PT1448562E - Derivados da pirroloquinolona tetracíclica substituídos, úteis como inibidores da fosfodiesterase - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA PIRROLOQUINOLONA TETRACÍCLICA SUBSTITUÍDOS, ÚTEIS COMO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE"

REFERÊNCIA A PEDIDO RELACIONADO

Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório US 60/332977, apresentado no dia 14 de Novembro de 2001, o qual é aqui incorporado por referência, na sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a novos derivados da pirroloquinolona tetraciclica, intermediários utilizados, síntese e composições farmacêuticas contendo os compostos e à sua utilização no tratamento da disfunção sexual. Os compostos da presente invenção são inibidores da fosfodiesterase, úteis para o tratamento da disfunção sexual, mais particularmente, da disfunção eréctil masculina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A disfunção eréctil (ED) é definida como a incapacidade para atingir ou manter uma erecção suficientemente rígida para uma relação sexual satisfatória. Actualmente é estimado que, aproximadamente, 7-8% da população masculina sofra de ED, em 1 algum grau, o equivalente a, pelo menos, 20 milhões de homens, apenas nos Estados Unidos. Uma vez que a probabilidade da ED aumenta com a idade, é previsto que a incidência desta patologia irá aumentar no futuro, à medida que a idade média da população aumenta. A disfunção eréctil masculina pode ser a consequência de factores psicogénicos e/ou orgânicos. Embora a ED seja multi-fatorial, determinados sub-grupos dentro da população masculina terão mais probabilidade de apresentar os sintomas do distúrbio. Em particular, os doentes com diabetes, hipertensão, doença cardíaca e esclerose múltipla, têm uma prevalência particularmente elevada de ED. Para além disso, os doentes que tomam determinadas classes de fármacos, tais como anti-hipertensores, antidepressivos, sedativos e ansiolíticos são mais propensos a sofrer de ED.

Os tratamentos da ED incluem vários agentes farmacológicos, dispositivos de vácuo e próteses penianas. De entre os agentes farmacológicos, a papaverina, a pentolamina e o alprostadil são actualmente utilizados na prática. Estes agentes são apenas eficazes após injecção intracavernosa ou intrauretral directa e estão associados com efeitos secundários, tais como priapismo, fibrose, dor no pénis e hematoma no local da injecção. Os dispositivos de vácuo são um tratamento alternativo nâo-invasivo da ED. Estes dispositivos produzem uma erecção, pela criação de uma pressão negativa em redor do corpo do pénis, resultando num fluxo sanguíneo aumentado para o corpo cavernoso através da dilatação arterial passiva. Embora esta forma de terapia tenha, frequentemente, sucesso na ED de origem orgânica, as queixas incluem a falta de espontaneidade e o tempo envolvido na utilização de um dispositivo mecânico e a dificuldade e 2 desconforto na ejaculação. Têm sido utilizadas várias próteses penianas semi-rígidas ou insufláveis, com algum sucesso, particularmente em homens diabéticos. Estes dispositivos são, geralmente, considerados quando outras opções de tratamento falharam e estão associadas com um risco aumentado de infecção e de isquemia.

Recentemente, o inibidor da fosfodiesterase V (PDEV), sildenafil (Viagra®) foi aprovado pela FDA como uma medicação oralmente eficaz no tratamento da ED. 0 sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-6,7-di-hidro-lH-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-ona e vários análogos relacionados e a sua utilização como agentes antiangina são descritos nas Patentes US N° 5250534 e 5346901. A utilização de sildenafil e de análogos relacionados, no tratamento da disfunção eréctil masculina é descrita na Publicação do Pedido Internacional PCT N° WO 94/28902, publicada a 22 de Dezembro de 1994. Em estudos clínicos, o fármaco melhorou a função sexual em cerca de 70% dos homens que sofrem de ED, de etiologia psicogénica ou orgânica. No entanto, o fármaco apresentou uma eficácia menos significativa em doentes que tinham sofrido uma prostatectomia radical, com erecções melhoradas em 43% dos doentes que tomaram sildenafil, contra 15% no placebo. Para além disso, a utilização de sildenafil está associada com vários efeitos secundários indesejáveis, incluindo dor de cabeça, rubor e perturbação da visão a cores, os quais resultam de efeitos não-selectivos em vários tecidos. Apesar destes problemas, o fármaco é considerado preferido pelos doentes, em relação a outros tratamentos, os quais envolvem a introdução de medicação, directamente no pénis através de injecção, utilizando um dispositivo externo ou um processo cirúrgico. 3

Daugan et al., no documento WO 95/19978, Patente US N° 5859009, Patente US N° 6143746 e documento EP 0740668 BI descrevem a síntese de uma série de derivados tetracíclicos como inibidores do 3',5' monofosfato da guanosina cíclica, especificamente, fosfodiesterase e a sua utilização no tratamento de distúrbios cardiovasculares. Daugan et al., demonstram a utilização dos derivados tetracíclicos no tratamento da impotência, no documento WO97/03675.

Garinaux, J.-F. et al., em Tetrahedron Letters 38(17), (1997), pp 2997-3000, divulgam a síntese de derivados de quinolona tricíclica, através da oxidação de 1,2,3,4-tetra-hidro-p-carbolinas.

Pfenninger, E., no documento DE 2803541 e Patente US N° 4235907, divulga 9H-pirrolo-[3,4 —b]quinolin-9-onas substituídas e a sua utilização no tratamento da asma alérgica. A erecção do pénis estimulada sexualmente resulta de uma interacção complexa de processos fisiológicos envolvendo o sistema nervoso central, o sistema nervoso periférico e o músculo liso. Especificamente, a libertação de óxido nítrico a partir dos nervos não-adrenérgicos, não-colinérgicos e do endotélio, activa a guanililo ciclase e aumenta os níveis intracelulares do cGMP no interior do corpo cavernoso. O aumento intracelular do cGMP reduz os níveis intracelulares de cálcio, resultando no relaxamento do músculo liso trabecular, o qual, por sua vez, resulta em expansão do volume corporal e na compressão da vénula sub-tunical originando a erecção peniana. A PDEV foi encontrada nas plaquetas humanas e no músculo liso vascular, sugerindo um papel desta enzima na regulação das 4 concentrações intracelulares do cGMP no tecido cardiovascular. De facto, os inibidores da PDEV demonstraram produzir vasorrelaxamento dependente do endotélio pela potenciação dos aumentos do cGMP intracelular induzidos pelo óxido nitrico. Para além disso, os inibidores da PDEV baixam selectivamente, a pressão arterial pulmonar em modelos animais de insuficiência cardiaca congestiva e hipertensão pulmonar. Por esse motivo, para além da sua utilidade na ED, os inibidores da PDEV terão, provavelmente, benefícios terapêuticos em estados como insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar e angina. É esperado que os agentes que aumentam a concentração de cGMP no tecido peniano, quer por libertação intensificada, quer por quebra reduzida do cGMP, sejam tratamentos eficazes da ED. Os níveis intracelulares do cGMP são regulados pelas enzimas envolvidas na sua formação e degradação, nomeadamente, as guanilato ciclases e as fosfodiesterases dos nucleótidos cíclicos (PDE). Até ao momento foram descritas, pelo menos, nove famílias de PDE de mamífero, cinco das quais têm capacidade para hidrolisar o cGMP activo em GMP inactivo, sob condições fisiológicas (PDE I, II, V, VI e IX) . A PDE V é a isoforma predominante no corpo cavernoso humano. Consequentemente, será expectável que os inibidores da PDEV aumentem a concentração do cGMP no corpo cavernoso e aumentem a duração e a frequência da erecção peniana.

