ES2289159T3 - Derivados tetraciclicos sustituidos de pirroloquinolona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ó (II): donde: X es O ó NR6; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, haloalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil(C3-8)alquilo(C1-3), aril-alquilo(C1-3) y heteroari-alquilo(C1-3); la parte arilo del grupo aril-alquilo(C1-3) es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes entre halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 y metilendioxi; la parte heteroarilo del grupo heteroari-alquilo(C1-3) es grupo tienilo, furilo o piridilo donde el grupo tienilo, furilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente, entre halógeno, alquilo de C1-6, o alcoxi de C 1-6; R1 es hidrógeno o alquilo de C 1-3; alternativamente, R6 y R1 son, tomados juntos, alquilo de C3-4, ó alquenilo de C3-4; n es un entero de 0 a 1; R2 es alquilo de C5-10 (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHRA o N(RA)2), arilo; (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes RC independientemente), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes RA), heteroarilo (opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes RC); y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados RC), cada RA es independientemente alquilo de C1-6, arilo, aralquilo de C1-6 o heteroarilo, donde el arilo, aralquilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno a tres RB; cada RB es, independientemente, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquil(C1-6)carbonilo, carboxi-alquilo de C1-6, alquil(C1-6)-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilC1-6)amino, acetilamino, carboxi-alquil (C1-6)carbonilamino, hidroxialquil(C1-6)amino, NHRA y N(RA)2; RC es halógeno, hidroxi-nitro, ciano, -CO2RD, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6; trifluorometilo, trifluorometoxi, NRDRE ó aril-alquilo de C1-3. RD es hidrógeno o alquilo de C1-6; RE es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquil(C2-7)carbonilo, y alquil(C1-6)-sulfonilo, R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquil(C1-6)carbonilo, alquenil(C2-6)carbonilo o alquinil(C2-6)carbonilo. m es un entero de 0 a 4; R4 es, independientemente, halógeno, nitro, hidroxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, -NH2, -NHRA, -N(RA)2, -ORA, -C(O)NH2, -C(O)NHRA, -C(O)N(RA)2, -NHC(O)RA, -SO2NHRA, -SO2N(RA)2, donde RA es tal como se ha definido antes, fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes RB), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes RB) o heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes RB); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados tetracíclicos sustituidos de pirroloquinolona utilizados como inhibidores de fosfodiesterasa.

Referencia cruzada a solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. 60/332977, registrada el 14 de noviembre de 2001 que se incorpora aquí en su integridad como referencia.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos derivados tetracíclicos de pirroloquinolona, intermediarios utilizados en ellos, síntesis y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y su utilización para tratamiento de disfunción sexual, más particularmente disfunción eréctil masculina.

Antecedentes de la invención

La disfunción eréctil (ED) se define como la incapacidad para alcanzar o mantener una erección suficientemente rígida para una copulación sexual satisfactoria. Actualmente, se calcula que aproximadamente entre el 7 y el 8% de la población masculina sufre algún grado de ED, lo que equivale al menos a 20 millones de hombres solo en los Estados Unidos. Dada la probabilidad del aumento de ED con la edad, se induce que la incidencia de esta condición se elevará en el futuro en la misma proporción que aumenta la edad media de la población.

La disfunción eréctil masculina puede ser consecuencia de factores psicógenos y/u orgánicos. Aunque la ED es multifactoral, ciertos subgrupos dentro de la población masculina son más propensos a presentar los síntomas del trastorno. En particular, en los pacientes con diabetes, hipertensión, enfermedad cardiaca y esclerosis múltiple, existe una prevalencia particularmente elevada de ED. Además, los pacientes que toman determinados tipos de fármacos tales como anti-hipertensivos, antidepresivos, sedantes y ansiolíticos son más propensos a sufrir ED.

Los tratamientos para ED incluyen una diversidad de agentes farmacológicos, dispositivos de vacío, y prótesis de pene. Entre los agentes farmacológicos, se utilizan hoy día en la práctica la papaverina, fentolamina y alprostadil. Estos agentes son solo eficaces tras inyección intracarvernosal o intrauretral directa, y van asociados a efectos secundarios tales como piaprismo, fibrosis, dolor en el pene y hematoma en el lugar de la inyección. Los dispositivos de vacío suponen un tratamiento alternativo no-invasivo para la ED. Estos dispositivos producen la erección por creación de una presión negativa alrededor del eje del pene dando lugar a un flujo de sangre incrementado en el corpus cavernosum a través de dilatación arterial pasiva. Aunque esta forma de terapia suele tener éxito en la ED de origen orgánico, las quejas se refieren a la falta de espontaneidad y al tiempo que supone el uso de un dispositivo mecánico y la dificultad e incomodidad de la eyaculación. Se ha utilizado con algún éxito una variedad de prótesis de pene semi-rígida o hinchable con algún éxito en particular en hombres diabéticos. Estos dispositivos se toman en consideración por lo general cuando han fallado otras opciones de tratamiento y van asociadas a un riesgo incrementado de infección e isquemia.

Recientemente, ha sido aprobado un inhibidor de fosfodiesterasa V (PDEV), el sildenafil (Viagra®) por la FDA como medicación oral eficaz para el tratamiento de ED. El sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1-H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y una serie de análogos relacionados y su utilización como agentes anti-anginales están descritos en las Patente estadounidenses Nos. 5.250.534 y 5.346.901. La utilización de sildenafil y análogos relacionados para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina está descrito en la Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 94/28902, publicada el 22 de diciembre de 1994. En estudios clínicos, el fármaco mejoraba la función sexual en aproximadamente un 70% de hombres que sufrían ED de etiología psicógena u orgánica. Sin embargo, el fármaco mostraba una eficacia menos espectacular en pacientes que habían sufrido una prostatactomia radical, con erecciones mejoradas en un 43% de pacientes que habían tomado sildenafil frente a un 15% de los que había tomado placebo. Además, la utilización de sildenafil va asociada a algunos efectos secundarios indeseables que incluyen dolor de cabeza, flujo y visión interrumpida del color lo que da como resultado efectos no selectivos sobre una variedad de tejidos. A pesar de estas desventajas, los pacientes consideran a este fármaco como preferible a otros tratamientos que suponen la introducción de medicación directamente en el pene vía inyección, la utilización de un dispositivo externo o un procedimiento quirúrgico.

