JPS609716B2 - １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規１・２−ペンズィソチアゾリン−３ーオン
類、それらの製造のためのいくつかの方法および医薬、
特にアンチトロンビン剤としてのそれらに使用に関する
ものである。 ２一位にアミノアルキル基を有し、且つ消炎作用を有す
る１・２一ベンズィソチアゾリン−３ーオン類は、ドイ
ツ特許１１４７９４７号に記されている。 さらに、ドイツ公開公報２３４０７０針号‘ま、殺菌作
用を示す１・２一ベンズイソチアゾリン−３ーオン類に
ついて記している。フランス特許１０２０一Ｍ（ドイツ
特許１１３５４６８号）もまた、微生物に対する生長抑
制作用または致死作用を示す、同様なべンズイソチアゾ
リン類をあげている。本発明者らは、一般式 ここに ＲＩはハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アルキルメルカプト、場合に
より１または２のアルキル基によって置換してあるスル
ホンァミド基を表わし、あるいは場合によりアルキルま
たはハロゲンで置換されたアリール、アリールオキシ、
アリールメルカプトあるいはアラルコキシ基を表わし、
Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、場合に
よりアルキルによって置換してあるスルホンアミド基を
表わし、あるいはＲＩおよびＲ２は共同して脂肪族また
は芳香族の環を形成し、Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキ
ルまたはアルコキシを表わし、Ａは直鎖または枝分れし
た、場合により酸素または硫黄によって中断されたアル
キレン鎖を表わし、そしてＲ４およびＲ５はそれぞれア
ルキル基を表わしまたは共同してアルキレン基を表わし
、あるいは基Ｒ４またはＲ５の中の１つはアルキレン鎖
Ａの炭素原子を結合してピロリジン環を形成し、置換基
Ｒ４およびＲ５によって形成された環は場合によりアル
キルまたはァルコキシによって置換されており、かつ場
合により第二の窒素原子を含有する、の１・２−ペンズ
イソチアゾリン−３ーオンまたはその塩を新たな見出し
た。 これらの化合物は強力なアンチトロンビン作用を示す。 好適な塩は製薬上許容できるものである。さらに、一般
式（１｝の１・２−ペンズィソチアゾリンー３ーオン類
は、｛ａ’一般式■ ここに Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは上記の意義を
有する、のジフエニルジスルフイド−２・２′ービス−
力ルボン酸アミドを、たとえば塩素、臭素または塩化チ
オニルを用いて、あるいはアルカリ性水溶液中における
不均化によって、酸化を行なうことにより、酸化的に環
化せしめる、‘ｂ｝ 一般式｛３ー ここに Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意義を有し、舷１は塩素
または臭素を表わし、そして×は、たとえば塩素、臭素
、ァルコキシまたはアルキルメルカプトのような、分離
基を表わす、のフェニルスルフェニルハラィドを一般式
ｔ４ーここにＲ４、Ｒ５およびＡは上記の意義を有する
、のアミンと不活性有機溶剤の存在において反応させ、
または‘Ｃ’−般式‘５｝ ここに Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意義を有しかつＺは水素
を表わしまたは一Ａ−Ｙ基を表わし、Ａは前記の意義を
有する、そして Ｙは、たとえば塩素、臭素、ＯＳ０２−アリールまたは
ＯＳ０２−アルキルのような、分離基を表わす、の１１
２−ペンズイソチアゾリン−３−オンを一般式｛６ｉの
アミン化合物ここに Ｒ４およびＲ５は前記の意義を有し且つ Ｚもまた前記の意義を有し、しかし

【５はたは‘６｝の
両式の中の一つにおいてＺは水素である、と２０〜１２
０００の温度において不活性溶剤中で反応せしめるとき
に取得しうろことが見出された。 驚くべきことに、２−位に塩基性アルキル基を有する新
規１・２−ペンズィソチアゾリンー３−オン類は、公知
の類似の１・２−ペンズイソチアゾリン−３−オン類の
ような殺菌性または消炎性を示さない。 実際に、それらは強力なアンチトロンビン性および栓球
凝集抑制作用を示す。アンチトロンボン作用は、本発明
による化合物の部類に対しては、かつて明らかにされた
ことはないから、本発明による化合物は、その新規性の
故のみならず、それらについて可能な新規用途の上から
も、この技術分野に進歩をもたらすものである。本発明
は、上記化合物群のうちの特定の化合物すなわち上記一
股式‘１｝においてＲＩが塩素、弗素または１〜４炭素
原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ２が水素を表わし
、Ｒ３が水素または１〜４炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ａが１〜５炭素原子を有するアルキレン鎖を
表わし、Ｒ４およびＲ５がメチルまたはエチル基を表わ
す１・２−ペンズイソチアゾリン−３ーオンまたはその
塩；該特定の化合物を上記反応に従って製造する方法：
ならびに該特定の化合物を活性成分とするアンチトロン
ビン剤組成物、を対象としている。出発材料として３・
３−５・５−テトラメチルジフェニルジスルフィド−２
・２′−ジカルボン酸ビス−Ｎ−（２ージエチルアミノ
）ーエチルアミドを用い且つ酸化剤として塩化チオニル
を用いる場合には、方法形態‘ａに対する反応の経過は
、下式によって表わすことができる：３−クロロー６ー
クロロカルボニルーフエニルスルフエニルクロリドおよ
び３ージメチルアミノプロピルー１ーアミンを出発材料
として用いる場合には、方法形態‘ｂ｝の反応の過程は
、下式によって表わすことができる：出発材料として２
−（３ークロロプロピル）−６−クロロ−１・２−ペン
ズイソチアゾリン−３−オンおよびジェチルアミンを用
いる場合には、方法形態｛ｄに対する反応の経過は、下
式によって表わすことができる：式■において、ＲＩは
ハロゲン、特にフッ素または塩素、１〜６炭素原子、特
に１〜４炭素原子、を有するアルコキシ、場合によりハ
ロゲン、特にフッ素または塩素によって置換されたフェ
ノキシあるいはチオフエニル、ベンゾキシ、ニトロ「ア
ミノまたは１〜４炭素原子を有するアルキルを表わすこ
とが好ましく、Ｒ２は水素、１〜４炭素原子、特に１〜
２炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、特にフッ素ま
たは塩素、あるいは１〜２炭素原子を有するアルコキシ
