EP0000693B1 - Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0000693B1
EP0000693B1 EP78100205A EP78100205A EP0000693B1 EP 0000693 B1 EP0000693 B1 EP 0000693B1 EP 78100205 A EP78100205 A EP 78100205A EP 78100205 A EP78100205 A EP 78100205A EP 0000693 B1 EP0000693 B1 EP 0000693B1
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EP
European Patent Office
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methylene
morpholine
amino
group
phenoxy
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EP78100205A
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English (en)
French (fr)
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EP0000693A1 (de
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Helmut Dr.Dipl.-Chem. Pieper
Klaus Dr. Dipl.-Chem. Noll
Gerd Dr. Dipl.-Chem. Krüger
Johannes Dr. Dipl.-Chem. Keck
Joachim Dr. Kähling
Harald Dr. Ziegler
Helmut Ballhause
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Definitions

  • halogen atom mentioned in the definition of the radicals R 1 and R 2 is in particular a fluorine, chlorine or bromine atom
  • lower alkyl group mentioned in the definition of the radical R 4 in particular an alkyl group with 1 to 4 Carbon atoms "and by" carbalkoxy group "to understand a carbalkoxy group with a total of 2 to 4 carbon atoms.
  • radical R 4 there is therefore in particular that of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-bufyl-carbomethoxy- , Carbäthoxy-, carbisopropoxy, carbopropoxy, phenyl or benzyl group into consideration.
  • the reduction is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, water / ethanol, ethyl acetate, glacial acetic acid or water / hydrochloric acid in the presence of an electron donor such as nascent hydrogen, e.g. Zinc / hydrochloric acid or iron / sulfuric acid such as catalytically excited hydrogen, e.g. Hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, palladium / carbon or platinum, or with tin (II) chloride / hydrochloric acid or iron (II) sulfate / sodium hydroxide solution at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, water / ethanol, ethyl acetate, glacial acetic acid or water / hydrochloric acid
  • an electron donor such as nascent hydrogen, e.g. Zinc /
  • the protective group Y is an acyl or carbonic acid ester group
  • the protective group is split off hydrolytically, preferably in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, ethanol, isopropanol or dioxane / water in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a base such as Sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or ammonia at temperatures between '50 and 120 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture.
  • a compound of the general formula III R 4 denotes a carbalkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, this is replaced by a hydrogen atom during the hydrolysis.
  • the protective group Y is a benzyl group
  • this protective group is split off hydrogenolytically, preferably in a suitable solvent such as methanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel or palladium / carbon at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 50 ° C and at a hydrogen pressure of 1-7 atmospheres.
  • a hydrogenation catalyst such as Raney nickel or palladium / carbon
  • a compound of general formula I obtained according to the invention in which R 3 and R 4 are as defined at the outset and R 1 and / or R 2 represent a hydrogen atom, can then, if desired, be converted into a corresponding chlorine or bromine compound of general formula I by halogenation and / or a compound of the general formula I obtained, in which R 4 represents an aralkyl radical such as the benzyl group, can subsequently be converted by means of a halogen-formic acid ester into a compound of general formula I, in which R 4 represents a carbalkoxy group, and / or a compound of the general formula I obtained in which R 4 represents a carbalkoxy group can then be converted by hydrolysis into a compound of general formula I in which R 4 represents a hydrogen atom.
  • the subsequent halogenation is carried out, for example, with chlorine, bromine, sulfuryl chloride or tribromophenol bromine, preferably in a solvent, for example in 50-100% acetic acid, in chloroform or in methylene chloride, or with phenyl iododichloride in tetrahydrofuran and in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine , and expediently at Tem temperatures between -20 and 50 ° C carried out.
  • a solvent for example in 50-100% acetic acid, in chloroform or in methylene chloride, or with phenyl iododichloride in tetrahydrofuran and in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine , and expediently at Tem temperatures between -20 and 50 ° C carried out.