Daugan y col., en WO 95/19978, Patente estadounidense 5.859.009, Patente estadounidense No. 6.143.746 y EP 0740668 B1 describen la síntesis de una serie de derivados tetracíclicos como inhibidores fosfodiestearasa específicamente de 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina y su utilización en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Daugan y col., en WO 97/03675 señala específicamente la utilización de derivados tetracíclicos para tratamiento de la impotencia.

Garinaux, J. F. y col, en Tetrahedron Letters 38 (17), (1997), páginas 2997-3000, describe la síntesis de derivados tricíclicos de quinolona a través de la oxidación de 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinas.

Pfenninger, E. en DE 2803541 y Patente estadounidense No. 4.235.907 describe 9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-onas sustituidas y su utilización en el tratamiento de asma alérgica.

La erección del pene sexualmente estimulada es resultado de una compleja interconexión de procesos fisiológicos en la que participan el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, y el músculo liso. Específicamente, la liberación de óxido nítrico de los nervios no-adrenérgicos, no-colinérgicos y endotelio activa guanilil ciclasa y aumenta los niveles de cGMP intracelular dentro del corpus cavernosum. El aumento en cGMP intracelular induce los niveles de calcio intracelular, lo que da lugar a relajación trabecular de músculo liso, que, a su vez, da lugar a expansión del volumen corporal y compresión de las vénulas sub-tunicales que conduce a la erección del pene.

La PDEV ha sido encontrada en plaquetas humanas y en músculo liso vascular, lo que sugiere un papel para esta enzima en la regulación de concentraciones intracelulares de cGMP en tejido cardiovascular. De hecho, los inhibidores de PDEV han demostrado producir vaso-relajación dependiente del endotelio por potenciamiento de los incrementos en cGMP intracelular inducidos por óxido nítrico. Además, inhibidores de PDEV rebajan selectivamente la presión arterial pulmonar en modelos animales de fallo congestivo del corazón e hipertensión pulmonar. De aquí que además de su utilidad en ED, los inhibidores de PDEV podrían probablemente tener un beneficio terapéutico en estados tales como fallo cardíaco, hipertensión pulmonar, y angina.

Es de esperar que agentes que incrementan la concentración de cGMP en tejido de pene, ya sea a través de relajación potenciada o interrupción de cGMP, sean tratamientos eficaces para ED. Los niveles intracelulares de cGMP son regulados por las enzimas que intervienen en su formación y degradación, es decir, las guanilato ciclasas y las nucleotido fosfodiesterasas (PDEs). Hasta ahora, se han descrito al menos nueve familias de PDEs de mamíferos, cinco de las cuales son capaces de hidrolizar la cGMP activa a la GMP inactiva, en condiciones fisiológicas (PDEs I, II, V, VI y IX). La PDE V es la isoforma predominante en corpus cavernosum humano. Es de esperar, por tanto, que los inhibidores de PDEV, aumenten la concentración de cGMP en el corpus cavernosum y potencien la duración y frecuencia de erección de pene.

Además, los inhibidores selectivos de PDE se conocen por su utilidad en el tratamiento de varios trastornos y estados que incluyen disfunción eréctil masculina (ED), disfunción de la excitación sexual femenina, disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y clítoris, parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastoros oclusivos de las arterias, trombosis, restenosis arterial, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo cardiaco, trastornos isquémicos del corazón, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas.

El documento WO-A-95/19978 describe derivados tetracíclicos que son inhibidores de fosfodiasterasa específica de 3',6'-monofosfato de guanosina cíclico y está descrita su utilidad en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

Según esto, un objeto de la invención es identificar compuestos que aumentan la concentración de cGMP en tejido de pene a través de la inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV. Otro objeto de la invención es identificar compuestos que son útiles para el tratamiento de disfunción sexual, particularmente disfunción eréctil y/o impotencia en animales macho y disfunción sexual en animales hembra. Aún otro objeto de la invención es identificar métodos para tratamiento de disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil, utilizando los compuestos de la presente invención.

Otro objeto de la invención es identificar compuestos que sean útiles para el tratamiento de condiciones de trastornos mediados por PDEV, tales como disfunción eréctil maculina, disfunción sexual femenina, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo cardiaco, trastornos isquémicos cardiacos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente o complicaciones diabéticas.