、または置換基ＲＩと共同して３〜５炭素原子を有する
アルキレン基、特にテトラメチレン基を表わすことが好
ましく、Ｒ３は水素、１〜４炭素原子、特に１〜２炭素
原子、を有するアルキル、塩素または１〜２炭素原子を
有するアルコキシを表わすことが好ましく、Ａは、場合
により酸素原子または硫黄原子によって中断せしめてあ
る、１〜８炭素原子、特に１〜５炭素原子、を有するア
ルキレン基を表わすことが好ましく、且つＲ４およびＲ
５はそれぞれ１〜４炭素原子、特に１または２炭素原子
を有するアルキル基を表わし、あるいは共同して４また
は５炭素原子を有するアルキレン基を表わし、あるいは
置換基Ｒ４またはＲ５の中の１つがアルキレン類凶の炭
素原子に結合してピロリジンあるいはピベリジン環を形
成し、かくして形成せしめる環は場合によりメチルによ
り置換せしめてある、ことが好ましい。 式（２ーのジフェニルジスルフィドー２１２−ビスーカ
ルボン酸アミド類は、禾だ知られていなかった。 これらは、公知の方法に従って、先ず相当する２−メル
カフトー安息香酸をＳＯＣ１２の使用によりジフエニル
ジスルフイド−２・２ービスーカルボン酸クロリド‘こ
変化させ「次いでこれらの塩化物をエタノール溶液中で
適当な塩基性アミンと反応させることによって、困難な
く調製することができる。（文献：アメリカ合衆国特許
３５７４８５８号）。製造例中に示したジフェニル−２
１２−ビス−カルポン酸アミド類のほかに、方法形態（
ａ｝においては、下記の化合物を使用することができる
。 ５０５−ジクロロ−ジフエニルージスルフイドー２・２
ージカルボン酸ビス−Ｎ−（３ージェチルアミノ）−プ
ロピルアミド、５・５−ジブロモ−ジフェニルジスルフ
ィド−２・２−ジカルボン酸ビス−Ｎ一（３ージエチル
アミ／）−プロピルアミド、５・５ージクロロージフエ
ニルジスルフイド−２・２′ージカルボン酸ビス−Ｎ−
（３−ジメチルアミノ）−プロピルアミド、５・５ージ
クロロージフエニルジスルフイドー２・２′−ジカルボ
ン酸ビスーＮ−（２ージェチルアミノ）−エチルアミド
、４・５・４′・５′ーテトラクロロジフエニルジスル
フィドー２・２′−ジカルボン酸ビス−Ｎ一（３−ジエ
チルアミノ）ープロピルアミド、３・５・３・５ーテト
ラクロロージフエニルジスルフイドー２・２ージカルボ
ン酸ビスーＮ一（３ージメチルアミノ）−プロピルアミ
ド「３・５・３・６ーテトラメトキシージフエニルジス
ルフイド−２‘２′ージカルポン酸ビス−Ｎ−（２−ジ
ェチルアミノ）ーエチルアミド、４・５・４′・５−ジ
メチレンージオキシージフエニルジスルフイドー２・２
−ジカルボン酸ビス−Ｎ−（３ージェチルアミノ）ープ
ロピルアミド、４・５・４′・５ーテトラエトキシ−ジ
フエニルージスルフイド−２・２ージカルボン酸ビスー
Ｎ−（３ージェチルアミノ）プロピルアミド、５・５ー
ジフエニルエトキシージフエニルシスルフイドー２・２
ージカルボン酸ビスーＮ−（３ージェチルアミノ）ープ
ロピルアミド、５・５−ビスーフエニルージフエニルジ
スルフイドー２・２−ジカルボン酸ビスーＮ−（３…ジ
エチルアミノ）ープロピルアミド、５・６−ジメチルー
ジフエニルジスルフイド−２・２ージカルポン酸ビスー
Ｎ−（２ージェチルアミノ）−エチルアミド、５・５ー
ジエチル−ジフヱニルジスルフィドー２・２ージカルボ
ン酸ビスーＮ一（３−ジエチルアミノ）ープロピルアミ
ド、５・６ージブチル、ジフエニルジスルフイドー２・
２′ージカルポン酸ビス−Ｎ−（３ージェチルアミノ）
ープロピルアミド、４・５・４′・５ーテトラメチルー
ジフエニルジスルフイド−２・２ージカルボン酸ビス−
Ｎ−（３ージェチルアミノ）−プロピルアミドおよび４
・５・４′・５−テトラメチルージフエニルジスルフイ
ド−２・２ージカルボン酸ビスーＮ−〔２−（２ージェ
チル−アミノーエトキシ）〕ーエチルアミド。 方法形態‘ａ股、不活性溶剤中で１０〜１００℃、特に
２０〜８０こ０の温度で行なうことが好ましい。 反応時間は反応温度に依存して１〜２独時間である。使
用することができる溶剤は、ハロゲノ炭化水素、特に四
塩化炭素、クロロホルムまたは塩化メチレンであること
が好ましい。酸化剤として塩化チオニルを使用する場合
には、３〜５倍の過剰を使用することが好ましい。酸化
剤として塩素または臭素を用いるときは、等価の量を用
いることが好ましい。反応は常圧下に行なうことができ
るか、加圧下に行なうこともできる。一般に常圧を用い
る。一般式｛机こおいて、 置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意義を有し且つＨ
ａｌは塩素または臭素を表わすことが好ましく、そして
Ｘは、たとえば塩素、臭素、１〜４炭素原子を有するア
ルコキシ、特にメトキシまたはェトキシ、あるいはアル
キルメルカプト、特にチオメチルのような分離基を表わ
すことが好ましい。 式【３｝のフヱニルスルフェニルハラィドは、未だ知ら
れていないが、相当するジフェニルージスルフイドー２
・２−ジカルボン酸クロリド類から、たとえば四塩化炭
素のような不活性溶剤中で室温において塩素または臭素
を用いて分割することによって、調製することができる
。（文献：Ｅ．Ｗ．ＭｃＣ１ｅｌｌａｎｄおよびＡ．Ｊ
．Ｇａｉｔ、Ｊ．Ｃ．Ｓ．１９２６、９２１頁）。方法
形態｛ｂ｝‘こよる製造は、不活性有機溶剤中に溶解し
たクロロカルボニルーフェニルスルフェニルクロリドを
塩基性アミンと反応せしめることによって、行なうこと
が適しているが、この反応においては、不活性有機溶剤
中に溶解した、等価量の塩基性アミンを滴下して加える
。 特に適当な不活性有機溶剤は、たとえばテトラヒドロフ
ランおよびジエチルエーテルのような、エーテルまたは
、たとえば、クロロホルム、塩化メチレンあるいは四塩
化炭素のような、ハロゲン化炭化水素、または、たとえ
ばメタノールあるいはエタノールのような、アルコール
、または、たとえばベンゼン、石油あるいはトルェンの
ような、炭化水素である。この反応は０〜８０℃、特に
１０〜４０ｏｏの範囲の温度において行なうことが好ま
しい。 反応時間は、かなりの範囲内で変えることができる；そ
れは反応温度に依存し、１〜６時間であることが好まし
い。反応物は等価量で用いることが好ましい。反応は常
圧下に行なうことができるが、加圧下に行なうこともで
きる。一般に、常圧を用いる。アミンは知られている。
フェニルスルフェニルハラィドの例しては、下記の化合
物を挙げることができる：３ーフロモー６ークロロカル
ボニルーフエニルスルフエニルクロリド、３・４−ジク
ロロー６−クロロカルボニルーフエニルスルフエニルク
ロリド；３・５−ジクロロー６ークロロカルボニルーフ
エニルスルフエニルクロリド、３ーメチルー６ークロロ