Adicionalmente, é conhecido que os inibidores selectivos da PDE são úteis no tratamento de vários distúrbios e estados, incluindo a disfunção eréctil masculina (ED), a disfunção da excitação sexual feminina, a disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e com a produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clitóris, parto prematuro, 5 dismenorreia, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, distúrbios arteriais oclusivos, trombose, restenose coronária, angina do peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios cardíacos isquémicos, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente e complicações diabéticas. 0 documento WO-A-95/19978 descreve derivados tetracíclicos, os quais são inibidores da fosfodiesterase específica para o 3', 6'-monofosfato da guanosina cíclica e são descritos como úteis no tratamento dos distúrbios cardiovasculares.

Consequentemente, é um objectivo da invenção a identificação de compostos, os quais aumentam a concentração do cGMP no tecido peniano, através da inibição de fosfodiesterases, especificamente PDEV. É um outro objectivo da invenção a identificação de compostos, os quais são úteis para o tratamento da disfunção sexual, particularmente, da disfunção eréctil e/ou da impotência em animais do sexo masculino e disfunção sexual em animais do sexo feminino. Ainda um outro objectivo da invenção é a identificação de métodos de tratamento da disfunção sexual, especialmente, da disfunção eréctil, pela utilização dos compostos da presente invenção. É um outro objectivo da invenção a identificação de compostos, os quais sejam úteis no tratamento de estados de distúrbios mediados por PDEV, tais como disfunção eréctil masculina, disfunção sexual feminina, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, distúrbios arteriais oclusivos, trombose, restenose coronária, angina do peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios cardíacos 6 isquémicos, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente ou complicações diabéticas. São agora descritas uma série de derivados da pirroloquinolona tetraciclica com capacidade de inibição da fosfodiesterase do tipo V (PDEV), em ensaios enzimáticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos derivados da pirroloquinolona tetraciclica, úteis como inibidores da fosfodiesterase. Mais particularmente, a presente invenção é dirigida a compostos de fórmula geral (I) ou (II) :

em que X é seleccionado do grupo consistindo em 0 e NR6; R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, haloalquiloCi-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-3, arilalquiloCi_3 e heteroarilalquiloCi-3; em que a parte arilo do grupo arilalquiloCi-3 é fenilo ou fenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de 7 halogéneo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6 e metilenodioxilo; em que a parte heteroarilo do grupo heteroarilalquiloCi-3 é seleccionada de tienilo, furilo ou piridilo, em que o grupo tienilo, furilo ou piridilo é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, de halogéneo, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; R1 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-3;

Alternativamente, quando X é NR6, R6 e R1 podem ser tomados, em conjunto, como alquiloC3-4 ou alceniloC3-4; n é um número inteiro de 0 a 1; R2 é seleccionado do grupo consistindo em alquiloCs-Cio (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de halogéneo, hidroxilo, nitro, amino, NHRA ou N(RA)2), arilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de Rc) , cicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de RA) heteroarilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de Rc) e heterocicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de Rc) ; em que cada RA é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo em alquiloCi-C6, arilo, aralquiloCi-C6 e heteroarilo, em que arilo, aralquilo ou heteroarilo podem ser, opcionalmente, substituídos com um a três RB; 8 em que cada RB é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo em halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-Cê, alcoxiloCi-Cê, alquilCi-Cecarbonilo, carboxialquiloCi-C6, alquilCi-CgSulfonilo, trifluorometilo, amino, di (alquilCi-C6) amina, acetilamina, carboxialquiloCi-CêCarbonilamina, hidroxialquilCi-C6amino, NHRA e N(Ra)2; em que Rc é seleccionado do grupo consistindo em halogéneo, hidroxi-nitro, ciano, -C02RD, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, trif luorometilo, trifluorometoxilo, NRDRE e arilalquiloCi-3; em que R° é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-6,· e em que RE é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquiloCi-6, alquilC2-7carbonilo e alquilCi-êSulfonilo; R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquiloCi-6, alquilCi-Cecarbonilo, alcenilC2-C6carbonilo e alcinilC2-C6carbonilo; m é um número inteiro de 0 a 4; R4 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo em halogéneo, nitro, hidroxilo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, -NH2, -NHRA, -N(Ra)2, -0Ra, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)2, -NHC(0)Ra, -S02NHRa, -S02N(Ra)2, em que Ra é como definido acima, fenilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente r de Rb), heteroarilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de Rb) e heterocicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de RB) ; 9 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um exemplo da invenção é uma composição farmacêutica, compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e qualquer dos compostos descritos acima. Um exemplo da invenção consiste numa composição farmacêutica preparada pela mistura de qualquer dos compostos descritos acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Um exemplo da invenção é um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de qualquer dos compostos descritos acima e de um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são um método de tratamento de um estado seleccionado do grupo consistindo em disfunção eréctil masculina (ED), impotência, disfunção sexual feminina, disfunção da excitação sexual feminina, disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e a produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clitóris, parto prematuro, dismenorreia, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, distúrbios arteriais oclusivos, trombose, restenose coronária, angina do peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios cardíacos isquémicos, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente e complicações diabéticas num indivíduo que necessite destes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima, ao indivíduo.

Um exemplo da utilização dos compostos e composições farmacêuticas da invenção é um método para o aumento da concentração de cGMP no tecido peniano, através da inibição de 10 fosfodiesterases, especificamente PDEV, num indivíduo do sexo masculino que necessite deste, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima, ao indivíduo.

Um exemplo adicional da utilização dos compostos e composições farmacêuticas da invenção é um método de produção de vasorelaxamento dependente do endotélio, pela potenciação dos aumentos do cGMP intracelular, induzido pelo óxido nítrico num indivíduo que necessite deste, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima, ao indivíduo.