A continuación se describe una serie de derivados de pirroloquinolona tetracíclicos que tienen la capacidad de inhibir fosfodiasterasa tipo V (PDEV) en ensayos con enzimas.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de pirroloquinolona tetracíclicos como inhibidores de fosfodiesterasa. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) o (II)

1

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donde

X se selecciona del grupo que consiste en O y NR^{6};

R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de de C_{2-6,} haloalquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil (C_{3-8})alquilo(C_{1-3}), aril-alquilo de C_{1-3} y heteroaril-alquilo de C_{1-3};

donde la parte arilo del grupo aril-alquilo de C_{1-3} es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y metilendioxi, donde la parte heteroarilo del grupo heteroarilalquilo de C_{1-3} se selecciona entre tienilo, furilo o piridilo donde el grupo tienilo, furilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente, entre halógeno, alquilo de C_{1-6}, o alcoxi de C_{1-6;}

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1-3}

Alternativamente, cuando X es NR^{6}, R^{6} y R^{1} se pueden tomar juntos como alquilo de C_{3-4}, o alquenilo de C_{3-4};

n es un entero de 0 a 1;

R^{2} se selecciona del grupo consistente en alquilo de C_{5-10} (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, nitro, amino, NHR^{A} o N(R^{A})_{2}), arilo; (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{C}), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{A}), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{C}); y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{C});

donde cada R^{A} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C_{1-6}, arilo, aralquilo(C_{1-6}) y heteroarilo, donde el arilo, aralquilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituidos con uno a tres R^{B};

donde cada R^{B} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, carboxi-alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquil de C_{1-6})amino, acetilamino, carboxi-alquil(C_{1-6})carbonilamino, hidroxialquil(C_{1-6})amino, NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

donde R^{C} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi-nitro, ciano, -CO_{2}R^{D}, alquilo de C_{1-6} , alcoxi de C _{1-6}; trifluorometilo, trifluorometoxi, NR^{D}R^{E} y aril-alquilo de C_{1-3}.

donde R^{D} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1-6}, y donde R^{E} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{2-7})carbonilo, y alquil(C_{1-6})-sulfonilo,

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo y alquinil(C_{2-6})carbonilo.

m es un entero de 0 a 4;

R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, -NH_{2}, -NHR^{A} -N(R^{A})_{2}; -OR^{A}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, -C(O)N(R^{A})_{2}, -NHC(O)R^{A}, -SO_{2}NHR^{A}, -SO_{2}NHR^{A}, donde R^{A} es tal como se ha definido antes, fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{8}), hetero-arilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R^{B}) y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{B});

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica hecha por mezclado de cualquiera de los compuestos descritos antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como ilustración de la invención está el proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos descritos antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención constituyen un método de tratamiento de estados seleccionados del grupo que consiste en disfunción eréctil masculina (ED), impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción de excitación sexual femenina, disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y clítoris, parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo del corazón, trastornos isquémicos del corazón, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas.

Un ejemplo del uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención es un método para incrementar la concentración de cGMP en tejido de pene a través de la inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV, en un sujeto masculino que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas.

Otro ejemplo del uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención es en un método de producción de vaso-relajación dependiente de endotelio por potenciamiento de los incrementos en cGMP intracelulares inducido por óxido nítrico en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos antes en la preparación de un medicamento para: (a) tratamiento de disfunción sexual, especialmente de disfunción eréctil masculina, (b) tratamiento de la impotencia, (c) incremento de la concentración de cGMP en tejido de pene por inhibición de la fosfodiesterasa, especialmente PDEV y/o (d) tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo cardiaco, trastornos isquémicos cardiacos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas en un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados tetracíclicos de pirroloquinolona útiles para el tratamiento de disfunción sexual, particularmente disfunción eréctil masculina (ED). Aunque los compuestos de la presente invención son útiles principalmente para el tratamiento de disfunción sexual masculina o disfunción eréctil, pueden ser útiles también para el tratamiento de disfunción sexual femenina, por ejemplo disfunción de excitación femenina, relacionada con el flujo sanguíneo y producción de óxido nítrico en el tejido de la vagina y clítoris, y de parto prematuro y dismenorrea.

Más en particular, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I) ó (II)

2

donde:

X, R^{1}, n, R^{2}, R^{3}, m, R^{4} y R^{5} son tales como se han definido antes, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un modo de realización de la presente invención, X es NR^{6}. En otro modo de realización de la presente invención, R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior. En aún otro modo de realización de la presente invención, R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-4}, aril-alquilo de C_{1-3}, y heteroaril-alquilo de C_{1-3}, preferiblemente R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, bencilo y 2-piridilmetilo, más preferiblemente R^{6} se selecciona del grupo que consiste en metilo y 2-piridil metilo.

En un modo de realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En un modo de realización de la presente invención, X es NR^{6} y R^{1} y R^{6} son, tomados juntos, alquilo de C_{3-4} ó alquenilo de C_{3-4}.

En un modo de realización de la presente invención n es un entero de 0 a 2. Preferiblemente n es un entero de 0 a 1, más preferiblemente n es 0.

En un modo de realización de la presente invención, R^{2} es una estructura monocíclica de anillo seleccionado entre fenilo, tienilo, furilo, o piridilo, o un sistema de anillos bicíclico de la fórmula general:

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donde la estructura de anillos bicíclica va unida al resto de la molécula a través de uno de los átomos de carbono del benceno; donde el anillo condensado A es una estructura de anillos de 5 ó 6 eslabones, saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados y que comprenden átomos de carbono y opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N;

donde la porción de benceno de la estructura de anillo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, -CO_{2}R^{B}, haloalquilo de C_{1-8}, haloalcoxilo de C_{1-6}, ciano, nitro o NR^{A}R^{B}, donde R^{A} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{2-7})-carbonilo, y alquil(C_{1-6})sulfonilo; y donde R^{B} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1-6};

donde la porción de anillo A de la estructura de anillos está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y aril-alquilo de C_{1-3}.

Preferiblemente el anillo bicíclico

4

se selecciona del grupo que consiste en naftilo, benzoxazoliilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo o un anillo de la estructura general

5

donde:

X e Y se seleccionan, cada uno independientemente, entre CH_{2}, O, S ó NH.

En un modo de realización preferido de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo consistente en furilo, 3,4-metilendioxifenilo y 2,3-dihidrobenzofurilo. Preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo consistente en 3,4-metilendioxifenilo y 2,3-dihidroxibenzofurilo.

