DE69916627T2

DE69916627T2 - 5-heterozyklyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen

Info

Publication number: DE69916627T2
Application number: DE69916627T
Authority: DE
Inventors: Zhihua Sui; Jihua Guan; J. Mark MACIELAG
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-09-04
Filing date: 1999-09-02
Publication date: 2005-07-28
Anticipated expiration: 2019-09-03
Also published as: DE69916627D1; DK1109814T3; EP1109814A1; EP1109814B1; ATE264861T1; WO2000014088A1; US6077841A; PT1109814E; CA2342830A1; JP2002524460A; AU5704199A; ES2220109T3; JP4717210B2; CA2342830C

Description

Bereich der Erfindung
Diese Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen, deren Synthese und deren Verwendung für die Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung substituierte 5-Heterocyclyl-pyrazolpyrimidone, die für die Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion nützlich sind.
Hintergrund der Erfindung
Erektile Dysfunktion (ED) wird als die Unfähigkeit definiert, eine ausreichend feste Erektion für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr zu erreichen oder aufrecht zu erhalten. Im Augenblick wird geschätzt, daß ungefähr 7 bis 8% der männlichen Population in einigem Ausmaß an ED leiden, das Äquivalent von mindestens 20 Millionen Männern allein in den Vereinigten Staaten. Da die Wahrscheinlichkeit von ED mit dem Alter zunimmt, wird vorhergesehen, daß das Auftreten dieser Kondition in der Zukunft ansteigen wird, da das durchschnittliche Alter der Population ansteigt.
Die männliche erektile Dysfunktion kann die Folge von psychogenen und/oder organischen Faktoren sein. Obwohl ED multi-faktoriell ist, ist es bei bestimmten Untergruppen innerhalb der männlichen Population wahrscheinlicher, daß sie die Symptome der Erkrankung aufweisen. Insbesondere haben Patienten mit Diabetes, Bluthochdruck, Herzerkrankung und Multipler Sklerose eine besonders hohe Prävalenz von ED. Zusätzlich neigen Patienten, die bestimmte Klassen von Wirkstoffen, wie zum Beispiel Antihypertensiva, Antidepressiva, Sedativa und Angst-lösende Substanzen nehmen, dazu, an ED zu leiden.
Die Behandlungen der ED schließen eine Vielzahl von pharmakologischen Mitteln, Vakkumvorrichtungen und Penisprothesen ein. Unter den pharmakologischen Mitteln werden augenblicklich Papaverin, Phentolamin und Alprostadil in der Praxis verwendet. Diese Mittel sind nur nach direkter intracavernosaler oder intraurethraler Injektion wirksam und sind mit Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Priapismus, Fibrose, Penisschmerzen und Hämatomen an der Injektionsstelle assoziiert. Vakuumvorrichtungen sind eine nicht-invasive alternative Behandlung für ED. Diese Vorrichtungen produzieren eine Erektion durch Erzeugen eines nega tiven Drucks um den Schaft des Penis herum, der zu einem erhöhten Blutfluß in den Corpus Cavernosum durch passive arterielle Dilation führt. Obwohl diese Form der Therapie häufig bei ED organischen Ursprungs erfolgreich ist, beinhalten Beschwerden den Verlust an Spontaneität und die Zeit, die mit der Verwendung einer mechanischen Verwendung zusammenhängt, und Schwierigkeiten mit der Ejakulation. Eine Vielzahl von halb-festen oder aufblasbaren Penisprothesen wurde mit einigem Erfolg verwendet, insbesondere bei diabetischen Männern. Diese Vorrichtungen werden allgemein berücksichtigt, wenn andere Behandlungsoptionen versagt haben, und sind mit einem erhöhten Risiko an Infektion und Ischämie assoziiert.
Kürzlich wurde der Phosphodiesterase V (PDEV)-Inhibitor Sildenafil (Viagra^®) durch die FDA als eine oral effektive Medikation für die Behandlung von ED zugelassen. Sildenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on und eine Zahl von verwandten Analoga und deren Verwendung als antianginale Mittel sind in den U.S.-Patent Nrn. 5,250,534 und 5,346,901 beschrieben. Die Verwendung von Sildenafil und verwandten Analoga zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion ist in der PCT/Internationalen Anmeldung Publikations-Nr. WO 94/28902, veröffentlicht am 22. Dezember 1994, beschrieben. In klinischen Studien verbesserte der Wirkstoff die sexuelle Funktion in ungefähr 70% der Männer, die an ED von psychogener oder organischer Ätiologie leiden. Jedoch zeigte der Wirkstoff eine weniger dramatische Effizienz im Patienten, die einer radikalen Prostata-Ektomie unterzogen wurden, mit verbesserten Erektionen in 43% der Patienten, die Sildenafil einnahmen, versus 15% Placebo. Zusätzlich ist die Verwendung von Sildenafil mit mehreren unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert, einschließlich Kopfschmerz, Erröten und gestörter Farbsicht, die sich aus den nicht selektiven Effekten auf eine Vielzahl von Geweben ergeben. Trotz dieser Nachteile wird dieser Wirkstoff von den Patienten als bevorzugt gegenüber anderen Behandlungen gesehen, die die Einführung der Medikation direkt in den Penis via Injektion, die Verwendung einer externen Vorrichtung oder ein chirurgisches Verfahren einschließen.
Dinh et al. (J. Org. Chem. 1975, 40, 2825) beschreiben die Herstellung von 5-Hydroxymethyl-2-furanyl und 5-Benzyloxy-2-furanylpyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on als Nebenprodukte und Intermediate in der Herstellung von Analoga von Formycin B.
Bacon et al., in U.S.-Patent Nr. 5,294,612, beschreiben eine Reihe von 6-Heterocyclylpyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-on-Phosphodiesterase-Inhibitoren und deren Verwendung in der Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung.
