JPH01294670A - ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新しい２−（ピペラジニル）−２−オ苧ソエ
チレンー置換フラボノイド誘導体、これらの製造方法お
よびこれらを含有する医薬組成物に関する。

フラボノイドおよびその半合成的に製造された誘導体の
若干は、著しい生理的および治療活性を有し、＃に、こ
れらは毛細血管破裂性および（ｔたは）透過性を減少し
、°シかも抗炎症作用を有することは既知である（　Ｂ
ｕｒｇａｒのメデイエータ・ケミストリー（Ｍｅｄｉａ
ｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、第４服第３ｍ、１
２５８頁〜１２５９頁、ｕａｎｒｒ＠ａＷｏｌｆｆ編、
ジョン・ワイリー、ニューヨーク駐〕（フランス特許出
ｍ第７，３２９，２３５号および同第２，１８３．６１
２号明細書、米国特許第５．８１０，８９６号明細書）
。

冠状拡張性を備える他の誘導体も、また記載されている
（米国特許第３，００２，９７９号明細書）。

最後に、数種の半合成ヘスペレチン化合物は知られてお
り、シかも食品および食餌療法学の科学においてその用
途を見いだしている（米国特許第３，９７６，７９０号
明細書）。

本発明者は、新規な構造の成る種の２−（ピペラジニル
）−２−オ中ソエチレンー置換フラボノイド誘導体が、
非常に有利な薬理性を備えることを今や見いだした。事
実、本発明の化合物は、静脈不全症による障害に伴う生
化学的メデイエータ−に作用する。さらに、生体内試験
中に、本発明の生成物は浮腫の形成に関して、非常に実
質的な組合作用を示した。

本発明の主題は、さらに特定的には一最式■〔式中、−
Ａは単結合または二重結合を表わし、−Ｒ１およびＲ３
は、同一または異なってもよく、各々水素原子、式 ％式％ （式中、”４は１個〜５個の炭素原子を有するアル中ル
基を表わす） のアルコキシカルボニル−メチレン基または式ＷＲツ （式中、ｎは０または１に等しく、かつ同一または異な
ってもよいＲ５、Ｒ６およびＲ，は各々水素またはハロ
ゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、１個〜５個
の炭素原子を有する低級アル中ル基または１個〜５個の
炭素原子を含有するアルコ苧シ基を表わし）、 −Ｒ２は水素原子、式−ＣＨ２Ｃ０２Ｒ４のアルコ午り
カルボニルーメチレン基、式Ｗの基またはグリコクド結
合によって結合している酸素に結合しているβ−グルコ
ースあるいはルチノース分子を表わし、但し、Ｒ１また
はＲ２あるいはＲ３の少なくとも何れかは常に式Ｗの基
を表わす〕 の２−（ピペラジニル）−２−オ午ソエチレンー置換フ
ラボノイド誘導体およびその医薬的に許容し得る無機酸
または有機酸との付加塩である。

また、本発明の主題は、 中　アルカリ金属の酸性無機塩の存在下に極性窒素含有
有機溶媒中において温度８０℃〜１２０℃で式ｌ の化合物ジオスミンと、−最式１ａおよびｌｂ（式中、
Ｒ４お工びＷは式■におけると同じ意味を有する） の化合物を含む弐璽の塩化アル午ルとを、反応させ、 一ヒ）　　式ｆａの化合物については、−最式■（式中
、Ｒ４は式■について紡記の意味を有する） の化合物を得、 この化合物を濃厚無機酸の存在下および温度３５°Ｃ〜
５５℃において、 酸加水分解に供して、式Ｖ ＩＪｌ”１ の化合物を形成し、次いでこの化合物を−（１）塩基性
窒素含有有機溶媒中においてかつ室温で無水酢酸による
アセチル化に供して、式■Ｉ の化合物を形成し、 この化合物と一最式■ （式中、ｎ　、　Ｒ５、Ｒ６お工びＲ，は式ｌについて
と同じ意味を有する） のｔペラジン誘導体とを、低分子量第３アミンおよびク
ロロヤ酸エチルの存在下温度０°Ｃ〜２０°Ｃにおいて
反応させて、一般式■ Ｃ式中、ｎ５Ｒ５、Ｒ６およびＲ１は前記の意味を有す
る） の化合物を形成し、 次いで、この化合物を、ジメチルホルムアミド中の溶液
において、アルカリ金属の酸性無機塩の存在下に温度８
０°Ｃ〜１２０℃において脱アセチルに供して、−最式
■Ａ （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ）の意味は前記のもの
と同一である） の化合物を形成し、 この化合物を一般弐厘の化合物と縮合させて、−最式■
８ 閣 υ （式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ？は前記の意味を有し
、かりＲ２は式−ＣＨ２ＣＯ□Ｒ４のアルコ午りカルボ
ニルメチレン基または式Ｗの基を表わす）の化合物を形
成するか、 一１九【 （Ｉｌｌ　　１個〜５個の炭素原子を含有するＩｌｌま
たは第２アルコールを用いて、無水媒質中で温度８０〜
１１０℃において、かつＩ）−）ルエンスルホン酸の存
在下にエステル化して、−最式■（式中、Ｒ４は式■に
ついてと同じ意味を有する）の化合物を形成し、 この化合物を −（ａ）　　一般弐１ｂの塩化アルキルと反応させて、
−最式１ｃ （式中、Ｒａは式Ｗの基を表わす） の化合物を形成するか、 −あるいは（ｂ）式［ａの塩化アルキルと反応させて、
−最式Ｘ （式中、Ｒ４は式Ｉについて前記の意味を有する）の化
合物を形成し、 この化合物を一般式１ｂの化合物と縮合させて、一般式
ｒＤ （式中、ｎ　ｓ　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ，の意味は
前記と同一である） の化合物を得る恋、 一五五二≦ｔｏｔ　　式［ｂの化合物ｔｃついては、−
最式■８ べ も 磯 （式中、”　ｓ　ＲＩＳＮ　Ｒ６およびＲ１は、式夏に
ついて記載された意味を有する） の化合物を得、 次いで、この化合物をナリンイナーゼ （ｎａｒｉｎｇｉｎａｓｅ　）による酵素加水分解に供
して、一般式■２ （式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７拡式Ｉについて記載
の意味を有する） の化合物を形成し、 次いで、この化合物をβ−ゲルコクダーゼ（β−ｇｌｕ
ｃｏｓｉｄａｓ・）による酵素加水分解に供して、−最
式ｆＡの化合物を形成し、 次いでこの化合物を一最式厘の化合物と縮合させて、−
最式ＩＢの化合物を形成するか、あるいは、 （Ｉｌｌ　　−最式ｌ （式中、Ａは式■についてと同じ意味を有する）を一般
弐１ｂの化合物の適当量と反応させて、−最式■。

田 蕃 ○＝０ （式中、ＡＮ　”　％　Ｒ５、Ｒ６およびＲ，は−最式
■において記載の意味を有し、かつＲ３は一般式１ｂの
化合物の匣用量がほぼ等モルの場合水素原子を表わすか
またはアルキル化を一般式１ｂの塩化アル中ルの量の少
なくとも２倍で行った場合は式Ｗの基を表わす） の化合物を形成し、 次いで、−括して式■の化合物を形成する式■４〜Ｉ、
の化合物を、望むならば、医薬的に許容し得る有機ｅＲ
１たは無ａ酸をもって塩とすることを特徴とする、−最
式■の化合物の製造方法でもある。

化合物へ〜ＩＦの製造方法は、式／１６１〜肩３のプレ
ートにおいて具体的に示される。

閑 −最式■の化合物と付加塩を製造するための医薬的に許
容し得る酸の中には、塩酸、リン酸、フマル酸、クエン
酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などを挙げること
ができる。

−最式ｚｂの化合物は、塩化クロロアセチルにより、−
最式■のピペラジン誘導体のアミド化によって製造でき
る。この反応は、ジクロロメタンのような塩素化された
有機溶媒中で温度０℃〜２０℃において行われる。

本発明の化合物は、著しく有利な薬理的および生物学的
性質を有する。さらに、これらの付加塩は非常に水溶性
である。従って、これらは注射可能な薬剤の製造に有利
に使用できる。

生体内で行われた種々の試験から、本発明の化合物は、
非常に強力な抗浮腫活性を有することが分かる。また、
生体外試験から、本発明の化合物は炎症反応に関して著
しく有利な保護作用を示すことも見いだされた。

酸素代謝産物は、脈管レベルおよび攻撃に関して組織お
よび細胞レベルの両者において、組織炎症反応に関与す
ることが知られている［　Ｂｒｕｃｅ　ラ、ラボラトリ
−・インベステイｒ−ジョン（Ｌａｂ。