En un modo de realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, y alquilo de C_{1-4}. Preferiblemente R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. Lo más preferible es que R^{3} sea hidrógeno.

En un modo de realización de la presente invención, m es un entero de 0 a 2. Preferiblemente, m es un entero de 0 a 1. En un modo de realización de la presente invención R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1-4}.

Compuestos representativos de la presente invención son los enumerados en las Tablas 1-3.

TABLA 1

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TABLA 2

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TABLA 3

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El término "halógeno" puede incluir yodo, bromo, cloro y flúor.

El término "alquilo", ya se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, significará alcanos de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono, o cualquier número dentro de ese intervalo. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo y 2-metilfenilo. De manera similar grupos "alquenilo" y "alquinilo" incluyen alquenos y alquinos de cadena lineal y ramificada que tienen de dos a diez átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, vinilo y alilo. Entre los ejemplos adecuados de grupos alquinilo se incluyen, sin que quede limitado solo a él, acetileno.

El término "alcoxi" denotará un radical oxigenado de éter del grupo antes descrito alquilo de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, los radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y similares.

El término "halo-alquilo de C_{1-6}" significará un grupo alquilo tal como se ha definido antes sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares. De manera análoga, el término "halo-alcoxi de C_{1-6}" significa un grupo alcoxi como el definido antes sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo trifluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, y similares.

El término "arilo" indica un grupo aromático tal como fenilo, naftilo, y similares.

El término "aralquilo" denota un grupo alquilo sustituido con grupo arilo. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, y similares. De manera análoga, el término "aralquenilo" significa un grupo alquenilo sustituido con grupo arilo, por ejemplo feniletilenilo, y similares.

El término "heteroarilo" tal como aquí representa un sistema monocíclico de anillo aromático de cinco o seis eslabones, estable, que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S; y cualquier sistema bicíclico de anillos aromáticos de nueve a diez eslabones que contiene átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S. El grupo heteroarilo puede ir unido al heteroátomo o átomo de carbono lo que da lugar a la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, pero no queda limitado solo a ellos, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, prrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo.

El término "heterocicloalquilo" representa una estructura estable monocíclica saturada o parcialmente insaturada de anillo de tres a ocho eslabones que contiene átomos de carbono y uno a cuatro, preferiblemente uno a dos, heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O ó S, y cualquier sistema bicíclico estable saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático, de anillos de nueve a diez eslabones que contiene átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S. El heterocicloalquilo puede ir unido a cualquier átomo de carbono o heteroátomo lo que da por resultado la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos adecuados de grupos heterocicloalquilo se incluyen pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, tritianilo, dioxolanilo, tiomorfolinilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridilo, 1,2-(metilendioxi)ciclohexano, indanilo, 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo, y similares. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo.

El término "cicloalquilo" tal como aquí se utiliza representa una estructura estable monocíclica de anillo de tres a ocho eslabones que consiste en átomos de carbono saturados. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Tal como aquí se emplea, la notación "*" indica la presencia de un centro estereogénico.

Hay que señalar que la definición de cualquier sustituyente o variable en una posición particular en una molécula es independiente de su definición en otra parte de la molécula. Se entiende que los sustituyentes y modelos de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por cualquier especialista en la técnica para obtener compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente por técnicas conocidas en la especialidad así como por los métodos aquí señalados. Se entiende además que cuando m es >1, los correspondientes sustituyentes R^{4} pueden ser iguales o diferentes.

Cuando los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro quiral, podrán existir, consiguientemente, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Se comprenderá que todos estos isómeros y mezclas de ellos quedan abarcados por el marco de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se entiende que quedan incluidos en la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y ha de entenderse que tales solvatos entran también dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo la nomenclatura convencional utilizada a lo largo de la memoria descriptiva, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1-6})aminocarbonilalquilo (C_{1-6})" se refiere a un grupo de la fórmula

9

El termino "disfunción sexual", tal como aquí se utiliza, incluye disfunción sexual masculina, disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción de excitación sexual femenina y disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y producción de óxido nítrico en los tejidos de vagina y clítoris.

El término "sujeto" tal como aquí se emplea, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que es objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como aquí se emplea, se refiere a una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo estudiado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.

Tal como aquí se emplea, el término "composición" se entiende que abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto resultante, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Para su utilización en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a " sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una fracción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio, sales de metal alcalino-térreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. Según esto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:

acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Según esto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. En "Diseño de Pro-Fármacos" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, por ejemplo, están descritos procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados de pro-fármacos.

Las abreviaturas utilizadas en la memoria descriptiva, en particular los Esquemas y Ejemplos son como sigue:

BOP =

Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-dimetilamino)-fosfonio (Reactivo de Castro)

DIEA o DIPEA =

Diisopropiletilamina

DMF =

N,N'-Dimetilformamida

DMSO =

Dimetilsulfóxido

EDTA =

Ácido etilendiamino tetraacético

HEPES =

Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etano sulfónico

KotBu =

t-Butóxido de potasio

PMSF =

Fluoruro de fenilmetilsulfonilo

PyBOP =

Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tri-5-pirrolidin-fosfonio

PyBrOP =

Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio

TEA =

Trietilamina

THF =

Tetrahidrofurano

TLC =

Cromatografía en capa fina

Los compuestos de fórmula (I) donde X es NR^{6} se pueden preparar por el procedimiento representado en el Esquema 1.

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Esquema 1

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Más en particular, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) adecuadamente sustituido (cuando n es 0 el compuesto de fórmula (III) es un compuesto conocido o se prepara por métodos conocidos, por ejemplo, según los procesos descritos en la publicación de Patente internacional PCT WO 95/19978; y cuando n es 1, el compuesto de fórmula (III) se prepara como en el Esquema 4) con un agente oxidante tal como NaIO_{4}, KO_{2}, oxígeno singlete, gas oxígeno, ozono, aire seco, y similares, preferiblemente gas oxígeno aplicado a aproximadamente la presión atmosférica, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (IV). Cuando el agente oxidante es gas oxígeno, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio y similares.