カルボニルーフエニルスルフエニルクロリドｔ３ーエチ
ル−６−クロロカルボニルーフエニルスルフエニルクロ
リド、３・５ージメチルー６ークロロカルボニルーフエ
ニルスルフエニルクロリド、３・４−ジメチル−６−ク
ロロカルボニル−フエニルスルフエニルクロリド、３１
４−テトラメチレン−６−クロロカルボニルーフエニル
スルフエニルクロリド、３−メトキシ−４−クロロ−６
−クロロカルボニルフエニルスルフエニルクロリド、３
ーメトキシー６−クロロカルポニルーフエニルスルフエ
ニルクロリド、３−エトキシー６ークロロカルボニルー
フエニルスルフエニルクロリド、３一ｎ−ブトキシ−６
ークロロカルボニルーフエニルスルフエニルクロリド、
３・４−ジエトキシー６−クロロカルボニルーフエニル
スルフエニルクロリド、３・４ージメトキシ−６−クロ
ロカルボニル−フエニルスルフエニルクロリド、３０４
−メチレンジオキシ−６ーク００力ルボニルーフエニル
スルフエニルクロリド、３−ペンジロキシー６ークロロ
カルボニルーフエニルスルフエニルクロリド、３−（３
ーフエニルエチル）−オキシー６ークロロカルボニル−
フエニルスルフエニルクロリドおよび３−ニトロ−６ー
クロロカルボニル−フエニルスルフエニルクロリド。 方法形態‘ｃ｝において使用すべき式｛５ーの化合物に
おいて、Ｙは、たとえば、塩素、臭素、ＯＳ０２−アリ
ール、特にトシル、または１〜４炭素原子を有するアル
キルを伴なうＯＳ０２−アルキルのような、分離基を表
わす。 出発材料として用いる式‘５）の１・２ーベンズィソチ
アゾリンー３−オンは一部は公知であり、あるいは公知
の方法に従って調製することができる。 方法形態‘ｃ｝において反応物として用いる式■のアミ
ン化合物もまた、公知である。 例として下記の出発材料を挙げることができる：４１６
ージクロロー１・２一ベンズイソチアゾリン−３ーオン
、２−（３′−クロロプ。 ピル）−４・６−ジクロロー１・２一ベンズイソチアゾ
リン−３−オン、４ークロロ−６−メチル−１・２−ペ
ンズイソチアゾリンー３ーオン、２−（２−ク。ローエ
チル）一４ークロロ−６−メチル−１１２ーベンズイソ
チアゾリンー３−オン、５・６ージクロロー１１２−ペ
ンズイソチアゾリンー３−オンおよび２一（３−クロロ
ープロピル）一５・６−ジクロロ−１・２−ペンズイソ
チアゾリンー３ーオン。方法形態‘ｃ｝の遂行において
は、１モルの１１２一ベンズイソチアゾリン−３−オン
（式（５｝）を約１．５モルのアミン化合物（式■）と
反応させることが好ましい。 この反応は不活性有機溶剤の存在において、特にメチル
エチルケトンの存在において、行なうことが好ましい。
塩基性塩類、特に、たとえば、過剰（２〜４モル）の炭
酸ナトリウムまたはカリウムのような、アルカリ金属炭
酸塩を助剤として使用することが好ましい。反応温度は
広い範囲内で変えることができる。反応は２０〜１２０
ｑｏ、特に５０〜１００ｑｏの温度で行なうことが好ま
しい。反応時間は反応温度に依存して６〜４劉時間であ
る。反応は常圧下に行なうことが好ましい。新規化合物
としては次のものを個々に挙げることができる：２−（
１−メチルーピロリジル−３）−メチル−６ークロロ−
１・２−ペンズイソチアゾリンー３ーオン、２一（１ー
エチルピベリジル−４）ーメチルー６−クロロ−１・２
−ペンズイソチアゾリン−３−オン、２−（１ーメチル
ピベリジル−４）−メチル一４・６−ジメチルー１１２
一ベンズイソチアゾリン−３ーオン、２一（１−メチル
ーピベリジルー４）一（エチル−１）−６ークロロ−１
・２−ペンズイソチアゾリンー３ーオン、２−（１ーメ
チルピベリジル−４）ーメチルー６ーベンジロキシー１
・２一ベンズイソチアゾリン−３ーオン、２一（２−ジ
ヱチルーアミノ）ーエチル−６ーベンジロキシー１・２
一ベンズイソチアゾリン−３ーオン、２一（３ージエチ
ルーアミノ）−プロピルー６ーベンジロキシ−１１２一
ベンズイソチアゾリン−３ーオン、２−（１ーメチルピ
ベリジルー４）−メチル一６−エトキシ−１・２−ペン
ズイソチアゾリンー３−オン、２一（２ージエチルアミ
ノ）ーエチルー６ーブロモ−１・２−ペンズイソチアゾ
リンー３−オン、２一（１−メチルピベリジル−４）−
メチル−６ーブロモ−１・２−ペンズイソチアゾリンー
３−オン、２一（２−ジヱチルアミノ）ーエチル−５・
６ージクロロー１・２一ベンズイソチアゾリン−３ーオ
ン、２−（１−メチルピベリジルー４）−メチル一５・
６−ジクロロー１・２−ペンズイソチアゾリンー３−オ
ン、２一（２ージエチルアミノ）ーエチルー５・６−ジ
プロモー１・２−ペンズイソチアゾリン−３−オン、２
一（２−ジエチルアミノ）ーエチルー６−トリフルオロ
メチルー１・２一ベンズイソチアゾリン−３−オン、２
一（２−ジエチルアミノ）−エチル−５ーブロモ−６−
メトキシ−１・２−ペンズイソチアゾリン−３−オン、
２一（１ーメチルピベリジル−４）ーメチルー５ーブロ
モー６−メトキシ−１・２−ペンズイソチアゾリンー３
ーオン、２一（３−ジメチルアミノ）−プロピル−５ー
ブロモー６−メトキシ−１・２一ベンズイソチアゾリン
−３−オン、２−（２−ジエチルーアミノ）ーエチル−
５−ブロモー６−イソプロピル−１・２−ペンズイソチ
アゾリンー３−オン、２一（１−メチルピベリジルー４
）ーメチル−６−トリフルオロメチル−１・２一ベンズ
イソチアゾリン−３ーオン、２一（２−ジエチルアミノ
）−エチル一５・６−ジメチルー１・２−ペンズイソチ
アゾリン−３ーオン、２−（２ージエチルアミノ）−エ
チル一６ーエチルーメルカプト−１・２ーベンズイソチ
アゾリンー３−オン、２一（２−ジエチルアミノ）ーエ
チル−６−エチル一１・２−ペンズイソチアゾリンー３
−オン、２一（１ーメチルピベリジルー４）−メチル一
６−エチル−１・２ーベンズイソチアゾリンー３−オン
および２一〔２一（２−ジエチルアミ／−エトキシ）〕
ーエチル−６−エトキシ−１・２ーベンズイソチアゾリ
ン−３ーオン。本発明による化合物は、医薬として用い
ることができる物質である。 経口的に、または非経口的に用いるときに、本発明によ
る化合物は、栓球の凝集および血栓沈着の薯るしい低下
を与え且つそれ故、血栓塞栓病の治療および予防に対し
て使用することができる。本発明は、固体または液化気
体希釈剤との混合剤中で、または界面活性剤の存在を除
いては２００よりも小さい（好ましくは３５０よりも４
・さし、）分子量の溶剤以外の液体希釈剤との混合物中
で、活性成分として本発明の化合物を含有する、製剤組
成物を提供する。 さらに本発明は、滅菌または等張水溶液の形態にある本
発明の化合物を活性成分として含有する製剤組成物を提
供する。 また本発明は、単独または希釈剤と混合して本発明の化