工ｎｖ、　）、１９８２．４７、（５）、４１２負〜４
２６員〕。本発明の化合物で行われた薬理試験から、後
者は細胞外媒質中において酸素含有遊離基の発生を阻害
することが分かる。また薬理試験の結果から、本発明の
化合物は、環状層の分解に関して阻害活性を有し、かつ
、他のホスホジェステラーゼ阻害剤［Ｌｅｈｍｅｙｅｒ
　、　Ｊ、Ｌ、ＪＯｋｌｎＳＯｎｓＲ，Ｂ、クリニカル
・イミュノロジイーφアンド・イミュノパソロゾイー（
Ｃ１１ｎ、工ｍｍｕｎｏ　１．工ｍｍｕｎｏ−ｐａｔｈ
ｏ１．　）　１９７８．９．４８２負〜４９０員〕と同
様に多形細胞白血球による炎症反応のメデイエータ−の
放出の減少を誘発することも分かる。

浮腫および組織炎症は、静脈不全症の発現であル〔アル
シイーデ・エーテルナショナレ・デ・ファルマコデイナ
ミイー・工・デテラビイー（Ａｒｃｈ。

工ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　）
、（１９８１）、２５４．１６８頁〕および７レボロゾ
ー（ｐｈｘｅｂｏｌｏｇｙ　）　８５、Ｎｅｒｇｕｓ　
Ｄ　、およびＪａｎｔｌＳｔ　Ｇ　ｓ編、１９８１、Ｌ
ｉｂｂｅｙ　Ｊ、、ｇｙトン、パリ所在〕。

従って、本発明の化合物は、種々の脈管状態の治療およ
び特に下肢の機能性および基質慢性静脈不全症、下肢の
浮腫、痔疾などにその用途を見いだしている。

本発明の化合物は、非常に低毒性の物質である。

事実、経口投与後、ラットおよびマウスにおいて認めら
れたＬＤ６０は１，６００ＩＩｇ・ｋｇ−１より大であ
る。

また、本発明は、有効成分として、−最式■の少なくと
も１ｍの化合物または医薬的に相容性の無機酸または有
機酸とのその塩の１種を１種またはそれ以上の不活性か
つ適当な付形剤と組み合せて含有する医薬組成物にも及
ぶ。

それによって得られた医薬組成物は、例えば錠４ノ 剤、糖剤、硬質ゼラチカプ令ル、軟膏または局所投与に
適した他の医薬製剤、層剤、注射可能液剤または経口服
用される液剤のような種々の形態で有利に提供される。

用量は、患者の年齢および体重、状態の性質および重度
およびまた投与経路によって広く変わり得る。概して、
単位用量は、５０ダ〜５００！ｖの範囲であり、しかも
ヒト治療に使用し得る日用量は５０９〜１１の範囲であ
る。

好ましい投与経路は経口ｔｉは非経口経路である。

示された限定なしに示された下肥の例は、本発明を具体
的に説明する。

融点は、ンクロケｙ　９−　（ｍ１ｃｒｏ　−ｋ６ｆｌ
ｅｒ　）手法によって測定した。

例　　１ ７ラボン 工程Ａ 無水ジメチルホルムアミド２５０ｄおよび次いでクロロ
酢酸エチル２１５ｍｍｏｊを、１１０℃の油浴上で攪拌
しながら窒素下にジオスミン５０ｍｍｏＪおよび炭酸水
素カリウム５２−５　ｍ　ｍｏｄに加える。非常に不均
質な反応混合物は、経時的に一層明澄になり、反応を１
１０℃に３時間手続ける。

冷却した後、反応媒質を焼結ガラス上でろ過し、次いで
ロータリーエバポレーター中およびベーンポンプにおい
て蒸発乾固して、ゲル化した外観を有する残留物を得た
。

収率：１００％。

工程Ｂ 前工程の残留物を、濃（１１Ｎ）塩酸３ＱＱｍｊＫ溶解
し、次いで５０℃の油浴上で攪拌する。

非常に暗色の反応媒質は、沈殿し始める。晶析を室温に
おいて続け、次いで混合物を焼結ガラス上でろ過する。

洗浄液が中性になるまで、沈殿を数回水洗し、真空下で
乾燥し、乳鉢中で摩砕し、次いでベーンポンプにおいて
５０℃で乾燥する。

収率ニア８ｔｓ。

工程Ｃ メチン 前工程で得られた＠（１４，１ｇ）およびｐ−トルエン
スルホン酸０．７．９ｌ−ｆｉ水アルコール２０Ｏｄ中
で混合し、媒質を窒素下および攪拌下に１００℃におい
て５時間還流させる。次いでエタノール１００Ｎ１１を
加え、次に混合物を室温において一夜放置する。

収率：８９％。

４−トリメトキシフェニル）−メチル〕ピペラジイー ジクロロメタン中の塩化クロロアセチル（合計１１５ｍ
ｍｏｊ）の溶液を水浴中で冷却している、ジクロロメタ
ン２００４中の４−（（２，３，４−トリメトキシフェ
ニル）メチル〕ピペ２ジン１１５ｍｍｏＪの溶液に１５
分間に滴加する。攪拌をさらに１５分続け、次いで反応
媒質を氷冷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでＦ！４８
にアルカリ性にし、次いでジクロロメタンで抽出する。

有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次い
でロータリーエバポレーター中で次いでベーンポンプで
蒸発乾固する。

収率：１００％。

工旦ｌ 無水ジメチルホルムアミド５０ＪＩＩｊを、窒素下にお
よび攪拌しながら１１０℃において、３’−ｏ−（エト
キシカルボニルメチル）ジオスメチン２０ｍｍｏｊおよ
び炭酸水素カリウム３０　ｍ　ｍｏ’ｊに加える。有機
化合物の溶解後、１−（１−クロロアセチル）−４−（
（２，３，４−）リーメトキシフェニル）メチル〕ピペ
ラゾン２４　ｍ　ｍｏｌを加える〇反応を２時間続ける
。

反応溶媒を減圧下に蒸発後、得られた残留物を、アセト
ン約７５ａｕに溶解化し、次いで溶液を放置して晶析さ
せる。形成された結晶をろ過によって単離し、次いでジ
クロロメタンおよびアセトン（４：　Ｉ　Ｖ／’Ｖ　）
の混合物を溶離溶媒として用いて、シリカ〔メルク（Ｍ
ｅｒｃｋ　）　９３８５１”　］のカラムで精製して、
１Ｎ７−（２−（４−［（２，３，４−トリメトキシフ
ェニル）メチル〕−１−ピペラジニル）−２−オキソエ
トキシヨー５−ヒドロキシ−４′−メトキシ−３’−（
２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−フジボンを得る
。

収率：５９％。

融点：１０３’Ｏ〜１０４°Ｃ０ 元素分析二 ＣＨＮ 実測値％　６２，０２　５．８８　４．２４計算値チ　
６２．４２　５，８２　４．０４質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着（ＮＨ３）、源温
度１７５℃、フィラメント加熱７　ｍＶｓにおいて５０
ｍＡ〜６５０　ｍＡにより生成した。

６９３　ｗ’ｚ　ＣＭ＋Ｈ］”　（１００％　）　；　
６０７　ｍ／ｌｓ　；５２５　ｎ７ｚ　；　５１１　ｒ
ｒｖ’Ｚ　；　３８７　ｒｒｉｚ　；　３０９ｒｎ／ｚ
　；　２６７　ｒｖ’ｚ　；　１８１　ｍ／ｚ　。

７−［２−（４−（（２，３，４−）リメトキシフェニ
ル）−メチル）−１−ピペラジニル）−２−オキンエト
キシ〕−５−ヒドロキシ−４′−メトキシ−３’−＜　
２−エトキシ−２−オキソエトキシ）７ラボンモノホス
フエートを製造するために、テトラヒドロフランとジク
ロロメタンとの混合物に溶解した塩基１ｍｍｏｊをＩ　
Ｎ　リン酸等モル量で塩にした。

水溶解度：　１５８１／／ｌ。

例　　２ シー２−オキソエトキシ）−４′−メトキシフラボン 工程Ａ 無水ジメチルホルムアミド３５ＯＮを１１０°Ｃにおい
て攪拌しながら窒素下に３’−０−（エトキシカルボニ
ルメチル）ゾオスメメチン１００　ｍｍｏｇおよび炭酸
水素カリウム１２０ｍｍｏｚに加える。

有機化合物の溶解後、クロロ酢酸エチル４００ｍｍｏｌ
を加える。反応を３時間続ける。次いで反応媒質を冷却
し、次に結晶形成を観察する。室温において２４時間後
、反応媒質を水で希釈し、次いで焼結ガラス上でろ過す
る。結晶をエタノールで洗抄し、次いでベーンポンプで
乾燥する。