El compuesto de formula (IV) se hace reaccionar con un reactivo de copulación tal como PyBrOP, PyBOP, BOP y similares, en presencia de una base orgánica tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, cloruro de metileno, dioxano, DMSO y similares, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (Ia).

Los compuestos de fórmula (I) donde X es O, se pueden preparar según el proceso señalado en el Esquema 2.

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Esquema 2

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Más en particular, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V) (cuando n es 0, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto conocido o un compuesto que se puede preparar por métodos conocidos, por ejemplo por los procesos descritos por Malesic, M, Krbavcic, A y Stanovnik, B., J. Het. Chem., 1997, 34(1) páginas 49-55, y cuando n es 1, el compuesto de fórmula (V) se puede preparar según el procedimiento del Esquema 4) se hace reaccionar con un agente oxidante tal como NaIO_{4}, KO_{2}, oxígeno singlete, gas oxígeno, ozono, aire seco, y similares, preferiblemente gas oxígeno aplicado a aproximadamente la presión atmosférica, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (VI). Cuando el agente oxidante es gas oxígeno, la reacción se realiza en presencia de una base tal como hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, y similares.

El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un reactivo de copulación tal como PyBrOP, PyBOP, BOP, y similares, en presencia de una base orgánica tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, cloruro de metileno, dioxano, DMSO, y similares, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (Ib).

Los compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es distinto de hidrógeno y compuestos de fórmula (II) se pueden preparar siguiendo el procedimiento representado en el Esquema 3.

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Esquema 3

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Según esto, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (c), compuesto conocido o compuesto preparado como en el Esquema 1 o en el Esquema 2 anteriores, con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), en el que X es halógeno, hidroxilo, tosilsto, mesilato y similares, preferiblemente X es halógeno, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, diclorometileno, tolueno, y similares, preferiblemente THF o DMF, para dar una mezcla del correspondiente compuesto sustituido de fórmula (id) y el correspondiente compuesto sustituido de fórmula (II). Cuando en el compuesto de fórmula (VII), X es halógeno, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio y similares.

Los compuestos de fórmula (Ie) y (II) preferiblemente se separan por métodos conocidos tales como recristalización, cromatografía en columna, HPLC y similares.

Los compuestos de fórmula (III) y (V) en los que n es 1 se pueden preparar según el procedimiento representado en el Esquema 4.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 4

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Según esto, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), que es un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, con un compuesto de fórmula (IX) adecuadamente sustituido, que es compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente no-prótico tal como cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, THF y similares a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente la temperatura ambiente para dar el correspondiente compuesto de fórmula (X).

El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI) adecuadamente sustituido, que es un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, y similares, a temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 50ºC, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (IIIa).

Alternativamente, el compuesto de fórmula (X) se somete a saponificación, por reacción con una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares, en una solución acuosa, y seguido de ciclación espontánea para dar el correspondiente compuesto de fórmula (Va).

Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar como mezcla racémica o como enantiómeros individuales por síntesis selectiva de enantiómero, por resolución o a partir de reactivos enriquecidos enantioméricamente. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus componentes enantiómeros por técnicas convencionales tales como por formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden resolverse también por formación de ésteres diastereoméricos, amidas o aminas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Altenativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de cromatografía HPLC quiral.

Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas que intervienen. Esto se puede conseguir mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Grupos Protectores en Química Orgánica", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden separar en una etapa conveniente subsiguiente utilizando los métodos conocidos en la especialidad.

La utilidad de los compuestos para tratar la disfunción sexual se puede determinar siguiendo los procedimientos descritos aquí en los Ejemplos 10 a 12.

La presente invención proporciona por tanto compuestos que son útiles en un método de tratamiento de disfunción sexual, más en particular disfunción eréctil masculina, en un sujeto que necesita tal tratamiento que comprende la administración de cualquiera de los compuestos aquí definidos, en una cantidad eficaz para tratar la ED. El compuesto puede administrarse a un paciente por cualquier vía de administración convencional, que incluye sin que quede limitado solo a ellas, vía intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es eficaz para tratar ED está entre 0,01 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del sujeto.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en forma de dosis unidad tal como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones de líquidos, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insulado. Alternativamente, la composición se puede presentar de forma adecuada para administrarla una vez por semana o una vez al mes, por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal decanoato, puede ser adaptada para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales de tableteado tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbita, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se citan estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, ha de entenderse que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como tabletas píldoras y cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitaria del tipo antes descrito que contienen 1 a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la nueva composición se pueden recubrir, o componerse de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que tenga la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosis interior y un componente de dosis exterior, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ir separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o ser retardado en liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas entéricas o recubrimientos, incluyendo estos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar para administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.

El método de tratamiento de la disfunción sexual, más en particular la disfunción eréctil masculina, de la presente invención se puede también llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos aquí definidos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 1 a 200 mg del compuesto, y puede tener cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Entre los vehículos se incluyen excipientes necesarios y farmacéuticamente inertes, que incluyen, sin que se limite solo a ellos, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos. Composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, tabletas, capsulitas, cápsulas (incluyendo cada una de ellas formulaciones de liberación inmediata, liberación en tiempo medido y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar dividida en dosis en dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía transdérmica con apósitos sobre la piel, lo que es conocido para cualquier especialista. Para la administración por un sistema de suministro transdérmico, el suministro de la dosificación será, naturalmente, continua en lugar de intermitente a través de un régimen de dosis.