WO-A-96/16657 beschreibt die Verwendung von bestimmten 5-Phenylpyrazol[4,3]pyrimidin-7-onen für die Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Die sexuell stimulierte Peniserektion resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel von physiologischen Prozessen, die das Zentralnervensystem, das periphere Nervensystem und den glatten Muskel einschließen. Genauer aktiviert die Freisetzung von Stickstoffoxid aus den nicht-adrenergen, nicht-cholinergen Nerven und dem Endothelium die Guanylylzyklase und erhöht die intrazellulären cGMP-Spiegel im Corpus Cavernosum. Die Erhöhung an intrazellulärem cGMP verringert die intrazellulären Calcium-Spiegel, was zu trabekulärer Entspannung der glatten Muskulatur führt, was im Gegenzug zu einer körperlichen Volumenexpansion und Kompression der sub-tunikalen Venolen führt, was zu Peniserektion führt.
Von Mitteln, die die Konzentration von cGMP im Penisgewebe entweder durch verstärkte Freisetzung oder verringerten Abbau von cGMP erhöhen, wird erwartet, das sie effektive Behandlungen für ED sind. Die intrazellulären Spiegel von cGMP werden durch die Enzyme, die an seiner Bildung und Abbau beteiligt sind, nämlich den Guanylatzyklasen und den zyklischen Nukleotid-Phosphodiesterasen (PDEs), reguliert. Bis heute wurden mindestens neun Familien von Säugetier-PDEs beschrieben, von denen fünf in der Lage sind, das aktive cGMP zu dem inaktiven GMP unter physiologischen Bedingungen zu hydrolysieren (PDEs I, II, V, VI und IX). PDE V ist die vorherrschende Isoform im menschlichen Corpus Cavernosum. Von Inhibitoren von PDEV würde daher erwartet werden, daß sie die Konzentration von cGMP im Corpus Cavernosum erhöhen und die Dauer und die Frequenz der Peniserektion verbessern.
PDEV wurde in menschlichen Plättchen und vaskulärem glattem Muskel gefunden, was eine Rolle dieses Enzyms in der Regulierung von intrazellulären Konzentrationen von cGMP in kardiovaskulärem Gewebe vermuten läßt. In der Tat wurde von Inhibitoren von PDEV gezeigt, daß diese eine Endothel-abhängige Vasorelaxation durch Verstärkung der Zunahme von intrazellulären cGMP, das durch Stickstoffoxid induziert wird, produzieren. Darüber hinaus verringern PDEV-Inhibitoren selektiv den pulmonalen arteriellen Druck in Tiermodellen von kongestiven Herzversagen und pulmonalen Bluthochdruck. Daher würden PDEV-Inhibitoren zusätzlich zu ihrer Verwendung bei ED möglicherweise einen therapeutischen Vorteil bei Erkrankungen wie Herzversagen, pulmonalem Hochdruck und Angina aufweisen.
Es ist demzufolge eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, welche Phosphodiesterasen inhibieren, spezifisch PDEV. Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, welche bei der Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere erektiler Dysfunktion in männlichen Tieren, nützlich sind. Es ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere erektiler Dysfunktion, unter der Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu identifizieren.
Wir beschreiben nun eine Reihe von 5-Heterocyclyl-pyrazolyl[4,3-d]pyrimidin-7-onen mit der Fähigkeit, Phosphodiesterase Typ 5 in einem Enzymassay zu inhibieren.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Verbindung der Formel (I)
worin
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl;
R³ ausgewählt ist aus

ein heteroaromatischer Fünf-Ring ist, welcher aus Kohlenstoffatomen und aus einem bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht;
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, fluoriniertem C₁-C₆-Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹;
R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl,
R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkyl-NR¹³R¹⁴, oder
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-N(R¹⁰)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, NR¹¹R¹² oder CONR¹¹R¹²;
R¹⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cykloalkyl, (Hydroxy)C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Aralkenyl oder C(O)NH₂; R¹⁰ bevorzugterweise ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, (Hydroxy)C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Aralkenyl oder C(O)NH₂;
R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, (Hydroxy)C₁-C₆-Alkyl oder (C₁-C₆-Alkoxy)C₁-C₆-Alkyl; und
R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl, oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinyl-Gruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, NR¹¹R¹² oder CONR¹¹R¹²;
vorausgesetzt daß, wenn R³
ist und R⁵ und R⁶ beide Wasserstoff sind, R⁴ dann ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, fluoriniertem C₁-C₆-Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₂-C₆-Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung von Formel (I), worin
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl;
R³ ausgewählt ist aus

ein heteroaromatischer Fünf-Ring ausgewählt aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl oder Imidazolyl ist;
R⁴ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, fluoriniertem C₁-C₄-Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹;
R⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy;
R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkyl-NR¹³R¹⁴, oder
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-N(R¹⁰)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, NR¹¹R¹² oder CONR¹¹R¹²; und
R¹⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, (Hydroxy)C₁-C₄-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ar(C₁-C₄)-Alkyl, Ar(C₁-C₄)-Alkenyl oder C(O)NH₂;
vorausgesetzt, daß, wenn R³
und R⁵ Wasserstoff ist, R⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, fluoriniertem C₁-C₄-Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₂-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹;
und alle anderen Variablen, wie oben definiert;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
In einer Klasse der Erfindung ist die Verbindung von Formel (I) ausgewählt aus
worin Y ausgewählt ist aus O, S oder N-R¹⁵, worin R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl;
und alle anderen Variablen, wie oben definiert;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verdeutlichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen. Eine Verdeutlichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Mischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers. Die Erfindung wird verdeutlicht durch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Mischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers.
Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung der Verbindungen, wie hierin beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion, und/oder Impotenz in einem bedürftigen Subjekt zur Verfügung.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt substituierte 5-Heterocyclyl-pyrazolpyrimidone zur Verfügung, die nützlich für die Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere ED, sind. Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung primär für die Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion oder erektiler Dysfunktion brauchbar sind, können sie auch für die Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion, die mit klitoralen Störungen verwandt sind, und vorzeitige Wehen und Dysmenorrhoe brauchbar sein.
Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß der Formel I
worin alle Variablen wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel I können im tautomeren Gleichgewicht mit der korrespondierenden Enolform existieren, wie Verbindungen der Formel (VII):
Während man annimmt, daß die Verbindungen überwiegend in der Ketoform, wie Verbindungen von Formel (I), vorliegen und wie es als solches durch diese Beschreibung repräsentiert sein wird, soll es so verstanden sein, daß die Erfindung beide tautomere Formen betrachtet, sowie Mischungen davon, und daß alle solche Formen und Mischungen davon innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
Zur Verwendung in der Medizin betreffen die Salze der Verbindungen dieser Erfindung nicht-toxische "pharmazeutisch akzeptable Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen brauchbar sein. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen schließen Säure-Additionssalze ein, die zum Beispiel durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, wie zum Beispiel Salzsäu re, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden. Weiterhin können, wenn die Verbindungen der Erfindung eine saure Gruppe tragen, geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze davon Alkalimetallsalze einschließen, zum Beispiel Natrium oder Calciumsalze; Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Calcium oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet wurden, zum Beispiel quaternäre Ammoniumsalze. Daher beinhalten repräsentative pharmazeutisch akzeptable Salze die folgenden:
Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Zitrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glucollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Jodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Pamoat-(Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Bereichs Pro-Pharmaka (Prodrugs) der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solchen Pro-Pharmaka funktionelle Derivate der Verbindungen sein, welche leicht in vivo in die erforderliche Verbindung überführbar sind. Daher soll in den Verfahren zur Behandlung der vorliegenden Erfindung der Begriff "Verabreichen" die Behandlung von verschiedenen beschriebenen Erkrankungen mit der spezifisch beschriebenen Verbindung oder mit einer Verbindung umfassen, die nicht spezifisch beschrieben ist, die sich jedoch nach der Verabreichung an den Patienten in vivo in die angegebene Verbindung umwandelt, einschließen. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung von geeigneten Pro-Pharmakon-Derivaten sind zum Beispiel in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung mindestens ein chirales Zentrum haben, können sie dementsprechend als Enantiomere vorkommen. Wo die Verbindungen zwei oder mehrere chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere existieren. Es ist so zu verstehen, daß alle diese Isomere und Mischungen davon im Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Weiterhin können einige der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe vorkommen und es ist beabsichtigt, daß diese in der vorliegenden Erfindung beinhaltet sind. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln formen und es ist beabsichtigt, daß diese Solvate im Umfang dieser Erfindung umfaßt sind.
Der Begriff "Subjekt", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, bevorzugterweise auf ein Säugetier, am meisten bevorzugt einen Menschen, das Objekt einer Behandlung, einer Beobachtung oder eines Experiments war.
Der Begriff "therapeutisch effektive Menge", wie hierin verwendet, bedeutet die Menge einer aktiven Verbindung oder eines pharmazeutischen Mittels, die die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen auslöst, die von einem Forscher, Veterinär, Doktor der Medizin oder einem anderen Kliniker gesucht wird, welches Erleichterung der Symptome der behandelten Krankheit oder Störung beinhaltet.
Der Begriff "Alkyl" soll gerade oder verzweigte Alkanketten von einem oder sechs Kohlenstoffatomen oder jeder Zahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten. Zum Beispiel beinhalten Alkylradikale Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Buty1, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 2-Methylpentyl. Gleichermaßen beinhalten Alkenyl- und Alkynylgruppen gerade und verzweigte Ketten von Alkenen und Alkynen, die 1- bis 8-Kohlenstoffatome oder jede Zahl innerhalb dieses Bereiches aufweisen.
Der Begriff "Aryl" zeigt aromatische Gruppen, wie zum Beispiel Phenyl und Naphthyl an.
Der Begriff "Aralkyl" bedeutet eine C₁-C₆-Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe (z.B. Benzyl, Phenylethyl) substituiert ist. Gleichermaßen bedeutet der Begriff "Aralkenyl" eine C₁-C₆-Alkenylgruppe substituiert mit einer Arylgruppe.
Der Begriff "Halogen" soll Jod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
Das Symbol
und der Begriff "fünf-gliedriger heteroaromatischer Ring", wie hierin verwendet, repräsentiert ein stabiles fünf-gliedriges monozyklisches aromatisches Ringsystem, welches Kohlenstoffatome und von eins bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, beinhaltet. Der heteroaromatische Ring kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Weiterhin, wenn der heteroaromatische Ring substituiert ist, zum Beispiel durch R⁴, R⁵ oder R⁶-Substituenten, kann der(die) Substituent(en) an jedem Kohlenstoffatom oder Heteroatom innerhalb des Rings gebunden sein, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele für fünf-gliedrige heteroaromatische Ringe beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl.
Das Symbol
repräsentiert ein neun-gliedriges benzo-kondensiertes heteroaromatisches Ringsystem, welches Kohlenstoffatome und von eins bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, beinhaltet. Der benzo-kondensierte heteroaromatische Ring kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Weiterhin, wenn der benzo-kondensierte heteroaromatische Ring substituiert ist, zum Beispiel durch R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷-Substituenten, kann der(die) Substituent(en) an jedem Kohlenstoffatom oder Heteroatom innerhalb des Rings gebunden sein, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele für neun-gliedrige benzo-kondensierte heteroaromatische Ringe beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und Benzotriazolyl.
Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, repräsentiert ein stabiles fünf- oder sechsgliedriges monozyklisches aromatisches Ringsystem oder ein neun- oder zehn-gliedriges benzo-kondensiertes heteroaromatisches Ringsystem, welches Kohlenstoffatome und von eins bis drei Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, beinhaltet. Die Heteroarylgruppe kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele von Heteroarylgruppen beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Benzindazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen beinhalten Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
Unter der Standard-Nomenklatur, die während dieser gesamten Beschreibung verwendet wird, wird der Endteil der ausgewiesenen Seitenkette als erstes beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität in Richtung des Anhängungspunktes. Daher bezieht sich zum Beispiel ein "PhenylC₁-C₆-alkylamidoC₁-C₆-alkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel:
Wie hierin verwendet, ist beabsichtigt, daß der Begriff "Zusammensetzung" ein Produkt umfaßt, das die spezifizierten Bestanteile der spezifizierten Menge umfaßt, sowie jedes Produkt, welches sich direkt oder indirekt aus Kombinationen der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen ergibt.
Es ist beabsichtigt, daß die Definition jedes Substituenten oder jeder Variablen (zum Beispiel R¹⁰ in Anspruch 3) an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig von seinen Definitionen anderswo in diesem Molekül ist. Es ist zu verstehen, daß Substituenten und Substitutionsmuster an den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet ausgewählt werden können, um Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die chemisch stabil sind und die einfach durch die Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, sowie durch jene Methoden, die nachstehend hierin dargelegt sind, synthetisiert werden.
Die Fähigkeit der Verbindungen, ED zu behandeln, kann gemäß der Verfahren, die in Beispiel 4 hierin beschrieben sind, bestimmt werden. Zusätzlich sind Verfahren zur Bestimmung der cGMP-PDE und cAMP-PDE inhibitorischen Aktivitäten der Verbindungen, welche indikativ für deren Fähigkeit zur Behandlung von ED sind, in WO 93/06104, WO 93/07149, WO 93/12095, WO 94/00453, WO 94/05661 und WO 96/16657 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion in einem bedürftigen Subjekt zur Verfügung, welches umfaßt, das Verabreichen einer der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer Quantität, die effektiv ist, ED zu behandeln. Die Verbindung kann einem Patienten durch jede herkömmliche Art der Verabreichung verabreicht werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral. Die Quantität der Verbindung, welche für die Behandlung von ED effektiv ist, ist zwischen 0,1 mg pro kg und 20 mg pro kg des Körpergewichts des Subjekts.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verfügung. Bevorzugterweise liegen diese Zusammensetzungen in Form von Einheits-Dosierungen vor, wie zum Beispiel als Tabletten, Pillen, Kapseln, Puder, Granula, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder flüssigen Sprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen; für oral parenteral, intranasal, sublingual oder rektale Verabreichung oder für Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form präsentiert werden, die geeignet ist, für die Verabreichung einmal pro Woche oder einmal pro Monat; zum Beispiel ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie zum Beispiel das Decanoatsalz, kann adaptiert werden, um eine Depotpräparation für die intramuskuläre Injektion zur Verfügung zu stellen. Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, zum Beispiel konventionellen Tablettenbestandteilen, wie zum Beispiel Kornstärke, Lactose, Sucrose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser, vermischt werden, um eine feste Präformulierungs-Zusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon beinhalten. Wenn diese Präformulierungs-Zusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, ist gemeint, daß der aktive Bestandteil durch die Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich effektive Dosierungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Präformulierungs-Zusammensetzung wird dann in Formen von Einheitsdosierungen des Typs, wie oben beschrieben, unterteilt, von 5 bis ungefähr 1000 mg des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung beinhaltend. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig zusammengesetzt sein, um eine Dosierungsform zur Verfügung zu stellen, die die Vorteile der verlängerten Wirkung ermöglicht. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztgenannte in der Form einer Hülle um die zuerstgenannte vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine enterische Schicht separiert sein, welche dazu dient, Aufschluß im Magen zu widerstehen und der inneren Komponente erlaubt, intakt in das Duodenum zu passieren, oder in der Freisetzung verzögert zu werden. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, solche Materialien beinhalten eine Zahl von polymerischen Säuren mit solchen Matrialien wie Schellack, Cetylalkohol und Zelluloseacetat.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung oral oder durch Injektion eingefügt werden können, beinhalten wässrige Lösungen, geeignete aromatisierte Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen, wie zum Beispiel Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosfett oder Erdnussöl, sowie Elexiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete dispergierende oder suspendierende Mittel für wässrige Suspensionen beinhalten synthetische und natürliche Gummis, wie zum Beispiel Tragantgummi, Akazie, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinyl-Pyrrolidon oder Gelatine.
Wo die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu Mischungen von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch konventionellen Techniken, wie präparative Chromatographie, separiert werden. Verbindungen können in razemischer Form hergestellt werden oder individuelle Enantiomere können entweder durch Enantio-spezifische Synthese oder durch Trennung hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel in ihre Komponenten-Enantiomere durch Standardtechniken getrennt werden, zum Beispiel durch die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel (–)-di-p-Toluoyl-d-Weinsäure und/oder (+)-di-p-Toluoyl-1-Weinsäure gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können ebenso durch die Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen auch unter der Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden.
Während jedes der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder erwünscht sein, sensitive oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Das kann durch Mittel der konventionellen Schutzgruppen, wie diejenigen beschrieben in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, erreicht werden. Die Schutzgruppen können durch eine geeignete nachfolgende Stufe unter der Verwendung der Methoden, die in der Technik bekannt sind, entfernt werden.