収率：９０チ。

工程Ｂ 無水ジメチルホルムアミド３５０１１７を１１０℃にお
いて窒素下に攪拌しながら、前記に得られた乾燥残留物
９６　ｍ　ｍ６ｊおよび炭酸カリウム４８０ｍｍｏｊに
加える。有機化合物の溶解後、１−（１−クロロア＋チ
ル）−４−（（２，３，４−）リメトキシフェニル）メ
チル〕ピペラゾン１０５ｍｍ０ｊを加え、次いで攪拌を
約２時間手続ける。

冷却後、反応媒質を焼結ガラス上でろ過し、次いで蒸発
乾固する。残留物を、ジクロロメタンとメタノール（９
６：　４　Ｖ／’Ｉ　）との混合物を溶離溶媒として用
いて、シリカ〔メルク（Ｍｅｒｃｋ　）　９３８５■〕
のカラム上でエタノール中で再結晶し、次いでメタノー
ル中で再結晶することによって逐次精製する。

ジオスミンに関する総括収率：４２チ。

融点二８６°Ｃ〜８８℃。

元素分析： ＣＨＮ 実測値’！６　６１．２４　６．０５　３．８２計算値
’４　６１，６９　５，９５　３．６０質量スペクトル
： 質量スペクトルを、化学イオン化説着（皿。）、源温度
１７５℃、フィラメント加°熱７１１１Ａ／Ｓにおいて
５０ｍＡ〜６５０　ｍＡにより生成した。

７７９　ｒａ／ｚ　ＣＭ◆ＨＥ”　（１００チ）　；　
６９３　ｗ’ｚ　；６１５　ｒｎ／ｚ　；　４７３　ｒ
ｒｉｚ　；　３０９　ｒｎ／ｌｓ　；　２６７ｒｒｙ’
ｚ　；　ｊ　８１　ｒｒｉｚ　−ジクロロメタンに溶解
した相当する塩基を、１Ｎエタノール性塩酸の適当量で
塩にすることによって、５−（２−（４−（（２，３，
４−トリメトキシフェニル）メチル）−１−ピペラジニ
ル）−２−オキソエトキシ］　−７、３’−ビス（２−
エトキシ−２−オキソエトキシ）−４′−メトキシ７ラ
ボン塩酸塩を製造しな。

水溶解度：　１６３１／／ｌ。

例　　３ ジフェニル）メチル〕−１−ピペラジエルｉ２キシ７ラ
ボン７−ラムノグルコシド ジオスミン１９５ｍｍｏｊおよび炭酸水素カリウム２５
３．５　ｍ　ｍｏＪを窒素下に攪拌しながら１００°Ｃ
において無水ジメチルホルムアミド８００Ｉ！Ｌｊに懸
濁する。次いで、ジメチルホルムアミド１７５ｄに溶解
した１−（１−クロロアセチル）−４−Ｃ（２，３，４
−）リメトキシフェニル）メチルコピペラジン２５３−
５　ｍ　ｍｏｌを加え、次に反応をこの温度において３
時間続ける。冷却後、反応媒質を焼結ガラス上でろ過す
る。ろ液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで４回抽出す
る。酢酸エチルをデカンテーション後に除き、次いでろ
液を、水で飽和したｎ−ブタノールを用いて５回抽出す
る。

をｎ−ブタノール／水（５：　Ｉ　Ｖ、ＡＩ　）混合物
で吸収する。これによって形成した水性アルコール溶液
を、次いで濃縮し、次に室温において一夜放置する。形
成された結晶を前記の条件下に、ｎ−ブタノール／水混
合物において再結晶し、次いで純ｎ−デタノールで洗浄
し、その後シクロヘキサンで洗浄する。

収率：出発ジオスミンに関して６５チ。

融点：１８４°Ｃ〜１８６℃。

元素分析： ＣＨＮ 実測値チ　５７．７１　５，９６　２．８３計算値チ、
５７，７６　５．９５　３．０６質量スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化説着（ＮＴ（３）、源
温度１７５℃、フィラメント加熱７　ｍＡ／ｓにおいて
５０　ｍＡ〜６５　Ｑ　ｍＡにより生成した。

９１５　ｍ／＋＋ｓ　（Ｍ＋Ｈ）”　；　７３６ｒｒ￥
’ｚ　ｚ　６０７　ｍ７／ｚ（１００％）；　５２６ｍ
／ｚ　；　３０８ｎｍｚ　；　２６７ｍ／ｚ　；　１８
１　ｒｖ’ｚ　；　１６４　ｒｎ／ｚ　；　１４６　Ｗ
’ｚ　；１２９ｍ／ｇ。

メタノールと酢酸エチルとの混合物に溶解した相当する
塩基を、１−酒石酸の適当量で塩にすることによって、
３’−［２１（（２，３，４−）リメトキシフェニル）
メチルツー１−ピペラジニル）−２−オキソエトキシ）
　−４’−メトキシ−５−ヒドロギシフラボン７−ラム
ノグルコシド半酒石酸塩を製造した。

水溶解度：２０ｏｙ／ｌ。

例　　４ ３’−［：２−　（４−［（２，３，４−）リメトキシ
フェニル）−メチルツー１−ピペラジニル）−２−オキ
ソエトキシ）　−４’−メトキシ−５−ヒドロキシフラ
ボン７−ラムノグルコシド酒石酸塩、例３の化合物３９
　ｍ　ｍｏｄを蒸留水１１に溶解する。

この溶液を、０．５Ｎ塩酸によって−４に調節し、次い
で４０℃ＫＬ、次にナリンギナーゼ（ｎａｒｉ郡部ｅ）
１．２ｇＣシグマ（Ｓｉｇｍａ’）　Ｎ　１３８５　）
を加える。この温度において２時間攪拌後、反応を停止
する。

反応媒質を、ジメチルホルムアミド２００　ｍｌで処理
し、分液漏斗に移し、次いで沈殿が明瞭になるまで水性
重炭酸塩でアルカリ性にする。水で飽和したｎ−ブタノ
ール６００１ｎｌで抽出を３回行へ次に４００　ａｌｌ
で２回抽出する。デカンテーション後、ブタノール相を
一緒にし、次いで蒸発乾固する。残留物をメタノールに
吸収し、次いで溶解が起こるまで還流下に加熱する。こ
れによって形成された溶液を室温において２４時間放置
する。形成された結晶を、ろ過によって分離し、次いで
真空下に４５℃で乾燥する。

収率ニア９チ。

融点＝１３２℃〜１６４℃。

元素分析： ＣＨＮ 実測値チ　５６．６４　５，８９　３．３３計算値％　
　５６．５４　６．０３　３．４７質量スペクトル： 質量スペクトルを、正モードのＦＡＢ源、入射がスフリ
プトン、エネルイー７ｋｅＶ、マトリックスグリセリン
によって生成した。

７６９　ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ：ｌ”　；　７６７　ｎｍｇ
；７３７　ｒｖ’ｚ　；６０７　ｒｎ／ｒｒ　；　５８
９　ｒ￥’ｚ　；　４２７　ｒａ／ｚ　；　３０１ｙ１
７’ｚ　。

リン酸の適当量を、３’−（２−（４−（（２゜３．４
−）リメトキシフェニル）メチル）−１−ぎペラジニル
）−２−オキソエトキシツー４′−メトキシ−５−ヒド
ロキシフラボン７β−グリコシドを含有するアセトン溶
液に添加後、３’−（２−（４−Ｃ＜２．３．４−トリ
メトキシフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル）−２
−オキノエトキシ）　−４’−メトキシ−５−ヒドロ上
シフ２ボンフβ−グルコシド−燐酸塩を製造した。

水溶解度”、４３ｇ／ｌ。

例　　５ ３’−２−４−、，４−）リメトキシ フェニル）メチル）−１−ビペ；ｙｓＰニル　−２−オ
キソエトキシツー４′−メトキシ−５，７−”／ヒプロ
セスＡ 例４の化合物２０　ｍ　ｎｏｌを、室温においてアセト
ンと水との混合物＜ＶＶ）　３０　ｏ　ｙ中で攪拌する
。

次いで、規定リン酸水溶液２０１１７および水２００―
を加える。溶解が完了するまで、水浴上で混合物を攪拌
し、次いでアセトンが完全に留出するまで、ロータリー
エバポレーター中で濃縮する。−３，５の残留水溶液を
水で希釈して、最終体積１１！およびｐＨ３，９５を得
、次いで３７℃にする。次に、β−グルコシダーゼ（β
−ｇｌｕｃｏｓ１ｄａａｅ　）　（シグマ（Ｓｉｇｍａ
［Ｆ］）ＩＩＩＧ８６２５．７．１　ｕ／ダ〕５５０Ｉ
Ｉ９を加え、次に反応をこの温度において攪拌しながら
４８時間進ませる。

