DD201305A5 - Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue, in 7-Stellung substituierte Benzopyrane, deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und quaternaere Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen Benzopyrane entsprechen der allgemeinen Formel I, worin R&exp1! und R&exp2! fuer Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenwasserstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Dialkoxyphenylalkylgruppe steht, oder R&exp1! und R&exp2! zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, R&exp3! fuer Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe steht, R&exp4! Wasserstoff und R&exp5! Wasserstoff oder Phenylgruppe bedeutet, oder R&exp4! und R&exp5! zusammen ein Bindungselektronenpaar zwischen dem C&ind2!- und dem C&ind3!-Atom des Benzopyranringes bedeuten, R&exp6! und R&exp7! jeweils fuer Wasserstoff stehenoder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, und die Bedeutung von n 1 oder 2 ist, mit der Einschraenkung, dass der Pyranring gleichzeitig nur durch Alkyl oder aber durch Phenyl substituiert sein kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werde in an sich bekannter Weise hergestellt. Die Verbindung der allgemeinen Formel I weisen wertvolle, vor allem in der Herzheilkunde anwendbare pharmazeutische Wirkungen auf. Formel I
Description
3 19 45 8
-4-
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Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Benzopyranen . ' _____
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Benzopyranen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere in der Herzheilkunde.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß in der Herzheilkunde unterschiedliche Aryloxypropanolamin-Verbindungen eingesetzt werden, in erster Linie zur Heilung von Herzarrythmie, Angina pectoris und hohem Blutdruck. Hinsichtlich der.Heilwirkung dieser Verbindungen wird der die ß-Adrenergrezeptoren blockierenden Wirkung dieser Verbindungen große Bedeutung beigemessen.
In diesen Wirkstoffen ist die Oxypropanolamin-Seitenkette in den meisten Fällen identisch, die Aminogruppe ist im allgemeinen mit verzweigten Alkylgruppen, meistenteils mit Isopropyl oder tert.-Butyl, substituiert, die günstigen Wirkungen werden durch die Variation des Arylringes erreicht. Als Arylgruppe erwiesen sich die cL -Naphthylgrup-Pe und die unterschiedlich substituierte Phenylgruppe als vorteilhafte Es ist ferner bekannt, daß auch Oxypropanolamin-Derivate, die statt der Phenyl- oder NaphthyIgruppe gewisse, in erster Linie kondensierte heterocyclische Systeme enthalten, in der Herzheilkunde eine günstige-Wirkung haben. Unter diesen letzteren Verbindungen sind auch einige durch einen sauerstoffhaltigen Heterocyclus substi-
9 1 ΠΡ7 Λ§ΐ\ * UO (iη ·~ο
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tuierte Oxypropanolamin-Derivate bekannt» Herζtherapeutisch wirkende'Verbindungen der allgemeinen Formel I mit dem in 7-Stellung substituierten Benzopyranring waren jedoch nicht bekannt. Von den ihnen strukturell sehr nahestehenden Verbindungen der allgemeinen Formel II
CH3 GH.
wurde sogar ausdrücklich festgestellt, daß sie entgegen den
8 Erwartungen wirkungslos sind (R
(J. Med. Chem. 1_5, 868 (1972) ).
8 Erwartungen wirkungslos sind (R = Methyl oder Phenyl)
Daraus folgt, daß hinsichtlich der Wirkung nicht nur die Aminoalkohol-Seitenkette, sondern auch die Struktur des Heterocyclus von ausschlaggebender Bedeutung ist« :
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer substituierter Benzopyrane mit neuen, sehr wertvollen, vor allem in der Herztherapie nutzbaren Wirkungen«
Darlegung des Wesens der Jjfrfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden»
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Erfindungsgemäß werden in 7-Stellung substituierte neue Benzopyrane hergestellt.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
I, ,1
worin
1 P
R und R für Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Dialkoxyphenylalkylgruppe steht oder
12
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
R^ für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe steht, Wasserstoff und
Wasserstoff oder Phenylgruppe bedeutet oder zusammen ein Bindungselektronenpaar bedeuten, das sich zwischen dem C^- und dem C^-Atom des Benzopyranringes befindet,
jeweils für Wasserstoff stehen oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten und die Bedeutung von
η 1 oder 2 ist,
mit der Einschränkung, daß der Pyranring gleichzeitig nur durch Phenyl substituiert sein kann.
| R4 | und | R5 |
| R5 | und | R7 |
| R4 | ||
| R6 | ||
19 4 5 8
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Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I«. Diese Salze können in erster Linie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, zum Beispiel die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie Carbonsäuren und Sulfonsäuren, zum Beispiel mit Essigsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure, gebildeten Säureadditionssalze sein, jedoch sind auch die mit zur Bildung quaternärer Salze geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel
R8 2,
worin R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, sehr bevorzugt für Methylgruppe, und X vorzugsweise für Halogen, Sulfat oder Phosphat steht, gebildeten quaternären Ammoniumsalze eingeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl in racemer wie auch in optisch aktiver Form in der Heilkünde angewendet werden. Die Erfindung erstreckt sich daher sowohl auf die Racemate wie auch auf die optisch aktiven Verbindungen.
Es- wurde nun gefunden, daß die in 7-Stellung substituierten Benzopyrane der allgemeinen Formel I beziehungsweise
945 8 --«τ-
deren Salze - abhängend von den Substituenten des pyran~ ringes und der Kohlenstoffatomanzahl der Alkanolamin-Seiten- kette - unterschiedliche, sehr wertvolle, vor allem in der Herztherapie nutzbare Wirkungen haben und aus diesem Gründe in der Humanmedizin, in erster Linie zur Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefäße oder vorbeugend gegen diese Erkrankungen, ferner zur Behandlung der Herzarrythmie ,und zur Verringerung des Tonus der Herzmuskulatur und des Blutdruckes engewendet werden können.
Eine spezielle Gruppe der Verbindungen der allgemeinen lOrmel I bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
Q-CH^-CH-CH2-CH2-H ^ |2
12 worin die Bedeutung von,R und R die gleiohe wie oben ist,und insbesondere R für verzweigte Alkylgruppe oder Cyolo-
alkylgruppe, R für Wasserstoff steht. Wie Versuche zeigten, weisen diese Verbindungen sehr wertvolle antiarrhytmiache, blutdrucksenkende und Antianginawirkungen auf. Das 4-Cyolo~ hexylamino-l-(3-phenyl-3,4~dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-> 2-butanol kompensiert in der (i.V. gemessenen) LD,-o/lo-Dosis an Ratten die duroh 30 <ug/kg i.v. appliziertes Akonitin ausgelöste Arrhythmie. An narkotisierten Katzen hemmt die gleiohe Verbindung die durch Strophantin ausgelöste Katamer- taohyoardie für lange Zeit (19 Minuten). An narkotisierten Katzen mit geöffnetem Brustkorb wurde beobaohtet, daß die Verbindung die Kammerfibrillationssohwelle bedeutend vergrößert und atärker wirksam ist als das Propranolol,
Nach elektrophysiologisohen'Experimenten ist in oiner Konzentration von 5x10* M die Wirkung der Verbindung auf die effektive Refrakterperiode am isolierten linken Horzohr ' des Meerschweinchens um etwa eine Größenordnung größer als die des Praotolols und annähernd gleich der des Propranolol.
319 4b ö
Am linken Herzohr des Meerschweinchens kann Antiisoproterenol« Wirkung in einer Dosis von 5x10 beobaohtet werden, während In Trachea-Präparaten zum Erreichen einer ähnlichen Wirkung
-4 ·
eine Dosis von 10 erforderlich ist» Der Verlauf der Kon sentrat ionskurven zeigt, daß die Antiisoproterenol-Wirkung nioht kompetltiv ist» d«h« die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind trotz ihrer starken antiarrhythmisohen Wirkung aioht als ß-Rezeptor blookierend zu betrachten» Unter medizinisohem Aspekt ist außerordentlich wiohtig, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia st,ärk gegen Angina wirken.
