DE60221425T2

DE60221425T2 - Substituierte tetrazyklische pyrrolochinolonderivate als phosphodiesterase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60221425T2
Application number: DE60221425T
Authority: DE
Inventors: Weiqin Bridgewater JIANG; Zhihua Flemington SUI
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-11-14
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2022-11-13
Also published as: CN1615309A; CN1280292C; US20030144268A1; DE60221425D1; ATE368040T1; ES2289159T3; MY128241A; HK1069169A1; DK1448562T3; CA2467269C; US6686349B2; WO2003042213A1; CA2467269A1; TWI264437B; EP1448562B1; JP4484517B2; JP2005511626A; PT1448562E; EP1448562A1; TW200408640A

Description

QUERVERWEIS ZU EINER VERWANDTEN ANMELDUNG
Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der provisorischen US-Anmeldung 60/332,977, eingereicht am 14. November 2001, welche hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue tetracyclische Pyrrolochinolonderivate, Zwischenstufen, die in der Synthese der Verbindungen verwendet werden, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und deren Verwendung für die Behandlung einer sexuellen Fehlfunktion. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Phosphodiesteraseinhibitoren, die zur Behandlung einer sexuellen Fehlfunktion, insbesondere einer männlichen Erektionsfehlfunktion geeignet sind.
HINTEGRUND DER ERFINDUNG
Erektionsfehlfunktion (ED) wird definiert als die Unfähigkeit, eine Erektion ausreichend steif für einen zufriedenstellenden Sexualverkehr zu erlangen oder zu bewahren. Gegenwärtig wird geschätzt, daß etwa 7–8% der männlichen Bevölkerung unter einem solchen Grad an ED leiden, dem Äquivalent von wenigstens 20 Millionen Männern alleine in den Vereinigten Staaten. Da die Wahrscheinlichkeit einer ED mit dem Alter zunimmt, wird vorhergesagt, daß das Auftreten dieses Zustands in der Zukunft ansteigen wird, da das durchschnittliche Alter der Bevölkerung zunimmt.
Eine männliche Erektionsfehlfunktion kann die Folge psychogener und/oder organischer Faktoren sein. Obwohl ED mehrere Einflußfaktoren haben kann, weisen bestimmte Untergruppen innerhalb der männlichen Bevölkerung wahrscheinlicher die Symptome der Fehlstörung auf. Insbesondere Patienten mit Diabetes, Bluthochdruck, Herzerkrankung und multipler Sklerose weisen eine besonders hohe Verbreitung von ED auf. Zusätzlich neigen Patienten, die bestimmte Klassen von Arzneimitteln einnehmen, wie blutdrucksenkende Mittel, Antidepressiva, Sedativa und Anxiolytika, eher dazu, unter einer ED zu leiden.
Behandlungen für ED schließen eine Vielzahl von pharmakologischen Agentien, Vakuumvorrichtungen und Penisprothesen ein. Unter den pharmakologischen Agentien werden Papaverin, Phentolamin und Alprostadil gegenwärtig in der Praxis verwendet. Diese Agentien sind lediglich nach direkter intrakavernosaler oder intraurethraler Injektion effektiv und sind mit Nebenwirkungen, wie Priapismus, Fibrose, Penisschmerz und Hämatom an der Injektionsstelle verbunden. Vakuumvorrichtungen sind eine nicht-invasive alternative Behandlung für ED. Diese Vorrichtungen erzeugen eine Erektion durch Schaffung eines negativen Drucks um den Schaft des Penis, was in einem erhöhten Blutfluß in den Schwellkörper über eine passive arterielle Dilatation resultiert. Obwohl diese Therapieform häufig bei einer ED organischer Herkunft erfolgreich ist, schließen Beschwerden den Mangel an Spontaneität und die Zeit ein, die bei Verwendung einer mechanischen Vorrichtung involviert ist, und die Schwierigkeit und die Beschwerden bei einer Ejakulation. Eine Vielzahl von halbstarren oder aufblasbaren Penisprothesen ist mit einem gewissen Erfolg, insbesondere bei Männern mit Diabetes, verwendet worden. Diese Vorrichtungen werden im allgemeinen in Erwägung gezogen, wenn andere Behandlungsoptionen versagt haben und sind mit einem erhöhten Risiko einer Infektion und Ischämie verbunden.
Kürzlich wurde der Phosphodiesterase-V-Inhibitor (PDEV), Sildenafil (Viagra^®), durch die FDA als eine oral wirksame Medikation für die Behandlung von ED zugelassen. Sildenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on und eine Anzahl verwandter Analoga und deren Verwendung als Mittel gegen Angina pectoris werden in den US-Patenten 5,250,534 und 5,346,901 beschrieben. Die Verwendung von Sildenafil und verwandten Analoga zur Behandlung einer männlichen Erektionsfehlfunktion wird in der internationalen PCT-Anmeldung WO 94/28902 , veröffentlicht am 22. Dezember 1994, beschrieben. In klinischen Untersuchungen verbesserte das Arzneimittel die Sexualfunktion bei etwa 70% der Männer, die unter ED von psychogener oder organischer Ätiologie leiden. Jedoch zeigt das Arzneimittel eine weniger deutliche Wirksamkeit bei Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie zu unterziehen hatten, mit verbesserten Erektionen bei 43% der Patienten, die Sildenafil einnahmen, gegenüber 15% mit einem Placebo. Zusätzlich ist die Verwendung von Sildenafil mit mehreren unerwünschten Nebenwirkungen verbunden, einschließend Kopfschmerz, Erröten und gestörte Farbsicht, was aus nicht-selektiven Effekten auf eine Vielzahl von Geweben resultiert. Trotz dieser Nachteile wird das Arzneimittel von Patienten als gegenüber anderen Behandlungen bevorzugt angesehen, welche die Einführung einer Medikation direkt in den Penis über Injektion, die Verwendung einer äußeren Vorrichtung oder ein chirurgisches Verfahren einschließen.
Daugan et al. in WO 95/19978 , US 5,859,009 , US 6,143,746 und EP 0 740 668 B1 beschreiben die Synthese einer Reihe von tetracyclischen Derivaten als Inhibitoren von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifische Phosphodiesterase und deren Verwendung bei der Behandlung kardiovaskulärer Fehlstörungen. Daugan et al., in WO 97/03675 , lehrt die Verwendung der tetracyclischen Derivate für die Behandlung von Impotenz.
Garinaux, J.-F. et al. in Tetrahedron Letters 38(17), (1997), Seiten 2997–3000, offenbaren die Synthese von tricyclischen Chinolonderivaten über Oxidation von 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carboline.
Pfenninger, E., in DE 28 03 541 und US 4,235,907 , offenbart substituierte 9H-Pyrrolo-[3,4-b]chinolin-9-one und deren Verwendung in der Behandlung von allergischem Asthma.
Eine sexuell stimulierte Peniserektion resultiert aus einem komplexen Wechselspiel physiologischer Verfahren einschließend das zentrale Nervensystem, das periphere Nervensystem und den Glattmuskel. Insbesondere aktiviert die Freisetzung von Stickoxid aus den nicht-adrenergischen, nicht-cholinergischen Nerven und dem Endothelium eine Guanylylcyclase und erhöht intrazelluläre cGMP-Gehalte innerhalb des Schwellkörpers. Die Zunahme des intrazellulären cGMP reduziert intrazelluläre Calciumgehalte, was in einer trabekularen Glattmuskelrelaxation resultiert, was wiederum in einer Schwellkörpervolumenausdehnung und einer Kompression der sub-tunikalen Venolen führt, was zu einer Peniserektion führt.
PDEV ist in vielen menschlichen Blutplättchen und im vaskulären Glattmuskel gefunden worden, was eine Rolle für dieses Enzym in der Regulierung intrazellulärer Konzentrationen von cGMP in kardiovaskulärem Gewebe nahelegt. Tatsächlich ist für Inhibitoren von PDEV gezeigt worden, eine Endothelial-abhängige Vasorelaxation durch Potenzierung der Zunahme der intrazellulären cGMP, induziert durch Stickoxid, zu erzeugen. Ferner senken PDEV-Inhibitoren selektiv den Lungenarteriendruck in Tiermodellen eines kongestiven Herzversagens und eines Lungenhochdrucks. Somit würden zusätzlich zu ihrer Fähigkeit bei ED PDEV-Inhibitoren wahrscheinlich von therapeutischem Nutzen bei Zuständen wie Herzversagen, Lungenhochdruck und Angina sein.
Von Agentien, die die Konzentration von cGMP im Penisgewebe erhöhen, entweder durch erhöhte Freisetzung oder reduzierten Ausfall von cGMP, wird erwartet, effektive Behandlungen für ED zu sein. Die intrazellulären Gehalte von cGMP werden durch die Enzyme reguliert, die in ihrer Bildung und in ihrem Abbau involviert sind, nämlich den Guanylatcyclasen und den cyclischen Nucleotidphosphodiesterasen (PDEs). Heutzutage sind wenigstens neun Familien von PDEs von Säugetieren beschrieben worden, von denen fünf in der Lage sind, das aktive cGMP zum inaktiven GMP unter physiologischen Bedingungen zu hydrolysieren (PDEs I, II, V, VI und IX). PDE-V ist die vorherrschende Isoform im menschlichen Schwellkörper. Von Inhibitoren von PDEV würde daher erwartet werden, die Konzentration an cGMP im Schwellkörper zu erhöhen und die Dauer und Häufigkeit einer Peniserektion zu verbessern.