反応混合物を、水性重炭酸塩を加えるととＫよってｐＨ
７にし、次いで水性ｎ−デタノール（８ｏＯＩＲＥ、　
４００ＲＩ、　３０　ＱａＪ）で抽出する。−緒にした
ブタノール相を、セライトを通して清遊化し、さらにデ
カンテーション後蒸発乾固する。

残留物を、ジクロロメタンとアセトンとの混合物（Ｖ／
Ｙ）を溶離溶媒と叫て用いて、シリカ〔メルク（Ｍｅｒ
ｃｋｃＢ））　９３８５　］のカラムで精製する。

収率ニア７チ。

プロセスＢ 工程Ａ 例１の工程Ｂにおいて得られた酸７．５　ｍ　ｍｏｊを
、ピリジンと無水酢酸との混合物＜Ｖ、ＡＩ）　２０１
ｊ中において加熱することＫよって可溶化する。反応混
合物を室温において４８時間放置し、次いで水を加え、
次に混合物をジクロロメタンで抽出する。

水洗、無水硫酸ナトｖｈム上の乾燥およびろ過後、残留
物を蒸発後に回収し、メタノール中で晶出して純粋な予
期された生成物を得る。

収率：６０％。

前工程で得られた化合物２　ｍ　ｍｏｄを、水浴中でジ
クロロメタン６０ＩＩｌに懸濁する。次いで、トリエチ
ルアミン２　ｍ　ｍｏｚおよびクロロイ酸エチル２ｍｍ
ｏｊを加える。０℃において４０分後、４−（（２，３
，４−）リメトキシフェニル）メチルコピペラジン２　
ｍ　ｍａｔを加える。反応媒質を室温において４５分攪
拌し、次いでこれを洗浄し、次に蒸発乾固して、予期さ
れた化合物を得る。

工程Ｃ 前工程において得られた化合物を、ジメチルホルムアミ
ドｄＱｔｎｌ中で可溶化し、次に窒素下に炭酸水素カリ
ウム６　ｍ　ｍｏｊの存在下１００℃において１４時間
攪拌する。冷却後、媒質をろ過し、次いで蒸発乾固して
、予期された化合物を得る。

総合収率：４０％。

融点＝２００°Ｃ〜２０２℃。

元素分析： ＣＨＮ 実測値チ　６３．４１　５，６３　４．５９計算値チ　
６３．３６　５．６５　４．６２質量スペクトル： ｉｔスペクトルを、化学イオン化説着（ＮＨ３）、源温
度１６０℃、フィラメント強さ２５０μ人によって生成
した。

６０７　ｍＨｚ　［：Ｍ＋Ｈ］”　；　４４１　ｍＨｚ
　；　４２７　ｍＨｚ　；４２５　ｍＨｚ　；　５０９
　ｍＨｚ　；　３０７　ｍＨｚ　；　３０１ｍ／ｚ　；
　２６７　ｒｎ／ｚ　；　１８１　ｒｎ／ｚ。

テトラヒドロフランと水との混合物に溶解した３’−［
２１４−（２，３，４−）　　　リ　　メ　　ト　キ　
シ　フェニル）−メチル）　−１−ヒ＜シソニル１２−
オキンエトキシ〕−４′−メトキシ−５，７−シヒドロ
キシ７ラボンをメタンスルホン酸で塩にすることによっ
て相当するメタンスルホン酸塩を製造した。

水溶解度：６５１／／ｌ。

例　　６ ７ラボン 無水ジメチルホルムアミド１５ｍ１を、窒素下に例５の
化合物５　ｍ　ｍｏＩＩおよび炭酸水素カリウム５−２
５　ｍ　ｍｏｊに加え、次いで混合物を攪拌しながら１
１０°Ｃに加熱する。例５の化合物の溶解後、クロｑ酢
酸エチル２　Ｏｍ　ｍｏｌを加え、次いで反応を２時間
続ける。冷却後、反応媒質をろ過し、次いで蒸発乾固す
る。次に残留物をエタノール中で再結晶して、予期され
た生成物を得る。

収率６０％。

融点＝１０５℃〜１０６℃。

元素分析： Ｃ）ｆ　　　　　　　　Ｎ 実測値チ　６２．０３　５．９０　３．９６計算値チ　
６２．４２　５，８２　４．０４質蓋スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化説着（ＮＨ３）、源温
度１７５℃、フィラメント加熱７　ｍＡ／ｓ　において
５０ｍＡ〜６５０　ｍＡによって生成した。

５９３　ｍＨｚ　（Ｍ＋Ｈ：ｌ”　ｔ　５１１　ｍ／Ｚ
　ｐ　２６７　ｍ／Ｚ　ｐｌ　８　ｊ　ｍＨｚ　− リン酸の適当量を、相当する塩基の水／アセトン溶液に
加えることによって、３’−（２−（４−（（２，３，
４−トリメトキシフェニル）メチル〕−１−ビペラゾニ
ル）−２−オキンエトキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒ
ドロキシ−７−（２−エトキシ−２−オキンエトキシ）
７ラボン燐酸塩を製造した。

水溶解度：　３９．５１／１１゜ 例　　７ 無水ジメチルホルムアミ）”１５ゴを、窒素下に攪拌し
ながら１１０℃において、例５の化合物５ｍｍ０ｌおよ
び炭酸水床カリウム６　ｍ　ｙｌｏｌに加える。

次いで、ジメチルホルムアミドに溶解しｆｃｉ−（１−
クロロアセチル）−４−Ｃ（２，３，ｓ〜トリメトキシ
フェニル）メチルコピペラジン６ｍｍ０ｊを加え、次に
反応を３時間続ける。冷却後、反応媒質をろ過し、蒸発
乾固し、次いでアセトンとジクロロメタンとの混合物（
２：　１　’ＩＩＶ　）を溶離溶媒として用いてシリカ
カラム〔メルク（Ｍｅｒｃｋ＠）　９３８５　）上でり
はマドグラフィーによって精製する。

収率：６０％。

元素分析： ＣＨＮ 実測値ｆ６　６１．２５　６．０５　５．８５計算値％
”　６１，３０　６，３３　５．９６臀Ｈ２Ｏ３優に補
正。

質量スペクトル： 質量スペクトルを、正ＩＰＡＢ源、入射ガスクリゾトン
、エネルｆ　　７　ｅＶ　ｓ　マトリックスグリセリン
によって生成しな。

９１３　ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）”　ｐ　７３３　ｍ／ｌｘ
　ｐ　６０７　ｎｙ’ｇ　。

アセトン／水混合物に溶解した相当する塩基を、リン酸
によって塩にすることによって、７．３’−ビスＣ２−
（４−ＣＣ２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル
）−１−ｆ４ｊシェル）−２−オキソエトキシツー５−
ヒドロキシ−４′−メトキシ７ラボンニ燐酸塩を製造し
た。

水溶解度：２２１．９／ｌ。

例　　８ ヘスペレチン１２０　ｍ　ｍｏｄを、無水ジメチルホル
ムアミド５００ｄ中の炭酸水素カリウム１３２ｍｍｏｊ
の存在下に１１０°Ｏにおいて窒素下に攪拌する。ヘス
ペレチンの溶解後、ジメチルホルムアミド１００ｄに溶
解した１−（１−クロロアセチル）−４−（（２，３，
４−トリメトキシフェニル）メチル〕ピペラゾン１２６
ｍｍｏＪを加え、次いで攪拌を１１０℃において２時間
続ける。

冷却後、反応媒質を焼結プラス上でろ過し、次に蒸発乾
固する。

乾燥残留物をジクロロメタン６００ｄに溶解し次いで室
温において１時間放置後セライト上でろ過する。次いで
ろ液を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（９７
，５：　２．５ηヤ）を溶離剤として用いて、シリカ〔
アミコン（Ａａｉ　ｃ　ｏｎ　’３’　）８４０６８）
のカラム上で精製する。

収率：４９％。

元素分析： ＣＨＮ 実測値％　　６２．７８　６．０７　４．５４計算値１
　６３．１５　５，９６　４．６０質址スペクトル： 質量スペクトルを、化学イオン化脱着（ＮＨ３）、源温
度１７５℃、フィラメント加熱７　ｍＡ／ｓにおいて５
０ｍＡ〜６０ｍＡによって生成した。

６’０９　ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）”　；　３２５　ｖｖ’
ｚ　ｐ　５０９　ｒｖ’ｚ　＊３０３　ｍ／ｚ　；　２
６７　ｍ／ｚ　；　１８１　ｍ／ｓｓ。