An mit Urethan narkotisierten Kaninohen wird der duroh 0,5 E/kg Ornitin-Vasopressin ausgelöste Anstieg der T-Linie des EKG's von 4-Cyolohexylamino-l-(3~phenyl-3,4-dihydro"-2H~ l-benzopyran~7<"-yl<"Oxy)"»2'-butanol in einer Dosis von LDcq/aq praktisch völlig unterdrückt| hinsichtlich dieser Wirkung übertrifft die Verbindung das Propranolol bedeutend·
Es ist günstigj daß bei bedeutender Wirkung gegen Arrhythmie und Angina die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia keine herzsohwächende Wirkung haben; die verringerten den Blutdruok und die Herzfrequenz"von narkotisierten Katzen nur unbedeutend.
Eine andere spezielle ßruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I9 die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
12 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, haben ebenfalls sehr günstige pharmazeutische Wirkungen, die Jedooh von den Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia abweichen. Das 3~l3opropylamino~l»(3«phenyl»3f4"»dihydro-2H-l~benzopyran-7«=yl-o3:y )«2~propanol verursaoht 1.ν. beziehungsweise Kaninchen entere! appliziert eine bedeutende und anhaltende Verringerung des Blutdruckes, während Atem-
23.1-9 A.5 8
frequenz, Atemvolumen und Herzfrequenz unverändert bleiben* im Langendorffherzen von Ratten steigert die Verbindung in einer Doeia von lOyUg/O.l ml die Durchblutung der Coronargef&ße.
Bine «eitere spezielle Gruppe der erfindungegemäßen Verbindungen wird von den Verbindungen der allgemeinen Formel
CHp-CH-(CH9) -N
• OH
1 IO
1 2 gebildet, worin die Bedeutung von R uc.a ~ ec«i.
gleiche «ie oben 1st· Die blutdruoksenkende Wi-Verbindungen ist außerordentlich stark· Öaa 3-ii; (3»4—dihydro-2H»l-benaopyran-7-yl-oxy)-2-propaQc
dies« ·-
nooh In einer Dosis voui'i|p-
i#v· aa
-0/320
Katzen eine Blutdruokeenkung von 33,5% (LDcqI 66 cxg/kg t an Mäusen)·
Ei.n<j «eitere spezielle Gruppe der bindung en wird von den Verbindungen der
siiitsui A>rfflöl Id Id
0-CH2-CH-(CHg)n-N'
12 gebildet, worin die Bedeutung von R1R und η die gleiohewie oben ist und R außer Wasserstoff sömtliohe angegebenen Bedeutungen haben kann« Diese Verbindungen haben eine bedeutende intiisoproterenol-Wirkung und können deshalb zum Biookieren der ß-Adrenergrezeptoren verwendet werden· Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Id ist besonders vorteilhaft das l-(2-Methyl-3»4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-oyolohexylamino-2-propanol, welohes an Katzen die duroh 2 mg/kg i*v. Isoproterenol ausgelöste blutdrucksenkende und herzfrequenzsteigemde Wirkung in einer Dosis von 1^50AO ieV* atark
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hemmt.
Eine weitere spezielle Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ie
f) R1 Ie 0-CH0-CH-CH0-I
;;.· - OH : . R"
gebildet, worin die Bedeutung von R und R' die gleiche wie oben ist und R außer Phenylgruppe alle angegebenen Bedeutungen haben kann. .
Diese Verbindungen verringern die an Ratten durch 30 ugAg i.v. verabreichtes Akonitin ausgelöste Arrhytmie in einer Dosis von l'^co/io ^* v* bedeutend, und sie mäßigen die durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkung und den Anstieg der Herzfrequenz. Besonders günstige pharmakologische Wirkungen hat das 1-(2-Methyl-4H-1-benzopyran-4-on-7-yl-oxy) -3-(1,1-di-methyl-äthylamino)-2-propanol, welches in einer Dosis von ^50/20 ^* v# ^en Blu^ruck narkotisierter Katzen bedeutend (50,2 %) senkt, ohne die Herzfrequenz wesentlich zu ändern. Die Verbindung ist außerdem - nachgewiesen am Dünndarm von Kaninchen - ein parasympatholytisches und unmittelbar auf die glatte Muskulatur wirkendes Spasmolytikum und löst am Rattendarm die durch Acetylcholin und Barium-Chlorid hervorgerufenen Krämpfe.
Zu den Verbindungen der Formel I mit besonders günstigen pharmakologisehen Eigenschaften gehören beispielsweise die nachfolgend aufgeführten:
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- Jar -
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1-(4H-1-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(1,1-dimethyläthy1-.
amino)-2-propanol und seine Salze,
1-(2-Methyl-4H-1-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-cyclopropylaxnino-2-propanol und aeine Salze,
1-(2-Methy1-4H-1-benzopyran-4-on-7-y1-oxy)-3-(2-propenylamino)-2-propanol und seine Salze, .
1-(2-Methyl-4H-1-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(1-methy1-äthylamino)-2-propanol und aeine Salze, 1-C2-Methyl-4H-1-benzopyran-4-ok-7-yl-oxy)-3-(1,1-dimethyΙο thy lamino)-2-propanol und seine Salze, 1-(2-Methyl-4H-1-benzopyran-4-on-7-yl-oxy )-3-cyclohexylainino-2-propanol und seine Salze,
1-(2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(1-raethyläthylamino)-2-propänol und seine Salze, 1-(2,3-Dihydro-4H-i-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3r(1»1-di-
methyläthylamino)-2-propanol und seine Salze, • 1-(2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol und seine Salze,
: 1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-.oxy)-3-(1-methyläthylamino)-2-propanol und seine Salze,
1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-(1 ,1-dixnethyläthylämino)-2-propanol und seine Salze, 1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol und seine Salze,
1-(2-Methy1-3t4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-3-(1-methyläthylamino)-2-propanol und seine Sklze,1-(2-Methy1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-3-(1,1-dimethyläthylamino)-2-propanol und seine ,Salze, 1-(2-Methy1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-3-cyclohexy lamino-2-propanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-3-cyclopropylamino-2-propanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-3-(1-methyläthylamino)-2-propanol und seine Salze,
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1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H~1-benzopyran-7-y1-oxy)-3-(1, 1-dimethyläthylamino)-2-propanol und seine Salze, 1-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol und seine Salze, 1 -(3 > 4-Dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(1-methyläthy1-amino)-2-butanol und seine Salze,
1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-Oxy)-4-(1,1-dimethyläthylamino)-2-butanol und seine Salze, 1-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-7~y1-oxy)-4-cyclohexylamino-2-butanol und. seine Salze,
1-(2-Methy1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-4-(1-methyläthylamino)-2-butanol und seine Salze, 1-(2-Methyl-3,4-dihy dro-2H-1-benzopyran-7~yl-oxy )-4-(1,1-dimethyläthylamino)-2-butanol und seine Salze, 1 -(2-Methy1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-4-cyclohexylamino-2-butanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(2-hydroxyäthylamino)-2-butanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-4-(1-methyläthylamino)-2-butanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-4-(3-hydroxypropylamino)-2-butanol und seine Salze, 1-(3-i-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(1,1-dimethyläthylamino)-2-butanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-4-cyclohexylamino-2-butanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)~äthylamino)-2-butanol und seine Salze,
1-(3-Phenyl-3r4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(3,3-diphenylpropylamino)-2-butanol und seine Salze, 1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(dimethy1-(1-methyläthy1)-ammonium)-2-butanol und seine Salze,
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1-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(dimethyl-(1,1-dimethyläthy1)-ammonium)-2-butanolsalze, 1-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-pxy)-4-(dimethyloyclohexyl-ammonium)-2-butanolsalze, 1 -(2-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-4-cyolohexylamino-2-butanol und seine Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, zum Beispiel, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
0-CH2-Z
worin die Bedeutung von R-^, R4, R^, R und R^ die gleiche wie oben ist und Z für eine Gruppierung der Formeln
-CH-OH0 oder -CHOH(CH0) -HIg \ s l l n .
steht, worin die Bedeutung von η die gleiche wie oben ist und
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HIg für Halogenatom, vorzugsweise fur Chlor- odor Bromatom
1 2 steht, mit einem Amin der allgemeinen Poriaol R R NU» worin
12 die Bedeutung von R und H die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R und R für Wasserstoff stehen, das unter a) genannte Verfahren statt mit einem Amin auch mit Dioarbonsäureimiden, vorzugsweise mit Suocinimid oder Phthalimid, vornehmen kann, wonach man die entstandenen N-substituierten Imide in an sioh bekannter Weise duroh Hydrolyse, im Falle von Phthalimid besonders bevorzugt mit Hydrazin, desaoyliert.