Zusätzlich sind selektive PDE-Inhibitoren als geeignet in der Behandlung verschiedener Fehlstörungen und Zustände bekannt, einschließend männliche Erektionsfehlfunktion (ED), weibliche Sexualerregungsfehlfunktion, weibliche Sexualfehlfunktion verbunden mit Blutfluß und Stickoxidproduktion im Gewebe der Vagina und Klitoris, Frühgeburt, Dysmenorrhoe, kardiovaskulären Störungen, Atherosklerose, Arterienverschlußstörungen, Thrombose, Koronaruhestenose, Angina pectoris, Myokardialinfarkt, Herzversagen, ischämische Herzstörungen, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken und diabetischen Komplikationen.
WO-A-95/19978 beschreibt tetracyclische Derivate, welches Inhibitoren von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifischen Phosphodiesterasen sind und werden als geeignet bei der Behandlung kardiovaskulärer Störungen beschrieben.
Demzufolge ist es eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, die die Konzentration von cGMP im Penisgewebe durch die Inhibierung der Phosphodiesterasen, insbesondere PDEV, erhöhen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, welche für die Behandlung einer sexuellen Fehlfunktion geeignet sind, insbesondere einer Erektionsfehlfunktion und/oder Impotenz bei männlichen Tieren und sexueller Fehlfunktion bei weiblichen Tieren. Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verfahren zu identifizieren zur Behandlung sexueller Fehlfunktion, insbesondere Erektionsfehlfunktion, unter Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, welche für die Behandlung von Zuständen oder Fehlstörungen geeignet sind, die durch PDEV vermittelt werden, wie männliche Erektionsfehlfunktion, weibliche Sexualfehlfunktion, kardiovaskuläre Störungen, Atherosklerose, arterielle Verschlußstörungen, Thrombose, Koronaruhestenose, Angina pectoris, Myokardialinfarkt, Herzversagen, ischämische Herzstörungen, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Asthma, intermittierendes Hinken oder diabetische Komplikationen.
Wir beschreiben nun eine Reihe von tetracyclischen Pyrrolochinolonderivaten mit der Fähigkeit, Phosphodiesterase vom Typ V (PDEV) in Enzymuntersuchungen zu inhibieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert neue tetracyclische Pyrrolochinolonderivatverbindungen, die als Phosphodiesteraseinhibitoren geeignet sind. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (II):
wobei
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O und NR⁶;
R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halogen-C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl und Heteroaryl-C_1-3-alkyl;
wobei der Arylteil der Aryl-C_1-3-alkylgruppe Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Methylendioxy ist; wobei der Heteroarylteil der Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe ausgewählt ist aus Thienyl, Furyl oder Pyridyl, wobei die Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-3-Alkyl;
wenn X NR⁶ ist, R⁶ und R¹ alternativ zusammengenommen werden können als C_3-4-Alkyl oder C_3-4-Alkenyl;
n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C₅-C₁₀-Alkyl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, NHR^A oder (N(R^A)₂) Aryl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus R^C), Cycloalkyl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus R^A), Heteroaryl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus R^C) und Heterocycloalkyl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus R^C);
wobei jedes R^A unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, Aryl, C_1-6-Aralkyl und Heteroaryl, wobei das Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl optional substituiert sein kann mit einem bis drei R^B;
wobei jedes R^B unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylcarbonyl, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Di(C₁-C₆-alkyl)amino, Acetylamino, Carboxy-C₁-C₆-alkylcarbonylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkylamino, NHR^A und N(R^A)₂;
wobei R^C ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -CO₂R^D, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NR^DR^E und Aryl-C_1-3-alkyl;
wobei R^D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl; und wobei R^E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-7-Alkylcarbonyl und C_1-6-Alkylsulfonyl;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkenylcarbonyl und C₂-C₆-Alkinylcarbonyl;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -OR^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, wobei R^A wie oben definiert ist, Phenyl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus R^B), Heteroaryl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus R^B) und Heterocycloalkyl (optional substituiert mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus R^B);
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt durch Mischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers. Veranschaulichend für die Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend ein Mischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus männlicher Erektionsfehlfunktion (ED), Impotenz, weiblicher Sexualfehlfunktion, weiblicher Sexualerregungsfehlfunktion, weiblicher Sexualfehlfunktion verbunden mit Blutfluß und Stickoxidproduktion in den Geweben der Vagina und Klitoris, Frühgeburt, Dysmenorrhoe, kardiovaskulären Fehlstörungen, Atherosklerose, Arterienverschlußstörungen, Thrombose, Herzruhestenose, Angina pectoris, Myokardialinfarkt, Herzversagen, ischämischen Herzstörungen, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken und diabetischen Komplikationen in einem Subjekt, das einer Behandlung bedarf, umfassend ein Verabreichen an das Subjekt einer therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzung, die oben beschrieben wurden.
Ein Beispiel der Verwendung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung ist ein Verfahren zum Erhöhen der Konzentration von cGMP im Penisgewebe durch die Inhibierung von Phosphodiesterasen, insbesondere PDEV, in einem männlichen Subjekt, das dieselben benötigt, umfassend ein Verabreichen an das Subjekt in wirksamen Mengen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Ein weiteres Beispiel der Verwendung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung ist in einem Verfahren zur Herstellung einer Endothelialabhängigen Vasorelaxation durch Potenzieren der Zunahmen in intrazellulärem cGMP, induziert durch Stickstoffoxid, in einem diese benötigenden Subjekt, umfassend ein Verabreichen an das Subjekt einer wirksamen Menge irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Ein weiteres Beispiel der Erfindung ist die Verwendung irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen in der Herstellung eines Medikaments zur: (a) Behandlung einer sexuellen Fehlfunktion, insbesondere einer männlichen Erektionsfehlfunktion, (b) Behandlung von Impotenz, (c) Erhöhung der Konzentration von cGMP im Penisgewebe durch Inhibierung von Phosphodiesterase, insbesondere PDEV, und/oder (d) Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Frühgeburt, Dysmenorrhoe, kardiovaskulären Störungen, Atherosklerose, Arterienverschlußstörungen, Thrombose, Koronaruhestenose, Angina pectoris, Myokardialinfarkt, Herzversagen, ischämischen Herzstörungen, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken und diabetischen Komplikationen in einem bedürftigen Subjekt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert neue tetracyclische Pyrrolochinolonderivate, die zur Behandlung einer sexuellen Fehlfunktion geeignet sind, insbesondere einer männlichen Erektionsfehlfunktion (ED). Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hauptsächlich für die Behandlung einer männlichen Sexualfehlfunktion oder Erektionsfehlfunktion geeignet sind, können sie ebenfalls eingesetzt werden für die Behandlung einer weiblichen Sexualfehlfunktion, beispielsweise einer weiblichen Sexualerregungsfehlfunktion, weiblichen Sexualfehlfunktion verbunden mit Blutfluß und Stickoxidproduktion im Gewebe der Vagina und Klitoris und einer Frühgeburt und Dysmenorrhoe.
Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von den Formeln (I) oder (II):
wobei X, R¹, n, R², R³, m, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X NR⁶. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁶ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl. In einer noch weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁶ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl und Heteroaryl-C_1-3-alkyl, bevorzugt ist R⁶ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und 2-Pyridylmethyl, bevorzugter ist R⁶ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und 2-Pyridylmethyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X NR⁶ und R¹ und R⁶ sind zusammengenommen als C_3-4-Alkyl oder C_3-4-Alkenyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist n eine ganze Zahl von 0 bis 2. Bevorzugt ist n eine ganze Zahl von 0 bis 1, noch bevorzugter ist n O.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² eine monocyclische Ringstruktur ausgewählt aus Phenyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl; oder ein bicyclisches Ringsystem der allgemeinen Formel