  • the subsequent reaction with a halogen-formic acid ester e.g. with methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate or isopropyl chloroformate, is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, ethylene chloride, toluene or tetrachlorethylene at temperatures between 0 and 120 ° C, but preferably at the boiling point of the solvent used.
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or a base such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, advantageously in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, ethanol, isopropanol or dioxane / water at temperatures between 50 and 120 ° C., but preferably at Boiling temperature of the reaction mixture carried out.
  • an acid such as hydrochloric acid or a base such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, ethanol, isopropanol or dioxane / water at temperatures between 50 and 120 ° C., but preferably at Boiling temperature of the reaction mixture carried out.
  • the compounds of the general formula I obtained according to the invention can, if desired, be converted into their physiologically compatible acid addition salts with one or two equivalents of the acid in question using inorganic or organic acids.
  • inorganic or organic acids for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or fumaric acid have proven to be suitable.
  • the compounds of general formulas II and III used as starting materials are obtained by processes known per se, for example by reacting a corresponding phenol with epichlorohydrin in the presence of sodium or potassium hydroxide; the epoxy derivative thus obtained is converted into the corresponding mornholine derivative by reaction with an appropriate amine and subsequent cyclization with thionyl chloride in dimethylformamide.
  • the new morpholine derivatives of the general formula and their physiologically compatible acid addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, namely an action on the central nervous system, but especially antidepressant, anticonvulsive and / or sedative muscle relaxant or anxiolytic effects.
  • the morpholine derivatives of the general formula obtained according to the invention and their physiologically tolerated acid addition salts with inorganic and organic acids are therefore suitable in particular for the treatment of depression and anxiety and can be incorporated into the usual pharmaceutical preparation forms such as tablets, dragees, capsules, suppositories, ampoules, suspensions or solutions, optionally in combination with other active substances, for pharmaceutical use.
  • the single dose in humans is expediently 20 to 50 mg.
  • a mixture of 318 g of o-nitrophenol, 304 g of epichlorohydrin and 160 g of solid potassium hydroxide in 3 l of water are stirred at room temperature for 16 hours. After this time, the mixture is extracted 3 times with 1000 ml of chloroform. The combined chloroform phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo on a rotary evaporator. The oily residue is taken up in 500 ml of isopropanol. After adding 500 ml of petroleum ether, crystallization occurs. The crystals are filtered off and washed with petroleum ether. Melting point: 45-47 ° C.
  • the combined chloroform phases are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the eluates containing the combined substance are evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in isopropanol and this solution is acidified with ethereal hydrochloric acid. Crystallization occurs.
  • the combined chloroform phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the remaining residue is column chromatographed over 800 g of silica gel, using ethyl acetate as the eluent.
  • the eluates containing the combined substance are evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in toluene and crystallized by adding petroleum ether. The crystals are filtered off and washed with petroleum ether.
  • Example 5 Made from 2- (4-amino-2-chlorophenoxy-methylene) -morpholine-dihydrochloride and bromine as in Example 5.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a carbalkoxy group with a total of 2 to 4 carbon atoms, which mean phenyl or benzyl group, and their physiologically tolerated acid addition salts.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • In der britischen Patentschrift 1 260 886 wird unter die Verbindung der Formel
    Figure imgb0001
    beschrieben, welche eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aufweist.
  • Es wurde nun gefunden, daß die neuen Morpholinderivate der Formel
    Figure imgb0002
    in der
    • R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,
    • R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
    • R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
    • R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch vertägliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich bei einer größeren therapeutischen Breite eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere. antidepressive, antikonvulsive und/oder sedierend-muskelrelaxierende oder anxiolytische Wirkungen.