合物を包含する適量単位形態にある薬物を提供する。 さらに本発明は単独または希釈剤と混合した本発明の化
合物を包含する錠剤（ロゼンジおよび顎粒を包含する）
、糠剤、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬をも
提供する。 本明細書中で用いる場合の“薬物”とは、医療投薬に適
する物理的に分離した合着部分を意味する。 “投与単位形態にある薬物’’とは、本明細書中で用い
る場合には、それぞれ、担体と組合わせたおよび／また
は外包内に封入した本発明の化合物の一日分投与量また
はその倍数（４倍まで）あるいは約数（１／４０に至る
まで）を含有する医療投与に適する物理的に分離した合
着単位を意味する。薬物が１日分投与量または、たとえ
ば、１日分投与量の半分、１／３または１／４を含有す
るかどうかは、その薬物を、それぞれ１日に１回、また
は、たとえば２回、３回あるいは４回投与すべきかどう
かに依存する。本発明による製剤組成物は、たとえば、
軟膏、ゲル、泥骨、クリーム、贋霧剤（ェーロゾルを含
む）、洗浄剤、懸濁剤、水性または非水性希釈剤中の活
性成分の溶液および乳濁液、シロップ剤、顎粒または粉
剤の形態をとることができる。 錠剤、糠剤、カプセル剤および丸剤を形成せしめるため
に適する製剤組成物（たとえば粒状物）中で使用すべき
希釈剤は、次のものを包含する：【ａ｝充填剤および増
量剤、たとえば殿粉、槍類、マンニトール、および珪酸
；‘ｂ｝結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース
およびその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリドン；｛ｃ）給湿剤、たと
えばグリセリン；｛ｄｌ崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カ
ルシウムおよび車炭酸カルシウム；【ｅ｝溶解遅延剤、
たとえばパラフィン；【ｆ｝吸収促進剤「 たとえば四
級アンモニウム化合物；（ｇ）界面活性剤、たとえばセ
チルアルコール、グリセリンモノステアレート；（ｈ）
吸着性担体、たとえばカオリンベントナィト；（ｉ）潤
滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウムおよび
マグネシウムならびに固体ポリエチレングリコール。本
発明の製剤組成物から形成せしめる錠剤、糠剤、カプセ
ル剤および丸剤は、乳白剤を含有することができる、通
常の剤皮、外皮および保護基質を有することができる。 それらは、腸管の特定部分においてのみ、またはその部
分で優先的に、できれば一定の時間内にわたって、活性
物質を解放するように構成せしめることができる。剤皮
、外包および保護基質は、たとえば、重合体物質または
ワックスから成らしめることができる。活性物質は、前
記の希釈剤の１種または数種と共に、ミクロカプセル状
に仕上げることもできる。 坐薬として形成せしめるために適する製剤組成物中で使
用すべき希釈剤は「たとえば、ポリエチレングリコール
および脂肪類（たとえばココア油および高級ェステル類
〔たとえばＣ，６−脂肪酸とＣ，４−アルコールとのェ
ステル〕）のような通常の水溶性または非水落‘性希釈
剤、あるいはこれらの希釈剤の混合物とすることができ
る。 軟膏、泥唇、乳剤およびゲル剤である製剤組成物は、た
とえば、通常の希釈剤、たとえば動物および植物性脂肪
、ワックス、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベ
ントナィト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれら
の物質の混合物を含有することができる。 粉剤および贋霧剤である製剤組成物は、たとえば、通常
の希釈剤、たとえば乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミ
ニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含有することができる。 ェ−ロゾル贋霧剤は、たとえば通常の拠射薬、たとえば
クロロフルオロ炭化水素を含有することができる。溶液
および乳濁液である製剤組成物は、たとえば、通常の希
釈剤（いうまでもなく界面活性剤の存在を除いては２０
０よりも低い分子量を有する溶剤の上記の排除のもとで
）、たとえば溶剤、溶解剤および乳化剤を含有すること
ができる；このような希釈剤の特定的な例は、水、エチ
ルアルコール、インプロピルアルコール、炭酸エチル、
酢酸エチル、ベンジルァルコール、安息香酸ペンジル、
プロピレングリコール、１・３ーブチレングリコール、
ジメチルホルムアミド、油類（たとえば落花生油）、グ
リセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエ
チレングリコールおよびソルビトールの脂肪酸ェステル
類あるいはそれらの混合物である。 非経口的投与のためには、溶液および乳濁液は無菌であ
り、且つ必要に応じ、血液等張性でなければならない。 懸濁液である製薬組成物は、たとえば液状の希釈剤、た
とえば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、
界面活性剤（たとえばェトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルバイトおよびソルビタ
ンェステル類）、ミクロクリスタリンセルロース、アル
ミニウムメタヒドロキシド、ベントナィト、寒天および
トラガカントまたはそれらの混合物のような、通常の希
釈剤を含有することができる。本発明による製剤組成物
のすべては、着色剤および防腐剤ならびに香料および調
味添加剤（たとえば、はつか油およびユーカリ油）なら
びに甘味剤（たとえばサッカリン）をも含有することが
できる。 本発明による製剤組成物は、全組成物の約０．１〜９９
．５重量％の活性成分を含有することが好ましく、約０
．５〜９０重量％の活性成分を含有することがさらに好
ましい。 本発明の化合物に加えて、本発明による製剤組成物およ
び薬物は、その他の医薬として活性な化合物をも含有す
ることができる。 それらは複数の本発明の化合物を含有することもできる
。本発明の薬物中の希釈剤は、本発明の製剤組成物に関
連して先に挙げたものの中の何れかとすることができる
。 このような薬物は、単なる希釈剤として２００よりも小
さい分子量の溶剤を包含することができる。本発明によ
る薬物を構成する分離した合着部分（投与単位形態にあ
るか否かにかかわらず）は、たとえば、次のものの中の