Por ejemplo, para administración oral, en la forma de tableta o cápsula, el componente activo del fármaco puede combinarse con un vehículo oral, inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerina, agua y similar. Además, cuando es deseable o necesario, se pueden incorporar a la mezcla adecuados aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas naturales o sintéticas por ejemplo tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para administración parenteral son deseables suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea administración intravenosa, se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados.

El compuesto de la presente invención se puede administrar también en forma de sistemas de administración en liposomas, tales como en pequeñas vesículas monolaminares, grandes vesículas monolaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden estar formados de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también utilizando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se copulan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden copular también con polímeros solubles como vehículos de fármacos que pueden insertarse dirigidamente. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacril-amidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o óxido de polietileno-polilisina sustituida con radical palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden copular con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las precedentes composiciones y siguiendo los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se requiere un tratamiento de disfunción sexual, más en particular disfunción eréctil masculina.

La dosificación diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio intervalo desde 1 a 1.000 mg por persona adulta por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en la forma de tabletas que contienen 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar. Se suministra ordinariamente una cantidad eficaz de fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, por día, y especialmente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, por día.

Las dosis óptimas para ser administradas pueden ser determinadas fácilmente por los especialistas y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración, y lo avanzado del estado de la enfermedad. Además, los factores asociados al paciente particular que se va a tratar, tales como la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, conducirán a la necesidad de ajustar la dosificación. .

Los siguientes Ejemplos se dan para favorecer la compresión de la invención, sin que hayan de entenderse en ningún caso como limitativos de la invención, la cual queda establecida en las reivindicaciones adjuntas. A menos que se indique de otra manera, las resonancias ^{1}H RMN se realizaron en un instrumento Bruker.

Ejemplo 1 11-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Compuesto #1

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Se disolvió 6-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-metil-2,3,6-7,12,12a-hexahidro-pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (39,6 mg, 0,1019 mmoles), preparado según el Ejemplo 1 o el 2 como se describe en WO97/03675, en DMF (1,0 ml). A la solución se añadió KOt-Bu (0,173 ml, 1,0 M en THF). La solución se agitó bajo aire (haciéndola pasar a través de un tubo de secado) durante 3 horas. Se añadió KO-t-Bu adicional (0,15 ml, 1,0 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante otras tres horas bajo aire seco. La mezcla de reacción se apagó con HCl (0,323 ml, 1,0 M HCl en éter) y se evaporó el disolvente éter. Se añadieron PyBrOP (53 mg, 0,1019 mmoles) y DIPEA (0,036 ml, 0,204 mmoles), luego DMF (0,2 ml) hasta hacer un volumen total de 1 ml. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.

La cromatografía TLC (en capa fina) preparativa (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) da el producto del título como un sólido amarillo.

^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 3,05 (s, 3H), 3,15 (t, 2H, J=9,3Hz), 3,54 (m, 1H), 4,05 (d, 1H, J=18Hz), 4,28 (d, 1H, J=18 Hz), 4,57 (t, 2H, J=9,3 Hz), 4,72 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,92-7,32 (m, 5H), 7,51 (m, 1H), 7,98 (s ancho, 1H, -NH).

MS (espectro de masas) (m/z) 424 (MNa^{+}), 402 (MH^{+}), 825 (2MNa^{+}), 400(MH^{-}).

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con apropiadas selección y sustitución de reactivos, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención.

Ejemplo 2 11-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Compuesto #2

16

^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta. 3,01\sim3,15 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J=9,3 Hz), 3,55 (m, 1H), 4,56 (t, 2H, J= 9,3 Hz), 4,71 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,91\sim7,28 (m, 5H), 7,51 (m, 1H).

MS (m/z) 424 (MNa^{+}), 402 (MH^{+}), 825 (2MNa^{+}), 400 (MH^{-}).

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Ejemplo 3 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Compuesto #3

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17

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^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta. 3,01\sim3,27 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 33,58 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,74\sim7,19) (m, 5H), 7,34 (d, 1H, J=10,34 Hz), 7,52 (d, 1H, J=10,34 Hz).

MS (m/z): 426 (MNa^{+}), 404 (MH^{+}), 829 (2MNa^{+}), 402(MH^{+}).

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Ejemplo 4 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Compuesto #4

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18

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^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta. 3,03 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 6,69\sim7,21 (m, 5H), 7,32 (d, 1H, J=10,75 Hz), 7,51 (d, 1H, J=10,75 Hz).

Espectro de masas MS (m/z): 426 (MNa^{+}), 404 (MH^{+}), 829 (2MNa^{+}), 402(MH^{-}).

Ejemplo 5 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-bencil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Com-puesto #5

19

^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta.3,03 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 6,69\sim7,51 (m, 12H).

MS (m/z); 502 (MNa^{+}), 981 (2MNa^{+}), 478 (MH^{-}).

Ejemplo 6 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-metil-5b,8,9,12-tetrahidro-7H-11H-7,10a-12-triaza-nafto[2,3-a]azuleno-5,6,10-triona; Compuesto #7

20

MS (m/z): 416 (MH^{+}), 414 (MH^{-}).

Ejemplo 7 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Compuesto #8

21

^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta. 3,12 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98\sim7,16 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J=10 Hz), 7,48 (d, 1H, J=10,0 Hz).

MS (m/z): 404 (MH^{+}), 426 (MNa^{+}), 829 (2MNa^{+}), 402(MH^{-}).

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Ejemplo 8 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Compuesto #9

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22

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^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta. 3,02 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,92 (m, b, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,98 (s, 1H).

MS (m/z): 404 (MH^{+}), 426 (MNa^{+}), 829 (2MNa^{+}), 402(MH^{-}).