Das Verfahren zur Behandlung von ED, wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, kann auch unter der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, die irgendeine der Verbindungen, wie hierin definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen ungefähr 5 mg und 1000 mg, bevorzugterweise ungefähr 10 bis 500 mg, der Verbindung enthalten und kann in jeder Form, die für die Art der selektierten Verabreichung nützlich ist, dargestellt werden. Träger beinhalten notwendige und inerte pharmazeutische Arzneiträger, beinhaltend, aber nicht limitiert auf Bindemittel, suspendierende Mittel, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, beinhalten feste Formen, z. B. Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (jede beinhaltend Formulierungen für die sofortige Freisetzung, zeitlich festgelegte Freisetzung und anhaltende Freisetzung), Granula und Pulver und flüssige Formen, wie zum Beispiel Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensio nen. Formen, die für die parenterale Verabreichung nützlich sind, beinhalten sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosis kann in unterteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der intranasalen Form über die topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Hautpflaster, die dem Durchschnittsfachmann in diesem Gebiet bekannt sind, verabreicht werden. Um in der Form eines transdermalen Zuführ-Systems verabreicht zu werden, wird die Dosierungsverabreichung während des Dosierungsschemas natürlich eher kontinuierlich als intermittierend sein.
Die aktive Wirkstoffkomponente kann zum Beispiel für die orale Verabreichung in der Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen, nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger, wie zum Beispiel Ethanol, Glycerol, Wasser und ähnlichem, kombiniert sein. Weiterhin können, wenn gewünscht oder erforderlich, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel und Färbemittel in die Mischung eingefügt werden. Geeignete Bindemittel beinhalten, ohne Einschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie zum Beispiel Glucose oder beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie zum Beispiel Akazie, Tragantgummi oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und ähnliches. Zersetzungsmittel beinhalten, ohne Einschränkung, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und ähnliches.
Die flüssigen Formen können geeignete aromatisierte suspendierende oder dispergierende Mittel einschließen, wie zum Beispiel die synthetischen und natürlichen Gummis, zum Beispiel Tragantgummi, Akazie, Methylzellulose und ähnliches. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen gewünscht. Isotonische Präparationen, die gewöhnlich geeignete Konservierungsmittel beinhalten, werden verwendet, wenn intravenöse Verabreichung gewünscht wird.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in Form eines Liposomen-Zuführ-Systems verabreicht werden, zum Beispiel als kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Liposomen können durch eine Vielzahl von Phospholipiden, wie zum Beispiel Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger, an welche die Verbindungsmoleküle gekuppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenso mit löslichen Polymeren als gezielte Wirkstoffträger gekuppelt sein. Solche Polymere können einschließen Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin substituiert mit Palmitoylrest. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekuppelt sein, die nützlich zum Erreichen der kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffes sind, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipathische Block-Copolymere von Hydrogelen.
Verbindungen dieser Erfindung können in jeder der vorangegangenen Zusammensetzungen und gemäß den Dosierungsschemata, die in der Technik etabliert sind, verabreicht werden, wenn immer die Behandlung von ED benötigt ist.
Die tägliche Dosierung der Produkte kann über einen weiten Bereich von 5 bis 1000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag variieren. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugterweise in der Form von Tabletten zur Verfügung gestellt, beinhaltend 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0; 100; 250 und 500 mg des aktiven Bestandteiles für die symptomatische Anpassung der Dosierung für den Patienten, der behandelt werden soll. Eine effektive Menge des Wirkstoffes wird gewöhnlicherweise durch ein Dosierungslevel von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag geliefert. Bevorzugterweise ist der Bereich von ungefähr 0,2 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Schema von 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Zu verabreichende optimale Dosierungen können leicht vom Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung, der Stärke der Präparation und dem Fortschreiten des Krankheitszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten Patienten in Verbindung stehen, der behandelt wird, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Zeit der Verabreichung, dazu führen, daß es nötig ist, die Dosierungen zu adjustieren.
Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung, insbesondere in Schemata und Beispielen, verwendet werden, sind wie folgt:

DMAP: = Dimethylaminopyridin
DMF: = Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
Et₃N: = Triethylamin
EtOH: = Ethanol
McOH: = Methanol
r.t.: = Raumtemperatur
TEA: = Triethylamin

Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R¹ und R² wie vorher definiert und
ein geeignet substituierter fünf-gliedriger heteroaromatischer Ring oder ein geeignet substituierter neun-gliedriger benzokondensierter heteroaromatischer Ring, wie definiert für R³ oben, ist, mit einem geeignet substituierten Amin, wie definiert für R⁸ und R⁹ oben. Die Reaktion wird normalerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, bevorzugterweise in der Anwesenheit eines Lösungsmittels, zum Beispiel einem Alkanol, beinhaltend ein bis drei Kohlenstoffatome, unter der Verwendung von Überschuß an dem Amin, um das Säurenebenprodukt, HCl, zu fangen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden durch Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
durch Reagieren mit Chlorsulfonsäure bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis 50°C, in Abhängigkeit von der Reaktivität der heterozyklischen Gruppe,
.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können hergestellt werden durch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
durch Anwendung bekannter Zyklisierungsverfahren für Pyrimidinon-Ringbildung. Daher kann die Zyklisierung beispielsweise durch Behandlung von (IV) mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Calciumcarbonat, in einem Ethanol-Wasser-Medium bei einer Rückflußtemperatur für 2-65 Stunden erfolgen. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) auch durch Behandlung von (IV) mit Polyphosphorsäure bei oder nahe 140°C für 6-18 Stunden erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V):
durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
worin
wie vorher definiert ist. Die Reaktion ist gewöhnlicherweise unter einem Überschuß von (VI) in der Anwesenheit eines Überschusses eines aliphatischen tertiären Amines, wie Triethylamin, durchgeführt, das als Scavenger für das Säurenebenprodukt (HCl) agiert, optional in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel 4- Dimethylaminopyridin, in einem inertem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, bei 0°C bis Raumtemperatur für 2-24 Stunden.