何れかとすることができる：錠剤（ロゼンジおよび粒剤
を包含する）、丸剤、糠剤、カプセル剤、坐薬、および
アンプル剤。 これらの形態の中のあるものは、活性成分の遅延させた
放出を行なうように仕上げることができる。たとえばカ
プセル剤のような、ある種のものは、薬物の部分を物理
的に分離し且つ合着させる保護外被を有する。本発明の
薬物の投与のための好適な１日当りの投与量は、０．畝
９〜１０夕の活性成分である。 上記の製剤組成物および薬物の製造は、この技術分野で
公知の任意の方法によって、たとえば、活性成分（類）
を希釈剤（類）と混合して製剤組成物（たとえば粒状物
）を形成せしめ、次いでその組成物を薬物（たとえば錠
剤）に仕上げることによって、行なうことができる。本
発明はさらに、単独の、または希釈剤と混合した、ある
いは本発明による薬物の形態にある、本発明の化合物を
動物に対して投与することから成る、人間および非人間
動物における前記の疾病と戦かう（予防、軽減および治
療を含む）ための方法を提供する。 これらの活性化合物は経口的に、非経口的に（たとえば
筋肉内、腹腔内または静脈内）、直腸内に、または局所
的に、好ましくは経口的または非経口的に、授与するこ
とは明白である。 好適な製剤組成物および薬物は、それ故、経口または非
経口的投与に適応するものである。非経口的使用の場合
に特に有利であることが立証されている事実は、本発明
による化合物は適当な溶剤中の等モル量の無毒の無機ま
たは有機塩基と併用することができるということである
。挙げることのできる例は、水酸化ナトリウム溶液、水
酸化カリウム溶液、エタノールアミン、ジェタノールア
ミン、トリエタノールアミン、アミノートリスーヒドロ
キシメチルーメタン、グルコサミンおよびＮーメチルグ
ルコサミンである。かかる塩類は、必要に応じ、吸収を
促進しまたは遅延させる鰯らきを有するという点で、本
発明による化合物の経口使用に対して、増大した重要性
を有する。 上記の塩類に加えて、挙げることができる例は、マグネ
シウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩および鉄塩で
ある。一般に、非経口的投与の場合には、有効な結果を
達成するためには、１日当りに体重ｌｋ９について０．
０１〜１００の３、好ましくは約０．１〜１０の９の量
を投与することが適当であり、一方、経口的投与の場合
には、適量は１日当りに体重ｌｋ９について約０．５〜
１００の９、好ましくは１．０〜３０の９であることが
認められている。 しかしながら、場合によっては、特に試験動物の体重ま
たは投与方法の種類に関連して、且つまた動物の種類お
よび薬物に対してのその動物の個々の作用、あるいは薬
物の配合の種類および投与する時期および間隔に応じて
、上記の量から逸脱する必要が生ずることがある。 かくして、ある場合には、上記の最低量よりも少ない量
を用いて十分なこともあり、一方、他の場合には、上記
の上限を超えなければならないこともある。比較的多量
を投与する場合には、その量を１日の間で何回かの投与
に分割することが望ましいこともある。これらの記述は
、獣医学および人間医学の両者への本発明の化合物の使
用に対して適用する。 配合の例として、次のものを示すことができる：‘ａー
５００夕の２一（２ージエチルアミノ）ーエチル−４
・６−ジエチルー１・２−ペンズイソチアゾリンー３ー
オン・１／２ １・５一ナフタレンジスルホン酸を粉末
状に粉砕し、３００夕の乳糖および２００夕のじやがし
、も殿粉と混合し、ゼラチン水溶液で湿らしたのち、ふ
るいを通して粒状化する。 乾燥後に、６０夕のタルクおよび５夕のラウリル硫酸ナ
トリウムを加え且つ混合物を圧縮して、それぞれ５０雌
の活性化合物含量を有する１０００の固の錠剤を与える
。ｔｂ） ５０夕の２−（２ージエチルアミノ）ーエチ
ル−４・６−ジメチル−１・２ーベンズイソチアゾリン
ー３ーオン、１／２１・５一ナフタレンジスルホン酸を
１０００の‘のプロピレングリコール中に溶解しその溶
液を水によって２０００泌に希釈する。 この溶液を、無菌条件下に、それぞれ５の‘の容量を有
する滅菌アンフル中に５０の９の活性化合物を含有する
ように、充填する。本発明に従って調製した化合物の生
物学的作用を以下の実験によって実証する：試験管内実
験に対しては、両性の健康な被験者からの血液およびう
さぎとねずみの血液を用いた。 抗凝固剤として、９部の血液に対して１部の濃度３．８
％の〈えん酸ナトリウム水溶液を混合した。この血液の
遠心分離は、血小板に富んだ〈えん酸塩血凝（ＰＲＰ）
を与えた（文献：ＪＵｒｇｅｎｓ／Ｂｅｌｌｅｒ、Ｋ１
ｉｎｉｓｃｈｅ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒＢ１ｕｔ鉾
ｒｉｎｎ皿鱗ａｎａｌ＄ｅ（血酸凝集分析の臨床的方法
）、ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、Ｓ山ｔ塔ａｎｌ９５９
）。第１表は３種の全ＰＲＰ試料に対して、試験管内試
験における栓球凝集が５０％だけ抑制される活性化合物
濃度範囲を示している。これらの研究に対しては、０．
８の‘のＰＲＰ試料および０．１の‘の活性化合物溶液
を、３７℃の水浴中で予め加温した。 然るのち、栓球の凝集を混濁度頚。定方法（文献：Ｇ．
Ｖ．Ｒ．＆ｍ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ（山ｎｄｏｎ）１６
２、６７（１９６２））により、ァグレゴメータ−中で
３７００において測定した（文献：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｓｃｈｅ Ｂｂｒｉｃｈｔｅ 、 ４７ 、 ８０
〜 ８６（１９７５））。そのために、０．１机の、た
とえばコラーゲンまたはＡＤＰのような、凝集開始剤を
予備加温試料に加えた。ＰＲＰの試料中の光学密度の変
化を６分間にわたって記録し且つ積分した面積または６
分後の偏向から測定した。抑制百分率を、試験例および
対照例における面積から、または相当する変向から、計
算した。第１表 試験管内の栓球凝集に対する作用（１
０分間の予熱加温）ＡＳＡ＝アセチルサルチル酸本発明
による化合物は、アドレナリン誘発、ァラキトン酸誘発
およびトロンビン誘発血小派凝集をも抑制する。 １）２‐２−ジエチルアミノ）−エチル−４，６‐ジメ
チル−１，２‐ペンズイソチアゾリン‐ ３‐オン ．
１′／２１，５‐ナフタレンンスルホン酸第２表は、う
さぎおよびねずみのＰＲＰ中の栓球の凝集の抑制百分率
を示す。これらの実験を行なうに際し、活性物質を、ト
ラガカント懸濁液中で動物に経口的に投与した。次いで