Die Reaktionen gemäß den Verfahrensvarianten a) und b) Herden zweokmäßig in einem organischen Lösungsmittel oder einem , wasserhaltigen organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisoh ausgeführt. Besonders bevorzugt sind Alkohole,
It
insbesondere Äthylalkohol. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 10 und 100 0C, zweokmäßig zwischen 50 und 90 °C. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und kann zwischen 0,2 und 20 Stunden betragen. Bei 60-85 °c ist es im allgemeinen ausreichend, das Gemisch 2-4 Stunden lang zu erwärmen.
o) Die eine spezielle Gruppe der allgemeinen Formel I bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV
0-CH9-CH-(CH9) -NH0 ti c. η c
OH
worin die Bedeutung von R3, R4, R5, R , R7 und η die gleiohe wie oben ist, werden
mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel V
«9
C-O
R10
worin R9
R·' für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
45 8
-V9"-
Dimethoxyphenyl- oder Phenylgruppe ateht oder
9 iO'- ' ' : :; ' ·· ·
R und R zusammen mit dem Carbonylkohlenstoffatom einen Ring mit 5«7 Giiedeni bilden,
unter Wasserauatjpitt umgesetzt und die erhaltene Schiff1 ache Baae der allgemeinen Formel VI
0-CH0-CH-(CH0) -N=C OH
worin die Bedeutung dar Substltuenten und dio von η die wie oben ist, reduziert. Die Kondensation kann ohne Lösungsmittel, durch Verreiben der Reagentien in der Schmelze, oder in einem geeigneten Lösunga- oder Verdünnungsmittel vorgenommen werden· Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisoh erwärmt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI kann durch katalytiaohe Hydrierung reduziert werden, wobei man in einem Lö'sungsmittel, vorzugsweise in Äthanol, arbeitet und als Katalysator Fiatin, Palladium oder Raney-Niokel verwendet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können jedoch auch vorteilhaft mittels eines chemischen Reduktionsmittels, insbesondere Natriumtetrahydroborat, reduziert werden.
Die Reduktion mit Natriumtetrahydroborat wird bevorzugt in einem Alkohol, zweckmäßig in Methanol, in Gegenwart einer geringen Menge Waasera bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C vorgenommen·
Besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform der Verfahrensvariante ο), bei der die Kondensation und die Reduktion in einem Schritt vorgenommen werden, d.h. die Schiffsche Base der allgemeinen Farmel VI nicht isoliert wird. In diesem Fall werden das primäre Amin der allgemeinen Formel IV una die Carbonylverbindung der allgemeinen Formel V in einem Lösungs- und/oder
Il :
Verdünnungsmittel, zweckmäßig in Äthanol, gegebenenfalls unter Erwärmen umgesetzt und dann wird das Gemisch reduziert. Besonders vorteilhaft 1st es, die reduktive Kondensation durohJHydro-
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genolyae in Äthanol und in Gegenwart eines PllaÜlumkohlekatalyaatora vorzunehmen.
Man kann auoh so vorgehen, daß man das Arain der Formel IV und die Carbonylverbindung der Formel V mit dem Katalysator und dem Lösungsmittel unter Wasserstoffatmosphäre schüttelt oder rührt, d.h. die reduktive Kondensation in einem Schritt vornimmt·
d) Die einen engeren Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel I bildenden Verbindungen der ellgemeinen Formel VII
0-CH9-CH-(CH9) -N ,, OH R
1 7 worin die Bedeutung von R -R und η die gleiohe wie oben ist und R für eine hydrogenolysierbare Gruppe, vorzugsweise Benzylgruppe, steht, werden hydrogenolysiert. Die Hydrogenolyse wird zweokm&ßig duroh katalytisohes Hydrieren vorgenommen, wobei man als Katalysator zum Beispiel Platin oder Palladiumaktivkohle verwendet und vorzugsweise in einem Lösungsmittel, sehr bevorzugt in Äthanol, arbeitet. In den auf diese Weise
2 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R nur Wasserstoff bedeuten.
e) Phenolderivate der allgemeinen Formel VIII
VIII
worin die Bedeutung von R , R , R , R und R die gleiche wie oben ist, werden mit Aminen der allgemeinen Formel IX
CH0 -CH-(CH9) -KR1R2 U
1 2 worin die Bedeutung von R , R und η die gleiohe wie oben ist, oder mit Aminen der allgemeinen Formel X
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4tr
X-CH0-CH-(CH0) -N^ o X
Ah Λ*
worin Z für Halogenetoui, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom,
12 steht und die Bedeutung von R , R und η die gleiche wie oben iat, zweokmäßig in einem organischen Löaungs- oder Verdünnungsmittel umgesetzt. Werden die Phenolderivate der allgemeinen Formel VIII mit den Halogenverbindungen.der allgemeinen Formel X umgesetzt, so nimmt man die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Säureakzeptors vor· Als Säureakzeptor kommen zweckmäßig > anorganische oder organische Basen in Frage, vorzugsweise Alkalihydroxyde, Alkalialkoxyde oder Alkalicarbonate. Bevorzugt wird zunächst das Alkalisalz des Phenols VIII gebildet und dieses als Ausgangsstoff eingesetzt. In diesem Falle ist kein Säureakzeptor erforderlich. Geht man von den Halogenverbindungen der allgemeinen Formel X aus, so verläuft die Reaktion über das Epoxyd der allgemeinen Formel IX.
f) Solohe Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen die Bedeutung von R , R , R , R und R die gleiche wie oben ist und Z für die Gruppierung -CHOH-CH2-Cl steht, werden mit Metalloyaniden, vorzugsweise mit Kaliumcyanid oder Natrium« oyanid, in einem Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in einem wasserhaltigen Alkohol, umgesetzt, und das entstandene Nitril der allgemeinen Formel XI
0-CHoH3H-CHo-CN OH
wird reduziert, wobei die einen Spezialfall der Verbindungen I bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen, in denen η die Bedeutung 2 hat. Als Reduktionsmittel können ohemisohe Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumtetrahydroaluminat in ätherischer Lösung, oder katalytisch aktivierter Wasserstoff, vorzugsweise in mit Ammoniak gesättigtem Methanol oder Äthanol, verwendet werden. Bei katalytischer Hydrierung wird als Katalysator zum Beispiel Raney-Niokel verwendet, der Wasserstoffdurok
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kann bei 10-15*103 Pa liegen.