Outro exemplo da invenção é a utilização de qualquer dos compostos descritos acima na preparação de um medicamento para: (a) tratamento da disfunção sexual, disfunção eréctil, especialmente masculina, (b) tratamento da impotência, (c) aumento da concentração do cGMP no tecido peniano, através da inibição da fosfodiesterase, especialmente PDEV e/ou (d) tratamento de um estado seleccionado do grupo consistindo em parto prematuro, dismenorreia, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, distúrbios arteriais oclusivos, trombose, restenose coronária, angina do peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios cardíacos isquémicos, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente e complicações diabéticas num indivíduo que necessite deste. 11

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona a novos derivados da pirroloquinolona tetraciclica, úteis para o tratamento da disfunção sexual, particularmente, da disfunção eréctil masculina (ED). Embora os compostos da presente invenção sejam úteis, principalmente, para o tratamento da disfunção sexual ou da disfunção eréctil masculina, estes podem ser também, úteis para o tratamento da disfunção sexual feminina, por exemplo, disfunção da excitação sexual feminina, disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e a produção de óxido nítrico no tecido da vagina e do clitóris e do parto prematuro e da dismenorreia.

Mais particularmente, os compostos da presente invenção têm a fórmula (I) ou (II) :

(II) em que X, R1, n, R2, R3, m, R4 e R5 são como definidos acima e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Numa forma de realização da presente invenção, X é NR6. Numa outra forma de realização da presente invenção, R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo inferior. Em ainda outra forma de realização da presente invenção, R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquiloCi-4, arilalquiloCi-3 e 12 heteroarilalquiloCi-3, de um modo preferido, R6 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, benzilo e 2-piridilmetilo , de um modo mais preferido, R6 é seleccionado do grupo consistindo em metilo e 2-piridilmetilo.

Numa forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e metilo. Numa forma de realização da presente invenção, X é NR6 e R1 e R6 são tomados em conjunto como alquiloC3-4 ou alceniloC3_4.

Numa forma de realização da presente invenção, n é um número inteiro de 0 a 2. De um modo preferido, n é um número inteiro de 0 a 1, de um modo mais preferido n é 0.

Numa forma de realização da presente invenção, R2 é uma estrutura em anel monociclico, seleccionada de fenilo, tienilo, furilo ou piridilo; ou um sistema de anel biciclico de fórmula geral

em que a estrutura em anel biciclico está ligada à restante molécula através de um dos átomos de carbono do benzeno; em que o anel fundido A é uma estrutura em anel, saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insaturada, com 5 ou 6 membros e a qual compreende o átomo de carbono e, opcionalmente, um a dois heteroátomos seleccionados do grupo consistindo em O, Se N; em que a porção benzeno da estrutura em anel é, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, seleccionados, 13 independentemente, de halogéneo, hidroxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, -C02Rb, haloalquiloCi-6, haloalcoxiloCi-6, ciano, nitro ou NRaRb; em que RA é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquiloCi-6, alquilC2-7carbonilo e alquilCi-êSulfonilo; e em que RB é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-6; em que uma porção do anel A da estrutura em anel é, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi_6, alcoxiloCi-6 e arilalquiloCi-3;

De um modo preferido, o anel bicíclico

é seleccionado do grupo consistindo em naftilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo ou num anel de estrutura geral (\Λυ \ (CH2)1.2 em que X e Y são, cada um, independentemente, seleccionados de CH2, 0, S ou NH. 14

Numa forma de realização preferida da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo consistindo em furilo, 3.4- metilenenodioxifenilo e 2,3-di-hidrobenzofurilo. De um modo preferido, R2 é seleccionado do grupo consistindo em 3.4- metilenenodioxifenilo e 2,3-di-hidrobenzofurilo.

Numa forma de realização da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-4. De um modo preferido, R3 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e metilo. De um modo muito preferido, R3 é hidrogénio.

Numa forma de realização da presente invenção, m é um número inteiro de 0 a 2. De um modo preferido, m é um número inteiro de 0 a 1. Numa forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-6.

Os compostos representativos da presente invenção são listados nas Tabelas 1-3. 15

Tabela 1 q. /r6 o V-N hR' n—\ o H R2 ID N° Estereo(*) R6 R2 R1 1 R metilo R-2,3-di-hidrobenzofurilo H 2 S metilo R-2,3-di-hidrobenzofurilo H 3 S metilo S-3,4-metilenodioxifenilo H 4 R metilo S-3,4-metilenodioxifenilo H 5 R benzilo R-3,4-metilenodioxifenilo H 8 R metilo R-3,4-metilenodioxifenilo H 9 S metilo R-3,4-metilenodioxifenilo H 10 R 2-piridilmetilo R-2,3-di-hidrobenzofurilo H 11 metilo 2-furilo H 12 2-piridilmetilo 2,3-di-hidrobenzofurilo metilo 13 metilo 2,3-di-hidrobenzofurilo metilo 16 TABELA 2

Tabela 3

ID N° Estéreo (*) R* 14 2,3-di-hidrobenzofurilo 0 termo "halogéneo" irá incluir iodo, bromo, cloro e flúor. 0 termo "alquilo", utilizado, quer isolado, quer como parte de um grupo substituinte, irá significar alcanos de cadeia linear ou ramificada, com um a dez átomos de carbono ou qualquer número dentro desta gama. Por exemplo, os radicais alquilo 17 incluem, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)-butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo e 2-metilpentilo. De um modo semelhante, os grupos "alcenilo" e "alcinilo" incluem alcenos e alcinos de cadeia linear ou ramificada tendo dois a dez átomos de carbono ou qualquer número dentro desta gama. Os grupos alcenilo adequados incluem, mas não estão limitados a vinilo e alilo. Os exemplos adequados de grupos alcinilo incluem, mas não estão limitados a acetileno 0 termo "alcoxilo" irá representar um radical éter com oxigénio do grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, descrito acima. Por exemplo, os radicais alcoxilo incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo e semelhantes. 0 termo "haloalquiloCi-6" irá significar um grupo alquilo como definido acima, substituído com um ou mais átomos de halogéneo; por exemplo trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo e semelhantes. De um modo semelhante, o termo "haloalquiloCi-6" irá significar um grupo alcoxilo, como definido acima, substituído com um ou mais átomos de halogéneo; por exemplo trifluorometoxilo, triclorometoxilo, 2,2,2- trifluoroetoxilo e semelhantes. 0 termo "arilo" indica um grupo aromático, tais como fenilo, naftilo e semelhantes. 0 termo "aralquilo" significa um grupo alquilo substituído com um grupo arilo. Por exemplo, benzilo, feniletilo e semelhantes. De um modo semelhante, o termo "aralcenilo" 18 significa um grupo alcenilo substituído com um grupo arilo, por exemplo feniletilenilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo", como aqui utilizado, representa um sistema de anel aromático monociclico estável com cinco ou seis membros, contendo um a três heteroátomos seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S; e qualquer sistema de anel aromático biciclico com nove ou dez membros, contendo átomos de carbono e um a quatro heteroátomos seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S. 0 grupo heteroarilo pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, o qual resulte na criação de uma estrutura estável. Os exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo. 0 termo "heterocicloalquilo" representa uma estrutura em anel monociclico, saturada ou parcialmente insaturada, estável, com três a oito membros, contendo átomos de carbono e um a quatro, de um modo preferido, um a dois heteroátomos, seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S; e qualquer sistema de anel biciclico saturado, parcialmente insaturado ou parcialmente aromático, estável, com nove a dez membros, contendo átomos de carbono e um a quatro heteroátomos seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S. 0 heterocicloalquilo pode ser ligado a qualquer átomo de carbono ou heteroátomo, o qual resulte na criação de uma estrutura estável. Os exemplos adequados de grupos heterocicloalquilo 19 incluem pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, tritianilo, dioxolanilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2.3- di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 2.3- di-hidro-furo[2,3-b]piridilo, 1.2- (metilenodioxilo)ciclo-hexano, indanilo, 2-oxabiciclo [2.2.1]heptanilo e semelhantes. Os grupos heterocicloalquilo preferidos incluem 3,4-metilenodioxifenilo, 2.3- di-hidrobenzofurilo e 2,3-di-hidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo. 0 termo "cicloalquilo", como aqui utilizado, representa uma estrutura em anel monociclico, estável, com três a oito membros, consistindo em átomos de carbono saturados. Os exemplos adequados incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.