  • Unter dem bei der Definition der Reste R1 und R2 erwähnten Ausdruck "Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, unter dem bei der Definition des Restes R4 erwähnten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" und unter "Carbalkoxygruppe" eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit vor allem die neuen Morpholinderivate der obigen allgemeinen Formel I, in der
    • R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,
    • R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    • R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
    • R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, diese sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Für die bei der Definition des Restes R4 erwähnten Bedeutungen kommt somit insbesondere die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Bufyl-Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbisopropoxy-, Carbopropoxy-, Phenyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Morpholin-Derivate der vorliegenden Erfindung sind jedoch die 2-Amino- und 4-Aminoverbindungen der obigen allgemeinen Formel I. Besondere bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I sind hierbei diejenigen, in denen einer der Reste
    • R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom
      und der andere der Reste R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom,
    • R3 ein Wasserstoffatom und
    • R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten.
  • Erfindungsgemäß werden die neuen Morpholinderivate der Formel nach folgenden Verfahren erhalten:
    • a) Reduktion einer Nitroverbindung der Formel
      Figure imgb0003
      in der
      • R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Äthylacetat, Eisessig oder Wasser/Salzsäure in Gegenwart eines Elektronendonators wie nascierender Wasserstoff, z.B. Zink/Salzsäure oder Eisen/Schwefelsäure, wie katalytisch angeregter Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Palladium/Kohle oder Platin, oder mit Zinn-II-chlorid/Salzsäure oder Eisen-II-sulfat/Natronlauge bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • Führt man die Reduktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II durch, in der R1 und/oder R2 ein Chlor- oder Bromatom und/oder R4 die Benzylgruppe darstellt, so können diese Reste bei der Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff ganz oder teilweise während der Umsetzung durch Wasserstoffatome ersetzt werden.
    • b) Abspaltung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel.
      Figure imgb0004
      in der
      • R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und
      • Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt.
  • Stellt die Schutzgruppe Y eine Acyl- oder Kohlensäureestergruppe dar, so erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe hydrolytisch, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Dioxan/Wasser in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak bei Temperaturen zwischen '50 und 120°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R4 eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, so wird diese bei der Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
  • Stellt die Schutzgruppe Y eine Benzylgruppe dar, so erfolgt die Abspaltung dieser Schutzgruppe hydrogenolytisch, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthylacetat oder Eisessig, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs-katalysators wie Raney-Nickel oder Palladium/Kohle bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C und bei einem Wasserstoffdruck von 1-7 Atmosphären. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R1 und/oder R2 ein Chlor- oder Bromatom und/oder R4 die Benzylgruppe, so können diese bei der Hydrogenolyse jeweils durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden.
  • Eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R1 und/oder R2 ein Wasserstoffatom darstellen, kann anschließend gewünschtenfalls mittels Halogenierung in eine entsprechende Chlor- oder Bromverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden
    und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 einen Aralkylrest wie die Benzylgruppe darstellt, kann anschließend mittels eines Halogen-ameisensäureesters in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Carbalkoxygruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Carbalkoxygruppe darstellt, kann anschließend mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden.
  • Die anschließende Halogenierung wird beispielsweise mit Chlor, Brom, Sulfurylchlorid oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50-100%iger Essigsäure, in Chloroform oder in Methylenchlorid, oder mit Phenyljoddichlorid in Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 50°C durchgeführt. Pro Mol einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel I, weiche als Base oder auch als Salz, z.B. als Mono- oder Dihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise ein Mol bzw. zwei Mol an Halogenierungsmittel oder auch ein Überschuß von beispielsweise bis zu 10 Mol, vorzugsweise jedoch ein Überschuß bis zu 10% des eingesetzten Halogenierungsmittels, verwendet.
  • Die anschließende, Umsetzung mit einem Halogen-ameisensäureester z.B. mit Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäurepropylester oder Chlorameisensäureisopropylester, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Toluol oder Tetrachloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Die anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart eine Säure wie Salzsäure oder einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanoi/Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • Ferner können die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit ein oder zwei Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Hierbei haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Phenols mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid; das so erhaltene Epoxiderivat wird durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin und anschließende Cyclysierung mit Thionylchlorid in Dimethylformamid zu dem entsprechenden Mornholinderivat übergeführt.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Morpholinderivate der allgemeinen Formel und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere jedoch antidepressive, antikonvulsive und/oder sedierend-muskelrelaxierende oder anxiolytische Wirkungen.