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Ejemplo 9 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-piridin-2-ilmetil-2,3.4a,11-tetrahidro-10H-3,10.11a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-trio-na; Compuesto #10

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23

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MS (m/z) 481 (MH^{+}), 503 (Mna^{+}), 983 (2MNa^{+}), 479 (MH^{+}).

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Ejemplo 10 Ensayos in vitro Ensayo de fosfodiesterasa (PDE) de nucleótido cíclico Aislamiento de PDEV

Se aisló PDEV de tejido de conejo y de tejido humano siguiendo el protocolo descrito por Boolell y col (Boolell, M. Allen, M.J. Ballard, S.A., Ge[o-Attee, S. Muirhead, G.J. Naylor, A.M., Osterloh, I.H. y Gingell, C) en International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52 con modificaciones menores.

Brevemente, se homogeneizaron los tejidos de conejo y humanos en una solución de tampón enfriada con hielo, que contenía HEPES 20 mM (pH 7,2), sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM y PMSF 1 mM. Los homogenatos se centrifugaron a 100.000 g durante 60 minutos a 4ºC. Se filtró el sobrenadante a través de filtro 0,2 \muM y se cargó en una columna de intercambio de anión Pharmacia Mono Q (volumen del lecho 1 ml) que se equilibró con HEPES 20 mM, EDTA 1 mM y PMSF 0,5 mM. Después de separar por lavado las proteínas sin unir, se eluyeron las enzimas con un gradiente lineal de NaCl 100-600 mM en el mismo tampón (35 a 50 ml en total, dependiendo del tejido. Se eluyeron las enzimas del músculo esquelético, corpus cavernosum, retina, corazón y plaqueta con 35, 40, 45, 50 y 50 ml, respectivamente). Se hizo funcionar la columna a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto y se recogieron fracciones de 1 ml. Se reunieron separadamente la fracciones que comprendían diversas actividades de PDE y se utilizaron en posteriores estudios.

Medida de la inhibición de PDEV

El ensayo de PDE se llevó a cabo como describen Thompson y Appleman en Biochemistry 1971 10 311-316 con modificaciones menores, como se señala después.

Los ensayos se adaptaron a un formato de 96 pocillos. La enzima se ensayó en MgCl_{2} 5 mM, Tris HCl 15 mM (pH 7,4), albúmina de suero bovino 0,5 mg/ml, cGMP o cAMP 1 \muM, [^{3}H] -cGMP ó [^{3}H] -cAMP 0,1 \muM Ci, y 2-10\mul de elución de columna. El volumen total del ensayo fue de 100 \mul. Se incubó la mezcla de reacción a 30ºC durante 30 minutos. Se detuvo la reacción por ebullición durante 1 minuto y después se enfrió sobre hielo. Los [^{3}H]5'-mononucleotidos resultantes se convirtieron además en [^{3}H]-nucleosidos sin cargar por adición de 25 \mul de veneno de serpiente de 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) e incubación a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se detuvo por adición de 1 ml de suspensión espesa de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Todos los nucleotidos sin cargar se unieron por la resina y solamente los [^{3}H]-nucleosidos sin cargar permanecieron en el sobrenadante después de la centrifugación. Se tomó una parte alícuota de 200 \mul y se hizo el conteo por cetelleo de líquidos. La actividad de PDE se expresó como pmoles de nucleótido cíclico hidrolizado/minuto/ml de preparación de enzima.

Los estudios de inhibidor se llevaron a cabo en tampón de ensayo con una concentración final de DMSO al 10%. En estas condiciones, la hidrólisis del producto aumentaba con el tiempo y la concentración de enzima de forma lineal.

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Ejemplo 11 Determinación de K_{i} in vitro para inhibidores de fosfodiestearasa

Los ensayos se adaptaron a un formato de 96 pocillos. Se ensayó fosfodiesterasa en MgCl_{2} 5 mM, Tris HCl (pH 7,4) 15 mM, albúmina de suero bovino 0,5 mg/ml, ^{3}H-cGMP 30 mM y compuesto de ensayo a varias concentraciones. La cantidad de enzima empleada para cada reacción fue tal que se convirtió menos del 15% del substrato inicial durante el período de ensayo. Para todas las medidas, el compuesto de ensayo se disolvió y diluyó a 100% de DMSO (2% de DMSO en el ensayo). El volumen total del ensayo fue de 100 \mul. La mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 90 minutos. La reacción se detuvo por ebullición durante 1 minuto y se enfrió entonces inmediatamente por traslado a un baño de hielo. Se añadieron entonces a cada pocillo 25 \mul de veneno de serpiente (Ophiophagus hannah) de 1 mg/ml y se incubó a 30ºC durante 10 minutos.. La reacción se detuvo por adición de 1 ml de suspensión espesa de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Se tomó una parte alícuota de 200 \mul y se contó por centelleo de líquidos.

Se calculó el tanto por ciento de inhibición de conversión máxima de substrato (por la enzima en ausencia de inhibidor) para cada concentración de compuesto de ensayo. Se llevó a un diagrama el porcentaje de inhibición en función del logaritmo de la concentración de compuesto de ensayo utilizando análisis de regresión no lineal con GraphPad Prism (respuesta a dosis sigmoidal) para determinar la IC_{50}. En condiciones en que la concentración de sustrato << K_{m} de la enzima (K_{m} = concentración del sustrato a la que se alcanza la mitad de la velocidad máxima de la enzima), K_{i} es equivalente al valor de IC_{50}.

Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 10 y 11 aquí descritos, se ensayaron compuestos representativos de la presente invención para actividad de PDEV y PDEVI. En la Tabla 4 se muestran las actividades inhibidoras de PDEV para estos compuestos como valores K_{i} (nM).