wobei die bicyclische Ringstruktur angefügt ist an den Rest des Moleküls über eines der Benzolkohlenstoffatome; wobei der kondensierte Ring A eine 5- oder 6-gliedrige, gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte Ringstruktur ist, und welcher Kohlenstoffatom und optional ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N umfaßt;
wobei der Benzolbereich der Ringstruktur optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -CO₂R^B, Halogen-C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-Alkoxy, Cyano, Nitro oder NR^AR^B; wobei R^A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-7-Alkylcarbonyl und C_1-6-Alkylsulfonyl; und wobei R^B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl;
wobei der A-Ringbereich der Ringstruktur optional substiuiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Aryl-C_1-3-Alkyl;
bevorzugt ist der bicyclische Ring
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzofuryl oder einem Ring der allgemeinen Struktur
wobei X und Y jeweils unabhängig ausgewählt sind aus CH₂, O, S oder NH.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furyl, 3,4-Methylendioxyphenyl und 2,3,-Dihydrobenzofuryl. Bevorzugt ist R² ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3,4-Methylendioxyphenyl und 2,3-Dihydrobenzofuryl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl. Bevorzugt ist R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl. Am bevorzugtesten ist R³ Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist m ist eine ganze Zahl von 0 bis 2. Bevorzugt ist m eine ganze Zahl von 0 bis 1. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl.
Veranschaulichende Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabellen 1–3 aufgeführt. Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Der Begriff „Halogen" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
Der Begriff „Alkyl", wenn er alleine oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet wird, soll gerade oder verzweigtkettige Alkane von einem bis zehn Kohlenstoffatomen bedeuten, oder irgendeine Anzahl innerhalb dieses Bereichs. Beispielsweise schließen Alkylreste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl und 2-Methylpentyl ein. In ähnlicher Weise schließen „Alkenyl"- und „Alkinyl"-Gruppen geradkettige und verzweigtkettige Alkene und Alkine mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen ein, oder irgendeine Zahl innerhalb dieses Bereichs. Geeignete Alkenylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Vinyl und Allyl. Geeignete Beispiele von Alkinylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Acetylen.
Der Begriff „Alkoxy" soll einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe bedeuten. Beispielsweise schließen Alkoxyreste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein.
Der Begriff „Halogen-C_1-6-Alkyl" soll eine wie oben definierte Alkylgruppe bedeuten, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; beispielsweise Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und dergleichen. In ähnlicher Weise soll der Begriff „Halogen-C_1-6-Alkyl" eine wie oben definierte Alkoxygruppe bedeuten, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; beispielsweise Trifluormethoxy, Trichlormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und dergleichen.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet eine aromatische Gruppe, wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
Der Begriff „Aralkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist.
Beispielsweise Benzyl, Phenylethyl und dergleichen. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff „Aralkenyl" eine Alkenylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist, beispielsweise Phenylethylenyl und dergleichen.
Der Begriff „Heteroaryl", wenn er hierin verwendet wird, stellt ein stabiles, fünf- oder sechsgliedriges monocyclisches, aromatisches Ringsystem enthaltend ein bis drei Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S, dar; und irgendein neun- oder zehn-gliedriges, bicyclisches, aromatisches Ringsystem enthaltend Kohlenstoffatome und eins bis vier Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S. Die Heteroarylgruppe kann an irgendeinem Heteroatom oder Kohlenstoffatom angefügt sein, was in der Erzeugung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele von Heteroarylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl.
Der Begriff „Heterocycloalkyl" stellt eine stabile, gesättigte oder teilweise ungesättigte, drei- bis acht-gliedrige, monocyclische Ringstruktur enthaltend Kohlenstoffatome und ein bis vier, bevorzugt ein bis zwei Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S, dar; und irgendein stabiles, gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches neun- bis zehngliedriges, bicyclisches Ringsystem enthaltend Kohlenstoffatome und ein bis vier Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S, dar. Das Heterocycloalkyl kann an irgendeinem Kohlenstoffatom oder Heteroatom angefügt sein, was in der Erzeugung einer stabilen Struktur resultiert. Geeignete Beispiele von Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Trithianyl, Dioxolanyl, Dioxanyl, Thiomorpholinyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]-dioxin-6-yl, 2,3-Dihydro-furo[2,3-b]pyridyl, 1,2-(Methylen dioxy)cyclohexan, Indanyl, 2-Oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyl und dergleichen ein. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl und 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]-dioxin-6-yl ein.
Der Begriff „Cycloalkyl", wenn er hierin verwendet wird, stellt eine stabile, drei- bis acht-gliedrige, monocyclische Ringstruktur dar, bestehend aus gesättigten Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein.
Wenn hierin verwendet, soll die Bezeichnung "*" die Gegenwart eines stereogenen Zentrums bezeichnen.
Es ist beabsichtigt, daß die Definition irgendeines Substituentens oder einer Variable an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig von seiner oder ihrer Definition an einer anderen Stelle in diesem Molekül ist. Es wird verstanden, daß Substituenten und Substitutionsmuster an den Verbindungen dieser Erfindung durch einen Fachmann auf dem Gebiet ausgewählt werden können, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die leicht durch auf dem Fachgebiet bekannte Methoden sowie mit Methoden, die hierin dargelegt werden, synthetisiert werden können. Es ist ferner beabsichtigt, daß wenn m > 1 ist, die entsprechenden R⁴-Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie demzufolge als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren aufweisen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Es ist zu verstehen, daß all solche Isomere und Mischungen derselben innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Ferner können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorliegen und sind als solche ebenfalls beabsichtigt, in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden, und solche Solvate sind ebenfalls beabsichtigt, um innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eingeschlossen zu sein.
Unter in der gesamten Offenbarung verwendeter Standardnomenklatur wird der Endbereich der bezeichneten Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt von der angrenzenden Funktionalität in Richtung auf den Anfügungspunkt. Somit bezieht sich beispielsweise ein "Phenyl-C₁-C₆-alkylaminocarbonyl-C₁-C₆-alkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel
Der Begriff „Sexualfehlfunktion", wenn er hierin verwendet wird, schließt männliche Sexualfehlfunktion, männliche Erektionsfehlfunktion, Impotenz, weibliche Sexualfehlfunktion, weibliche Sexualerregungsfehlfunktion und weibliche Sexualfehlfunktion in Verbindung mit Blutfluß und Stickoxidproduktion in den Geweben der Vagina und Klitoris ein.
Der Begriff „Subjekt" wenn er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Tier, bevorzugt ein Säugetier, am bevorzugtesten einen Menschen, das bzw. der der Gegenstand der Behandlung, Beobachtung, oder des Experiments gewesen ist.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" wenn er hierin verwendet wird, bedeutet, daß die Menge der aktiven Verbindung oder des pharmazeutischen Agens, die die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, einem Tier oder einem Menschen auslöst, diejenige ist, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderem Arzt gesucht wird, welche eine Linderung der Symptome der Erkrankung oder der Fehlstörung, die zu behandeln sind, einschließt.
Wenn hierin verwendet, ist der Begriff „Zusammensetzung" beabsichtigt, um ein Produkt einzuschließen, das die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie irgendein Produkt, welches, direkt, oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säureadditionssalze ein, welche beispielsweise gebildet werden können durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Ferner, wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, können geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze derselben Alkalimetallsalze einschließen, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze. Somit schließen repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulantat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs Prä-Arzneistoffe der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Prä-Arzneistoffe funktionelle Derivate der Verbindungen sein, welche leicht in vivo in die erforderliche Verbindung umwandelbar sind. Somit soll in den Verfahren zur Behandlung der vorliegenden Erfindung der Begriff „Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Fehlstörungen mit den spezifisch offenbarten Verbindungen oder mit einer Verbindung, welche nicht speziell offenbart worden ist, welche jedoch in die spezifische Verbindung in vivo nach Verabreichung an den Patienten umgewandelt werden kann, einschließen. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prä-Arzneimittelderivate werden beispielsweise in „Design of Prodrugs" herausgegeben von H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
In der Beschreibung verwendete Abkürzungen, insbesondere in den Schematas und den Beispielen, sind wie folgt:

BOP: = Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (Castro-Reagens)
DIEA oder DIPEA: = Diisoproylethylamin
DMF: = N,N'-Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
EDTA: = Ethylendiamintetraessigsäure
HEPES: = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
KOt-BU: = Kalium-t-butoxid
PMSF: = Phenylmethylsulphonylfluorid
PyBOP: = Benzotriazol-1-yl-oxy-tri-5-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
PyBrOP: = Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
TEA: = Triethylamin
THF: = Tetrahydrofuran
TLC: = Dünnschichtchromatographie

Verbindungen der Formel (I), in denen X NR⁶ ist, können gemäß dem in Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 1
Insbesondere für eine geeignet substituierte Verbindung der Formel (III), wenn n = 0 ist, ist die Verbindung der Formel (III) eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, die durch bekannte Verfahren hergestellt wird (beispielsweise gemäß den in der PCT-Veröffentlichung WO 95/19978 umrissenen Verfahren), und, wenn n 1 ist, wird die Verbindung der Formel (III) wie in Schema 4 hergestellt; wird mit einem Oxidationsmittel, wie NaIO₄, KO₂, Singlett-Sauerstoff, Sauerstoffgas, Ozon, trockener Luft und dergleichen, bevorzugt Sauerstoffgas, bei etwa atmosphärischem Druck beaufschlagt, umgesetzt, um in der entsprechenden Verbindung der Formel (IV) zu resultieren. Wenn das Oxidationsmittel Sauerstoffgas ist, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (IV) wird mit einem Kopplungsreagens, wie PyBrOP, PyBOP, BOP und dergleichen, in der Gegenwart einer organischen Base, wie DIPEA, TEA, Pyridin und dergleichen, in einem organischen Lösungsmittel, wie DMF, Methylenchlorid, Dioxan, DMSO und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (Ia) zu erhalten.
Verbindungen der Formel (I), in denen X O ist, können gemäß dem in Schema 2 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 2
Insbesondere für eine geeignet substituierte Verbindung der Formel (V), wobei n = 0 ist, ist die Verbindung der Formel (V) eine bekannte Verbindung oder eine durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung (beispielsweise gemäß den in Malesic, M. Krbavcic, A und Stanovnik, B., J. Het. Chem., 1997, 34(1), Seiten 49–55 umrissenen Verfahren) und wenn n 1 ist, kann die Verbindung der Formel (V) gemäß dem Verfahren in Schema 4 hergestellt werden; wird mit einem Oxidationsmittel, wie NaIO₄, KO₂, Singlett-Sauerstoff, Sauerstoffgas, Ozon, trockener Luft und dergleichen, bevorzugt Sauerstoffgas, beaufschlagt bei atmosphärischem Druck, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (VI) zu ergeben. Wenn das Oxidationsmittel Sauerstoffgas ist, wird die Reaktion in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (VI) wird mit einem Kopplungsreagens, wie PyBrOP, PyBOP, BOP und dergleichen, in der Gegenwart einer organischen Base, wie DIPEA, TEA, Pyridin und dergleichen, in einem organischen Lösungsmittel, wie DMF, Methylenchlorid, Dioxan, DMSO und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (Ib) zu ergeben.
Verbindungen der Formel (I), wo R³ ein anderes ist als Wasserstoff, und Verbindungen der Formel (II) können gemäß dem in Schema 3 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 3
Demzufolge wird eine geeignet substituierte Verbindung der Formel (Ic), eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, wie sie in Schema 1 oder 2 oben hergestellt wird, mit einer geeignet substiuierten Verbindung der Formel (VI) umgesetzt, wobei, wenn X Halogen, Hydroxy, Tosylat, Mesylat und dergleichen ist, bevorzugt X Halogen ist, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, DMF, Dichlormethan, Toluol und dergleichen, bevorzugt THF oder DMF, um eine Mischung der entsprechend substituierten Verbindung der Formel (Id) und der entsprechenden substituierten Verbindung der Formel (II) zu ergeben.
Wenn in der Verbindung der Formel (VII) X Halogen ist, wird die Reaktion bevorzugt in der Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid und dergleichen, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (Ie) und (II) werden bevorzugt getrennt durch bekannte Verfahren, wie Umkristallisation, Säulenchromatographie, HPLC und dergleichen.
Verbindungen der Formeln (III) und (V), wobei n 1 ist, können gemäß dem in Schema 4 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 4
Demzufolge wird für eine geeignet substituierte Verbindung der Formel (VIII) eine bekannte Verbindung oder eine durch bekannte Verfahren hergestellte Verbindung mit einer geeignet substituierten Verbindung der Formel (IX), eine bekannten Verbindung oder eine durch bekannte Verfahren hergestellten Verbindung in der Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, THF und dergleichen, bei einer reduzierten Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa Raumtemperatur umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (X) zu ergeben.
Die Verbindung der Formel (X) wird mit einer geeignet substituierten Verbindung der Formel (XI), einer bekannten Verbindung oder einer durch bekannte Verfahren hergestellten Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 60°C, bevorzugt einer Temperatur im Bereich von etwa 40°C bis etwa 50°C, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (IIIa) zu ergeben.
Alternativ wird die Verbindung der Formel (X) einer Verseifung unterzogen, durch Umsetzung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, in einer wäßrigen Lösung, und gefolgt von einer spontanen Cyclisierung, um die entsprechende Verbindung der Formel (Va) zu ergeben.
Wenn die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung eine Mischung von Stereoisomeren zur Folge haben, können diese Isomere durch herkömmliche Methoden, wie preparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können durch enantioselektive Synthese, durch Auflösung oder enantiomer angereicherte Reagenzien hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise in ihre Komponentenenantiomere durch Standardmethoden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Wiedergewinnung der freien Base, aufgetrennt werden. Die Verbindungen können ebenfalls durch Bildung diastereomerer Ester, Amide oder Amine, gefolgt von einer chromatographischen Trennung und Entfernen des chiralen Hilfsmittels, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule aufgelöst werden.
Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie solchen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Herausgeber J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, 1991, beschrieben werden. Die Schutzgruppen können an einer günstigen anschließenden Stufe unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren entfernt werden.
Die Fähigkeit der Verbindungen, Sexualfehlfunktion zu behandeln, kann gemäß dem in Beispielen 10 bis 12 hierin beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt daher Verbindungen bereit, welche in einem Verfahren zur Behandlung von Sexualfehlfunktion geeignet sind, insbesondere von männlicher Erektionsfehlfunktion, bei einem diese benötigenden Subjekt, welches ein Verabreichen irgendeiner der hierin definierten Verbindungen in einer Menge umfaßt, die effektiv ist, um ED zu behandeln. Die Verbindung kann an einen Patienten über eine herkömmliche Verabreichungsweise verabreicht werden, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral. Die Menge der Verbindung, welche zur Behandlung von ED effektiv ist, liegt zwischen 0,01 mg pro kg und 20 mg pro kg des Körpergewichts des Subjekts.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Bevorzugt sind diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granalien, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, abgemessenen Aerosol- oder Flüssigkeitssprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen: zur oralen, parenteralen, intranasalen sublingualen oder rektalen Verabreichung, oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form dargeboten werden, die zur Verabreichung einmal pro Woche oder einmal im Monat geeignet ist: beispielsweise ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie das Decanoatsalz, kann angepaßt werden, um eine Depotzubereitung zur intramuskulären Injektion bereitzustellen. Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Sucrose, Sorbitol, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Streckmitteln, z. B. Wasser, vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung enthaltend eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisches annehmbares Salz derselben zu bilden. Wenn darauf Bezug genommen wird, daß diese Vorformulierungszusammensetzungen homogen sind, ist gemeint, daß der aktive Bestandteil gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleiche effektive Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen und Kapseln aufgeteilt werden kann. Diese feste Vorzubereitungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs enthaltend 1 bis etwa 1.000 mg des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung unterteilt. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig kompoundiert sein, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die die Vorteile einer ausgedehnten Wirkung leisten. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in der Form einer Umhüllung über der ersteren vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine enterische Schicht getrennt sein, welche dazu dient, einer Zersetzung im Magen zu widerstehen, und welche es der inneren Komponente erlaubt, intakt in den Dickdarm zu gelangen oder bezüglich der Freisetzung verzögert zu sein. Eine Vielzahl an Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Überzüge verwendet werden, wie Materialien einschließend eine Anzahl von polymeren Säuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion integriert werden können, schließen wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein. Geeignete Disperions- oder Suspensionsagentien für wäßrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie Tragakanth, Akazia, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinyl-Pyrrolidon oder Gelatine ein.