Bin Teil der als Ausgangöstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel III kann hergestellt «erden, indem man die Phenole der allgemeinen Formel VIII unter Erwärmen, zweckmäßig in Gegenwart von wenig Piperidin, mit l-Chlor-2,3-epoxypropan umsetzt, wobei sioh 3-Chlor-2-hydroxy-propyl-Derivate der allgemeinen Formel III (mit -CHOH-CHgCl als Z) bilden. Werden diese Produkte mit einem zum Abspalten von HCl geeigneten Reagens - zweckmäßig einem anorganischen basischen Reagens, insbesondere Natriumcarbonat, oder dem Überschuß des l-Chlor-2,3-epoxypropans - behandelt, so erhält man die entsprechenden 2,3-Epoxypropyl-Derivate der allgemeinen Formel III (die als Z die Gruppierung -CH - CH„ enthalten). Eine weitere Gruppe der Verbindungen der 0 allgemeinen Formel III kann erhalten werden, indem man die Phenole der allgemeinen Formel VIII vorzugsweise in einem stark basisohen Medium, bei Temperaturen von 60-6^ 0C in Gegenwart einer latalytisohen Menge quaternären Ammoniumsalzes mit l,4-Diohlor-2-butanol umsetzt. Als basisches Medium wird vorteilhaft wäßrige Kalilauge, als quaternäres Ammoniumsalz Tetrabutylammonium-hydrogensulfat verwendet. Die Ausführung der Reaktion unter einem inerten Gas als Schutzgasatmosphäre ist bevorzugt, weil in diesem Falle die entsprechenden 4-Chlor-2-hydroxy-butyl-Derivate (Z- -CHO-(CH2J2-Cl) in guter Ausbeute entstehen. Die gleiohen Verbindungen können hergestellt werden, indem man die Phenole der allgemeinen Formel VIII unter Erwärmen« vorzugsweise in Gegenwart von wenig Piperidin, mit l-Chlor-3,4-epoxybutan umsetzt«
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze werden zweckmäßig zu Arzneimittelpräparaten formuliert. Die formulierten Einheiten enthalten die wirksame Menge und daneben nooh anorganische oder organische, feste oder flüssige, physiologisch verträgliche Trägerstoffe. Die Präparate können enteral oder parenteral verabreicht werden. Bevorzugte Formulierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, in denen die Wirkstoffe zusammen mit Streokmitteln, zum Beispiel Laotose, Dextrose, Saooharose, Mannit, Sorbit, Cellulose oder deren Deri-
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Talkum, Stearinsäure und ihren Salzen, Polyäthylenglycol, mit Bindemitteln, wie Silikaten, Stärke und deren Derivaten, Gelatine, Methylcellulose, ferner Füllstoffen, Schaumbildnern, Färb- und Geschmacksstoffen enthalten sind. Die neuen Verbindungen können auch als parenteral applizierbare Präparate oder als Infusionslösungen verwendet werden. Die Arzneimittelpräparate1, die notwendigenfalls weitere pharmakologisch wirksame Verbindungen enthalten, werden in an sich bekannter Weise, zum Beispiel- durch Mischen, Granulieren, Dragieren, Auflösen oder IiyophiÜs-ieren hergestellt. Die Formulierungen enthalten etwa 0,2 bis 100 %, insbesondere 1 bis 50% Wirkstoff. Die Dosierung richtet sich nach unterschiedlichen Faktoren, zum Beispiel nach der Art der Anwendung, dem Alter und Gesundheitszustand der behandelten Person usw· Die Tagesdosis beträgt im Falle oraler Applikation etwa 0,2 bis 2,Og (bei etwa 70 kg Körpergewicht).
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
A) Herstellungsbeispiele Beispiel 1
a) Ein Gemisch aus 6,64 g 1-Chlort-(3-pheny 1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol und 3,7 ml Cyclohexyl· amin wird 3 Stunden lang auf 95 0C erhitzt. Dann wird das Gemisch in 10 ml Methanol gelöst, mit 6 ml gesättigtsalzsaurem Methanol versetzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Benzol gelöst, die Lösung mit Wasser ausgeschüttelt und dann eingedampft. 6,2 g rohes
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4-Cyclohexylamino-(3-phenyl-3»4-dihydro-2H-1-benzo~pyran-7-yl-oxy)-2-butanol-hydrochlorid werden erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton beträgt die Ausbeute 5,0g, das Produkt schmilzt bei 157 bis 159 0C, die aus dem Hydrochlorid freigesetzte Base bei 114 bis 116 0C. Aus der Base wird mit Methyljodid das 1-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(dimethylcyclohexyl-ammonium)-2-butanoljodid erhalten, das bei 208 0C schmilzt.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1~Chlor-2-butanol wird folgendermaßen hergestellt?
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b) Bin Gemlaoh aus 5,7 g 7-Hydroxy-3-phenyl~3,4-dihydro<-2H-l-benzopyran, 4,3 g l,4-Diohlor-2-butanol, 0,05 g Tetrabutylammonlum-hydrogensulfat und der Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxyd in 8 ml Wasser wird unter inerter Atmosphäre bei . 65 C 4 Stunden lang intensiv gerührt· Dann wird das Reaktionagemisoh mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 3x20 ml Benzol extrahiert· Die vereinigten benzolisohen Extrakte «erden mit 10 %iger Natronlauge gewaschen, dann getrocknet und eingedampft· Der Rüokstand wird aus Benzol umkristallisiert· 6,0 g 1-Chlor-4-(3-phenyl-3,4-dihydro«2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol «erden erhalten, das bei 123-125 0C aohmilzt.
o) Bin Gemisch aus 5,0 g 7-Hydroxy-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, 5,0 g l-Chlor-3,4—epoxy-butan (itiebigs Ann· Ohem. 596, 80 /1955/) und 0,1 ml Piperidin wird 3 Stunden lang •uf 70 0O erwärmt, dann wird das überschüssige Epoxyd unter vermindertem Druok abdestilliert; Der RUokstand wird in 20 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 2x10 ml 10#iger Natronlauge gewaschen und dann eingedampft. 5,1 g l-Chlor-4-(3-pheny1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol werden erhalten·
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 1-Chlor-4-.(3-phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butan und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin 4-C2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ttthylamino]-l-(3-phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol-hydroohlorid hergestellt, das bei 162-164 0C (aus Methanol) sohmilzt.
10. g l-Chlor-4-(3-phenyl-3» 4-dihydro-2H-l-benzopyran-7^ yl-oxy)-2-butanol und 25,5 ml 2-Propylamin werden in einem geschlossenen Rohr 12 Stunden lang bei 80 0C gehalten. Dann wird das Gemisoh in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 40 %iger Natronlauge stark alkalisch gemaoht und dann eingedampft· Der RUokstand wird mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert und dann das Chloroform verdampft. Der Rüokr· etand wird in 30 ml Methanol gelöst, naoh einer Stunde wird
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die Lösung filtriert, mit salzsaurem Methanol stark angesäuert und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand jwi mit Aceton verrieben. 8 g 4-(1-Methyläthylamino)-1-(3-phe nyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol-hydro Chlorid werden erhalten, das bei 196 bis 198 0C schmilzt.
Die aus dem Salz freigesetzte Base wird mit Methyljodid ζ 1-(3-Hienyl-3>4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-/3imethyl-(1-methyläthyl)-ammonium7-2-butanol-jodid umgesetz das bei 158 bis 160 0C schmilzt.
Auf die im Beispiel' 3 beschriebene «Veise wird aus 1-Chlor 4-(3-pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butan und 1,1-Dimethylathylamin 4-(1»1-Dimethyläthylamino)-1- (3-pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol hydrochlorid hergestellt, das bei 187 bis 189 0C schmilzt
Die aus dem Salz freigesetzte Base wird mit Methyljodid ζ 1-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-4-Zdimethyl-(1,1-dimethyläthyl)-ammonium7-2-butanol-jodid umge setzt, das bei 199 bis 200 0C schmilzt.
a) 6,2 g 1-Chlor-3-(3-pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy )-2-propanol und 8,6 ml 2-Propylamin werden in 60 ml Äthanol 2 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand mit 5/Siger Natronlauge ν rieben. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Die erha tene Base wird bei 50 0C in 15 ml Äthanol gelöst, und mit 2,5 g Maleinsäure wird das Salz gebildet. 6,5 g
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Λ/
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1-(3-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy) 3-(i-methyläthylamino)-2-propanol-maleinat werden erhalten
Das Produkt schmilzt bei 171 bis 173 0C- .
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-Chlor-2~propanol-Derivat wird auf folgende Weise hergestellt.