TABLA 4

24

Ejemplo 12 Ensayo in vivo

Siguiendo el procedimiento descrito por Carter y col. (Carter, A.J., Ballard S.A. y Naylor A.M.) en The Journal of Urology, 1998, 160, 242-246, se ensayó el compuesto #8 resultando activo en cuanto actividad in vivo.

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Ejemplo 13

Como modo de realización específico de una composición oral, se formularon 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro del tamaño O.

Aunque la anterior memoria descriptiva señala los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con objetivos ilustrativos, hay que señalar que la práctica de la invención abarca todas las usuales variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que queden dentro del marco de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (I) ó (II):

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donde:

X es O ó NR^{6};

R^{6} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, haloalquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-8}, cicloalquil(C_{3-8})alquilo(C_{1-3}), aril-alquilo(C_{1-3}) y heteroari-alquilo(C_{1-3});

la parte arilo del grupo aril-alquilo(C_{1-3}) es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes entre halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y metilendioxi; la parte heteroarilo del grupo heteroari-alquilo(C_{1-3}) es grupo tienilo, furilo o piridilo donde el grupo tienilo, furilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente, entre halógeno, alquilo de C_{1-6}, o alcoxi de C _{1-6;}

R^{1} es hidrógeno o alquilo de C _{1-3};

alternativamente, R^{6} y R^{1} son, tomados juntos, alquilo de C_{3-4}, ó alquenilo de C_{3-4};

n es un entero de 0 a 1;

R^{2} es alquilo de C_{5-10} (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR^{A} o N(R^{A})_{2}), arilo; (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R^{C} independientemente), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes R^{A}), heteroarilo (opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes R^{C}); y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados R^{C}),

cada R^{A} es independientemente alquilo de C_{1-6}, arilo, aralquilo de C_{1-6} o heteroarilo, donde el arilo, aralquilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno a tres R^{B};

cada R^{B} es, independientemente, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, carboxi-alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilC_{1-6})amino, acetilamino, carboxi-alquil (C_{1-6})carbonilamino, hidroxialquil(C_{1-6})amino, NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

R^{C} es halógeno, hidroxi-nitro, ciano, -CO_{2}R^{D}, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}; trifluorometilo, trifluorometoxi, NR^{D}R^{E} ó aril-alquilo de C_{1-3}.

R^{D} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6};

R^{E} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{2-7})carbonilo, y alquil(C_{1-6})-sulfonilo,

R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquenil(C_{2-6})carbonilo o alquinil(C_{2-6})carbonilo.

m es un entero de 0 a 4;

R^{4} es, independientemente, halógeno, nitro, hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, -NH_{2}, -NHR^{A}, -N(R^{A})_{2}, -OR^{A}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, -C(O)N(R^{A})_{2}, -NHC(O)R^{A}, -SO_{2}NHR^{A}, -SO_{2}N(R^{A})_{2}, donde R^{A} es tal como se ha definido antes, fenilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R^{B}), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R^{B}) o heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R^{B});

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde R^{2} es fenilo, tienilo, furilo o piridilo; o un sistema bicíclico de anillos de la fórmula general

26

donde:

la estructura de anillos bicíclica va unida al resto de la molécula a través de uno de los átomos de carbono del benceno;

el anillo condensado A es una estructura de anillo de 5 o 6 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado y que comprenden átomos de carbono y opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N;

la porción benceno de la estructura de anillos está opcionalmente sustituida independientemente con uno o más sustituyentes halógeno, hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, -CO_{2}R^{B} haloalquilo de C_{1-6}, haloalcoxilo de C_{1-6}, ciano, nitro o NR^{A}R^{B},

R^{A} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, alquil(C_{2-7})-carbonilo, o alquil(C_{1-6}) sulfonilo;

R^{B} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6};

la porción de anillo A de la estructura de anillos está opcionalmente sustituida, independientemente, con uno o más sustituyentes entre halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o aril-alquilo de C_{1-3};

m es un entero de 0 a 2; y

R^{4} es halógeno o alquilo de C_{1-6}

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

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3. El compuesto de la reivindicación 2 donde:

R^{6} es alquilo de C_{1-4}, arialquilo de C_{1-3}, o heteroaril-aril-alquilo de C_{1-3};

R^{1} es hidrógeno o alquilo de C_{1-3};

R^{2} es furilo o sistema de anillos bicíclico de la fórmula general

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la estructura de anillos bicíclica se une al resto de la molécula a través de uno de los átomos de carbono del benceno;

el anillo condensado A es una estructura de anillo completamente insaturado de 5 o 6 eslabones que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno a dos heteroátomos O;

R^{3} es hidrógeno

m es 0,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 3 donde:

R^{6} es metilo, bencilo o 2-piridilmetilo

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es 2,3-dihidrobenzofurilo, 3,4-metilendioxifenilo o furilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

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5. El compuesto según la reivindicación 4 donde:

X es NR^{6},

R^{6} es metilo o 2-piridilmetilo;

R^{1} es hidrógeno;

n es 0;

R^{2} es 2,3-dihidrobenzofurilo, 3,4-metilendioxifenilo;

sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

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6. El compuesto según la reivindicación 4 donde R^{6} es metilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición según la reivindicación 7 para su utilización en el tratamiento de disfunción sexual, tal como disfunción sexual masculina, disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción de excitación sexual femenina o disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y el clítoris;

para incrementar la concentración de cGMP en tejido del pene en un sujeto masculino;

tratamiento del parto prematuro, dismenorrea, trastorno cardiovascular, ateroesclerosis, un trastorno oclusivo arterial, trombosis, restenosis coronaria, angina pectoris, infarto de miocardio, fallo cardiaco, trastorno isquémico cardiaco, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente o complicaciones diabéticas.