メタンスルホン酸の適当量を、前記塩基の水／アセトン
溶液に加えることによって、７−（２−（４−［（２，
３，４−トリメトキシフェニル）メチルツー１−ピペラ
ジニル）−２−オキソエトキシ）　−５、３’−ジヒド
ロキシ−４′−メトキシフラバノンメタンスルホン酸塩
を製造した。

水溶解度：１．４１／ｌ。

例　　９ 例７に記載の方法によるが、１−（１−クロロアセチル
）−４−ベンジルピペラジンを、１−（１−クロロアセ
チル）−４−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）
メチルコピペラジンの代わりに用いて、この化合物を製
造した。

収率：（ジオスミンに関して）２５％。

元素分析： ＣＨＮ 実測値チ　６８．６５　５．９５　７．２０゜計算値％
　６８．８４　６．０５　７．６５プロトン核磁気共鳴
スペクトル（４００ＭＨｚ　−溶媒ＣＤＣｊ３　）　： ２．５　Ｐｐｍｓ　！！ｔ　８　Ｈ；　３．５８　ｐｐ
ｍ＋　ｓｅ　２　Ｈ；　３−６　ＰｉｌｍｓＢｅ　２　
Ｈｚ　３．７　ｐｐ第５　ｍｅ　８　Ｈ＊　４．ＯＰＰ
ｍｅ　Ｂｅ　３　Ｈｅ４−８１）Ｉ）ｍ、　　旦−２Ｈ
ｚ　　４．８７　ｐｐｍ、　　Ｅｉｅ　　２Ｈ；　　６
．４ｐｐｍｅ　４ｅ　Ｉ　Ｈｐ　６・６　ｐＰｍｍ　ｔ
ａ　２　Ｈｐ　７・ＯｐｐｍｅシＩ　Ｔ（；　７．３２
　ｐｐｍ＋　ｍｅ　１０　）Ｉ　；　７．４５　ｐｐｍ
＋　ｄ、１　）１；７．６　ｐｐｍ、４ｅ　Ｉ　Ｈｅ　
１２−８　ｐｐｍ−Ｉ　Ｈｅ交換可能。

例１０ 例６に記載の方法により、３’−［２−（４−〔（２−
クロロフェニル）メチル）−１−ピベラゾニル）−２−
オキソエトキシ）　−４’−メトキシ−５，７−シヒド
ロキシフラボンからこの化合物を合成した。後者の化合
物は、１−（１−クロロアセチル）−４−［（２−クロ
ロフェニル）メチルコピペラジンによるゾオスメチンの
アルキル化によって得られた。

収率：（ジオスミンに関して）２７％。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（４Ｑ　Ｑ　ＭＨｚ　−
％媒ＣＤＣｊ３　）　； １．２　ｐｐｍｔ　　５．３Ｈ；２．５〜３．５８　ｐ
ｐｍｔ　ｆｆ！ｌ　８Ｈ；　３．５８ｐｐｍ＋　！、　
２Ｈ；　３．８５　Ｔ）ｐｍｌ　！、　３Ｈ；　４．２
　ｐｐｌ　ｑｅ　２Ｈ；　４．６２　ｐｐｍ＋　！、　
２Ｈ；　　４．７６　ｐｐｍ、　ｓ、　２Ｈ；　６．２
８ｐｐｍｙ　ｄ、　ＩＨ；　６−４３　Ｔ）ｐｍｇ　Ｉ
Ｈｙ　６−４５　ｐｐｍｍ　！ｌ　ＩＨｔ６．９　ｐｐ
ｍ、　ｄ、　　ＩＨ；　７．１５〜７．３　ｐｐｍ、　
ｍ、　４Ｈ；　７．３８ｐｐｆｆｌ＃　（！、　ＩＨ；
　　７．４５　ｐＩ）ｆｉｌｌ　ｄ、　ＩＨ；　１２．
７　ｐｐｍ、　ＩＨ。

交換可能。

例１１ −２−オキソエトキシ］　−７、３’−ビス（２−エト
キン−２−オキソエトキシ）　−４’−メトキシフラボ
ン ５−ヒドロキシ−７，６′−ビス（２−エトキシ−２−
オキンエトキシ）　−４’−メトキシ７ラボンと１−（
１１０ロアセチル）−４−ペンシル−ペラジンとを縮合
させることによって、例２に記載の方法により、この化
合物を製造した。

収率：３７％。

元素分析： ＨＮ 実測１に％　６４．６８　５．６２　３．８５計算値％
　６４，５３　５，８５　４．０７プロトン核磁気共鳴
スペクトル（４００ＭＢ２．−　溶媒ＣＤＣｊ３）　： １−２３　ｐｐｍｍ　３ｐ　６’に’１ｐ　２−３５　
ｐｌ）ｍｌ　ｆｆ＋、　４Ｈｔ　３−５５〜３．７０　
ｐｐｍ＋　ｍｅ　４Ｈ；　３．４２　ｐｐｍ＋　８．２
Ｈ：　３．９　ｐｐｍ。

ｓｅ　３Ｈ；　４．２２　ｐｌ）ｍｌ　ｑｅ　４Ｈｔ　
４．６２　ｐｐｍｔ　１！、　２Ｈ；４．７０　ｐＩ）
ｍｌ　ｓｅ　２Ｈ；　４．８０　ｐｐｆｆ＋、　８．２
Ｈ；　６．４３　ｐｐｍ。

！ｌ　ＩＨ；６−５　ｐｐｍ＋　（１１２Ｈｐ　６−９
２　ｐｐｌｎｅ　（！ｌ　ＩＨｔ　７．２ｐｐｍ＊　ｍ
ｅ　５Ｈ，７−２５ｐｐｆｆｌ＋　ｄ＋　ＩＨｙ　７−
４８　ｐｐｍ＋　’ｌ＊１ａ。

例１２ シ］　−７、３’−ビス（２−エトキシ−２−オキソエ
トキシ）　−４’−メト中シー７ラボン５−ヒドロ中シ
ー７．６′−ビス（２−エトキシ−２−オキソエトキシ
）　＋　ａｌ−メト中シフラボンと１−（１−クロロア
セチル）−４−［（４−クロロフェニル）メチルコピペ
ラジンとを縮合させることによって例２に記載の方法に
より、この化合物を製造した。

収率：３３％。

元素分析： ＣＨＮ（Ｊ 実測値％　６１．１９　５．２０　３．６５　５．２３
計３Ｉ値％　６１．４５　５．４４　３．８７　４．９
０買量スペクトル： 實菫スペクトルを、化学イオン化吸着（ＮＨ３）、源温
度１５０℃、エネルイ−７０ｅＶＫよって得た。

７２３　ｍ／ｚ　ｒＭ＋Ｈ）”　；　６３７　ｍ／ｒ、
　；　５９７　ｍ／ｚ　；　５１３ｍ／ｚ；　４８５　
ｍ／ｒ、；　４７３　ｍ／ｚ；　２６９　ｍ／ｚ；　２
５３　ｍ／ｚｔ２３９　ｍ／ｚ、　２１１　ｍ／ｚ；　
１４２　ｍ／ｚ；　１２５　ｍ／ｚ　。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ　−済媒
ＣＤＣｊ３　）。

１．２５　ｐｐｍｔ　Ａｔ　６Ｈ；　２．３５〜３．５
５　ｐｐｍｔ　ｍｅ　４Ｈ；２．３０〜３．７０　ｐｐ
ｍ、　ｍ、　４）１；　３．４５　ｐｐｍ、　Ｉ！、　
２Ｈ；３．９　ｐ］）ｌ　！１３Ｈ；　４．２２　ｐｐ
ｍｅ　ｑ＋　４Ｈ；　４．６０　ｐｐＩＬ５１＊　２Ｈ
ｓ　４−７０　ｐｐｆｆｌｅ　墾１２Ｈ：　４−８０　
ｐｐｌｎｅ　Ｂｅ　２Ｈ；６．４５　ｐｐｍｔ　！＃　
２Ｈ；　６．５　ｐｐ１１１＋１　（！、　２Ｈｔ　６
．９２　ｐｐｍ＊’４ｅ　ＩＨｙ　７−３　ｐｐｍａ　
（ＩＩ　１１Ｌ　７−３　ｐｐｍ、　ｍｕ　４Ｈｐ　７
．４８ｐｐｍ　ｅ仝膠ＩＨＯ 例１６ ５−ヒドロキシ−７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）−４’−メトキシ７うざンことによっ
て、例２に記載の方法により、この化合物を製造し喪。