Como aqui utilizado, a notação irá representar a presença de um centro estereogénico. É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variável numa localização particular numa molécula seja independente das suas definições em outro local nessa molécula. É entendido que os substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser seleccionados por um especialista na técnica, para proporcionar compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como pelos métodos aqui estabelecidos. É pretendido, adicionalmente, que, quando m é > 1, os substituintes R4 correspondentes podem ser iguais ou diferentes. 20

Quando os compostos de acordo com esta invenção têm, pelo menos, um centro quiral, estes podem existir, consequentemente, como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, estes podem adicionalmente existir como diastereómeros. Deve ser entendido que todos esses isómeros e suas misturas estão abranqidos dentro do âmbito da presente invenção. Para além disso, algumas formas cristalinas dos compostos podem existir sob a forma de polimorfos e, como tal, é pretendido que estejam incluídas na presente invenção. Para além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i. e., hidratos) ou com solventes orgânicos comuns e é, também, pretendido que esses solvatos estejam abrangidos dentro do âmbito desta invenção.

Sob a nomenclatura padrão utilizada ao longo desta divulgação, a porção terminal da cadeia lateral indicada é descrita inicialmente, seguida pela funcionalidade adjacente, em direcção ao ponto de ligação. Deste modo, por exemplo, um substituinte "fenilalquilCi-CeaminacarbonilalquiloCi-Cê" refere-se a um grupo da fórmula 0

0 termo "disfunção sexual", como aqui utilizado, inclui a disfunção sexual masculina, disfunção eréctil masculina, impotência, disfunção sexual feminina, disfunção da excitação sexual feminina e disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e a produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clítoris. 21 0 termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo muito preferido, um humano, o qual foi alvo de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, significa que a quantidade do composto ou agente farmacêutico activo que promove a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecidos, de animal ou humano que está a ser pesquisado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, a qual inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.

Como aqui utilizado, é pretendido que o termo "composição" abranja um produto compreendendo os ingredientes especificados, nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto, o qual resulte, directa ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados, nas quantidades especificadas.

Para a utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se "a sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos". No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos incluem sais de adição ácida, os quais podem ser, por exemplo, formados pela mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Para além disso, quando os 22 compostos da invenção contêm uma parte acidica, os seus sais adequados, farmaceuticamente aceitáveis, podem incluir sais de metais alcalinos, e. g., sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, e. g., sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, e. g., sais de amónio quaternário. Deste modo, os sais representativos farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. A presente invenção inclui, dentro do seu âmbito, pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, esses pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos, os quais são, facilmente, convertíveis, in vivo, no composto pretendido. Deste modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administração" irá abranger o tratamento de vários distúrbios descritos, com o composto divulgado especificamente ou com um composto, o qual pode não ser divulgado 23 especificamente, mas o qual é convertido in vivo no composto especificado, após a administração ao doente. Os processos convencionais de selecção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. As abreviaturas utilizadas na descrição, particularmente, nos Esquemas e Exemplos, são como se seguem: BOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris-dimetilamina)fosfónio (Reagente de Castro)

DIEA ou DIPEA

Di-isopropiletilamina

DMF N,N'-Dimetilformamida DMSO =

Dimetilsulfóxido EDTA = Ácido etilenodiamina tetra-acético

HEPES Ácido 4-(2-Hidroxietil)-1-piperazina etanosulfónico KOt-Bu t-Butóxido de potássio

PMSF

Fluoreto de Fenilmetilsulfonilo

PyBOP =

Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tri-5-pirrolidinofosfónio 24

PyBrOP

Hexafluorofosfato de bromo-tris- pirrolidinofosfónio TEA = Trietilamina THF = Tetra-hidrofurano TLC = Cromatografia em Camada Fina

Os compostos de fórmula (I) em que X é NR6 podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 1. R6

Esquema 1

Mais particularmente, um composto de fórmula (III) adequadamente substituído; em que n é 0, o composto de fórmula (III) é um composto conhecido ou composto preparado por métodos 25 conhecidos, (por exemplo, de acordo com os processos delineados na publicação PCT WO 95/19978;) e em que n é 1, o composto de fórmula (III) é preparado como no Esquema 4; é feito reagir com um agente oxidante, tais como NaI04, KO2, singleto de oxigénio, oxigénio gasoso, ozono, ar seco e semelhantes, de um modo preferido, oxigénio gasoso aplicado numa pressão próxima da atmosférica, para originar o composto de fórmula (IV), correspondente. Quando o agente oxidante é oxigénio gasoso, a reacção é realizada na presença de uma base, tais como hidreto de sódio, t-butóxido de potássio e semelhantes. 0 composto de fórmula (IV) é feito reagir com um reagente de ligação, tais como PyBrOP, PyBOP, BOP e semelhantes, na presença de uma base orgânica, tais como DIPEA, TEA, piridina e semelhantes, num solvente orgânico, tais como DMF, cloreto de metileno, dioxano, DMSO e semelhantes, para produzir composto de fórmula (Ia), correspondente.