Die Amine, die in der Reaktion mit (II) verwendet werden, um die Verbindungen der Erfindung zu bilden, die Aminopyrazole der Formel (V) und die Acylchloride von Formel (VI) können, wenn nicht kommerziell erhältlich, einfach von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet durch herkömmliche synthetische Verfahren, in Übereinstimmung mit notwendiger Literatur, aus einfach zugänglichen Ausgangsmaterialien unter der Verwendung von Standardreagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Als eine weitere Verdeutlichung der Synthese der Verbindungen der Erfindung ist die Herstellung von 5-[3-Ethoxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)thiophen-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on und 5-[3-Hydroxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)thiophen-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on in Schema I detailliert dargestellt. Demnach wird das Ausgangsmaterial Pyrazol 1 mit dem Thiophencarbonylchlorid 2 reagiert, um Intermediat 3 zu ergeben. Die Zyklisierung von 3 erfolgt mit Natriumhydroxid in Ethanol, um 4 zu ergeben. Chlorsulfonylierung gefolgt von der Reaktion mit N-Methylpiperazin ergab Verbindung 5 und Verbindung 6.
Schema I
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um dem Verständnis der Erfindung zu helfen, und sind nicht gedacht und sollten nicht so ausgelegt werden, um die in den daran anschließenden Ansprüchen angegebene Erfindung auf irgendeine Weise zu begrenzen.
Falls nicht anders angegeben, wurden die ¹H NMRs an einem 300 MHz Bruker AC 300-Instrument durchgeführt.
Beisipel 1
5-[3-Ethoxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)thiophen-2-yl]-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (5) und 5-[3-Hydroxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)thiophen-2-yl]-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (6)
a. 4-(3-Ethoxythiophen-2-carboxamid)-1-methyl-3-n-propyrazol-5-carboxamid (3)
3-Ethoxythiophen-2-carbonylchlorid 2, hergestellt aus der Reaktion von 3-Ethoxythiophen-2-carbonsäure (2,79 g; 16,2 mmol) mit Oxalylchlorid, wurde zu einer Lösung von 4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrazol-5-carboxamid 1 (2,08 g; 11,4 mmol), DMAP (28 mg; 0,23 mmol) und Et₃N (1,64 g; 16,2 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) bei 0°C addiert und bei r.t. für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Chromatographie (Silicagel, Hexan:Ethylacetat = 3:1) ergab einen weißen Feststoff; mp: 103-104°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,56 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2,43 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,66 (s, br. 1 H), 7,75 (s, br. 1 H), 7,81 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H); MS (m/z): 337 (MH⁺).
b. 5-(3-Ethoxythiophen-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (4)
Eine Mischung von 3 (1,15 g; 3,42 mmol), NaOH (284 mg; 7,1 mmol) in Ethanol (11 ml) und Wasser (34 ml) wurde auf 80°C für 65 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen auf r.t. bildete sich ein weißer Niederschlag. Filtration und Trocknen unter Vakuum ergaben 0,625 g des Produktes. Das Filtrat wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Phase mit 1N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab zusätzliches Produkt; mp: 151-152°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,00 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,54 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,82 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,23 (s, 3 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6,87 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 6 Hz, 1 H); MS (m/z): 319 (MH⁺)
c. 5-[3-Ethoxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)thiophen-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (5) und 5-[3-Hydroxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)thiophen-2-yl]-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (6)
Verbindung 4 (165 mg; 0,517 mmol) wurde zu Chlorsulfonsäure (0,35 ml; 5,2 mmol) bei 0°C addiert. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei 50°C für 24 Stunden gerührt. Eis wurde addiert und die Mischung mit einer Mischung aus CH₂Cl₂/MeOH (9:1) extrahiert, mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein weißer Feststoff erhalten, welcher nach NMR-Analyse hauptsächlich 5-(5-Chlorsulfonyl-3-ethoxythiophen-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on und eine kleine Menge von 5-(5-Chlorsulfonyl-3-hydroxythiophen-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1Hpyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on enthielt. Dieser weiße Feststoff (90 mg; 0,456 mmol) wurde zu einer Lösung von Methylpiperazin (137 mg; 1,37 mmol) in Methanol (abs. 15 ml) addiert und bei r.t. für 4 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest in CH₂Cl₂/MeOH (9:1) gelöst und mit gesättigtem Na₂CO₃ gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂/MeOH (9:1) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit MgSO₄ getrocknet. Der Rest, der nach Verdampfung des Lösungsmittels erhalten wurde, enthielt zwei Verbindungen. Separation und Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) durchgeführt. Verbindung 5 wurde als ein weißer Feststoff durch Elution mit Ethylacetat erhalten; mp: 219-220°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,94 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,74 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,40 (m, 4 H) 2,76 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,35 (m, 4 H), 4,14 (s, 3 H), 4,44 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 10,79 (br s, 1H); MS (m/z): 481 (MH⁺). Das Hydrochloridsalz wurde durch Addieren einer Lösung von HCl in Dioxan (4,0 M; 0,2 ml) zu einer Suspension von freier Base (6,0 mg) in McOH (1 ml) und Rühren für 1 Stunde erhalten. Nach der Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde ein weißer Feststoff erhalten; mp: 225°C (dec.).
Verbindung 6 wurde als ein weißer Feststoff durch Elution mit 10% Methanol in Ethylacetat erhalten. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Addieren einer Lösung von HCl in Dioxan (4,0 M; 0,2 ml) zu einer Suspension von freier Base (6,0 mg) in McOH (1 ml) und Rühren für 1 Stunde. Nach der Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde ein weißer Feststoff erhalten; mp: 257 °C (dec.); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,75 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,70 (m, 6 H) 3,15 (m, 4 H), 4,15 (s, 3 H), 7,61 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 10,85 (s, 1 H); MS (m/z) 453 (MH⁺), 451 (MH^–).