収率：２５％。

元素分析： ＨＮ 実測値％　６４．１８　５，６７　３．６６計算値％　
６４．９５　６．０２　３．９９プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（４Ｑ　Ｑ　ＭＨｚ　−酊媒Ｃ乃３）。

１．３０　ｐｐｍ、　！、　６Ｈ；　２．３０　ｐｐｍ
、！！ｔ　３Ｈ；　２．４０−３．６０ｐｐｍ、　ｍ、
　４Ｈ；　２．４０〜３．７５１）ｐｍ、　ｍ、　４Ｈ
；　３．４５ｐｐｆｆｌｓ　！＄　２）！；　３．９５
　ｐｐＨｉ　３Ｈ；　４．３０　ｐｐｍｅ　Ｃ１５４Ｈ
；　４．７０　ｐｐ第５　ａｓ　２Ｈ；　４．７５　ｐ
ｐｍｔ　！！ｅ　２ａ；　ａ、８５ｐＴ’ｍｅ　ｑｅ　
２ａｔ　６−５０　ｐｐｍ、　住ｓ　ＩＨｔ　６−６０
　ｐｐ＋ｎ＋　４＠２Ｈ；　７．００　ｐｐ！！１．　
ｄ、　ＩＨ；　７．１　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｈ；　７．
３０ｐｐｌｎｓ　Ｑｅ　ＩＨ；　７−５５　ｐｐｍｅ　
（４＋　ＩＨ。

例１４ ラボン ５−ヒドロ中ンー７，３′−ビス（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）　−４’−メト中シフラポンと１−（
１−／ロロアセテル）−４−フェニルピペラジンとｔ−
縮合させることによって例２に記載の方法により、この
化合物を製造した。

収率：６０％。

元素分析： ＨＮ 実測値％　６３．７９　５，３７　４．０９計算値％　
６４，０９　５．６８　４．１５プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（４００Ｍａｚ−溶媒ＣＤＣＬ３）。

１．３１）ｐｍｌ　！ｌ　６Ｈ；　３．１５〜３．７５
　ｐｐｍｔ　ｆｆｌ、　４Ｈ；３−１５〜３−９５　ｐ
ｐｍｐ　ｍ、４Ｊ　３−９５　ｐｐｍｐ　！、３Ｂ。

４．３　ｐｐｍ、　ｑ　＋　４Ｈｔ　４−６　ｐｐｍｔ
　ｇｔ　２Ｈｚ　４．６５　ｐｐｍ１　巨ｔ２Ｈｐ　４
．９０　ｐｐｍ、　ｓ、　２Ｈ，６，５０ｐｐｍ、　ｄ
、　ＩＨ；　６．５５ｐｐｍ、ｄ−ＩＨ；６−６５１）
ｐｍ、　４−　ＩＨｙ　６−８５〜７−７−２０ｐＩ）
　ｆｆ１ｌ　５Ｈニア−Ｏｐｐｍｔ　ｄｒ　ＩＨ；７−
３　ｐｐｍ、４＋　１ａ；７−５５　ｐｐｍ、ｄ、ＩＨ
。

例１５ ３’−０−（エトキシカルボニルメチル）ジオスメチン
と１−（１−クロロアセチル）−４４（４−クロロフェ
ニル）メチルコピペラジンとを例１に記載の方法によっ
て縮合させることにより、この化合物を製造した。

収率：８４％。

元素分析： ＣＨＮ　　　Ｃｆ 実測値％　６２．０２　５．１（Ｓ　　４．３８　５．
６２計算値％　６２．２２　５．２２　４．４０　５．
５６プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨ７，−
浴媒Ｃ渾３）。

８１３Ｈ；　４．２２　ｐｐ第５　ｑＳ　２Ｈ；　４．
８　ｐｐｍｔ　ａｓ　４Ｈ；６．３５　ｐｐｍ、　ｄ、
　ＩＨ；　６．５５１）Ｐ（１１，８，１Ｂ、　６．５
５　ｐｐｍ。

ｄ、　ＩＨ；　　７．３０　ｐｐｍｔ　ｍ、　４Ｈ；　
７．３５　ｐｐｍｅ　ｑｅ　　ＩＨ；７−６０　ｐｐｍ
ｙ　ｄ、　ＩＨ；　１２−８　ｐｐｍ−ＩＥｙ、交換可
能。

例１６ −２−オキンエトキシ〕−５−ヒドロキシ−４′−メト
キシ−３’−（２−エトキシ−２−オキンエトキシ）フ
ラボン ３’−０−（エトキシカルボニルメチル）シオスメチン
と１−（１−／ロロアセチル）−４−ペンシルピペラジ
ンとを例１に記載の方法によって縮合させることにより
、この化合物を製造した。

収率：８６％。

元素分有： ＨＮ 実測値％　６５，４４　５，５２　４．９１計算値％　
６５，７７　５．６９　４．６５プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（４０Ｑ　ＭＨ７，−％媒ＣＤσ３）。

１．３０　ｐｐｍｅ　３＊　３Ｈ；　２．５〜３．５５
　ｐｐｍｔ　Ｉｎ、　４Ｈ；　２．５〜３．６５　ｐｐ
ｆＬ　ｆｆ１ｙ　４Ｈ；　３．５５ｐｐｍ＋　住１２Ｈ
；　４．Ｏｐｐｆｆｌｌａｔ　３Ｈ；４．３　ｐｐ”＃
　ｑｙ　２Ｈｐ　４．８　ｐｐｍ、　８．４Ｈ：６．３
５ｐｐｆｎ＋　（！、　ＩＨ；　６．５５　ｐｐｍｅ　
ｄ、ＩＨ；　６．５５　ｐｐｍｅ　５１１Ｈニア、Ｏｐ
ｐｍ１　ｄ、　ＩＨニア、３　ｐｐｍｔ　１０．５Ｈｔ
　７．３５ｐｐｍｅｄ＊　ＩＨ；　７．６　ｐｐｍｅ　
ｃｉ、　ＩＨ；　１２．８　ｐｐｆｎ＋　ＩＨｔ　　交
換可能。

例１７ ドロキシフラボン　７−ラムノグルコシド例６に記載の
方法により、ジオスミンと１−（１−クロロアセチル）
−４−ペンシルピペラジンからこの化合物全製造した。

収率ニア０％。

融点：２１４°Ｃ〜２１７℃。

元素分析： ＨＮ 実測値％　５９，６３　５，９８　３．３８計算値％　
５９，７０　５．８７　３．４０質量スペクトル： スペクトルを、正お゛よび負モードで２Ｍ源、入射がス
フリプトン、エネルギー８ｋｅＶ　、マトリックス　グ
リセリン／チオグリセリン（１：１）で生成した。

ＦＡＢ”　：　８２５　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］”　ｐ　８
２３　ｍ／ｚ；　７３３　ｍ／ｚ；６７９　ｍ／ｒ、；
　６６１　ｍ／７−１”　５１７　ｍ／ｒ、；　９１ｍ
／ｚ　。

ＦＡＢ−：　　８２４　　ｍ／ｚ　　［Ｍ）−−ｐ　　
８２３　　ｍ／ｒ、　　８０９　　ｍ／ｚ；６６３　ｍ
／ｖｓ　６２１　ｍ／ｚ；　６０７　ｍ／ｚ；　５１５
　ｍ／ｚ；　２９９　ｍ／ｒ、。

例１８ 例６に記載の方法により、ジ′オスミンと１−（１−ク
ロロアセチル）−４−ｒ（２−クロロフェニル）メチル
〕ｔペラジンからこの化合物全製造した。

収″４：６４％。

融点：２００℃〜２２２℃。

元素分析： ＣＨＮ　　　Ｃ１ 実測値％　５７．４２　５．４２　３．１４　４．２９
計算値％　５７．３１　５．５１　３．２６　４．１３
質量スペクトル： スペクトルを、正および負モードで、入射がスフリプト
ン、エネルギー８ｋｅ■、マトリックスグリセリン／チ
オグリセリン（１：１）によって生成した。

ＦＡＢ”　：　８５９　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ：］”　、ｅ
　７１３　ｍ／ｚ、　５５１　ｍ／ｚ。

１４７　ｍ／ｚ、”　　１２５　ｍ／ｚ；ＦＡＢ−：　
８５８　ｍ／ｒ、　ＣＭ〕、−ｘ　８５７　ｆｉｌ／Ｊ
　６０７　ｍ／ｚ；５４９　　ｍ／ｚ弓　２９９　　ｍ
／ｚ；　　１６３　　ｍ／ｚ　　。

例１９ ３’−［２−（４−（”（４−クロロフェニル）メチル
〕−１−ピペラジニル）−２−オ中ソエトキシ〕−４１
−メトキシ−５−と）ＩＯキシフラボン７−ラムノグル
コシド 例３に記載の方法によシ、ジオスミンと１−（１−クロ
ロアセチル）−４−（（４−クロロフェニル）メチル〕
ぎペラジンから出発して、この化合物を製造した。