Os compostos de fórmula (I) em que X é 0 podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 2. 26

Esquema 2

Mais particularmente, um composto de fórmula (V) adequadamente substituído; em que n é 0, o composto de fórmula (V) é um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, (por exemplo, de acordo com os processos delineados em Malesic, M., Krbavcic, A e Stanovnik, B., J. Het. Chem., 1997, 34(1), pp 49-55) e em que n é 1, o composto de fórmula (V) pode ser preparado de acordo com o processo do Esquema 4; é feito reagir com um agente oxidante, tais como NaI04, K02, singleto de oxigénio, oxigénio gasoso, ozono, ar seco e semelhantes, de um modo preferido, oxigénio gasoso aplicado numa pressão próxima da atmosférica, para originar o composto de fórmula (VI), correspondente. Quando o agente oxidante é oxigénio gasoso, a reacção é realizada na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, t-butóxido de potássio e semelhantes. 27 0 composto com a fórmula (VI) é feito reagir com um reagente de ligação, tal como PyBrOP, PyBOP, BOP e semelhantes, na presença de uma base orgânica, tais como DIPEA, TEA, piridina e semelhantes, num solvente orgânico, tais como DMF, cloreto de metileno, dioxano, DMSO e semelhantes, para originar o composto de fórmula (Ib) correspondente.

Os compostos de fórmula (I) em que R3 não é hidrogénio e os compostos de fórmula (II), podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 3.

Consequentemente, um composto de fórmula (Ic), um composto conhecido ou um composto preparado como no Esquema 1 ou 2 acima, adequadamente substituído, é feito reagir com um composto de fórmula (VI), adequadamente substituído, em que, quando X é 28 halogéneo, hidroxilo, tosilato, mesilato e semelhantes, de um modo preferido, X é halogéneo, num solvente orgânico, tal como THF, DMF, diclorometano, tolueno e semelhantes, de um modo preferido, THF ou DMF, para originar uma mistura do composto de fórmula (Id), substituído, correspondente e do composto de fórmula (II), substituído, correspondente. Quando no composto de fórmula (VII), X é halogéneo, a reacção é, de um modo preferido, realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes.

Os compostos de fórmula (Ie) e (II) são, de um modo preferido, separados por métodos conhecidos, tais como recristalização, cromatografia em coluna, HPLC e semelhantes.

Os compostos de fórmula (III) e (V), em que n é 1, podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 4. 29

Esquema 4

Consequentemente, um composto de fórmula (VIII), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, adequadamente substituído, é feito reagir com um composto de fórmula (IX), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, adequadamente substituído, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, TEA, DIPEA, piridina e semelhantes, num solvente não-prótico, tal como cloreto de metileno, dicloroetano, clorofórmio, THF e semelhantes, a uma temperatura reduzida, na gama de cerca de 30 -10 °C até próximo da temperatura ambiente, para originar o composto de fórmula (X), correspondente. O composto de fórmula (X) é feito reagir com um composto com a fórmula (XI), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, adequadamente substituído, num solvente orgânico, tal como metanol, etanol e semelhantes, numa temperatura elevada, na gama de cerca de 0 °C a cerca de 60 °C, de um modo preferido, numa temperatura na gama de cerca de 40 °C a cerca de 50 °C, para originar o composto de fórmula (Illa), correspondente.

Alternativamente, o composto de fórmula (X) é submetido a saponificação, por reacção com uma base, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, numa solução aquosa e é seguida por ciclização espontânea, para originar o composto de fórmula (Va), correspondente.

Quando os processos de preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tal cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados sob a forma racémica ou podem ser preparados enantiómeros individuais, por síntese enantio-selectiva, por resolução ou a partir de reagentes enriquecidos enantiomericamente. Por exemplo, os compostos podem ser resolvidos nos seus enantiómeros componentes, por técnicas padrão, tais como a formação de pares de diastereoméricos pela formação de um sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida por cristalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos podem ser, também, resolvidos pela formação de 31 ésteres, amidas ou aminas diastereoméricas, seguida pela separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos, utilizando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer dos processos de preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos de qualquer das moléculas em questão. Isto pode ser realizado através de grupos protectores convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protectores podem ser removidos numa etapa subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica. A utilidade dos compostos no tratamento da disfunção sexual pode ser determinada de acordo com os processos aqui descritos, nos Exemplos 10 a 12. A presente invenção proporciona, consequentemente, compostos que são úteis no tratamento da disfunção sexual, mais particularmente, da disfunção eréctil masculina, num indivíduo que destes necessite, o qual compreende a administração de qualquer dos compostos, como aqui definidos, numa quantidade eficaz para o tratamento da ED. O composto pode ser administrado a um doente através de qualquer via de administração convencional, incluindo mas não limitada a, intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intradérmica e parentérica. A quantidade do composto que é eficaz no tratamento da ED situa-se entre 0,01 mg por kg e 20 mg por kg do peso corporal do indivíduo. 32 A presente invenção proporciona, também, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos desta invenção em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. De um modo preferido, estas composições estão sob formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, aerossóis com dose calibrada ou vaporizações de líquidos, gotas, ampolas, dispositivos de autoinjecção ou supositórios; para administração oral, parentérica; intranasal, sublingual ou rectal ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada sob uma forma adequada para uma administração semanal ou mensal; por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal com decanoato, pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de armazenamento para Injecção intramuscular. Para a preparação de composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, e. g. ingredientes de produção de comprimidos convencionais, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, e. g. água, para formar uma composição de pré-formulação sólida, contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando estas composições de pré-formulação são designadas como homogéneas, é pretendido que o ingrediente activo seja disperso, uniformemente, por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima, contendo de 1 a cerca de 1000 mg 33 do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de qualquer outra forma, para proporcionar uma forma de dosagem que forneça a vantagem da acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou a pílula podem compreender um componente de dosagem interior e de dosagem exterior, estando este último sob a forma de um invólucro sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, a qual fornece resistência à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto no duodeno ou que a libertação seja atrasada. Podem ser utilizados vários materiais nessas camadas entéricas ou revestimentos, incluindo esses materiais, vários ácidos poliméricos, com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas, nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injecção, incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais, tais como de tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina. 0 método de tratamento da disfunção sexual, mais particularmente, da disfunção eréctil masculina descrita na presente invenção pode ser também, realizado pela utilização de uma composição farmacêutica, compreendendo qualquer dos 34 compostos como aqui definidos e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, de um modo preferido cerca de 1 a 200 mg do composto e pode ser constituída sob qualquer forma adequada para o modo da administração seleccionado. Os veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para a administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, óvulos, cápsulas (incluindo cada uma, formulações de libertação imediata, libertação temporizada e libertação prolongada) , grânulos e pós e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para a administração parentérica incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

De um modo vantajoso, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diárias. Para além disso, os compostos para presente invenção podem ser administrados sob a forma intranasal por via tópica, pela utilização de veículos intranasais adequados ou através de emplastros transdérmicos na pele bem conhecidos dos especialistas na técnica. Para ser administrada sob a forma de um sistema de distribuição transdérmico, a administração da dosagem será, naturalmente, contínua e não intermitente ao longo do regime de dosagem.