活性物質の投与の９び分（ねずみ）または２時間（うさ
ぎ）後に、これらの動物から採血し、遠心分離によって
ＰＲＰを分離した。ＰＲＰの分離後に、試料の予備加温
を行なわない以外は第１表に記した方法と同様にして、
試験管内で凝集抑制の測定を開始した。３部のねずみの
ＰＲＰを、さらに１部の生理的塩化ナトリウム溶液によ
って希釈した。 第３表は、動物実験の遂行後の血栓生成の抑制百分率を
示す。 この実験においては、ねずみの左頚動脈を暴露して−１
５０ｑＣに冷却することによって、血栓の生成を刺激し
た。同時に銀のクリップを用いて血流を低下させた。４
時間後に動脈から血栓を分離して、重量を測った。 表は血栓の重量の低下百分率を示す。活性化合物は手術
の直後に投与した。第２表 試験管内ｐＲＰ中の栓球凝
集の測定。 生休に対する活性物質投与後９Ｕ分（ねずみ）および２
時聞くうさぎ）Ｋ血液採取（１１鯖分面積から評価
＋）二有意（Ｐ０，０５）（２’ 振濁から評価１
）２‐（２−ジエチルアミノ）−エチル‐４，６‐ジメ
チル‐１，２‐ペンズイソチアゾリン‐３−オン．１／
２ １，５‐ナフタレンジスルホン酸第３表 冷却ぶょ
び血流の滅小Ｋょって生ずるねずみの動脈血栓に対する
予防効果１）２‐く２‐ンエチルアミノ）‐エチ′レ‐
４，６‐ソメチル‐１，２‐ペンズイソチアゾリン‐３
‐オン．１イ２１，５‐ナフタレンジスルホン酸下記製
造例１の化合物（ＲＩが塩素、Ｒ３が水素、Ｒ４および
Ｒ５がメチル基である化合物）について、上記第１、２
および３表に示したと同様の実験を行ない、第４、５お
よび６表に示す結果を得た。 第４表 試験管内の栓球凝集に対する 任用（１０州罰の予侃Ｏｉｌ渦） 第５表 試験管内ＰＲＰの栓球凝集の測定。 生体Ｋ対するテ舌性物質投与後９０分（ねずみ）および
２時間 （うさぎ）に血液採取 （１）、（２）：第２表と同じ 第６表 冷却および血統の減少によって 生ずるねずみの動脈血栓に対する 子七方的効果 第１、２、４および５表に示すように、本発明による化
合物は、コラーゲン誘発凝集のみでなく、ＡＤＰ誘発凝
集をも抑制する故に、アセチルサリチル酸とは異なる作
用面を有する、強力な血小板凝集抑制剤である。 ＡＤＰ誘発凝集の臨床的に用いられる抑制剤であるジピ
リダモールおよびスルフィンピラゾンは、試験管内で実
質的に活性が低く且つ、試験した投与量において、生体
内で不活性であった。第３および６表に示すように、本
発明による化合物は、動物実験においても血栓の生成を
抑制する。 血栓症を予防し且つ血小板凝集を抑制するために、本発
明による活性化合物は経口的に投与することが好ましい
。 しかしながら、それらは非経口的投与にも適している。
１日当りの有効投与量は経口投与に対しては体重ｋ９当
り０．５〜１００、特に１〜３０の９の範囲が好ましい
。 血小板凝集を抑制するためには、皿酸中の最終濃度が約
１０‐６夕／私となるような量で活性化合物を加えるこ
とが有利である。尚、本発明による化合物について急性
毒性を測定した結果は次の通りである。 マウス（ｐ．ｏ．） １０００〜１８００
の９／ｋｇマウス（ｉ．ｖ。 ） ３０〜９０の９′Ｋ９ねずみ
（ｐ．ｏ．） １５００〜３０００の９
／ｋ９ねずみ（ｉ．ｖ．） ５０〜１
００の９′ｋｇうさぎ（ｐ．ｏ．） ２
５０〜５００の９／ｋ９以下の製造例は、本発明に係る
製造方法を直接的および間接的に例証するものである。
製造例 １ ２２夕の５・５ージクロロジフエニルジスルフイド−２
・２−ジカルボン酸ビス−Ｎ−（３ージメチルァミノ）
−プロピルァミド・汎ＣＩを５０叫のクロロホルム中に
熔解したのち、５０の‘の塩化チオニルを徐々に滴下す
る。 この混合物を３５〜４０００において１錨時間保ったの
ち、真空中で蒸発する。残湾を１００地の水中に取り、
不溶解成分を分離し、水溶液を水酸化ナトリウムの添加
によってアルカリ性とし、沈殿した塩基をエーテルによ
って繰返し抽出する。エーテル抽出物を乾燥し且つ蒸発
させる。再結晶後に、１５．１夕の２−（３−ジメチル
アミノプロピル）−６−クロロ−１１２−ペンズィソチ
アゾリン−３ーオンを、無色の小坂状物として取得する
。融点：６９ｏｏ；収率：７８％エタノール中の塩酸の
溶液を加えることによって、エタノールから再結晶する
無色柱状物として、相当する塩酸塩を取得する。融点：
２０８００この製造例に対する出発化合物は、次のよう
にして調製することができる：｛ａ）５０５−ジクロロ
ジフエニルジスルフイド−２０２−ジカルボン酸クロリ
ド１５．４夕の４−クロロ−２−メルカブト安息香酸を
４５机との塩化チオニル中に入れ、その混合物を溶解が
完了するまで６０二のこおいて５時間燈梓する。 次いで過剰の塩化チオニルを真空下に蟹去する。結晶状
の残澄は、ベンゼンからの再結晶後に、１８４００の融
点を有する；収量：１２．６夕、理論の７５％。｛ｂ’
５・５ージクロロジフエニルジスルフイド−２・２−
ジカルボン酸ビス−Ｎ−（３−ジメチルァミノ）‐フ。 ｏピルァミド・がＣｌ２０．６夕の５１５ージクロロジ
フエニルジスルフィド−２・２′−ジカルボン酸ジクロ
リドを１００泌のテトラヒドロフラン中に溶解し、その
溶液を室温において１００地のエタノール中の５．１夕
の３−ジメチルアミノプロピルアミンの溶液に滴下する
。 反応溶液をさらに２時間損拝したのち、真空濃縮する。
生ずるシロップは徐々に結晶化する。粗生成物は、さら
に精製しなくても、還化せしめることができる。エタノ
ールからの再結晶後に、化合物は、分解を伴なう２０４
の融点を有する。収率：理論の８５％。製造例 ２ ５１５ージクロロジフエニルジスルフイド−２４２−ジ
カルボン酸ピス−Ｎ−（２ージェチルアミノ）ーエチル
アミドは、２一（２−ジヱチルアミノ）−エチル−６ー
クロロー１１２−ペンズィソチアゾリン−３−オンを与
える。 シクロヘキサンから無色柱状に結晶化する。融点：７８
００；収率：理論の６５％塩酸塩：エタノールから無色
のかどの多い結晶：融点２１０ｑｏ；収率：理論の９０
％。 製造例 ３ ５・５ージクロロジフエニルジスルフイドー２・２ージ
カルボン酸ビス−Ｎ−（４−ジェチルアミノー１ーメチ
ル）ーブチルアミド‘ま、黄色シロップとして２−（４
ージエチルーアミノ−１−メチル）−ブチル−６ークロ
ロー１・２一ベンズイソチアゾリン−３−オンを与える
。 ＩＨ−ＮＭ旧く６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３中、ＴＭＳ）；
Ｃ比８．９５（ｔ、田）；ＣＨ３８．５５（ｄ、母Ｈ）
；Ｎ−ＣＱ‐７，４５（ｑ−細）；−ＣＨ２‐ＣＱ−８
．３５（ｍ‐岬）；へテロ‐Ｎ‐ＣＨ−５．１０（セク
ステット、ＩＨ）；芳香族フロトン４−日２．０（ｄ）