収率：３０％。

ＩＸ賞スペクトル： スペクトルを、ＦＡ１３源、正および負モードで、入射
がス　クリプトン、エネルＷ　−８ｋｓＶ　、マトリッ
クス　グリセリン／チオグリセリン（１：１）によって
生成した。

ＦＡＢ”　：　８５９　ｍ／ｚ　ｒｙ＋Ｈ″ｌ”　ｐ　
８５７　ｍ／ｚ；　５５１　ｍ／ｚｔＦＡＢ””　：　
８５８　ｍ／ｚ　ｒＭ］、−ｐ　５４９　ｍ／ｚ　０例
２０ 一ラムノグルコシド 例６に記載の方法により、ジオスミンと１−（１−クロ
ロアセチル）−４−［（４−メチルフェニル）メチルコ
ピペラジンから出発して、この化合物を製造した。

収率：５６％。

質量スペクトル： スペクトルを、ＦＡＢ源、正および負モードで、入射が
ス　クリプトン、エネルギー８ｋｓＶ、マトリックス　
ジェタノールアミンによって生成した。

ＦＡＢ”　：　８３８　ｍ／ｒ、　ｒＭ＋Ｈ″］”　ｐ
　８２１　ｍ／ｚ、　４２１　ｍ／ｒ、；３１６　ｍ／
ｚ；　２１１　ｍ／ｚ、　１０５　ｍ／ｚ。

ＦＡＢ−：　８３８　ｍ／ｚ［Ｍ］、−ｐ　８３７　ｍ
／ｚ；　５２９　ｍ／ｚｙ２０９１１１／７．０ 例２１ ジオスミン、！：１−（１−クロロアセチル）−４−フ
ェニルピペラジンとを縮合させることによって、この化
合物を製造した。

収率：５９％。

融点：２１８９Ｃ〜２２１℃。

元素分析： ＨＮ 実測値％　５８，６９　５，３３　３．４６計算値％　
５９，２５　５，７５　３．４５質量分析法ニ スペクトルを、ＦＡＢ源、正および負モードで、入射が
ス　クリプトン、エネルギー８ｋｅＶ、マトリックス　
グリセリン／チオグリセリン（１：１）によって生成し
た。

ＥＡＢ”　：　８１１　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］”、ＦＡＢ
−：　８０９　ｍ／ｚ；　７９５　ｍ／ｚ　Ｏ薬理試験 例２２ この試験は、マウスの耳にはず油をベースとする刺激爵
液で炎症を起こし、かつ経口投与された供試化合物の阻
止作用の試験にある。

試験は、平均体Ｘ１８Ｉ！〜２０＆の少なくとも８匹の
ＣＤ、（チャールズ・リバー）雄マツスのバッチについ
て行なった。本発明の化合物は、マウス１０ｇ当たり液
体０．１都をペースとして単一用量で経管食餌によって
投与した。マウスは、摂食前２時間かつ刺激後まで食物
を与えなかったが飲料は控えなかった。

摂食６０分後、各マウスをエーテルで軽度に麻酔した。

次いで刺激浴液１０μｌをエツペンドルフ（Ｅｐｐｅｎ
ｄｏｒｆ　）ピペットによって右耳の耳介の皮膚面上に
載置し、左耳は何ら処理に供さす、対照として働いた。

次いで、動物を、ケージに移し次いで６時間後層殺した
。耳を軟骨縁に沿って切開し、直ちに秤菫した。

生成物の活性を評価するために、処理されたバッチ（ｍ
）の耳の平均ｌ量増加を、スチュデント検定によって未
処理対照バッチ（ｍｃ）のものと比較した。治癒活性の
指数は、式 により阻止百分率ＣＩ）を計算することによって評価す
る。

本発明の化合物は、浮腫の形成に関して、著しい阻止作
用を示した。試験の結果を第１表に示す。

第１人 例２３ 応の阻害 この試験に必螢な酵素抽出物をラットの脳から製造する
。

断頭後、脳を除き、秤量し、次いで一７０℃にかいて半
時間冷凍する。水中に保ったこの標本を次に希釈し、次
いで脳１ｇ当たり５ａの割合でトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン５０ｍｍｏｌおよび硫酸マグネシウム
５　Ｑ　ｍｍｏｌを含有する５０％グリセリン中で均質
化する。次いで、この標本を遠心分離する。上澄−１ｐ
ヲアリコートに分配して、４℃において貯蔵する。

試験中に、＃素抽出物を環状Ａ１１１１Ｐ〔ベーりンガ
ー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ■）参照１０２３００）、ア
ルカリホスファターゼ〔ベーリンガ−（Ｂｏｅｈｒ　ｉ
ｎｇｏｒ■）参照１０８１３８）、アデノシンデアミナ
ーゼ〔ベーリンが−（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ’　）参照
１０２０９１　］および本発明の化合物の増大量の存在
下に培養する。環状ＡＰＭの分解の動力学は、２５℃に
おいて分元元度法によって追跡する。アルカリホスファ
ターゼおよびアデノシンデアミナーゼの欠けた混合物を
ブランクとして用いる。光学ｓ！腿の測定は２６５　ｎ
ｍにおいて行われる。酪木反応の５０％阻害（ＩＣｓｏ
）に至る本発明の化合物の濃度を計算する。２棟の参照
物質のジオスミンおよびテオフィリンは、同じ方法学に
よって試験する。

第２表に見られる、この研究の結果から、本発明の生成
物は、環状ＡＭＰのホスホジェステラーゼによる分解反
応の非常に強力な阻害剤であることが分かり、しかも治
療においてその使用のｉｌ費性を確認する。事実、ヒス
タミン、ロイコトリエン、リゾソーム＃素および遊離基
のような炎症の生化学的メデイエータ−の放出は、環状
ＡＭＰの細胞内濃度の増加によって阻害されることは知
られている［　Ｋａｌｉｎｅｒ　Ｍ、、Ａｕ５ｃｅｎ　
Ｋ、　Ｆ、　、「バイオケミカル・ファーマコロゾイ（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）Ｊ（１９７４
）、２３．７６６頁〜７７１頁およびＬｅｈｍｅｙｅｒ
　Ｊ、　Ｅ、　、Ｊｏｈｎｓｔ、ｏｎ　Ｒ，Ｂ、　Ｊｒ
、　　ｌクリニカル・イムノロシー・アンド・イムノツ
ヤソロシー（Ｃ１１ｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｉｍｍｕｎｏ
ｐａｔＩｈｏｌ　）Ｊ　、（１９７８）、９．４８２Ｍ
〜４９０頁〕。

本発明の生成物は、環状ＡＭＰの分解反応の阻害により
、その＃＠円磯良を増大し、しかも炎症の生化学的メデ
イエータ−の放出の減少に寄与する。

本発明の生成物は参照として通常使用される製品のテオ
フィリンおよびジオスミンと比較してはるかに大きい阻
害活性を有することに留意されたい。

第２我 例２４ 多形核白血球による遊離の生成に関する本発明の化合物
の１３Ｔ能な薬力学的活性を生体外で調べた。

使用した細＠そデルはラットの多形核白血球であった。

このモデルは監視できる様に遊離基を生成できる。遊離
基の生成は、その量に比例する化学ルミネセンスの測定
によって定量化された。

ヘパリン化されたラットの血液から単離された２Ｘ１０
’個の多形核白血球細胞の量を、本発明の化合物の増大
する濃度（、２Ｘ　１０−’　Ｍ〜２×１０−”　Ｍ　
）の＃ｌ液と混合する。“次いでハンクス液、■ ずイモサン（Ｚｙｍｏｓａｎ　　）　Ｃシグマ（Ｓ１ｇ
ｍｅ＠））２４２５０）およびルミノール（Ｌｕｍ１ｎ
ｏｌ’　）ｒ　ｌルク（Ｍｅｒｃｋ　）　８２００７　
）の過当賞を逐次添加する。この溶液を、元から辿敞し
て保ち、次いで迅速に液体シンチレーションカウンター
に移す。

「ブランク」試料においては、多形核白血球を、等容の
ハンクス液に収り替え、しかも「対照」試料においては
、「試験化合物」の皺液をハンクス液に取り替える。同
じ試＆を参照製品のジオスミンについて行った。

口対照：「対照」試料の最大化学ルミネセンＣｊ化合物
：　「試験化合物」試料の最大化学ルミネセンス Ｃ１ブランク＝　「ブランク」試料の最大化学ルミネセ
ンス 化学ルミネセンス反応の５０％阻害（ＩＣｓｏ）を生成
する本発明の化合物およびジオスミンの濃度を第５衣に
示す。