Das Verfahren zur Behandlung von Sexualfehlfunktion, insbesondere männlicher Erektionsfehlfunktion, das in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, kann ebenfalls unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, die irgendeine der hierin definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen etwa 1 mg und 1.000 mg, bevorzugt etwa 1 bis 200 mg der Verbindung enthalten und kann in irgendeine Form ausgebildet sein, die für die ausgewählte Verabreichungsweise geeignet ist. Träger schließen notwendige und inerte pharmazeutische Füllstoffe ein, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Bindemittel, Suspensionsmittel, Gleitmittel, Aromastoffe, Süßungsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen, wie Pillen, Tabletten, Kaplets, Kapseln (jeweils einschließend Zubereitungen zur sofortigen Freigabe, zur zeitlich festgelegten Freigabe und zur fortwährenden Freigabe), Granalien und Pulver, und flüssige Formen, wie Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen, ein. Formen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
Vorteilhaft können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die gesamte Tagesdosis kann in aufgeteilten Dosen von zwei-, drei- oder vier-mal täglich verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen für die vorliegende Erfindung in einer intranasalen Form über topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Hauptpflaster, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, verabreicht werden. Um in der Form eines transdermalen Liefersystems verabreicht werden zu können, wird die Dosierungsverabreichung selbstverständlich eher kontinuierlich als periodisch über die gesamte Dosierungskur sein.
Beispielsweise kann zur oralen Verabreichung in der Form einer Tablette oder Kapsel die aktive Arzneimittelkomponente mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen, kombiniert sein. Wenn es ferner gewünscht oder notwendig ist, können geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel und Farbstoffe ebenfalls in die Mischung integriert werden. Geeignete Bindemittel schließen ohne Begrenzung Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glukose oder beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummi, wie Akazia, Tragakanth oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen, ein. Zerfallsmittel schließen ohne Begrenzung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein.
Die flüssigen Formen können geeignet aromatisierte Suspensions- oder Dispersionsmittel einschließen, wie synthetische und natürliche Gummis, beispielsweise Tragakanth, Akazia, Methylcellulose und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen wünschenswert. Isotonische Zubereitungen, welche im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden eingesetzt, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht wird.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls in der Form eines Liposomenliefersystems verabreicht werden, wie kleiner unilamellarer Vesikel, großer unilamellarer Vesikel und mehrlamellarer Vesikel. Liposomen können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle angekoppelt werden, geliefert werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls mit löslichen Polymeren als zielgebende Arzneimittelträger gekoppelt sein. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethyl-enoxidpolylysin substituiert mit Palmitoylrest einschließen. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekoppelt sein, die geeignet sind zum Erzielen einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneimittels, beispielsweise Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphiphatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Verbindungen dieser Erfindung können in irgendeiner der vorangehenden Zusammensetzungen und gemäß den Dosierungskuren verabreicht werden, die auf dem Fachgebiet etabliert sind, immer dann wenn eine Behandlung einer Sexualfehlfunktion, insbesondere einer männlichen Erektionsfehlfunktion, erforderlich ist.
Die Tagesdosierung der Produkte kann über einen breiten Bereich von 1 bis 1.000 mg pro menschlichem Erwachsenen pro Tag variiert werden. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugt in der Form von Tabletten enthaltend 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 und 500 Milligramm des aktiven Bestandteils für die symptomatische Einstellung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten vorgesehen. Eine Menge des Arzneimittels wird gewöhnlich mit einem Dosierungsniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag geliefert. Bevorzugt ist der Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und speziell von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Optimal zu verabreichende Dosierungen können leicht von Fachleuten auf dem Gebiet bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, der Verabreichungsform, der Stärke der Zubereitung, der Verabreichungsform und dem Fortschritt des Erkrankungszustands variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten verbunden sind, einschließend das Alter des Patienten, das Gewicht, die Diät und die Verabreichungszeit, in der Notwendigkeit resultieren, Dosierungen anzupassen.
Die folgenden Beispiele werden dargelegt, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen und sind nicht beabsichtigt, und sollten nicht ausgelegt werden, um die Erfindung, die in den anschließend folgenden Ansprüchen dargelegt wird, in irgendeiner Weise zu begrenzen. Sofern nicht anderweitig bezeichnet, wurden ¹H-NMRs an einem Bruker-Gerät durchgeführt.
Beispiel 1
11-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-3-methyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triazabenzo[b]fluoren-1,4-5-trion; Verbindung # 1
6-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (39,6 mg, 0,1019 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 1 oder 2, wie es in WO 97/03675 beschrieben wird, wurde in DMF (1,0 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde KOt-Bu (0,173 ml, 1,0 M in THF) zugegeben. Die Lösung wurde unter Luft (geführt durch ein Trocknungsrohr) für 3 Stunden gerührt. Zusätzliches KOt-Bu (0,15 ml, 1,0 M in THF) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 3 Stunden unter trockener Luft gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch HCl (0,323 ml, 1,0 M HCl in Ether) gequencht und das Etherlösungsmittel verdampft. PyBrOP (53 mg, 0,1019 mmol) und DIPEA (0,036 ml, 0,204 mmol) wurden zugegeben, dann wurde DMF (0,2 ml) zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 1 ml zu ergeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Präparative TLC (1% CH₃OH/CH₂Cl₂) ergab das Titelprodukt als einen gelben Feststoff.
¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,05 (S, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 3,54 (m, 1H), 4,05 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,57 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 4,72 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,92~7,32 (m, 5H), 7,51 (m, 1H), 7,98 (breites s, 1H; -NH)
MS (m/z): 424 (MNa⁺), 402 (MH⁺), 825 (2MNa⁺), 400 (MH^–)
Folgend der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise wurden mit geeigneter Auswahl und Substitution der Reagenzien die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt.
Beispiel 2
11-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-3-methyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triazabenzo[b]fluoren-1,4,5-trion; Verbindung # 2

¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,01~3,15 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 3,55 (m, 1H), 4,56 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 4,71 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,91~7,28 (m, 5H), 7,51 (m, 1H), MS (m/z): 424 (MNa⁺), 402 (MH⁺), 825 (2MNa⁺), 400 (MH^–)

Beispiel 3
11-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-methyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triaza benzo[b]fluoren-1,4,5-trion; Verbindung # 3

¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,01~3,27 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 33,58 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,74~7,19 (m, 5H), 7,34 (d, 1H, J = 10,34 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 10,34 Hz) MS (m/z): 426 (MNa⁺), 404 (MH⁺), 829 (2MNa⁺), 402 (MH^–)

Beispiel 4
11-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triazabenzo[b]fluoren-1,4,5-trion; Verbindung # 4

¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,03 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 6,69~7,21 (m, 5H), 7,32 (d, 1H, J = 10,75 Hz), 7,51 (d, 1H), J = 10,75 Hz) MS (m/z): 426 (MNa⁺), 404 (MH⁺), 829 (2MNa⁺), 402 (MH^–)

Beispiel 5
11-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-benzyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triaza benzo[b]fluoren-1,4,5-trion; Verbindung # 5

¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,03 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 6,69~7,51 (m, 12H), MS (m/z): 502 (MNa⁺), 981 (2MNa⁺), 478 (MH^–)

Beispiel 6
11-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-7-methyl-5b,8,9,12-tetrahydro-7H,11H-7,10a,12-triazanaphthol[2,3-a]azulen-5,6,10-trion; Verbindung # 7

MS (m/z): 416 (MH⁺), 414 (MH^–).