11 »3 g S-Phen^l^-hydroxy^fA-dihydro-^H-i-benzopyran, 0,1 ml Piperidin und 22 ml i-Chlor-2,3-epoxypropan werden bei
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90 C 9 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, vom RUokstand werden zweimal nacheinander je 60 ml Benzol abgedampft, dann wird der RUokstand in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und In die Lösung 5 Minuten lang Salzeäuregaa eingeleitet. Naoh einstündigem Stehen wird die Lösung eingedampft und der RUokstand aus Aceton umkristalliaiert. 10 g l-Chlor-3-(3-phenyl-3f4-dihydro-2H~l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-propanol werden erhalten, das bei 74-76 0O schmilzt.
Beispiele 6-8
Auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise wird aus 1-Chlor-3-(3-phenyl-3»4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-propanol und Oyolopropylamin das l-(3-Ihenyl-3|4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-oyolopropylamino~2-propanol-maleinat hergestellt, das naoh Umkristallisieren aus einem Im Verhältnis 8 ti bereiteten Gemisoh von Methanol und Soeton bei 150-152 sohmilzt.
Auf die gleiohe Weise, aber unter Verwendung von 1,1-Dimethyläthylamin als Aminkomponente wird l-(3-Phenyl-3»4~dlhydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oaqy)-3-(1»1-dimethyläthylamino)-2-propanol-malelnat erhalten, das naoh Umkristallisieren aus einem im Verhältnis 2 ti bereiteten Gemisoh von Methanol und Aoeton bei 199-201 0C unter Zersetzung sohmilzt.
Als Aminkomponente wird Cyolohexalamln eingesetzt, und auf die gleiohe Weise wird l-(3-Ihenyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-7-yl-oxy)-3-oyolohexylamino-2<-propanol-mälelnat erhalten, das naoh Umkristallisieren aus einem im Verhältnis 3 ti bereu sohmilzt.
3ti bereiteten Gemisoh von Aoeton und Methanol bei 177-178 0C
β) 5»0 g l,2-Bpoxy-3-(3-phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-propan und 2,5 ml 2-Propylamin werden in 40 ml Äthanol 2 Stunden lang gekooht. Das Gemisoh wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Aus dem erhaltenen l-O-Bienyl-
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Z'3
das Maleinat gebildet, das bei 171-173 °C sohmilzt.
b) Das als Ausgangsstoff notwendige Epoxyd wird auf folgende Weise hergestellt: 17 g 7-Hydroxy-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benaopyraa und 100 al l-Ghlor-2,3-epoxypjropan werden in Gegenwart von O1I ml Piperidin bei 90 0C 6 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rüolcstand wird in 130 ml Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit je 25 ml gesättigter Natriumoarbonatlösung ausgesohUttelt. Die benzolisohe Blase wird von der ausgeschiedenen harzartigen Masse abgetrennt, mit Aktivkohle geklärt, filtriert und dann eingedampft. Der Rüokatand wird aus Methanol umkristallisiert. 15 g 1,2-Epoxy-3-(3-phenyl-3t4-dihydro-2H-l-benaopyran-7-yl-oxy)-propan werden in reiner kristalliner Form erhalten. Das Produkt sohmilzt bei 117-119 0C.
Beispiel 10 . · ·
a) 4,3 g l^Chlor-3-(2-methyl-4H-l-l>'enao'pyreh-4-on-7-yl'!r'
. .' . · . .«.-. -.'
oxy)-2-propanol und 2,5 ml 2-Propylamin werden in 40 ml Äthanol2 Stunden lang gekocht, dann wird das Reaktionsgemisoh auf die im Beispiel 5a) beschriebene Weise aufgearbeitet* 4,8 g l-(2-Methyl-4H-l-benzopyran^4-on-7-yl-oxy)-3-(l-methyl»thylamino)-2-propanol-maleinat werden erhalten, das bei I6I-I63 C schmilzt.
b) Das als Ausgangamaterial dienende l-Chlor-2-propanol-.Derivat wird auf folgende Weise hergestellt ι 17,6 g 7-Hydroxy- 2-methyl-4H-l-benzopyran-4fOn (J. Org, ehem. 24, 683/1959/)».0,1 ml Piperidin und 60 ml l-Chlor-2,3-epoxypropan werden bei 90 0C 9 Stunden lang gerührt und dann das Gemisoh auf die im Beispiel 5b) beschriebene Weise aufgearbeitet· 19t0 β 1-Chlor-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-2-propenol werden erhalten, das bei 104-106 0C sohmilzt.
Beispiele 11-14
Aus l-Chlor-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-2-propanol wird auf die im Beispiel 10a) beschriebene Weisemit 1,1-Dlmethyläthylamin
l-(2-Methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(l»l-diiaethyläthylamino)-2-propanol erhalten (Sohmp.j 114-116 C), dessen
IUM
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und anschließender Salzblldung wird das l-(2-Uethyl-4U-l-beuzopyran-4-on-7-yl"Oxy)-3-(oyqlobexylamlno)-2-propanol-malelnat erhalten, das unter Zersetzung bei 177-179 0C sohmilzt. Mit
und anschließender Salzbildung wird das l-(2-Methyl-4-H-l-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(oyolopropylamino)-2-propanol-maleinat erhalten, daa bei 151-153 0C sohmilzt, und mit
Allylamin
und anschließender Salzbildung erhält man das l-(2-Methyl-4H~lbenzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(2-allylamino)-2-propanol-maleinat, das unter Zersetzung bei 138-140 0G sohmilzt.
a) 3,7 g lf2-Epoxy-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7« yl-oxy)-propan und 2,5 ml 2-Eropylamin «erden in 40 ml Äthanol 2 Stunden lang gekooht« Dann wird das Gemisch auf die im Beispiel 9a) beschriebene Weise aufgearbeitet. 4,3 g l-(2-Methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(l-methyläthylamino)-2-propanol «erden erhalten, das bei 80-82 0O sohmilzt.
b) Daa als Ausgangsstoff verwendete Epoxyd wird auf folgende Weise hergestellt: 17,6 g 7-Hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on, 0,1 ml Piperidin und 100 ml l-Chlor-2,3-epoxypropan werden auf die im Beispiel 9b) beschriebene Weise umgesetzt. 16,8 g1,2-Bpoxy-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-propan werden erhalten, das bei 121-123 0C sohmilzt.
a) 4,2 g l-CJhlor-<3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-propanol und 8 ml 2-Propylamin werden in 40 ml Äthanol auf die im Beiepiel 5a) beschriebene Weise umgesetzt· 4,0 g l-(2-Methyl-3»4-dihydro-2H-l-benzopyran-7~yloxy)-3-(l-methyläthylamino)-2-propanol werden erhalten, das bei 79-61 0O sohmilzt· Das mit Maleinsäure gebildete Salz sohmilzt bei 118-120 0C.
b) Aus l,2-Epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-T-.-1-AwLriwinen und 2-Amino propan wird auf die im Beispiel 9a)
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beschriebene Weise l-(2-Methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-(l-methyläthylamino)-2-propanol erhalten. Sohmp.t 79-81 0C.
o) Herstellung der Vorprodukte
9»8 g 7-Hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyrah-4-on werden in einem Qemisoh aus 20 ml wasserfreiem Pyridin und 20 ml Easigaäureanhydrid 24 Stunden lang stehen gelassen. Dann wird die Lösung mit eiskalter Salzsäure vermischt. Das ausgefallene Niederschlag - 11 g 7-Aoetoxy-2-mathyl-4H-l-benzopyran-4-on, das aus Benzol umkrlstallisiert bei 94-95 0O sohmilzt - wird abfiltriert und in eiseasigsaurer Lösung in Gegenwart von Palladiumaktivkohle bis zur Aufnahme von 3 Moläquivalenten Wasserstoff bei 60 0C hydriert. Naoh dem Filtrieren wird die Lösung eingedampft. Das erhaltene 7-Aoetoxy'-2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on (11,5 g, aus Äthanol umkristallisiert Sohmp.t 66-68 0C) wird in einem Qemisoh aus 100 ml Methanol und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure koohend hydrolysiert, dann wird das Lösungsmittel abdeatilliert und der RUokstand fraktioniert. 6,5 g 7-Hydroxy-2-mathyl-3t4-dihydro-2H-l-benzopyran (Siedepunkt: 85-90 °C/26 Pa) werden erhalten. Auf die im Beispiel 5b) beschriebene Vieise wird daraus mit Piperidin als Katalysator und l-Chlor-2,3-epoxypropan das l-(Stilor-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l<-benzopyran-7-ylroxy)-2-propanol hergestellt, das bei 70-72 0C schmilzt.
