pH 6,0) con gradiente de concentración de acetato sódico
0-1 M para eluir las isozimas de la PDE. Se midió
la actividad de la PDE en cada fracción de la columna mediante el
siguiente procedimiento para separar la fracción de PDE 3, y se
midió la inhibición de la PDE 3 por los compuestos de fórmula 1,
usando la fracción.
En un tubo de 1,5 ml que contenía 100 \mul de
mezcla de reacción (Tris-HCl 15 mM, MgCl_{2} 5 mM,
BSA 0,5 mg/ml, pH 7,4) se añadieron las cantidades adecuadas de
fracción de PDE 3 y de inhibidor de PDE, y la solución se mezcló
bien. Después se añadió [^{3}H]-cAMP o
[^{3}H]-cGMP (500 nM, 2 \muCi/ml), la mezcla se
hizo reaccionar en una incubadora a 30ºC durante aproximadamente 1
hora, y la reacción se paró poniendo el tubo en agua hirviendo
durante aproximadamente 45 segundos a 2 min. El tubo se enfrió en
un baño de hielo durante aproximadamente 5 min. A este tubo se
añadió veneno de serpiente (1 mg/ml, 100 \mul) o
5'-nucleotidasa (0,1 unidades/tubo) y la mezcla se
hizo reaccionar en la incubadora a 37ºC durante 10 min, y se enfrió
en baño de hielo. Se añadió un volumen de metanol 3 veces el de la
resina a la resina de intercambio aniónico (resina
Bio-Rad, AG1-X2, malla nº
200-400) que ya se había lavado con HCl 0,5 N,
H_{2}O, NaOH 0,5 N, H_{2}O, HCl 0,5 N y H_{2}O en este orden,
y se ajustó a pH 5. Después se añadió 1 ml de la resina pretratada a
cada tubo con mezcla vortical. La mezcla se dejó a 4ºC durante 15
min con mezcla vortical ocasional y se centrifugó (10.000 rpm)
durante aproximadamente 5 min para sedimentar la resina. El líquido
sobrenadante (700 \mul) se transfirió a un vial de centelleo de
líquidos, y se mezcló con 10 ml de cóctel de centelleo. Después de
estabilizar la mezcla dejándola reposar toda la noche, se midió la
radiactividad del tubo por recuento \beta.
Como se muestra en los resultados, puesto que la
concentración de inhibición de 50% (CI_{50}) de la PDE 3 es mayor
que la de la PDE 5 para algunos de los derivados de
pirazolopirimidinona, la probabilidad de efectos secundarios en el
sistema cardiovascular producidos por los compuestos de la presente
invención, se puede reducir mucho comparado con sildenafil.
Experimento
5
El ensayo para confirmar la toxicidad de los
compuestos de fórmula 1 se llevó a cabo como sigue.
En este ensayo se usaron ratas SPF SD de seis
semanas de edad, y se asignaron dos ratas a cada grupo. Los
compuestos de los ejemplos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 19, 22,
23, 24, 26, 28, 29, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 46,
47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68 y 70, se
suspendieron en metil-celulosa al 0,5%
respectivamente, y se administraron por vía oral con una sola dosis
de 1 g/kg usando una aguja con punta de bola. El volumen de
dosificación era 10 ml/kg. Después de la administración se
observaron en los animales las señales clínicas de toxicidad o
mortalidad, y se midieron los cambios de peso corporal. Todos los
supervivientes al final del periodo de observación se sometieron a
laparotomía con anestesia de éter, y se tomaron muestras de sangre
de la arota abdominal para los ensayos hematológicos y análisis
bioquímicos. Después de sacrificar a los animales, se llevó a cabo
la autopsia para la observación macroscópica de los órganos y
tejidos. Se sacaron muestras de tejido de los órganos vitales de
lesión macroscópica, y se fijaron en solución de formalina
tamponada neutra al 10%, después se procesaron por procedimiento
patrón para la histopatología y se examinaron con microscopio
óptico. No había síntomas clínicos, cambios de peso corporal ni
mortalidades significativas. Tampoco en la hematología de los
parámetros químicos del suero y observación macroscópica se
observaron cambios relacionados con el fármaco. Como resultado,
ninguno de los compuestos ensayados mostró toxicidad en ratas hasta
1 g/kg, y se determinó que la dosis letal (DL_{50}) para la
administración oral era aproximadamente 1 g/kg en ratas.
Experimento
6
Con el fin de evaluar las solubilidades en agua
de los compuestos de fórmula 1, en soluciones tampón de pH = 2 y 5,
se llevó a cabo el siguiente experimento.
De acuerdo con lo descrito en la farmacopea
Coreana se añadieron soluciones tampón de
citrato-HCl (pH 2) y tampón de
citrato-NaOH (pH 5) a los compuestos en polvo de
fórmula 1, respectivamente. Después de la posterior agitación fuerte
durant 30 s cada 5 min a 20-5ºC durante 30 min, se
midió el nivel de compuestos en el filtrado por cromatografía
líquida de alta precisión. Los resultados se muestran en la Tabla
6.
Como se muestra en los resultados, las
solubilidades en agua de los compuestos de acuerdo con la presente
invención, son muy altas. Las solubilidades en agua a pH 2 y 5 de
sildenafil eran 1585 y 480 \mug/ml, respectivamente. Por otra
parte, las solubilidades en agua de los compuestos de la presente
invención, preferiblemente de los ejemplos 56, 58, 60, 62 y 68, eran
3722-5356 y 4923-14758 \mug/ml a
pH 2 y 5 respectivamente. Es decir, las solubilidades en agua de
los compuestos de acuerdo con la presente invención se han
aumentado hasta un máximo de 3,3 y 30,7 veces comparadas con las de
sildenafil a pH 2 y 5, respectivamente.