Por exemplo, para a administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente activo do fármaco pode ser combinado com um veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, 35 oral, não-tóxico, tais como etanol, glicerol, água e semelhantes. Para além disso, quando pretendido ou necessário podem ser, também, incorporados ligantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados, na mistura. Os ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano e semelhantes.

As formas liquidas podem incluir agentes de dispersão ou suspensão adequadamente aromatizados, tais como gomas sintéticas e naturais, por exemplo, de tragacanto, acácia, metilcelulose e semelhantes. Para a administração parentérica, são desejáveis suspensões e soluções estéreis. São utilizadas preparações isotónicas, as quais geralmente, contêm conservantes adequados quando é pretendida a administração intravenosa. 0 composto da presente invenção pode ser também administrado sob a forma de sistemas de distribuição de lipossomas, tais como vesículas pequenas unilamelares, vesículas grandes unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos da presente invenção podem ser, também, distribuídos pela utilização de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas compostas são ligadas. Os compostos da presente invenção podem ser também, ligados a polímeros solúveis como veículos de fármaco que podem 36 servir de alvo. Esses polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, co-polímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol ou polietilo-eneoxidepolilisina substituídos com resíduos de palmitoílo. Para além disso, os compostos da presente invenção podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis, úteis na obtenção de libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido butírico poli-hidroxílico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e blocos de co-polímeros de hidrogéis reticulados ou antipáticos.

Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições anteriores e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na técnica, sempre que seja requerido o tratamento da disfunção sexual, mais particularmente, da disfunção eréctil masculina. A dosagem diária dos produtos pode variar ao longo de uma gama ampla de 1 a 1000 mg por humano adulto, por dia. Para a administração oral as composições são, de um modo preferido, proporcionadas na forma de comprimidos contendo 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 e 500 miligramas do ingrediente activo para o ajustamento sintomático da dosagem ao doente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é, normalmente, fornecida a um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, por dia. De um modo preferido, a gama é de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal, por dia e, especialmente, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg de peso corporal, por dia. 37

As dosagens óptimas a serem administradas podem ser determinadas facilmente pelos especialistas na técnica e irão variar com o composto particular utilizado, o modo de administração, a concentração da preparação, o modo de administração e o avanço do estado da doença. Para além disso, os factores associados com o doente particular a ser tratado, incluindo idade, peso e dieta do doente e o momento da administração, irão resultar na necessidade de ajustamento das dosagens.

Os Exemplos seguintes são estabelecidos para auxiliar a compreensão da invenção e não pretendem ser e não devem ser interpretados como sendo limitantes, de qualquer forma da invenção estabelecida nas reivindicações, as quais se seguem após estes. Excepto se indicado de outra forma, as RMN de 1H foram realizadas num instrumento Bruker.

Exemplo 1 11-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-3-metil-2,3,4a,11-tetra-hidro-10H-3,10,lla-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona:

Composto # 1

38

Foi dissolvida 6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexa-hidropirazino[1',2' :1,6]pirido[3,4-b]indole-1,4-diona (39,6 mg, 0,1019 mmol), preparada de acordo com o Exemplo 1 ou 2, como descrito no documento WO97/03675, em DMF (1,0 mL) . Foi adicionado KOt-Bu (0,173 mL, 1,0 M em THF) à solução. A solução foi agitada sob ar (passado através de um tubo de secagem), durante 3 horas. Foi adicionado KOt-Bu adicional (0,15 mL, 1,0 M em THF) e a mistura de reacção foi agitada durante mais 3 horas, sob ar seco. A mistura de reacção foi terminada com HC1 (0,323 mL, HC1 1,0 M em éter) e o solvente éter foi evaporado. Foram adicionados PyBrOP (53 mg, 0,1019 mmol) e DIPEA (0,036 mL, 0,204 mmol), seguidamente, foi adicionado DMF (0,2 mL) , para prefazer o volume total de 1 mL. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas. A TLC preparativa (CH3OH/CH2CI2 a 1%) originou o produto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. RMN de *Η 300 MHz (CD3OD) δ 3,05 (s, 3H) , 3,15 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 3,54 (m, 1H) , 4,05 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,28 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,57 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 4,72 (m, 1H) , 6,65 (m, 1H), 6,92 -7,32 (m, 5H), 7,51 (m, 1H), 7,98 (s largo, 1 H;-NH) MS (m/z) : 424 (MNa+) , 402 (MH+) , 825 (2MNa+) , 400 (MH')

Após o processo descrito no Exemplo 1, com selecção e substituição adequada de reagentes, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção. 39

Exemplo 2 11-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-2,3,4a,11-tetra-hidro-lQH-3,10,lla-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Composto # 2

RMN de 300 MHz (CD3OD) δ 3,01 - 315 (m, 4H) , 3,23 (s, 3H) , 3,14 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 3,55 (m, 1H) , 4,56 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 4,71 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 6,91 ~ 7,28 (m, 5H) , 7,51 (m, 1H) MS (m/z) : 424 (MNa+) , 402 (MH+) , 825 (2MNa+) , 400 (MH') 40

Exemplo 3 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3,4a,ll-tetra-hidro-10H-3,10,lla-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona: Composto # 3

RMN de 300 MHz (CD3OD) δ 3,01 - 3,27 (m, 4H) , 3,22 (s, 3H) , 33, 58 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 5,92 (m, 2H) , 6,74 ~ 7,19 (m, 5H) , 7,34 (d, 1H, J= 10,34 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 10,34 Hz) MS (m/z) : 426 (MNa+) , 404 (MH+) , 829 (2MNa+) , 402 (MH') 41

Exemplo 4 11-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3,4a,ll-tetra-hidro-10H-3,10,lla-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona; Composto # 4

RMN de 300 MHz (CD3OD) δ 3,03 (s, 3H) , 3,54 (m, 1H), 4,03 (m, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 5,88 (m, 2H) , 6,69 ~ 7,21 (m, 5H), 7,32 (d, 1 H, J = 10,75 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 10,75 Hz) MS (m/z) : 426 (MNa+) , 404 (MH+) , 829 (2MNa+) , 402 (MH') 42 EXEMPLO 5 11-Benzo [1,3]dioxol-5-il-3-benzil-2,3,4a,11-tetra-hidro-10H-3,10,11 a-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona Composto # 5

δ 3,03 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,95 (m, 1H) , 5,88 (m, 2H) , 6,69 -7,51 RMN de ΧΗ 300 MHz (CD3OD) (m, 1H), 4,12 (m, 1H) , 4,78 (m, 12H) MS (m/z) : 502 (MNa a+) , 981 (2MNa+) , 478 (MH") 43 EXEMPLO 6 11-Benzo [1,3]dioxol-5-il-7-metil-5b,8,9,12-tetra-hidro-7H,llH-7,10a,12-triaza-nafto[2,3-a]-azuleno-5,6,10-triona Composto # 7