    • Beispielsweise wurden die Verbindungen
    • A = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid,
    • B = 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid,
    • C = 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid,
    • D = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und
    • E = 2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid im Vergleich zu
    • F = 2-(2-Äthoxy-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid

    auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
    • 1. Die antidepressive Wirkung wurde am Modell des Antagonismus gegen die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie bei Mäusen (ASKEW, B. M., Life Sci. 2, 725, 1963) geprüft. Bei 20-26 g schweren männlichen Mäusen wurde durch 3 mg/kg Reserpin s.c. Hypothermie erzeugt. 17 Stunden später wurde die Körpertemperatur mittels eines elektrischen Schlundsondenthermometers gemessen. Anschließend wurden Gruppen von 6-10 Tieren die zu prüfenden Substanzen in der Dosis von 40 mg/kg p.o. verabreicht. Kontrollgruppen erhielten das Lösungsmittel (Aqua dest.). Die Körpertemperaturen wurden 1-4 Stunden nach Substanzverabreichung in stündlichem Abstand gemessen. Zur Auswertung wurden der maximale Wiederansteig der Körpertemperatur der Substanzgruppe mit den Temperaturen der Kontrolltiergruppen verglichen und die Temperaturunterschiede mit dem MANN-WHITNEY-U-Test auf Signifikanz geprüft.
    • 2. Die antikonvulsive Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde am Modell der Wirkung gegen den maximalen Elektrokrampf bei Mäusen (SWINYARD, E. A., BROWN, W. C., GOODMAN, L. A., J. Pharmacol. exp. Ther 106, 319, 1952) ermittelt. Dazu wurde bei 10 männlichen, 20-26 g schweren Mäusen ein Krampfzustand mit Wechselstrom (50 mA, 50 Hz, 0,2 sec Dauer) über mit physiologischer Kochsalz-Lösung angefeuchtete, an den Kopf der Tiere gelegte Metallelektroden erzeugt, wobei das Ausbleiben der tonischen Extensorkomponente dieses Krampfes 150 Minuten nach Substanzgabe als antikonvulsive Wirkung gewertet wurde. ED50-Werte wurden als Dosen mit 50%iger Krampfhemmung nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, 1949) berechnet.
    • 3. Die muskelrelaxierend-sedierende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen wurde mit der Methode der Beeinflussung des Haltevermögens von Mäusen in rotierenden Drahtzylindern (YOUNG, D. M., LEWIS, A. H., Science 10e, 368, 1947) geprüft. Hierbei wurden bei jeweils 10 weiblichen 20-26 g schweren Mäusen pro Dosis 90-120 Minuten nach oraler Substanzverabreichung die Anzahl der im Versuchsverlauf aus den Zylindern fallenden Tiere festgestellt. EDso-Werte wurden graphisch als die Dosen ermittelt, bei denen sich 50% der Tiere nicht in den Zylindern halten konnten.
    • 4. Die angsthemmende Wirkung der Substanzen wurde an 160-190 g schweren, weiblichen Ratten nach dem Verfahren von J. R. VOGEL, B. BEER und D. E. CLODY (Psychopharmacologia (Berl.) 21, 1, 1971) geprüft. Hierbei diente die Anzahl der von durstigen Ratten beim Trinken hingenommenen Elektroschocks als Maß der Angsthemmung. Tiere unter dem Ainfluß angsthemmender Substanzen nehmen mehr Elektroschocks hin als Kontrolltiere. Die zu prüfenden Substanzen wurden den Tieren eine Stunde vor Versuch in der Standarddosis von 10 mg/kg p.o., verabreicht. Die Differenzen in der Anzahl hingenommener Elektroschocks zwischen Substanztieren und Kontrolltieren wurden mit dem MANN-WHITNEY-U-Test auf statistische Signifikanz geprüft. Die mittlere Anzahl der Trinkakte betrug bei den Kontrollgruppen 2,9±0,4 pro Tier.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die Ergebnisse der Versuche 1 bis 4:
    Figure imgb0005
    • 5. Die toxische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde
      • a) als LD50-Wert, als Dosis bei der 50% der Tiere nach einmaliger oraler Substanzverabreichung und 14-tägiger Nachbeobachtung starben, nach dem Verfahren von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, 1949) ermittelt. Hierbei wurden pro Dosis 5 weibliche und 5 männliche 20-26 g schwere Mäuse verwendet.