Beispiel 7
11-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triaza benzo[b]fluoren-1,4,5-trion; Verbindung # 8
¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,12 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,88 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,98~7,16 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 10,0 Hz)
MS (m/z): 404 (MH⁺); 426 (MNa⁺), 829 (2MNa⁺), 402 (MH^–)
Beispiel 8
11-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triazabenzo[b]fluoren-1,4,5-trion; Verbindung # 9
¹H-NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,02 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,92 (m, b, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (d, 1H), J = 8,7), 7,98 (s, 1H)
MS (m/z): 404 (MH⁺); 426 (MNa⁺), 829 (2MNa⁺), 402 (MH^–)
Beispiel 9
11-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-pyridin-2-ylmethyl-2,3,4a,11-tetrahydro-10H-3,10,11a-triaza benzo[b]fluoren-1,4,5-trion; Verbindung # 10

MS (m/z): 481 (MH⁺); 503 (MNa⁺), 983 (2MNa⁺), 479 (MH^–)

Beispiel 10
IN VITRO-TESTEN
Cyclische Nucleotidphosphodiesteraseuntersuchung (PDE)
PDEV-Isolierung
PDEV wurde aus Kanninchen und menschlichem Gewebe gemäß dem durch Boolell et al. (Boolell, M., Allen, M. J, Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S, Muirhead, G. J. Naylor, A. M.
Osterloh, I. H. und Gingell, C) in International Journal of Impotence Research 1996 8, 47–52 beschriebenen Protokoll mit kleineren Modifikationen durchgeführt.
Kurz gesagt wurden Kanninchen- oder Menschengewebe in einer eiskalten Pufferlösung enthaltend 20 mM HEPES (pH 7,2), 0,25 M Sucrose, 1 mM EDTA und 1 mM PMSF homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 100.000 g für 60 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch 0,2 μM Filter filtriert und auf eine Pharmacia Mono Q Anionenaustauschsäule (1 ml Bettvolumen) beladen, die mit 20 mM HEPES, 1 mM EDTA und 0,5 mM PMSF equilibriert wurde. Nach dem Herauswaschen nicht gebundener Proteine wurden die Enzyme mit einem linearen Gradienten von 100–600 mM NaCl im gleichen Puffer (35 bis 50 ml gesamt), abhängig vom Gewebe eluiert. Enzyme aus Skelettmuskel, Schwellkörper, Retina, Herz und Blutplättchen wurden mit 35, 40, 45, 50 bzw. 50 ml verdünnt) eluiert. Die Säule wurde mit einer Fliesgeschwindigkeit von 1 ml/Min betrieben und 1 ml Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen umfassend verschiedene PDE-Aktivitäten wurden getrennt gesammelt und für spätere Untersuchungen verwendet.
Messung der Inhibierung von PDEV
Die PDE-Untersuchung wurde wie durch Thompson and Appleman in Biochemistry 1971 10, 311–316 beschrieben mit kleineren Modifikationen, wie sie unten erwähnt werden, durchgeführt.
Die Untersuchungen wurden an ein 96 Vertiefungsformat angepaßt. Das Enzym wurde in 5 mM MgCl₂, 15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml Rinderserumalbumin, 1 μM cGMP oder cAMP, 0,1 μCi [³H]-cGMP oder [³H]-cAMP und 2–10 μl Säuleneluierung untersucht. Das Gesamtvolumen der Untersuchung war 100 μl. Die Reaktionsmischung wurde bei 30°C für 30 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Sieden für 1 Minute gestoppt und dann auf Eis herabgekühlt. Die resultiertenden [³H]5'-Mononukleotide wurden weiter zu ungeladenen [³H]-Nukleotiden durch Zugabe von 25 μl 1 mg/ml Schlangengift (Ophiophagus hannah) und Inkubieren bei 30°C für 10 Minuten umgewandelt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1 ml Bio-Rad AG1-X2 Harz-Slurry (1:3) beendet. Alle geladenen Nukleotide wurden durch das Harz gebunden und lediglich ungeladene [³H]-Nukleoside verblieben in der überstehenden Flüssigkeit nach der Zentrifugation. Ein Aliquot von 200 μl wurde entnommen und durch Flüssigkeitsszintillation gezählt. Die PDE-Aktivität wurde als pmol cyclisches Nukleotid hydrolysiert/min/ml einer Enzymzubereitung ausgedrückt.
Inhibitoruntersuchungen wurden in einem Untersuchungspuffer mit einer Endkonzentration von 10% DMSO durchgeführt. Unter diesen Bedingungen erhöhte sich die Hydrolyse des Produkts mit der Zeit und der Enzymkonzentration in einer linearen Art und Weise.
Beispiel 11
In Vitro-Bestimmung des K_i für Phosphodiesteraseinhibitoren:
Die Untersuchungen wurden an ein 96-Vertiefungsformat angepaßt. Phosphodiesterase wurde in 5 mM MgCl₂, 15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml Rinderserumalbumin, 30 nM ³H-cGMP und Testverbindung unter verschiedenen Konzentrationen untersucht. Die Menge an verwendetem Enzym für jede Reaktion war so, daß weniger als 15% des Anfangssubstrats während der Untersuchungsperiode umgewandelt wurden. Für alle Messungen wurde die Testverbindung aufgelöst und in 100% DMSO (2% DMSO in der Untersuchung) verdünnt. Das Gesamtvolumen der Untersuchung war 100 μl. Die Reaktionsmischung wurde bei 30°C für 90 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Sieden für 1 Minute gestoppt und dann unmittelbar durch Transfer zu einem Eisbad gekühlt. Zu jeder Vertiefung wurden dann 25 μl 1 mg/ml Schlangengift (Ophiophagus hannah) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 30°C für 10 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1 ml Bio-Rad AG1-X2 Harz-Slurry (1:3) beendet. Ein Aliquot von 200 μl wurde entnommen und durch Flüssigkeitsszintillation gezählt.
Die prozentuale Inhibierung der maximalen Substratumwandlung (durch das Enzym in Abwesenheit eines Inhibitors) wurde für jede Testverbindungskonzentration berechnet. Unter Verwendung einer nicht linearen Regressionsanalyse von GraphPad Prism's (sigmoidale Dosisreaktion) wurde die prozentuale Inhibierung gegen den Logarithmus der Testverbindungskonzentration aufgetragen, um den IC₅₀ zu bestimmen. Unter Bedingungen, wo die Substratkonzentration «K_m des Enzyms ist (K_m = Substratkonzentration, bei der die Hälfte der maximalen Geschwindigkeit des Enzyms erreicht wird), ist K_i äquivalent zum IC₅₀-Wert.
Folgend den in Beispielen 10 und 11 hier beschriebenen Vorgehensweisen wurden entsprechende Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezüglich PDEV- und PDEVI-Aktivität getestet. PDEV-Inhibitionsaktivitäten für diese Verbindungen sind als Ki-Wert (nM) in der Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4