Aus 7-Hydroxy-2-methyl-3»4-dihydro-2H-l-benzopyran und l-Chlor-2,3-epoxypropan wird auf die im Beispiel 9b) beschriebene Weise l,2-Epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-propan erhalten, das bei 67-69 c sohmilzt.
Aus l-Chlor-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-propanol wird mit 1,1-Dimethyläthylamin das l-(2-Methyl-3|4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-(l»l-dimethyläthylamino)-2-propanol (Sohmp.t 92-94 C) und dessen Maleinat (Sohmp.t 149-151 0C) erhalten.
Aus der gleichen Ausgangeverbindung wird mit Cyolohexylamin als Aminkomponente das l-(2-lIethyl-3»4-dihydro-2H-l-
(Sohmp.t
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. : , 15.12.1981
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bis 99 0C) und sein Maleinat (Schmp.: 129 bis 131 0C) gewonnen.
Die gleichen Verbindungen können erhalten werden, wenn man auf die im Beispiel 16b) beschriebene Weise 1,2-Epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-propan mit den entsprechenden primären Aminen ,umsetzt. >
/ \-'< '
a) Aus 9,0 g 1-Chlor-4-(2-methyl-3,4"dihydro-2H-1-benzoPy~ ran-7-yl-oxy)-2-butahol und 25,5 ml 2-Propylamin erhält man auf die im Beispiel 3 beschriebene //eise 6,0 g 4-(1-Methyläthylamino)-1-(2-methyi-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanblhydrochlorid (Schmp«r: 131 bis 133 C) und in ähnlicher Weise mit A ,1-Dimethyläthylamin das 4-(1,1-Dimethyläthylamino)-1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H^1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol-hydrochlprid (Schmp.: 97 bis 99 0C).
Die als Ausgangsstoff notwendige Chlorbutanol-Verbindung wird auf die im Beispiel 1b) beschriebene V/eise aus 7-Hydroxy-2-met·hyl-3»4-dihydro-2H-1-behzopyran und 1,4-Dichlor-2-butanol hergestellt, das gebildete 1-Chlor-4-(2-methyl-3,4-di-hydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol wird durch Destillation gereinigt· Siedepunkt: 150 bis 155 °C/13 Pa, Schmp.: 47 bis'48 0C.
Beispiel 21 ^
Auf die im Beispiel 1a) beschriebene Weise wird aus 6,64 g 1-Chlor-4-(2-pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-2-butanol und 3,7 ml Cyclohexylamin das 1-(2-Pheny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-2-butanol-hydrochlorid
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hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol · bei 104 bis 106 0C schmilzt. Die Ausgangsverbindüng 1-Chlor· 4-(2-pheny3.-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanöl wird gemäß Beispiel 1b) aus 2-Phenyl-7-hydroxy-3»4-dihydro-2H-1-benzopyran (J. Chem. Soc. 1954, 3137) und 1,4-Dichlorbutanol, oder gemäß Beispiel Tc) aus 1-Phenyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran und 1-Chlor-3,4-epoxybutan hergestellt.
Beispiele 22 - 24
Aus 1-Chlor-3-(3>4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-yl-oxy)-2-
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--23T-
' 23
propan wird auf die im Beispiel 5a) beschriebene Weisemit 2-Propylamin
l-(3,4~Dihydro-iiH-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-(l-methyläthylamino)-2-propanol (Hydroohlorid Sohmp.j 133-135 0C),mit 1,1-DimethyläthyiLamin
l-(3^-Dihydro^H-l-benzopyran^-yl-oxy)-3-(l,1-dimethyläthylamino)-2-propanol (Hydroohlorid schmilzt bei 280-281 C unter Zersetzung), und
mit Cyolohexylamin
1-(3i4—Dittydro-2H4l-tenBopyran-7«"yl-o3cy)-3-oyolohexylamino-2-propanol (Sohmp.j 166-168 0C, Hydroohlorid 182-184 0O) erhalten. Das als Ausgangsverbindung dienende Chlorpropanol-Derivat wird gemäß Beispiel 5b) aus 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran und l-Chlor-2,3-epoxypropan hergestellt.
Aus l-Chlor-4-(3»4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol und 1,1-Dimethyläthylamin wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise 4-(l,l-Dimethyläthylamino)-l-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol erhalten, dessen Hydroohlorid bei 148-150 0C schmilzt. Die Ausgangsνerbindung 1-Ghlor-4-(3»4-dihydro-2H-l-benzopyran (J. Chem. Soo. 1958, 1190) und l,4-Diohlor-2-butanol hergestellt (Sohmp.t 78-80 -0C)
a) Zu der Lösung von 12,15 g l-cailor-3-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-propanol in 28 ml Methanol wird unter Sieden und Rühren innerhalb von 12 Minuten die Lösung von 3»6 g Kaliumoyanid in 7 ml Wasser zugetropft. Die Lösung wird eine Stunde lang gekooht und dann unter vermindertem Druck eingedampft· Der RUokstand wird mit Wasser verrieben, , abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert· 9,18 g 4-(3,4-Dihydro-2-H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-hydroxy-butansäurehitril werden erhalten· Das Produkt wird in ätherisoher Lösung; mit \ · 4,1 g Lithiumtetrahydroaluminat reduziert·
Das naoh dom Aufarbeiten erhaltene Amin wird in Form ; , seines Hydroohlorids isoliert. Die aus dem Salz freigesetzte
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Base wird in 27 ml Benzol mit 4.0 g Cyclohexanol unter einem ,Vasserabscheider 3 Stunden lang gekochte Der nach dem Eindampfen des Benzols erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 2,5 ml Wasser aufgenommen und innerhalb von 6 Stunden mit 1,5 g Natriumtetrahydroborat reduziert. Zu dem Gemisch werden 50 ml Wasser gegeben, dann wird mit 2 χ 20 ml Dichlormethan extrahiert, und aus dem Eindampfrückstand des Extraktes wird mit salzsaurem Äthanol das Hydroohlorid hergestellt. 5,8 g 4-Oyolohexylamino-i-(3»4-dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-2-butanol-hydrochlorid werden erhalten, das bei 186 bis 187 0C schmilzt.
b) 9.1.8 g gemäß a) hergestellten 4-(3»4-Dihydro-2H-1-benzopyran-7-y1-oxy)-3-hydroxy-butansäurenitrils werden wie folgt weiter verarbeitet: .
Das Nitril wird in 200 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel unter einem Druck von 10 - 15 χ 10-* Pa bei 50 bis 60 0C bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme katalytisch hydriert. Die filtrierte Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml Benzol mit 4.0 g Cyclohexanon 3 Stunden lang gekocht. * Dann wird das Benzol abdestilliert, und der Rückstand wird in 60 ml Äthanol in Gegenwart von Palladiumaktiv- ^ kohle bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur hydriert. Das Filtrat wird mit 60 ml Äther versetzt und mit salzsaurem Äthanol angesäuert. 7»2 g 4-Cyclohexylamino-1-(3»4-dihydro-2H-1-benzo-pyran-7-y1-oxy)-2-buta- nol-hydrochlorid werden erhalten, das bei 185 bia 187 0C schmilzt.
1945 8 .