      • b) In orientierenden Toxizitätsprüfungen wurden 5 weiblichen 20-26 g schweren Mäusen die Substanzen mit 200, 500 oder 1,000 mg/kg oral verabreicht und die Tiere 24 Stunden nachbeobachtet:
    Figure imgb0006
  • Die erfindungsgemäß erhaltenen Morpholinderivate der allgemeinen Formel und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Depressionen und von Angstzuständen und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen, Suspensionen oder Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis am Menschen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 20 bis 50 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
    • BEISPIEL A 1,2-Epoxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propan
  • Eine Mischung von 318 g o-Nitrophenol, 304 g Epichlorhydrin und 160 g festem Kaliumhydroxid in 3 l Wasser werden 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird die Mischung 3 x mit je 1000 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-net und im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Isopropanol aufgenommen. Nach Zusatz von 500 ml Petroläther tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Schmelzpunkt: 45-47°C.
    • BEISPIEL B 4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • 70 g 1,2-Epoxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propan und 57,5 g Benzylaminoäthanol werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Mischung 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Nach dieser Zeit wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man unter Rühren tropfenweise 29,6 ml Thionylchlorid zu, rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird in Eis/Natronlauge eingerührt, wobei darauf geachtet wird, daß der pH-Wert > 7 bleibt. Es fällt ein schlecht filtrierbarer Niederschlag aus, der dreimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfaf getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über 1 kg Kieselgel säulenchromatographiert, wobei eine Mischung von Chloroform/Essigester = 4/1 als Elutionsmittel dient. Die vereinigten Substanz enthaltenden Eluate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und diese Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es tritt Kristallisation ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropanol/Äther = 1/1 umkristallisiert. Schmelzpunkt: 206-208°C.
  • Analog den Beispielen A und B wurden folgende Verbindungen hergestellt:
    • 4-tert.Butyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175-177°C
    • 4-Methyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 216-218°C
    • 4-Methyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schaum
    • 4-Äthyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 240-242°C
    • 4-Isopropyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 195-197°C
    • 2-(4-Nitro-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin Schmelzpunkt: 105―107°C
    • 4-tert.Butyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 201-203°C
    • 4-Isopropyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 187-189°C
    • 4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 192-194°C
    • 4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 206-208°C
    • 2-(4-Chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 208-210°C
    • 4-Benzyl-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 218-220°C
    • 2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 205-206°C
    • 4-Benryl-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 198-200°C
    • 4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 198-200°C
    • 4-Benzyl-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 217-218°C
  • Die folgeden Verbindungen wurden durch Umsetzung der entsprechenden Benzylverbindung mit Carbäthoxychlorid (siehe Beispiel 6) hergestellt:
    • 4-Carbäthoxy-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 106-108°C
    • 4-Carbäthoxy-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 91-93°C
    • 4-Carbäthoxy-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 88-91 °C
    BEISPIEL C 3-(4 Acetamino-phenoxyJ-1,2-epoxy-propan
  • Eine Mischung aus 178 g 4-Hydroxy-acetanilid, 166 g Epichlorhydrin und 52 g festem Natriumhydroxid in 1,2 I Wasser wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 116-1 18°C.