La solubilidad en agua del compuesto, en
particular en un intervalo ácido de pH, es el factor más importante
que determina la absorción del compuesto en la administración oral.
Por lo tanto, se espera mejor absorción de los compuestos de
acuerdo con la presente invención, a la luz de la mayor solubilidad
de los compuestos en intervalo ácido de pH. También tienen la
ventaja de reducir la dosis en administración oral.
Experimento
7
Con el fin de evaluar el grado de metabolismo de
los compuestos de fórmula 1, se estudió el metabolismo en el hígado
de rata como se indica a continuación, de forma similar al
procedimiento descrito (C.L. Litterist, E.G. Mimnaugh, R.I. Reagan
and T.G. Gram., Drig. Metabol. Disposit., 1975, 3,
259-265). Brevemente, se evaluó la desaparición de
compuestos después de incubación en la fracción de líquido
sobrenadante de 9.000 x g del homogeneizado de hígado de rata, en
presencia de NADPH (fosfato-dinucleótido de
nicotinamida y adenina reducido).
Primero, se aisló hígado de rata
Sprague-Dawley (Korea Experiment Animals, SPF)
después de perfusión a través de la vena portal con tampón fosfato
0,1 M de pH 7,0 usando homogeneizador de tejidos a 4ºC. Después de
centrifugar a 9.000 x g durante 20 min, se recogieron los líquidos
sobrenadantes.
La solución madre de compuesto se distribuyó (10
\mug/ml) en cada uno de los tubos Eppendorf que contenían 1 ml de
la solución mezclada que constaba de 1 volumen de líquidos
sobrenadantes y 2 volúmenes de solución generadora. La solución
generadora contiene NADP 1 mM,
glucosa-6-fosfato 10 mM,
nicotinamida 50 mM y MgCl_{2} 5 mM en tampón fosfato 0,1 M de pH
7,0. Después de mezcla vortical, cada tubo de ensayo se incubó en un
baño de agua mantenido a 37ºC. Después de 1 h, se añadió
acetonitrilo a la mezcla de reacción y se centrifugó. Se cogieron
muestras de partes alícuotas de 100 \mul de los líquidos
sobrenadantes de cada tubo de ensayo, para medir el remanente por
cromatografía líquida de alta precisión. Los resultados se
mostraban en la Tabla 7.
Como se muestra en los resultados, el grado de
metabolismo de los compuestos en el hígado de rata es sensiblemente
menor. El remanente (%) de algunos de los compuestos en el hígado
estaba por encima de 50%, mientras que el de sildenafil en el hígado
era aproximadamente 35%. En particular, el remanente (%) de algunos
de los compuestos de la presente invención estaba por encima de 80%
y 95% como máximo. Es decir, se confirmaba que algunos de los
compuestos de la presente invención apenas eran metabolizados en el
hígado.
El nivel de metabolismo del compuesto en el
hígado es otro factor importante que determina la biodisponibilidad
y el efecto in vivo, acompañado de la solubilidad en
condiciones ácidas. El remanente (%) bajo requiere aumento de la
dosis. Por lo tanto, se espera mayor biodisponibilidad y mejor
efecto in vivo de los compuestos de la presente invención a la luz
del menor metabolismo en el hígado. También los compuestos de la
presente invención tienen la ventaja de reducir la dosis en la
administración oral.
Claims (11)
1. Un derivado de pirazolopirimidinona
representado por la siguiente fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo (no se muestra la fórmula)
en la
que
R_{1} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3},
R_{2} es un grupo alquilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
R_{3} es un grupo alquilo de
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
R_{4} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, un
grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{6} sustituido o
no sustituido, un benceno sustituido o no sustituido, una piridina
sustituida o no sustituida, o un pirrol sustituido o no sustituido,
en los que el sustituyente para los grupos sustituidos se
selecciona de los siguientes grupos:
grupo alquilo C_{1}-C_{12},
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, grupo
fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{10}, benceno o heterociclo no
sustituido, en los que el heterociclo se selecciona del grupo
constituido por piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano,
benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina,
imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrol y furilo, o en el
que R_{1} a R_{4} son como sigue:
(Tabla pasa a la página
siguiente)
2. Los derivados de acuerdo con la reivindicación
1, en los que R_{4} es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido y el sustituyente es
pirrolidina.
3. El derivado de pirazolopirimidinona de acuerdo
con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido
por:
5-[2-etoxi-5-(isopropilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(isopropilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(butilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(ciclopropilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(bencilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-fluorofenilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(4-piridilmetilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-piridilmetilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(2-piridilmetilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(2-piridilmetilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetilamido-sulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetilamido-sulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
y
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona.
4. El derivado de pirazolopirimidinona de acuerdo
con la reivindicación 3, que se selecciona del grupo formado
por:
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-ihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-etil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(4-piridilmetilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-piridilmetilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(3-piridilmetilamidosulfonil)-fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(2-piridilmetilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(2-piridilmetilamidosulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-
ona;
ona;
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
y
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona.
5. El derivado de pirazolopirimidinona de acuerdo
con la reivindicación 4, que se selecciona del grupo constituido
por:
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(1-metil-3-pirrolidinilmetil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-isobutil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
y
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletil-amidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona.
6. El derivado de pirazolopirimidinona de acuerdo
con la reivindicación 5, que es
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona.
\newpage
7. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la impotencia, que contiene el derivado de
pirazolopirimidinona de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como un ingrediente activo.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, que además contiene al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7 u 8, en la que el derivado de pirazolopirimidinona
es
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona.
10. Uso del derivado de pirazolopirimidinona de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un
medicamento para tratar la impotencia.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que el derivado de pirazolopirimidinona es
5-[2-propiloxi-5-(1-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil)
fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona.
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