Beispiel 2
5-[7-Ethoxybenzofuran-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (7)
a. 4-(7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamid)-1-methyl-3-n-propylpyrazol-5-carboxamid
Aus 7-Ethoxybenzofuran-2-carbonylchlorid (4,124 g; 20 mmol) 1 (1,82 g; 10 mmol), DMAP (32,5 mg; 0,27 mmol) und Et₃N (2,02 g; 20 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (65 ml) unter der Verwendung der gleichen Prozedur wie für 3 wurde die Verbindung der Überschrift als ein weißer Feststoff erhalten; mp: 219-221 °C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,86 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,43 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,56 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 6 Hz, 1 H); 7,50 (s, br. 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,76 (s, br. 1 H); MS (m/z): 371 (MH⁺).
b. 5-(7-Ethoxybenzofuran-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyr [4,3-d]pyrimidin-7-on (7)
Aus 4-(7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamid)-1-methyl-3-n-propylpyrazol-5-carboxamid (281,5 mg; 0,76 mmol) und NaOH (63 mg; 1,573 mmol) in McOH/H₂O (10 ml/6,5 ml) unter der Verwendung des Verfahrens für 4 wurde die Verbindung 7 der Überschrift als ein weißer Feststoff erhalten; mp: 227-229°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,98 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,46 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,78 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2, 84 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,17 (s, 3 H), 4,29 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 6 Hz, 1 H); 7,92 (s, 1 H); MS (m/z): 353 (MH⁺).
Beispiel 3
Die Sulfonylchlorid-Zwischenprodukte der Verbindungen 8, 9, 11 und 32 konnten im wesentlichen, wie in Beispiel 1c beschrieben, hergestellt werden, mit den folgenden Vorschriften:

1) 5-(4-Chlorsulfonyl-7-ehoxybenzofuran-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on wurde erhalten durch die Reaktion von 5-(7-Ethoxybenzofuran-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (7) mit 12 Äquivalenten Chlorsulfonsäure bei –7 bis 0°C für 3 Stunden;
2) 5-[4,6-bis-(Chlorsulfonyl)-7-ehoxybenzofuran-2-yl]-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on wurde erhalten durch Reaktion von 5-(7-Ethoxybenzofuran-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (7) mit 12 Äquivalenten Chlorsulfonsäure bei 20°C für 18 Stunden; und
3) 5-[4-Chlorsulfonyl-1-methylpyrrol-2-yl)-1-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on wurde erhalten durch Reaktion von 5-(1-Methylpyrrol-2-yl)-1- methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-7-on (7) mit 100 Äquivalenten Chlorsulfonsäure bei 20°C für 4 Tage.

Beispiel 4
Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung 5 von Beispiel 1 mit ausreichend feingeteilter Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zur Verfügung zu stellen, um eine Hartgelkapsel Größe O zu füllen.
Gemäß der Verfahren, die hierin beschrieben sind, wurden die folgenden Verbindungen in Tabelle 1 hergestellt.
Tabelle 1
Beispiel 5
Wie zuvor erwähnt, wird es vom Fachmann auf diesem Gebiet verstanden, daß Verbindungen, die die Freisetzung verstärken oder den Abbau von cGMP aus Corpus Cavernosum-Gewebe inhibieren, die Peniserektion begünstigen werden. Daher wird ein Verfahren beschrieben, um die Fähigkeit der Verbindungen zu bestimmen, die Stickstoffoxid-(NO)-stimulierten cGMP-Spiegel im Penisgewebe zu erhöhen.
Biologische Methoden
Messungen von cGMP-Spiegeln in Corpus Cavernosum-Geweberingen
Gewebepräparation
Männliche New Zealand White-Kaninchen (2,5 kg) werden mit einer Überdosis an Pentobarbiton getötet und ihre Penise schnell operativ entfernt. Epidermales und Bindegewebe wird entfernt und Penise longitudinal in zwei gleiche Streifen und dann lateral geschnitten, um ungefähr 20 Segmente zu ergeben. Die Harnröhre wird sorgfältig präpariert und verworfen. Diese Segmente von Corpora Cavernosa von allen Tieren werden vereinigt und in Dulbecco's-Minimum-Essential-Medium (MEM) bei 37°C für 1 Stunde mit regelmäßigen Wechseln von Medium inkubiert, um den Geweben zu erlauben, sich von der präparativen Behandlung zu erholen.
Effekt der Testverbindung auf die cGMP-Bildung
Die Gewebe werden wie oben präparariert; zwei Penis-Scheiben werden für jede Wirkstoffdosis in 200 μl MEM inkubiert mit verschiedenen Konzentrationen von zugegebener Testverbindung und Natriumnitroprussid (SNP) (10 μmol/l-Endkonzentration). SNP zerfällt spontan in wässriger Lösung, um NO zu erzeugen. Nach der Prä-Inkubation der Gewebe mit den Verbindungen für 10 Minuten bei 37°C, wird cGMP-Bildung durch verschiedene Konzentrationen von SNP stimuliert. Die Röhrchen werden danach bei 37°C für weitere 30 Minuten inkubiert und die Reaktion durch Addieren von 200 μl 1 mol/l Perchlorsäure gestoppt. Die Gewebe werden mit Ultraschall (3 × 20 s Impulse; MSE Soniprep) behandelt, und das Restgewebe durch Zentrifugation pelletiert. Nach der Zentrifugation werden Aliquote des Überstandes entnommen und mit 0,5 mol/l K₃PO₄ neutralisiert. Nach geeigneter Verdünnung im Assay-Puffer werden cGMP-Konzentrationen durch einen Radioimmunoassay (Amersham Dual-Range¹²⁵I-Kit) gemessen, den Instruktionen des Herstellers folgend. Die unteren Detektionsgrenzen sind 1 fmol für cGMP-Tests.