ID-Nr PDEV Ki (nM)

1 7

2 69

3 17

4 80

5 123

7 148

8 14

9 48

10 63
Beispiel 12
In vivo-Testen
Folgend der von Carter et al., (Carter, A. J. Ballard, S. A. und Naylor, A. M.) in The Journal of Urology 1998, 160, 242–246 offenbarten Vorgehensweise wurde Verbindung # 8 als aktiv für eine in vivo-Aktivität getestet.
Beispiel 13
Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung von Beispiel 1 mit ausreichend feinverteilter Lactose zubereitet, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg bereitzustellen, um eine Hardgelkapsel der Größe O zu füllen.
Während die vorangehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele zum Zwecke der Veranschaulichung bereitgestellt werden, wird es verstanden, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Anpassungen und/oder Modifikationen umfaßt, die innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche und ihrer Äquivalente liegen.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder (II):
wobei: X O oder NR⁶ ist; R⁶ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl ist; der Arylteil der Aryl-C_1-3-alkylgruppe Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Halogen-, C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy- oder Methylendioxy-Substituenten ist; der Heteroarylteil der Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe Thienyl, Furyl oder Pyridyl ist, wobei die Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe optional unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen-, C_1-6-Alkyl- oder C_1-6-Alkoxy-Substituenten; R¹ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist; alternativ R⁶ und R¹ zusammengenommen sind als C_3-4-Alkyl oder C_3-4-Alkenyl; n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R² C_5-10-Alkyl (optional unabhängig substituiert mit einem bis drei Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, NHR^A- oder N(R^A)₂-Substituenten), Aryl (optional unabhängig substituiert mit einem bis drei R^C-Substituenten), Cycloalkyl (optional unabhängig substituiert mit einem bis drei R^A-Substituenten), Heteroaryl (optional unabhängig substituiert mit einem bis drei R^C-Substituenten) und Heterocycloalkyl (optional unabhängig substituiert mit einem bis drei R^C-Substituenten) ist; jedes R^A unabhängig C_1-6-Alkyl, Aryl, C_1-6-Aralkyl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl optional substituiert sein kann mit einem bis drei R^B; jedes R^B unabhängig Halogen, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Acetylamino, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonylamino, Hydroxy-C_1-6-alkylamino, NHR^A und N(R^A)₂ ist: R^C Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, -CO₂R^D, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, NR^DR^E oder Aryl-C_1-3-alkyl ist; R^D Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R^E Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-7-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkylsulfonyl ist; R³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkenylcarbonyl oder C_2-6-alkinylcarbonyl ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; R⁴ unabhängig Halogen, Nitro, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -OR^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, wobei RA wie oben definiert ist, Phenyl (optional substituiert mit einem bis drei R^B-Substituenten), Heteroaryl (optional substituiert mit einem bis drei R^B-Substituenten) oder Heterocycloalkyl (optional substituiert mit einem bis drei R^B-Substituenten) ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² Phenyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl ist; oder ein bicyclisches Ringsystem der allgemeinen Formel
wobei: die bicyclische Ringstruktur angefügt ist an den Rest des Moleküls über eines der Benzolkohlenstoffatome; der kondensierte Ring A eine 5- oder 6-gliedrige, gesättigte, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte Ringstruktur ist und welche Kohlenstoffatom und optional ein bis zwei O-, S- oder N-Heteroatome umfaßt; der Benzolbereich der Ringstruktur optional unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen-, Hydroxy-, C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, -CO₂R^B-, Halo-C_1-6-alkyl-, Halo-C_1-6-alkoxy-, Cyano-, Nitro- oder NR^AR^B-Substituenten; R^A Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-7-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkylsulfonyl ist; R^B Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; der A-Ringbereich der Ringstruktur optional unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren Halogen-, C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy- oder Aryl-C_1-3-alkyl-Substituenten; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R⁴ Halogen oder C_1-6-Alkyl ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei: R⁶ C_1-4-Alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl ist; R¹ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist; R² Furyl oder ein bicyclisches Ringsystem der allgemeinen Formel
ist, wobei die bicyclische Ringstruktur angefügt ist an den Rest des Moleküls über eines der Benzolkohlenstoffatome; der kondensierte A-Ring eine 5- oder 6-gliedrige, vollständig ungesättigte Ringstruktur ist, welche Kohlenstoffatome und optional ein bis zwei O-Heteroatome umfaßt; R³ Wasserstoff ist; m 0 ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei: R⁶ Methyl, Benzyl oder 2-Pyridylmethyl ist; R¹ Wasserstoff oder Methyl ist; R² 2,3-Dihydrobenzofuryl, 3,4-Methylendioxyphenyl oder Furyl ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei: X NR⁶ ist; R⁶ Methyl oder 2-Pyridylmethyl ist; R¹ Wasserstoff ist; n 0 ist; R² 2,3-Dihydrobenzofuryl oder 3,4-Methylendioxyphenyl ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R⁶ Methyl ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Verwendung in: Behandlung von Sexualfehlfunktion, wie männlicher Sexualfehlfunktion, männlicher Erektionsfehlfunktion, Impotenz, weiblicher Sexualfehlfunktion, weiblicher Sexualerregungsfehlfunktion oder weiblicher Sexualfehlfunktion in Bezug auf Blutfluß und Stickoxidherstellung in den Geweben der Vagina und Klitoris; zur Erhöhung der Konzentration an cGMP in Penisgewebe eines männlichen Subjekts; der Behandlung von Frühgeburt, Dysmenorrhoe, einer kardiovaskulären Störung, Atherosklerose, einer Arterienverschlußstörung, Thrombose, Koronarruhestenose, Angina pektoris, Myokardialinfarkt, Herzversagen, einer ischämischen Herzstörung, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Asthma, intermittierendem Hinken oder diabetischen Komplikationen.