15.12.1981 59 564 11
4,0 g 1-Chlor-3-(2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-on-7-yloxy)-2-propanol und 2,5 ml 2-Propylamin werden in 40 ml Äthanol 2 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, die als Nebenprodukt gebildete Schiffsche Base durch Ausschütteln mit Salzsäure zersetzt, und aus dem Produkt wird in acetonischer Lösung mit Maleinsäure das Salz gebildet· Das erhaltene 1-(2,3-Dihydro-4H-1-berizopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(1-methyläthylamino)-2-propanol-maleinat schmilzt bei 127 bis 128 0C.
.23 1 945 8
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Chlorpropanol-Derivat wird auf die im Beispiel 5b) beschriebene V/eise aus 7-Hydroxy-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on (J. Chem. Soo. 1958, 1190) und l-Chlor-2,3-epoxypropan in Gegenwart von Piperidin als Katalysator hergestellt.
Aus l-Chlor-3-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-2-propanol wird auf die im Beispiel 26 beschriebene Weise
mit 1,1-Dimethyläthylamin
1-(2,3-Dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-y1-oxy)-3-(1,1-dimethy1-äthylamino)~2-propenol (Sohmp.Hydrochloride 178-179 C),
mit Oyolohexylamin
1-(2,3-Dlhydro-4H-l-benzopyran-4-on~7-yl-oxy)-3-cyclohexy1-amino-2-propanol (Schmp. des Hydrochlorids: 188-190 °C) erhalten·
25,0 g trookenes 7-Hydroxy-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-natriumsalz werden in 300 ml Isopropanol suspendiert . Die Suspendion wird unter Rühren am Rückfluß gekocht und währenddessen innerhalb einer Stunde tropfenweise mit 25 g frisoh bereitetem l-CN-Benzyl-N-(l-methyläthyl)-amino]-3~ohlor-2-propanol versetzt. Das Gemisoh wird noch 3 Stunden lang gekocht. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml η Äther gelöst und die Lösung mit Salzsäuregas gesättigt, bis sich kein Niederschlag mehr abscheidet. Dann wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene l-(3-Phenyl-3»4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-rN-benzyl-N-(l-methyläthyl)-amino]-2-pro- -
panol-hydroohlorid wird in 1000 ml Äthanol in Gegenwart von 250 g 8%iger Palladiumaktivkohle bei 20-25 °C unter atmosphärischem Druok 8 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wird heiß filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Natronlauge verrieben und mit 4x50 ml Diohlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst
Λ 5 8
und mit 10,0 g Maleinsäure versetzt, 27 g l-(3-Phtjnyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-(l-iflethyläthylomino)-2-propanol-maleinat werden erhalten, das bei 170-172 °G eohmilzt.
Beifl Pie I
}1
Ein Gemieoh aus θ,β g 7-Hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on, 10 g l-Chlor-3-(l,l-dimethyläthylamino)-2-propanol--hydroohlorid, 6,0 g Natriumhydroxyd, 10 ml Wasser und 20 ml Äthanol wird in einem geschlossenen Gefäß 12 Stunden lang bei 95-100 °C gehalten· Dann wird abgesaugt, und das Piltrat wird unter verminderten Druok eingedampft. Der RUokstand wird in einem Gemisch aus 300 ml Diohlormethan und 550 ml 5#iger wäßriger Salzsäure eine Stunde lang gerührt, dann wird die wäßrige Phase abgetrennt und unter Kühlung mit 40 #iger Natronlauge alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit 3x50 ml Diohlormethan extrahiert, der Extraktgetrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird . ' ' « · ·
in 50 ml Äthanol gelöst und mit 5,0 g Maleinsäure zum Salz umgesetzt. 11,0 g l-(2-Methyl-4H-l-benzopyran-4-on^7-yl-oxy)->-(l,l-dimethyläthylamino)-2-propanol-maleinat werden erhalten* das bei 184-187 °C sohmilzt.
Ein Gemisoh aus 28,2 g l,2-Epoxy-3-(3~phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-propan, 9,9 g Suooinimid, 0,5 g iyridin und 100 ml Äthanol wird 5 Stunden' lang am Rüokfluß gekocht. Naoh dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, vom Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückgebliebene 1~(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-suooinimido-2-propanol zusammen mit 80 ml 30 %iger Salzsäure 10 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt. Naoh Eindampfen unter vermindertem Druok wird der RUokstand In 4000 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit 3x200 ml Äther ausgeschüttelt und dann die wäßrige Phase unter vermindertem Druck eingedampft. 2,20 g l-(3-Phenyl-3,4-"dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-amino-2-propanol-hydrochlorid werden erhalten.
5,0 g l-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-3-amino-2-propanol-hydroohlorid werden in 200 ml Methanol ge-
45 8
Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Das Gemisoh wird 15 Minuten lang gekooht und naoh dem Abkühlen unter Rühren innerhalb von 10 Minuten mit 3*0 g Natriumtetrahydroborat versetzt. Das Gemisch wird bei 20 0G einen Tag lang stehen gelassen, dann mit eiskalter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druok zur Trookne eingedampft. Zu dem Rückstand werden 100 ml
Wasser gegeben, die Lösung wird mit 10 5&iger Natronlauge alkali ' lisch gemaoht, mit 2x50 ml Äther extrahiert, der Extrakt wird getrooknet und dann eingedampft. Aus dem Rückstand wird das Maleinat gebildet· 3,7 g l«(3-Ihenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrea-7-yl-oxy)«3-(l-methylfithylamiao)-2-propanol-maleinat werden erhalten, das bei 170-172 0C sohmilzt.
a) Die Lösung von 10,0 g 7-(2-Hydroxy-3-chlor-l-propyloxy)-4H-l-benzopyran-4-on in 100 ml Äthanol wird mit 20 ml 1,1-Dimethyläthylamln 2,5 Stunden lang gekocht. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äthanol gelöst und die Lösung naoh Zusatz von 40 ml 10 #iger wäßriger Salzsäure 10 Minuten lang gekooht· Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druok entfernt und der RUckstand aus Aoeton umkristallisiert. Das erhaltnne l-(4H-l-benzopyran-4-on-7-yl-oxy)-3-(l,l-dimethyläthylamino)-2-propanol~ hydroohlorid schmilzt bei 176-178 °C. . (
b) Das als Ausgangaverbindung benötigte l-Chlor-2-propanol-Derivat wird aus 7-Hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on (J. Chem. Soo. Ig 1 S 1B, 1190) und l-Chlor-2,3-epoxypropan auf die im Beispiel 5b) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiele 35 und,36
)
a) Ein Gemisoh aus 3»7O g l-Chlor-4-(3-phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2~butanol und 6,0 ml 2-Aminoäthanol wird 5 Stunden lang bei 95 °C gehalten. Zu der Schmalze wird gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Daa ausgefallene Produkt wird abfiltriert, aus Äthanol umkriställisiert und mit Weinsäure zum Salz umgesetzt. Das erhaltene l-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-4-(2-hi-
it bsi 110 °C.
231945 8
b) 3,70 g l-0hlor-4-(3-phenyl-.3f4-dihydro-2H-l-benzo-
^1-οχγ)-2-0Ηΐΐβηο1 und 8,0 ml 3-Amino-l-propanol werden auf die im Beispiel 35a) beschriebene Weise miteinander umgesetzt, und aus der Base wird das Hydrochlarid gebildet. paa l-(3-Phenyl-3»4-dihydro-2H-l-benzopyran-7yl-oxy)-4-(3-hydroxy-l-propylamino)-2-butanol-hydroohlorid schmilzt bei 142-144 0C.
a) Tabletten
Raoemes 4-Cyolbhexylamino-l-(3-phenyl-3.4-dihydro-· 2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-butanol-hydroohlorid 40,0 g Maiastärkθ . 164,0 g
Magnesiumstearat ' 1,0 g
Die miteinander vermisohten Komponenten «erden in an sieh bekannter Weise granuliert und zu 1000 StUok Tabletten des Einzelgewichtes 445 mg gepreßt. Jede Tablette enthält 40 mg Wirkstoff.