    • BEISPIEL D 2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin
  • 51 g 3-(4-Acetamino-phenoxy)-1,2-epoxy-propan und 37,8 g Benzylaminoäthanol werden in 250 ml Chloroform gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die Mischung 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Nach dieser Zeit wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man unter Rühren tropfenweise 19,6 ml Thionylchlorid zu, rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird in Eis/Natronlauge eingerührt, wobei darauf geachtet wird, daß der pH-Wert > 7 bleibt. Es fällt ein schlecht filtrierbarer Niederschlag aus, der dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigte Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über 800 g Kieselgel säulenchromatographiert, wobei Essigester als Elutionsmittel dient. Die vereinigten Substanz enthaltenden Eluate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und durch Zusatz von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Petroläther gewaschen.
  • Schmelzpunkt: 120-122°C.
  • Analog den Beispielen C und D wurden folgende Substanzen hergestellt:
    • 2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid Schaum
    • 2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin Ö1
    • 2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin 01
    BEISPIEL 1 2-(2-Amino phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • 25 g 4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 450 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g 10%iger Palladiumkohle bei 5 at Druck und bei Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Entfernen des Katalysators wird die Methanol-Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in heißem Äthanol gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure versetzt. Beim Stehenlassen tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer Mischung aus Äthanol und Äther gewaschen.
  • Schmelzpunkt: 126-130°C.
    • BEISPIEL 2 2-(2-Amino-phenoxy-methyleny-4-tertbutyl-morpholin-hydrochlorid
  • 16 g 4-tert.Butyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g 10%iger Palladiumkohle bei 5 at Druck und bei Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Entfernen des Katalysators wird die Methanol-Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 224-226°C (Zers.).
    • BEISPIEL 3 4-Äthoxycarbonyl-2-(4-amino-2-chlor-phenoxy-methylenJ-morphlin-hydrochlorid
  • 12 g 4-Äthoxycarbonyl-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin werden in 200 ml Äthanol gelöst. Unter Kühlung mit Eis und unter Rühren tropft man 150 ml konz. Salzsäure zu und gibt danach unter weiterer Kühlung während 1,5 Stunden portionsweise 75 g Zinn-II-chlorid zu. Nach beendeter Zugabe gießt man auf Eis, stellt mit 10 n Natronlauge alkalisch und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Isopropanol-Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es tritt Kristallisation ein. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen.
  • Schmelzpunkt: 116-117°C (Zers.).
    • BEISPIEL 4 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
  • 17 g 2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Entfernung des Alkohols eingeengt, der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt; der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, worauf 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid auskristallisiert; es wird abgesaugt mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet.
  • Schmelzpunkt: 230-233°C (Zers.).
    • BEISPIEL 5 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • 9 g 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 100 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren tropft man hierzu eine Lösung von 3,7 ml Brom in 20 ml Eisessig. Nach beendeter Zugabe gießt man in Eiswasser, stellt mit 10 n Natronlauge alkalisch und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und das Äthanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 207-209°C.
    • BEISPIEL 6 2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin
  • 16 g 2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin werden in 350 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Carbäthoxychlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach ca. 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol verrieben, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin vom.
  • Schmelzpunkt: 105-107°C erhalten wird.
    • BEISPIEL 7 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • 9 g 4-Äthoxycarbonyl-2-(4-amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 10 g festem Natriumhydroxid wird 3 Stunden lang auf Rückfluß-temperatur erhitzt. Die Lösung wird anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und 100 ml Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wird noch 2 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 271-274°C.
    • BEISPIEL 8 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Methyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt: 179―182°C.
    • BEISPIEL 9 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Methyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylenl-morpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt: 262-265°C (Zers.).
    • BEISPIEL 10 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 250-254°C.
    • BEISPIEL 11 4-Äthyl-2-(4-amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Äthyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt: 199-200°C.
    • BEISPIEL 12 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-lsopropyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt: 179-181 °C.
    • BEISPIEL 13 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4 phenyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Nitro-phenoxy-methylen)-4-phenyl-morpholin durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt: 210―215°C (Zers.).
    • BEISPIEL 14 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morphalin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-tert.Butyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt: 155-157°C.
    • BEISPIEL 15 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-lsopropyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 2.
  • Schmelzpunkt: 165-167 °C.