MS (m/z) : 416 (MH+) , 414 (MH') 44 EXEMPLO 7 11-Benzo [1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3,4a,11-tetra-hidro-lQH-3,10,lla-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona Composto # 8

RMN de 1H 300 MHz (CD3OD) δ 3,12 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H), 3,52 (m, 2H) , 4,68 (m, 1H) , 5,88 (i n, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,84 (s, 1H) , 6, 94 (s, 1H) , 6, 98 - 7, ,16 (m, 2H), 7, ,25 (d, 1H , J = 10 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 10 ,0 Hz) MS (m/z): 404 (MH+ ), 426 (MNa+) , 829 (2MNa f); 402 (MH') 45 EXEMPLO 8 11-Benzo [1,3]dioxol-5-il-3-metil-2,3,4a,11-tetra-hidro-lQH-3,10,lla-triaza-benzo[b]fluoreno-1, 4,5-triona Composto # 9

RMN de 300 MHz (CD3OD) δ 3,02 (s, 3H), 3,33 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H), 4,73 (m, 1H) , 5,92 (m, b, 2H), 6,76 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , . 6,94 (s, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,29 (d, 1 H, J = 8,7 Hz) , 7,52 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,98 (s, 1H) MS (m/z) : 404 (MH+) , 426 (MNa+) , 829 (2MNa+) ; 402 (MH") EXEMPLO 9 11-Benzo{1,3]dioxol-5-il-3-piridin-2-ilmetil-2,3,4a,11-tetra-hidro-10H-3,10,lla-triaza-benzo[b]fluoreno-1,4,5-triona Composto #10

MS (m/z) : 481 (MH+) , 503 (MNa+) , 983 (2MNa+) ; 479 (MH-)

Exemplo 10

TESTES IN VITRO

Ensaio da Fosfodiesterase de Nucleótidos Cíclicos (PDE)

Isolamento da PDEV A PDEV foi isolada a partir de tecidos de coelho e humanos, de acordo com o protocolo descrito por Boolell et al. (Boolell, M., Allen, M. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H. e Gingell, C) em International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52 com pequenas modificações. 47

Resumidamente, os tecidos de coelho ou humanos foram homogeneizados numa solução tampão gelada, contendo HEPES 20 mM (pH 7,2), sacarose 0,25 M, EDTA 1 mM e PMSF 1 mM. Os homogeneizados foram centrifugados a 100000 g durante 60 minutos a 4 °C. O sobrenadante foi filtrado através de um filtro com 0,2 μΜ e foi aplicado numa coluna de permuta aniónica Pharmacia Mono Q (1 mL de volume de leito) que foi equilibrada com HEPES 20 mM, EDTA 1 mM e PMSF 0,5 mM. Após a lavagem das proteínas não ligadas, as enzimas foram eluídas com um gradiente linear de NaCl de 100-600 mM, no mesmo tampão (35 a 50 mL no total, dependendo do tecido. As enzimas do músculo esquelético, corpo cavernoso, retina, coração e plaquetas foram eluídas, respectivamente, com 35, 40, 45, 50 e 50 mL) a coluna foi operada a uma velocidade de fluxo de 1 mL/minuto e foram recolhidas fracções com 1 mL. As fracções compreendendo várias actividades PDE foram recolhidas separadamente e foram utilizadas em estudos posteriores.

Medição da Inibição da PDEV O ensaio da PDE foi realizado como descrito por Thompson e Appleman em Biochemistry 1971 10, 311-316 com pequenas modificações, como descrito abaixo.

Os ensaios foram adaptados ao formato de 96 poços. A enzima foi ensaiada em MgCl2 5 mM, Tris HC1 15 mM (pH 7,4), albumina de soro bovino 0,5 mg/mL, cGMP ou cAMP 1 μΜ, [3H]-cGMP ou [3H]-cAMP 0,1 μΟί e 2-10 pL de eluído da coluna. O volume total do ensaio foi de 100 pL. A mistura de reacção foi incubada a 30 °C, durante 30 minutos. A reacção foi inactivada por ebulição 48 durante 1 minuto e foi arrefecida em gelo. Os [3H] 5'-mononucleótidos resultantes foram, adicionalmente, convertidos em [3H]-nucleósidos sem carga, pela adição de 25 pL de veneno de cobra (Ophiophagus hannah) 1 mg/mL e foram incubados a 30 °C, durante 10 minutos. A reacção foi inactivada por adição de 1 mL de pasta de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Todos os nucleótidos carregados ligaram-se à resina e apenas os [ H]-nucleosidos não carregados permaneceram no sobrenadante, após centrifugação. Foi recolhida uma aliquota de 200 pL, que foi contada por cintilação liquida. A actividade da PDE foi expressa sob a forma de pmol de nucleótido cíclico hidrolizado/minuto/mL da preparação enzimática.

Os estudos de inibição foram realizados em tampão de ensaio, com uma concentração final de DMSO a 10%. Sob estas condições, a hidrólise do produto aumentou com o tempo e com a concentração enzimática, de uma forma linear.

Exemplo 11

Determinação In Vitro da Kj para Inibidores da fosfodiesterase:

Os ensaios foram adaptados ao formato de 96 poços. A fosfodiesterase foi ensaiada em MgCl2 5 mM, Tris HC1 15 mM (pH 7,4), albumina de soro bovino 0,5 mg/mL, 3H-cGMP 30 nM e composto de teste em várias concentrações. A quantidade de enzima utilizada para cada reacção foi de forma a menos de 15% do substrato inicial ser convertido durante o período de ensaio. Em todas as medições, o composto de teste foi dissolvido e diluído em DMSO a 100% (DMSO a 2% no ensaio) . O volume total do 49 ensaio foi de 100 pL. A mistura de reacção foi incubada a 30 °C durante 90 minutos. A reacção foi inactivada por ebulição durante 1 minuto e, de seguida, imediatamente arrefecida por transferência para um banho de gelo. Foram então, adicionados a cada poço, 25 pL de veneno de cobra (Ophiophagus hannah) 1 mg/mL e a mistura de reacção foi incubada a 30 °C durante 10 minutos. A reacção foi inactivada por adição de 1 mL de pasta de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Foi recolhida uma aliquota de 200 pL, que foi contada por cintilação liquida. A % de inibição da conversão máxima do substrato (pela enzima, na ausência do inibidor) foi calculada para cada concentração de composto de teste. Para a determinação da IC50, a % de inibição vs log da concentração do composto de teste foi representada graficamente, pela utilização da análise de regressão não linear de GraphPad Prism (resposta de dose sigmoidal). Nas condições em que a concentração de substrato « Km da enzima (Km = a concentração do substrato à qual é atingida metade da velocidade máxima da enzima), Ki é equivalente ao valor da IC50.