b) Kapseln
Raoemes 3-Isopropylamino-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yl-oxy)-2-propanol-hydroohlorid 15,0 g
Die grUndlioh miteinander vermischten Komponenten «erden zu je 200 mg in Qelatinekapeeln entsprechender Grüße gefüllt. Jede Kapsel enthält 15 mg Wirkstoff.
o) Depotdragee
3-(l,l-dimethyläthylamino)-2-propanol-maleinat 25,0 g
1 94 5 8
-jar* -
3ό
Der Wirkstoff, die Carboxymethylcellulose und die Stearinsäure werden miteinander vermischt, mit der Lösung des Cellulosoaoetatphthalates in 200 ml Athylacetat/Athanol granuliert uiad zu Drageekernen des Gewichtes 380 mg gepreßt. Diese werden in der Ubliohen Weise mit zuckerhaltiger 5 Stiger wäßriger Polyvinylpyrrolidon-Lösung Überzogen· Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
Claims (18)
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Erfindungsanspruch
· Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Benzopyranen der allgemeinen Formel I
0-CH0-OH-(CtU)n-N OH
worxn
R1und R2 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Dialkoxyphenylalkylgruppe
steht oder
12
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
R·3 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe steht,
R4 Wasserstoff und
R Wasserstoff oder Phenylgruppe bedeutet oder
R und rc zusammen ein Bindungselektronenpaar zwischen dem C2- und dem Cv-Atom des Beßzopyranringes bedeuten,
R und R jeweils für Wasserstoff stehen oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten und die Bedeutung von
η 1 oder 2 ist^
mit der Einschränkung, daß der Pyranring gleichzeitig
nur durch Alkyl oder durch Phenyl substituiert sein kann,
sowie der optisch aktiven Isomeren und der physiologisch verträglichen Säureadditionssal-
231945 8
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ze und quaternären Salze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
0-CH2-Z
worin die Bedeutung von R·^, R , R , R und R' die gleiche wie oben iat und £ für eine Gruppierung der Formeln -CH-CH0 oder -CBOH(CH0) -HIg steht, worin die Bedeu- ^0' ·
tung von η die gleiche wie oben ist und HIg für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1R2NH,
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Imid der allgemeinen Formel IaQ- worin Q für die Acylgruppe einer Dicarbonsäure steht - umsetzt und von dem Produkt die Acylgruppe entfernt oder
c) die einen speziellen Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel I bildenden Verbindungen der allgemeinen
3 19 4 5 8
y* -
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Formel IV
IV,
0-CH2-CH-(CH2)n-NH2 OH
worin die Bedeutung von R , R , R , R , R und η die gleiche wie oben ist, mit einer Carbony!verbindung der allgemeinen Formel V
t>9
C = 0
worin R für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen steht und R Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl-, Dimethoxyphenylalkyl- oder Phenyl-
Q 10
gruppe bedeutet oder R^ und R mit dem Carbony!kohlenstoffatom einen Cycloalkanonring mit 5-7 Gliedern bilden, unter Wasseraustritt umsetzt und die erhaltene Schiffsche Base der allgemeinen Formel VI
O-CH2-CH-(
OH
OH
10
worin die Bedeutung der Substituenten R und die von η die gleiche wie oben ist, - gegebenenfalls nach Isolierung reduziert oder
231945 8
3U
15-.12.1981 59 564 11 '.
d) die eine spezielle Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bildenden Verbindungen der allgemeinen Formel VII
-CH2-OH-(CH2)n-N OH
.R
11
VII,
worin die Bedeutung von R hydrogenolysierbare Gruppe ist und die Bedeutung der übrigen Substituenten unverändert ist, hydrogenolysiert oder
e) eine Phenolverbindung der allgemeinen Formel VIII
VIII,
worin die Bedeutung von R , RT R , R und R die gleiche wie oben ist, mit einem Amin der all emeinen Formel IX
CH2-CH- (CH2)n-H
1 ?
worin die Bedeutung von R , R und η die gleiche wie oben ist, oder mit einem Amin der allgemeinen Formel X
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X-CH9-CH-(CHO-N ^ X,
M ^ n ^ R2 OH K
1 2
worin die Bedeutung von R und R sowie η die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht, umsetzt oder
worin die Bedeutung von R und R sowie η die gleiche wie oben ist und X für Halogenatom steht, umsetzt oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der die Bedeutung von R"^ - R' die gleiche wie oben ist und Z für -CHoHCH2Cl steht, mit einem Alkalicyanid umsetzt und das erhaltene Nitril der allgemeinen Formel XI [
0-CH2-CH-CH2-CN Xl OH
reduziert«
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet .dadurch, daß man die Reaktion in einem organischen oder wäßri-organischen Lösungsmittelmedium, zweckmäßig Alkoholen, insbesondere Äthanol, Methanol oder Isopropanpl, vornimmt.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die ümset
vornimmt.
vornimmt.
die Umsetzung unter Erwärmen, zweckmäßig bei 50 - 90 0C,
Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Imid der allgemeinen Formel NH-Q Succinimid oder Phthalimid verwendet.
1945 8
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5« Verfahren nach Punkt 1b), gekennzeichnet dadurch, daß man die Imidgruppe mit wäßrigen Säuren, vorzugsweise mit Salzsäure, hydrolysiert. :
6. Verfahren nach Punkt 1b), gekennzeichnet dadurch, daß man das gebildete Phthalimid-Derivat mit Hydrazin ze'rsetzt.
7» Verfahren nach Punkt 1c), gekennzeichnet dadurch, daß man die V/asserentziehung in einem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen vornimmt.
8« Verfahren nach Punkt 1c), gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation ohne Lösungsmittel, durch Verreiben der Reaktionspartner vornimmt.
9· Verfahren nach Punkt 1c), gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln, vorzugsweise mit Metallhydriden, sehr bevorzugt mit Natriumtetrahydroborat, in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in Methanol, ausführt.
10. Verfahren nach Punkt 1$), gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion als katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Platin, Raneynickel oder insbesondere Palladiumaktivkohle als Katalysator, ausführt.
11. Verfahren nach Punkt Ic), gekennzeichnet dadurch, daß man die intermediär gebildete Schiffsche Base der allgemeinen Formel VI isoliert.
12. Verfahren nach Punkt 1c), gekennzeichnet dadurch, daß man die intermediär gebildete Schiffsche Base nicht
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isoliert
13· Verfahren nach Punkt 12S gekennzeichnet dadurch, daß man die reduktive Kondensation in einem technologischen Schritt vornimmt β
14» Verfahren nach Punkt 1d), gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII ein-
11
setzt, in der R für Benzylgruppe atehts und die Hydrogenolyse im sauren pH-Bereich mit einem Platinoder Palladiunücohlekatalysator in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol, ausführt*.
15· Verfahren nach Punkt 1e), gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel VIII mit dem Amin der allgemeinen Formel IX in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig einem Alkohol, vorzugsweise in Äthanol, ausführt»
16. Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, vornimmt»
17.· Verfahren nach Punkt 1e), gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion.in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise.Natriumhydroxid, vornimmt β
18· Verfahren nach Punkt Ic), gekennzeichnet dadurch, daß man das Phenol der allgemeinen Formel VIII in Form eines Alkalisalzes verwendeto
19· Verfahren nach Punkt 1f), gekennzeichnet dadurch, daß
45 8
; . ; ·. ' - ' , . .; ; : .'. - <&
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manals Alkalicyanid Natriumcyanid oder Kaliumcyanid verwendet und die Reaktion in einem Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in wäßrigem Äthanol, ausführt«
20. Verfahren nach Punkt 1f), gekennzeichnet dadurch, daß inan die Reduktion mit einem chemischen Reduktionsmittel ausführt·
21. Verfahren nach Punkt 20, gekennzeichnet dadurch, daß man als chemisches Reduktionsmittel ätherisches Lithiumtetrahydroaluminat verwendet.
22. Verfahren nach Punkt 1f), gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion katalytisch, vorzugsweise mit Raneynickel als Katalysator, in ammoniakalischem Alkohol unter Wasserstoffüberdruck vornimmt.
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