    • BEISPIEL 16 2-(2-Amino-5-methyl phenoxy-methylen)-morpholin
  • Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 108-110°C.
    • BEISPIEL 17 2-(2-Amino-phenoxy methylen)-4-benzyl morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 248-253°C.
    • BEISPIEL 18 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 248-252°C.
    • BEISPIEL 19 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 262-266°C.
    • BEISPIEL 20 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin
  • Hergestellt aus 4-Carbäthoxy-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 110-112°C.
    • BEISPIEL 21
  • 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl morpholin-hydrochlorid Hergestellt aus 2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schaum, Strukturbeweis durch NMR-Spektrum (CDCl3):
    • 6,3 -6,8 ppm Multiplett (3 arom. H)
    • 5,2 -6,2 ppm Singulett (3H: NH2 + HCI)
    • 3,8 -3,95 ppm Dublett
      Figure imgb0007
    • 1,25-1,35 ppm Dublett
      Figure imgb0008
    BEISPIEL 22 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 229=230°C.
    • BEISPIEL 23 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 191-193°C.
    • BEISPIEL 24 2-(4-Amino-3-methyl phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Benzyl-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 172-175°C.
    • BEISPIEL 25 2-(4-Amino-3-methyl-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 4-Carbäthoxy-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid durch Reduktion mit Zinn-II-chlorid analog Beispiel 3.
  • Schmelzpunkt: 195-198°C (Zers.).
    • BEISPIEL 26 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin und Natronlauge analog Beispiel 4.
  • Schmelzpunkt: 242-248°C (Zers.).
    • BEISPIEL 27 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin und Natronlauge analog Beispiel 4.
  • Schaum.
    Figure imgb0009
    • BEISPIEL 28 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 211-213°C (Zers.).
    • BEISPIEL 29 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 207-209°C.
    • BEISPIEL 30 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 178-180°C.
    • BEISPIEL 31 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 183-185°C.
    • BEISPIEL 32 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 234-236°C.
    • BEISPIEL 33 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 228-230°C (Zers.).
    • BEISPIEL 34 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenaxy-methylen)-4-isopropyl-morphalin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 115-117°C (Zers.).
    • BEISPIEL 35 4-Äthyl-2-(2-amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochorid
  • Hergestellt aus 4-Äthyl-2-(2-amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 255―257°C.
    • BEISPIEL 36 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihyrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 220-225°C.
    • BEISPIEL 37 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 243-245°C (Zers.).
    • BEISPIEL 38 2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt_ aus 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 225-228°C (Zers.).
    • BEISPIEL 39 2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 235-237°C.
    • BEISPIEL 40 2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 130-132°C.
    • BEISPIEL 41 2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 182-185°C.
    • BEISPIEL 42 2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schaum, Strukturbeweis durch NMR-Spektrum. Lösungsmittel CDCIJCD3OD:
    Figure imgb0010
    • BEISPIEL 43 2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 220-223°C.
    • BEISPIEL 44 2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 223-226°C.
    • BEISPIEL 45 2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 225-227°C.
    • BEISPIEL 46 2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 205-2070C.
    • BEISPIEL 47 2-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(4-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 241-243°C (Zers.).
    • BEISPIEL 48 2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylenl-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 122―125°C.
    • BEISPIEL 49 2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 5.
  • Schmelzpunkt: 110-114°C.
    • BEISPIEL 50 2-(2-Amino-4-chloro-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin und Natriumhydroxid analog Beispiel 7.
  • Schmelzpunkt: 247-251 °C.
    • BEISPIEL A Tabletten zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlarid
  • Zusammensetzung:
    Figure imgb0011
    • Beschreibung:
    • Tablettengewicht: 200 mg
    • Durchmesser: 8 mm, rund, biplan, beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe
  • Herstellung:
    • Wirkstoff, CaHPO4, Milchzucker und Maisstärke werden mit der wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Dann wird die Masse durch 2 mm-Maschenweite gesiebt, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite). Nach Zumischen des Schmiermittels wird die Mischung auf einer Tablettiermaschine verpreßt.