：５一日２．６（ｄ）；７−日２．２５（ｓ）。 収率：理論の２６％。製造例 ４ ５１５−ジクロロジフエニルジスルフイドー２・２−ジ
カルボン酸ビス−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノーエ
トキシ）〕−エチルアミドは、２一〔２−（２ージメチ
ルアミノ−エトキシ）〕−エチル一６ークロロー１・２
ーベンズイソチアゾリン−３−オン・季・‐５−ナフタ
レンジスルホン酸を与える：水から無色の結晶。 融点：２５９〜２６０ｑｏ；収率：理論の１８％。製造
例 ５ ５．５−ジメトキシジフエニルジスルフイド２・２ージ
カルボン酸ビス−Ｎ−（４−ジェチルアミノ−１−メチ
ル）ーブチルアミドは、２−（４ージエチルアミノー１
−メチル）−ブチルー６ーメトキシー１・２−ペンズイ
ソチアゾリンー３ーオ．ン‐季・‐５一ナフタレンジス
ルホン酸を与える：水から無色柱状の結晶；融点：２１
８００：収率：理論の２５％。 製造例 ６ ５・５ージメトキシジフヱニルジスルフイドー２・２′
ージカルボン酸ビス−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）ープ
ロピルアミドは、２−（３ージメチルアミノ）−プロピ
ルー６ーメトキシ−１・２−ペンズイソチアゾリン−３
−オン‐季１‐５−ナフタレンジスルホン酸を与える：
エタノール（痕跡の水を含有する）から無色の柱状結晶
；融点：２８８ｑｏ；収率：理論の３３．５％。 製造例 ７ ５・５−ジメトキシジフエニルジスルフイド−２１２′
−ジカルボン酸ビス−Ｎ−（３ージェチルアミノ）ーブ
ロピルアミドは、メタノールノアセトンから、２一（３
ージエチルアミノ）ープロピル−６−メトキシー１・２
−ペンズイソチアゾリン−３ーオン‐季１‐５−ナフタ
レンジスルホン酸を与える；無色結晶；融点：２２８〜
２２９００：収率：理論の１５％。 製造例 ８ ５１５−ジメトキシジフエニルジスルフイドー２・２−
ジカルボン酸ビス−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノー
エトキシ）〕エチルアミドは、２一〔２一（２−ジメチ
ルアミノーエトキシ）〕川エチル−６−メトキシ−１・
２−ペンズイソチアゾリンー３−オン・シュウ酸を与え
る：無色結晶；融点：１３７〜１３８；収率：理論の９
％。 製造例 ９４０５・４・５−テトラメトキシジフエニル
ジスルフィド−２・２−ジカルボン酸ビス−Ｎ−（３−
ジエチルアミノ）−プロピルアミド‘ま、２−（３−ジ
エチルアミノ）−プロピル−５１６一ジメトキシ−１・
２−ペンズイソチアゾリン−３−オン・シュウ酸を与え
る：無色結晶；融点：１３８〜１４０００；収率：理論
の１３％。 製造例 １０４・５０４・５ーテトラメトキシジフエニ
ルジスルフィド−２・２′−ジカルボン酸ビスーＮ−（
２ージエチルアミノ）−エチルアミドは、２−（２ージ
エチルアミノ）ーエチル−５・６ージメトキシ−１１２
−ペンズイソチアゾリソー３−オン‐享・−５−ナフタ
レンジスルホン酸を与える：無色結晶；融点：２３４〜
２３５００；収率：理論の３１％。 製造例 １１ ５・５ージクロロジフエニルジスルフイドー２・２′ー
ジカルボン酸ビス−Ｎ−〔２−（２ージエチルアミノ−
エトキシ）〕−エチルアミドは、黄色の油として２−〔
２−ジエチルアミノーェトキシ）〕−エチル一６ークロ
ｏ−１・２−ペンズイソチアゾリン−３ーオンを与える
。 収率：理論の２４％。製造例 １２ ５・６−ジエトキシジフエニルジスルフイド−２・２−
ジカルボン酸ビスーＮ−（２ージェチルアミノ）ーエチ
ルアミドは、２−（２−ジエチルアミノ）ーエチル−６
ーエトキシー１１２−ペンズイソチアゾリンー３−オン
を与える。 メタノールから無色柱状結晶；融点：８８００；収率：
理論の２３％。製造例 １３ ５・５−ジエトキシジフエニルジスルフイド−２・２′
ージカルボン酸ビスーＮ−（３−ジメチルアミノ）ープ
ロピルアミドは、２−（３−ジメチルアミノ）ープロピ
ルー６ーエトキシー１１２−ペンズイソチフゾリン−３
−オン‐芸１‐５−ナフタレンジスルホン酸を与える：
僅かの水を添加したエタノールからの無色の柱状結晶；
融点：２８８℃；収率：理論の３５％。 製造例 １４ ５・５−ジエトキシジフエニルジスルフイド−２・２−
ジカルボン酸ビス−Ｎ−（３ージェチルアミノ）ープロ
ピルアミドは、２一（３ージエチルアミノ）−プロピル
−６−エトキシ−１・２一ペンスイソチアゾリン−３−
オン‐享１‐５−ナフタレンジスルホン酸を与える：水
から無色柱状結晶；融点：２０５００；収率：理論の２
６％。 製造例 １５５・５ージエトキシジフエニルスルフイド
−２・２−ジカルボン酸ビスーＮ一〔２‐（２ージメチ
ルアミノーエチルメルカプト）〕ーエチルアミドは、黄
色油として２一〔２一（２ージメチルアミノーエチルメ
ルカプト）〕−エチル−６−エトキシー１１２ーベンズ
イソチアゾリンー３−オンを与える。 製造例 １６ ５・５ージブトキシジフエニルジスルフイドー２・２−
ジカルボン酸ビスーＮ−（２ージェチルァミノ）ーヱチ
ルアミドは、黄色シロップとして２一（２ージエチルア
ミノ）ーエチルー６一ｎーブトキシー１１２一ベンズイ
ソチアゾリン−３−オ ン を与え る。 分子量：３２２ｈ／ ｅ（Ｃ，７日２ぶ２０２Ｓ）（質
量分析によって測定）。収率三理論の７１．５％。製造
例 １７ ５・５ージベンジルオキシジフエニルジスルフイド−２
１２′−ジカルポン酸ビスーＮ一（３−ジメチルアミノ
）ープロピルアミドは、２一（３−ジメチルアミノ）−
プロピル−６−ペンジロキシ−１・２−ペンズイソチア
ゾリン−３ーオンを与える。 酢酸エチルから寒色フレーク状物：融点：９０ｏｏ；収
率三理論の１５．５％。製造例 １８ ５・５−ビスーフエノキシジフエニルジスルフィド−２
・２′ージカルボン酸ピスーＮ−（１−メチルーピベリ
ジル−４）−メチルアミドは、２−（１−メチルーピベ
リジル−４）ーメチル−６−フエノキシー１１２−ペン
ズイソチアゾリソ−３−オン‐芸１‐５−ナフタレンジ
スルホン酸を与える；融点１７８ｑｏの結晶；収率：理
論の１１％。 製造例 １９５・５ービスーフエノキシジフエニルジス
ルフィド−２・２ージカルポン酸ビスーＮ一（３−ジメ
チルアミノ）−プロピルアミドは、黄色油として２一（
３ージメチルアミノ）ープロピルー６一フエノキシー１
・２一ベンズイソチアゾリン−３−オンを与える。 収率：理論の１７％。製造例 ２０ ５・５′ービスーフエニルメルカプトジフエニルジスル
フィド−２・２ージカルボン酸ビスーＮ−（３ージエチ
ルアミノ）−プロピルアミドは、２一（３ージエチルア
ミノ）ープロピルー６ーフエニルメルカプト−１・２一
ベンズイソチアゾリン−３ーオン・シュウ酸を与える：