Zyklischer Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE)-Test
PDE-Isolierung
PDEs wurden aus Kaninchengewebe gemäß dem Protokoll von Boolell et al. in International Journal of Impotence Research 1996, 8, 47-52 beschrieben, mit geringen Modifikationen isoliert. Im Grunde wurden die Gewebe in einem eiskalten Puffer beinhaltend 20 mM HEPES (pH 7,2), 0,25 M Sucrose, 1 mM EDTA und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 100.000 g für 60 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde durch einen 0,2 μM-Filter filtriert und auf eine Pharmacia Mono Q-Anionen-Austausch-Säule (1 ml Bettvolumen) geladen, die mit 20 mM HEPES, 1 mM EDTA und 0,5 mM PMSF äquilibriert war. Nach dem Herauswaschen ungebundener Proteine wurden die Enzyme mit einem linearen Gradienten von 100 bis 500 mM NaCl im gleichen Puffer (35 bis 60 ml gesamt, abhängig vom Gewebe) eluiert. Die Säule wurde bei einer Flußrate von 1 ml/min. gefahren und 1 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen, die verschiedene PDE-Aktivitäten umfaßten, wurden separat vereinigt und in späteren Studien verwendet.
Messung der Inhibierung von PDE V
Der PDE-Test wurde im wesentlichen, wie durch Thompson and Appleman in Biochemistry 1971, 10, 311-316 beschrieben, mit geringen Modifikationen durchgeführt. Kurz gesagt wurde das Enzym in 5 mM MgCl₂, 15 mM Tris HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml Rinderserumalbumin, 1 μM cGMP oder cAMP, 0,1 μCi[³H]-cGMP oder [³H]-cAMP und 2-10 μl Säulenelution getestet. Das Gesamtvolumen des Testes betrug 100 μl. Die Reaktionsmischung wurde bei 30°C für 30 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Kochen für 1 Minute abgestoppt und danach auf Eis gekühlt. Die resultierenden [³H]5'-Mononukleotide wurden weiter umgewandelt zu ungeladenen [³H]-Nukleotiden durch Addieren von 25μl 1 mg/ml Schlangengift (Ophiophagus hannah) und Inkubieren bei 30°C für 10 Minuten. Die Reaktion wurde abgestoppt durch Addition von 1 ml Bio-Rad AG1-X2-Harz-Aufschlämmung (1:3). Alle geladenen Nukleotide wurden am Harz gebunden und nur die [³H]-Nukleotide verblieben im Überstand nach Zentrifugieren. Ein Aliquot von 350 μl wurde entnommen und durch Flüssig-Szintillation gezählt. PDE-Aktivität wurde in pmol zyklisches Nukleotid hydrolysiert/min./ml der Enzympräparation ausgedrückt. Inhibitorstudien wurden in einem Testpuffer mit einer Endkonzentration von 10% DMSO durchgeführt. Unter diesen Bedingungen überschritt die Hydrolyse der Substrate nicht 15%. Die Bildung von Produkt stieg mit der Zeit und der Enzymkonzentration in einer linearen Weise an.
Die PDEV-inhibitorischen Aktivitäten für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 2 beschrieben. Die Daten sind entweder als der IC₅₀ (μM) oder in Prozent der Inhibierung bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung angegeben.
Tabelle 2
Während die vorangegangene Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung mit Beispielen, die zum Zwecke der Illustration zur Verfügung gestellt sind, lehrt, versteht es sich, daß der Gebrauch der Erfindung alle der gebräulichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, die sich im Umfang der vorliegenden Ansprüche befinden.

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl; R³ ausgewählt ist aus

ein heteroaromatischer Fünf-Ring ist, welcher aus Kohlenstoffatomen und aus einem bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht; R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, fluoriniertem C₁-C₆ Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹; R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl, R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Alkyl-NR¹³R¹⁴, oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-N(R¹⁰)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, NR¹¹R¹² oder CONR¹¹R¹² R¹⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₃-C₆ Cykloalkyl, (Hydroxy)C₁-C₆ Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Aralkenyl oder C(O)NH₂; und R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, (Hydroxy)C₁-C₆ Alkyl oder (C₁-C₆ Alkoxy)C₁-C₆ Alkyl; und R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl, oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinyl-Gruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, NR¹¹R¹² oder CONR¹¹R¹² vorausgesetzt daß, wenn R³
i ist und R⁵ und R⁶ beide Wasserstoff sind, R⁴ dann ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, fluoriniertem C₁-C₆ Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₂-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung von Anspruch 1, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₄ Alkyl; R³ ausgewählt ist aus

ein heteroaromatischer Fünf-Ring ausgewählt aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl oder Imidazolyl ist. R⁴ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, fluoriniertem C₁-C₄ Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₄ Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹; R⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy; R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl; R⁹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkyl-NR¹³R¹⁴, oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-N(R¹⁰)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, NR¹¹R¹² oder CONR¹¹R¹²; und R¹⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, (Hydroxy)C₁-C₄ Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ar(C₁-C₄) Alkyl, Ar(C₁-C₄) Alkenyl oder C(O)NH₂; vorausgesetzt, daß, wenn R³
und R⁵ Wasserstoff ist, R⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, fluoriniertem C₁-C₄ Alkyl, Cyano, (Hydroxy)C₂-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, fluoriniertem C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₄ Alkyl-NR⁸R⁹, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 2 ausgewählt aus
worin Y ausgewählt ist aus O, S oder N-R¹⁵, worin R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff und C₁-C₄ Alkyl; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, (Hydroxy)C₁-C₆ Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Aralkenyl oder C(O)NH₂; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung sexueller Dysfunktion in einer Person.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die sexuelle Dysfunktion eine männliche erektile Dysfunktion ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Impotenz in einer männlichen Person.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Konzentration an cGMP im Penisgewebe in einer männlichen Person.