細胞外媒質における酸素含有遊離基の蓄積は、細＠ｐよ
び組織統合性に対する脅威を表わすことが知られている
［　Ｂｒｕｃｅ、　Ａ、、ら、ラボラトリーインベステ
ィｒ−ジョン（Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｃ、　）、（１９
８２Ｌ−先１、（５）、４１２頁〜４２６頁〕。事実、
酸素代謝産物は、脈管レベルおよび攻撃に関して組織ン
よひ細胞レベルの両者において組織炎症反応に関与する
。

ｒＩＲ素含有遊離基の形成を阻害することによって本発
明の生成物は、静脈不全症の発現である浮腫の形成およ
び保持を阻止する〔フレボロジー（Ｐｈｌｅｂｏｌｏｇ
ｙ　）　８５、Ｄ、　ＮｅｇｕｓおよびＧ、Ｊａｎｃｅ
ｃ編、１９８６、Ｊｏｈｎ　Ｌｉｂｌｅｙ　、ロンドン
、パリ所在）。

第３表 例２５ Ｔ、Ｍ、Ｐ、Ｍ、Ｐ、Ｆ、Ｒ，４００，０００■ナトリ
クムカルボキシメチルデンプン　　　　　２７．０００
■微結晶・セルロース　　　　　　　　　　　　　　６
２．０００〜白色みつろう　　　　　　　　　　　　　
　　ろう引に十分鉦ゼラチン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３１．０００１１９グリセリン　　　　　
　　　　　　　　　　０．４２６１１！７ヒドロキシプ
ロぎルメチルセルロース　　　　　　７．０７８■ラク
リル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０３
４ｍ＋９黄色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０Ａ６６■赤色酸化鉄　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．０５５１１１９酸化チタン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．３６２ダポリエチレング
リコール６０００　　　　　　　　０．４５３　ＷＩ９
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　４．４
２６■メルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　６．０００〜ＩＬｆＥ当たり

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 −Ａは単結合または二重結合を表わし、 −Ｒ＿１およびＲ＿３は同一または異なつてもよく、各
   々、水素原子、式 −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿４ （式中、Ｒ＿４は１個〜５個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わす） のアルコキシカルボニルメチレン基または式Ｗ▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１に等しく、かつ同一または異な
   つてもよいＲ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は各々水素また
   はハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、１個
   〜５個の炭素原子を含有する低級アルキル基または１個
   〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし）、 −Ｒ＿２は水素原子、式−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿４のア
   ルコキシカルボニルメチレン基、式Ｗの基またはグリコ
   シド結合によつて結合している酸素に結合しているβ−
   グルコースあるいはルチノース分子を表わし、但し、Ｒ
   ＿１またはＲ＿２あるいはＲ＿３の少なくとも何れかは
   常に式Ｗの基を表わす〕 の化合物およびその医薬的に許容し得る無機酸または有
   機酸との付加塩。
2. （２）３′−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキ
   シフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキ
   ソエトキシ〕−４′−メトキシ−５−ヒドロキシフラボ
   ン７−ラリノグルコシド、特許請求の範囲第１項に記載
   の式 I に相当する化合物およびその医薬的に許容し得
   る無機酸または有機酸との付加塩。
3. （３）３′−〔２−｛４−〔（２，３，４−トリメトキ
   シフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル｝−２−オキ
   ソエトキシ〕−４′−メトキシ−５，７−ジヒドロキシ
   フラボン、特許請求の範囲第１項に記載の式 I に相当
   する化合物およびその医薬的に許容し得る無機酸または
   有機酸との付加塩。
4. （４）（ I ）アルカリ金属の酸性無機塩の存在下に極
   性窒素含有有機溶媒中において温度８０℃〜１２０℃で
   式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物ジオスミンと、一般式IIIａおよびIIIｂ▲数式
   、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿４およびＷは、特許請求の範囲第１項に記
   載の式 I についてと同じ意味を有する）の化合物を含
   む式IIIの塩化アルキルとを、反応させ、 −（イ）式IIIａの化合物については、一般式IV▲数式
   、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿４は特許請求の範囲第１項に記載の式 I
   について記載の意味を有する） の化合物を得、 この化合物を、濃厚無機酸の存在下および温度３５℃〜
   ５５℃において酸加水分解に供して、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を形成し、次いでこの化合物を −（１）塩基性窒素含有有機溶媒中においてかつ室温で
   無水酢酸によるアセチル化に供して、式VI▲数式、化学
   式、表等があります▼（VI） の化合物を形成し、 この化合物と一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ｎ、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は、特許請求
   の範囲第１項に記載の式 I についてと同じ意味を有す
   る） のピペラジン誘導体とを、低分子量第３アミンおよびク
   ロロギ酸エチルの存在下温度０℃〜２０℃において反応
   させて、一般式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を形成し、 次いでこの化合物を、ジメチルホルムアミド中の溶液に
   おいて、アルカリ金属の酸性無機塩の存在下に温度８０
   ℃〜１２０℃において脱アセチル。 に供して、一般式 I ＿Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （式中、ｎ、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は特許請求の
   範囲第１項に記載の式 I に示されたものと同一である
   ）の化合物を形成し、 この化合物を一般式IIIの化合物と縮合させて、一般式
   I ＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） （式中、ｎ、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は前記の意味
   を有し、かつＲ＿２は特許請求の範囲第１項に記載の式
   −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿４のアルコキシカルボエルメチ
   レン基または式Ｗの基を表わす） の化合物を形成するか、 −あるいは （ｉｉ）無水媒質中で温度８０℃〜１１０℃においてか
   つｐ−トルエンスルホン酸の存在下に１個〜５個の炭素
   原子を含有する第１または第２アルコールでエステル化
   して、一般式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿４は式IVについてと同じ意味を有する）の
   化合物を形成し、 この化合物を −（ａ）一般式III＿ｂの塩化アルキルと反応させて、
   一般式 I ＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） （式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項に記載の式Ｗの
   基を表わす） の化合物を形成するか、 −あるいは（ｂ）式IIIａの塩化アルキルと反応させて
   、一般式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿４は、特許請求の範囲第１項に記載の式
   I に前記の意味を有する） の化合物を形成し、 この化合物を一般式IIIｂの化合物と縮合させて、一般
   式 I ＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） （式中、ｎ、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７の意
   味は、特許請求の範囲第１項に記載の式 I に示すもの
   と同一である） の化合物を得るか、 −あるいは（ロ）式IIｂの化合物については、一般式
   I ＿Ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｅ） （式中、ｎ、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は、特許請求
   の範囲第１項に記載の式 I に記載の意味を有する）の
   化合物を得、 次いで、この化合物をナリンギナーゼによる酵素加水分
   解に供して、一般式 I ＿Ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｆ） （式中、ｎ、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は前記の意味
   を有する） の化合物を形成し、 次いでこの化合物をβ−グルコシダーゼによる酵素加水
   分解に供して、一般式 I ＿Ａの化合物を形成し、 次いでこの化合物を一般式IIの化合物と縮合させて、一
   般式 I ＿Ｂの化合物を形成するか、あるいは （II）一般式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ａは、特許請求の範囲第１項に記載の式 I に
   ついてと同じ意味を有する）の化合物を一般式IIｂの化
   合物の通当量と反応させて、一般式 I ＿Ｇ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｇ） （式中、ｎ、Ａ、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は、特許
   請求の範囲第１項に記載の一般式 I に記載の意味を有
   し、かつＲ＿３は一般式IIｂの化合物の使用量がほぼ等
   モルの場合、水素原子を表わすか、またはアルキル化を
   一般式IIｂの塩化アルキルの量の少なくとも２倍で行つ
   た場合は式Ｗの基を表わす）の化合物を形成し、 次いで、一括して特許請求範囲第１項の式 I の化合物
   を形成する式 I ＿Ａ〜 I ＿Ｇの化合物を、望むならば
   医薬的に許容し得る有機酸または無機酸で塩とすること
   を特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の式 I の
   化合物の製造方法。
5. （５）有効成分として、特許請求の範囲第１項〜第３項
   の何れか１項に記載の化合物を、医薬的に許容し得る非
   毒性不活性使薬または付形剤と組み合せてまたは混合し
   て含有する医薬組成物。
6. （６）有効成分を用量５０ｍｇ〜５００ｍｇで含有する
   、特許請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
7. （７）有効成分として、慢性静脈不全症、下肢の浮腫お
   よび痔疾のような脈管状態の治療に有用な特許請求の範
   囲第１項〜第３項に記載の少なくとも１種の化合物を含
   有する、特許請求の範囲第５項および第６項に記載の医
   薬組成物。