Após os processos como aqui descritos nos Exemplos 10 e 11, os compostos representativos da presente invenção foram testados para a actividade da PDEV e da PDEVI. As actividades inibidoras da PDEV destes compostos são apresentadas como valores de Ki (nM), na Tabela 4. 50

Tabela 4 ID N° Ki da PDEV (nM) 1 7 2 69 3 17 4 80 5 123 7 148 8 14 9 48 10 63

Exemplo 12 Teste In vivo 0 composto #8 foi testado como activo para a actividade in vivo, de acordo com o processo divulgado por Cárter et al., (Cárter, A. J., Ballard, S. A. e Naylor, A. M.) no Journal of Urology 1998, 160, 242-246, .

Exemplo 13

Como uma forma de realização especifica de uma composição oral, 100 mg do composto do Exemplo 1 são formulados com lactose suficientemente finamente dividida, para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg, de forma a preencher uma cápsula de gel rígida de tamanho O. 51

Embora a descrição anterior ilustre os princípios da presente invenção com os exemplos fornecidos com o objectivo da ilustração, deverá ser entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações normais, como decorrem do âmbito das reivindicações seguintes e dos seus equivalentes.

Lisboa, 21 de Agosto de 2007 52

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou (II):

   em que: X é 0 e NR6; R6 é hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, haloalquiloCi-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-3, arilalquiloCi-3 e heteroarilalquiloCi-3; a parte arilo do grupo arilalquiloCi-3 é fenilo ou fenilo substituído com um ou mais substituintes halogéneo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-s e metilenodioxilo; a parte heteroarilo do grupo heteroarilalquiloCi_3 é tienilo, furilo ou piridilo, em que o grupo tienilo, furilo ou piridilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; R1 é hidrogénio ou alquiloCi-3; 1 alternativamente, R6 e R1 são tomados em conjunto, como alquiloC3-4 ou alceniloC3-4; n é um número inteiro de 0 a 1; R2 é alquiloCs-Cio (opcionalmente substituído, independentemente, com um a três substituintes halogéneo, hidroxilo, nitro, amino, NHRA ou N(RA)2), arilo (opcionalmente substituído, independentemente, com um a três substituintes Rc), cicloalquilo (opcionalmente substituído, independentemente, com um a três substituintes RA) heteroarilo (opcionalmente substituído, independentemente, com um a três substituintes Rc) e heterocicloalquilo (opcionalmente substituído, independentemente, com um a três substituintes Rc) ; cada Ra é, independentemente, alquiloCi-Cê, arilo, aralquiloCi-C6 ou heteroarilo, em que arilo, aralquilo ou heteroarilo podem ser, opcionalmente, substituídos com um a três Rb; cada Rb é, independentemente, halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alquilCi-CêCarbonilo, carboxialquiloCi-C6, alquilCi-CêSulfonilo, trifluorometilo, amino, di (alquiloCi-Cg) amino, acetilamino, carboxialquiloCi-Cecarbonilamino, hidroxialquiloCi-C6amino, NHRa e N(RA)2; Rc é halogéneo, hidroxilo, nitro, ciano, -C02RD, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, trif luorometilo, trifluorometoxilo, NRDRE e arilalquiloCi-3; 2 Rd é hidrogénio ou alquiloCi-6; Re é hidrogénio, alquiloCi-6, alquilC2-7carbonilo ou alquilCi-6sulfonilo; R3 é hidrogénio, alquiloCi-6, alquilCi-C6carbonilo, alcenilC2-C6carbonilo ou alcinilC2-C6carbonilo; m é um número inteiro de 0 a 4; R4 é, independentemente, halogéneo, nitro, hidroxilo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, -NH2, -NHRA, -N(RA)2, -0RA, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)2, -NHC(0)Ra, -S02NHRa, -S02N(Ra)2, em que RA é como definido acima, fenilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes Rb), heteroarilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes RB) ou heterocicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes RB) ; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Composto como na Reivindicação 1 em que R2 é fenilo, tienilo, furilo ou piridilo; ou um sistema em anel bicíclico da fórmula geral

   em que: 3 a estrutura em anel bicíclico está ligada à restante molécula através de um dos átomos de carbono do benzeno; o anel fundido A é uma estrutura em anel, saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insaturada, com 5 ou 6 membros e a qual compreende o átomo de carbono e, opcionalmente, um a dois heteroátomos 0, S, N. a porção benzeno da estrutura em anel é opcionalmente substituída, independentemente, com um ou mais dos substituintes halogéneo, hidroxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-e, -C02Rb, haloalquiloCi-6, haloalcoxiloCi-6, ciano, nitro ou NRARB; Ra é hidrogénio, alquiloCi-6, alquilC2-7carbonilo ou alquilCi-êSulfonilo; Rb é hidrogénio ou alquiloCi-6; a porção de anel A da estrutura em anel é opcionalmente substituída, independentemente, com um ou mais dos substituintes halogéneo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6 e arilalquiloCi-3; m é um número inteiro de 0 a 2; e R4 é halogéneo ou alquiloCi-6; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. 3. Composto da Reivindicação, 2 em que:
4. 4 R6 é alquiloCi-4, arilalquiloCi-3 e heteroarilalquiloCi-3; R1 é hidrogénio ou alquilo C1-3; R2 é furilo ou um sistema de anel biciclico da fórmula geral

   a estrutura de anel biciclico está ligada à restante molécula através de um dos átomos de carbono do benzeno; 0 anel A fundido é uma estrutura em anel totalmente insaturada com 5 ou 6 membros, a qual compreende átomos de carbono e, opcionalmente, um a dois heteroátomos 0; R3 é hidrogénio; m é 0; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 4. composto da Reivindicação 3, em que: R6 é metilo, benzilo ou 2-piridilmetilo; R1 é hidrogénio ou metilo; R2 é 2,3-di-hidrobenzofurilo, 3,4-metilenodioxifenilo ou furilo; 5 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. 5. Composto da Reivindicação 4, em que: X é NR6; R6 é metilo e 2-piridilmetilo; R1 é hidrogénio; n é 0; R2 é 2,3-di-hidrobenzofurilo ou 3,4-metilenodioxifenilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. 6. Composto da Reivindicação 4, em que R6 é metilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
7. 7. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 6.
8. 8. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 6 ou uma composição da reivindicação 7, para utilização em: tratamento de disfunção sexual, tal como, disfunção sexual masculina, disfunção eréctil masculina, impotência, disfunção sexual feminina, disfunção da excitação sexual feminina ou disfunção sexual feminina 6 relacionada com o fluxo sanguíneo e a produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clitóris; para o aumento da concentração de cGMP no tecido peniano num indivíduo do sexo masculino; tratamento do parto prematuro, dismenorreia, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, um distúrbio arterial oclusivo, trombose, restenose coronária, angina do peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, um distúrbio cardíaco isquémico, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente e complicações diabéticas. Lisboa, 21 de Agosto de 2007 7