    BEISPIEL B Dragees zu 20 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Figure imgb0012
     Beschreibung:
    • Kerndurchmesser: 6 mm, rund, bikonvex, 5 mm Wölbungsradius
  • Kernherstellung:
    • Erfolgt analog Beispiel A.
  • Dragierung:
    • Erfolgt im Dragierkessel mit einer gebräuchlichen Zucker-Dragiersuspension und anschließender Polierung.
    • Drageegewicht: 130 mg
    BEISPIEL C . Kapseln zu 25 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Figure imgb0013
    Herstellung:
    • Wirkstoff und Hilfsstoffe werden durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und anschließend gut miteinander vermischt.
    • Abfüllung in Hartgelatine-Kapseln der Größe 4.
    • Das Füllgewicht wird laufend überprüft.
    • Kapselfüllung: 150 mg.
    . BEISPIEL D Salt mit 25 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid pro 15 ml (1 Eßlöffel)
  • Figure imgb0014
    Herstellungsverfahren:
    • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
    15 ml Saft enthalten 25 mg Wirksubstanz
  • R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    • 3. Neue 2-Amino- und 4-Amino-phenoxymethyl-2-morpholinderivate der Formel nach Anspruch 1, in der einer der Reste R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom und der andere der Reste R1 oder R2 in 3- oder -5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom,
      • R3 ein Wasserstoffatom und
      • R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    • 4. 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    • 5. 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    • 6. 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    • 7. 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
    • 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
    • 9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels auf nichtchemischem Wege zur Behandlung von Depressionen und von Angstzuständen.
    • 10. Verfahren zur Herstellung von Aminophenöxymethyl-2-morpholin-derivaten nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
      • a) eine Nitroverbindung der Formel
        Figure imgb0015
        in der
        • R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder
      • b) von einer Verbindung der Formel
        Figure imgb0016
        in der
        • R, bis R4 wie eingangs definiert sind und
        • Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt, ein Schutzrest hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird und gewünschtenfalls ein Verhindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R, und/oder R2 ein Wasserstoffatom darstellen, anschließend mittels Halogenierung in eine entsprechende Chlor- oder Bromverbindung der Formel I übergeführt wird,
        • und/oder eine Verbindung der Formel I, in der R4 einen Aralkylrest darstellt, anschließend mittels eines Halogenameisensäureesters in eine Verbindung der Formel in der R4 eine Carbalkoxygruppe darstellt, übergeführt wird,
        • und/oder eine Verbindung der Formel I, in der R4 eine Carbalkoxygruppe darstellt, anschließend mittels Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird, und/oder eine Verbindung der Formel in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt wird.
    BEISPIEL E Ampullen zu 10 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Figure imgb0017
    Herstellungsbeschreibung:
    • Zu einem geeichten Ansatzgefäß aus indifferentem Material wird die Hauptmenge des N2- gesättigten Ampullenwassers vorgelegt und nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und das Natriumchlorid unter Rühren und ständiger N2-Begasung gelöst. Danach wird mit dem restlichen Ampullenwasser bis zur Eichmarke aufgefüllt und durch Membranfilter sterilfiltriert. Die Abfüllung erfolgt unter Vor- und Nachbegasung mit N2 in gereinigte und sterilisierte 1 ml-Ampullen aus braunem Glas.
    BEISPIEL F Suppositorien zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
  • Figure imgb0018
    Herstellungsbeschreibung:
    • In die aus Suppositorienmasse bereitete und auf ca. 40°C temperierte Schmelze wird der gemahlene Wirkstoff unter Rühren eingearbeitet und gleichmäßig verteilt. Die fertige Suppositorienmasse wird bei laufendem Rührwerk in vorgekühlte Formen gegossen; nach dem völligen Erstarren werden die Zäpfchen der Form entnommen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Claims (10)

1. Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate der Formel
Figure imgb0019
in der
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Aminophenoxymethyl-2-morpholinderfvate der Formel I nach Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
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