無色結晶；融点：８０ｑｏ；収率：理論の２６％。 製造例 ２１ ５・５′−ビスーフエニルメルカプトジフエニルジスル
フィドー２・２ージカルボン酸ビスーＮ−（１ーメチル
ーピベリジル一４）ーメチルアミドは、黄色油として２
−（１−メチルーピベリジル一４）ーメチル−６ーフエ
ニルメルカプト一１・２一ベンズィソチアゾリン−３ー
オンを与える。 収率：理論の１８％。製造例 ２２ ５・５′ービスー（４−クロロフエニル）−メルカプト
ジフエニルジスルフイドー２・２′ージカルボン酸ビス
−Ｎ−（１ーメチルーピベラジル−４）ープロピルアミ
ドは、２−（１−メチルーピベラジルー４）ープロピル
ー６一（４ークロロフエニル）ーメルカプトー１・２−
ペンズイソチアゾリン−３−オン・２シュウ酸を与える
：無色結晶；融点：２０６〜２０７℃；収率：理論の３
５％。 製造例 ２３２・５・３・５−テトラメチルジフエニル
ジスルフィド−２・２−ジカルボン酸ビス−Ｎ−（２ー
ジエチルアミノ）ーエチルアミドは、２一（２ージエチ
ルアミノ）ーエチル−４・６−ジメチル−１・２一ベン
ズイソチアゾリン−３−オン・塩酸を与える：メタノー
ルから無色の、かどの多い結晶；融点：２４１℃；収率
：理論の３６％。 製造例 ２４３．５・３・５ーテトラメチルジフエニル
スルフィドー２・２ージカルボン酸ビスー〔２−（２−
ジエチルアミノーエトキシ）〕ーエチルアミド、２一〔
２一（２−ジエチルルアミノーエトキシ）〕ーエチルー
４・６ージエチル−１・２一べンズィソチアゾリンー３
−オン・シュウ酸を与える：無色結晶；融点：１０１〜
１０２０；収率：理論の４５％製造例 ２５ ３．５・３・５′ーテトラメチルジフエニルジスルフィ
ドー２・２−ジカルボン酸ビス−Ｎ一（３−ジエチルア
ミノ）ープロピルアミドは、２一（３ージエチルアミノ
）ープロピルー４・６ージメチルー１・２ーベンズイソ
チアゾリンー３ーオンを黄色油状物として与える。 ＩＨ一ＮＭ旧（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３中、ＴＭＳ）：
ＣＨ３、９．０５（ｔ、ｑＨ）；−ＣＨ２−８．２０（
ｑ、２Ｈ）；Ｎ−ＣＨ２７．５０（ｍｌａＨ）；へテロ
−Ｎ一ＣＨ２−６．２０（ｔ、２Ｈ）；４‐Ｃ公一フェ
ニル７．３０（ｓ、祖）；６‐ＣＨ３−フヱニル７．７
０（ｓ、細）；芳香族プｏトン班３．１５（ｓ）；７日
２．９０（ｓ）。収率：理論の２３．５％製造例 ２６ ３・５・３・６ーテトラメチルジフエニルジスルフィド
−２１２−ジカルボン酸ビスーＮ−（３ージメチルアミ
ノ）ープロピルアミドは、２−（３−ジメチルアミノ）
ープロピルー４・６−ジメチル−１・２一ベンズイソチ
アゾリン−３−オン‐享・‐５一ナフタレンジスルホン
酸を与える：エタノールから無色の粗い柱状結晶；融点
：２０４ｏｏ；収率：理論の４０％。 製造例 ２７ ４・５・４′・５−ビスーテトラメチレンジフエニルジ
スルフィドー２・２′−ジカルボン酸ビスーＮ一（３ー
ジエチルアミノ）−プロピルアミドは、２一（３ージエ
チルアミノ）ープロピル−５・６ーテトラメチレンー１
・２ーベンズイソチアゾリンー３−オンを黄色油状物と
して与える。 分子量＝３１８ｈ／ｅ（Ｃ，８弦６Ｎ２０６）（質量分
析により測定）。収率：理論の１０％。製造例 ２８ ４・５・４′・５ービスーテトラメチレンジフエニルジ
スルフィドー２・２′ージカルポン酸ビスーＮ一（２ー
ジエチルアミノ）ーエチルアミドは、２−（２−ジエチ
ルアミノ）−エチル−５・６ーテトラメチレンー１・２
一ベンズイソチアゾリン−３ーオンを黄色油状物として
与える。 収率：理論の６１％。ＩＨ−ＮＭＲ（６のＭ伍、ＣＤＣ
１３‐ＴＭＳ）Ｃ瓜８．９５（ｔ、餌）；−ＣＨ２‐Ｃ
Ｈ２‐８．２０（ｑ、岬）；芳香族‐ＣＨ２７．２０（
ｍ、岬）；Ｎ−−ＣＨ２‐６．０８（ｔ、が）；芳香族
プロトン４−日２．２８（ｓ）；７−日２．８０（ｓ）
。製造例 ２９４・５・４′・５ービスーテトラメチレ
ンジフエニルジスルフイド−２・２′ーカルボン酸ビス
−Ｎ一（１ーメチルーピベリジル−４）ーメチルアミド
は、２一（１−メチルーピベリジル−４）ーメチルー５
・６ーテトラメチレンー１・２ーベンズイソチアゾリソ
ー３ーオンを与える。 石油ヱーブルから無色の結晶：融点：１０９ｏｏ；収率
；理論の１７％。製造例 ３０ ５・５ージニトロジフエニルジスルフイド−２・２−カ
ルボン酸ビスーＮ−（２ージェチルアミノ）−エチルア
ミドは、２一（２ージエチルアミノ）ーエチルー６−ニ
トロ一１・２ーベソズイソチアゾリンー３−オンを、エ
タノールからの淡黄色、光沢あるフレーク状物として与
える；融点：１３２０；収量：理論の６０．５％製造例
３１ ５・５ージニトロジフエニルジスルフイドー２・２−カ
ルボン酸ビス−Ｎ−（３−ジェチルアミノ）ープロピル
アミドは「２−（３−ジエチルアミノ）−プロピルー６
ーニトロー１・２ーベンズイソチアゾリン−３ーオンを
与える。 リグロィンから淡黄色柱状物；融点；８５ｏｏ：収率：
理論の１５％。製造例 ３２（方法形態ａ） ５．５ージクロロジフエニルジスルフイド−２・２−ジ
カルボン酸ビス−Ｎ−（３−ジヱチルアミノ）ープロピ
ルアミドは製造例ｌｂと同様にして調製する。 ３１夕の粗生成物を１００の‘のク。 ロホルム中に熔解し、燈拝しながら３０の‘の四塩化炭
素中の８．０夕の臭素を滴下する。この混合物をさらに
２時間濃伴したのち、真空濃縮し、残溶をエタノールと
共に短時間煮沸する。次いで混合物を再濃縮し、残澄を
水中に取り、不落解物を分離し、透明な溶液を水酸化ナ
トリウム溶液によってアルカリ・性とする。沈殿した塩
基をエーテル中に取り、エーテル溶液を乾燥し且つ蒸発
させる：１３夕（４％）。粗製塩基を１０の上のメタノ
ール中に熔解し、アセトンに溶解した１３夕の１・５−
ナフタレンジスルホン酸を添加することによって、ナフ
タレンジスルホン酸塩として沈殿させる。 痕跡の水の添加と共にエタノールから再結晶後に、２一
（３ージェチルアミノプロピル）−６ークロロ−１・２
一ベンズィソチアゾリン−３ーオンを、無色フレーク状
として取得する。融点：２５５午０；収率：理論の８５
％製造例 ３３（方法形態ｂ） ２４．１夕の３ークロロ−６ークロロカルボニルフエニ
ルスルフエニルクロリドを１００叫のテトラヒドロフラ
ン中に溶解し、その溶液を２５００において櫨拝しなが
ら２５０の‘のエタノール中の５．８夕のＮ−メチル一
４ーメチルアミノーピベリジンおよび１０．０夕のトリ
ェチルアミンの溶液に加える。 混合物を室温で２時間蝿拝したのち、真空濃縮する。残
澄を２５０の‘の水および２物‘の濃塩酸中に入れる。
不溶解物を分離し、透明溶液を水酸化ナトリウム溶液に
よってアルカ小性とし、沈殿する塩基をエーテル中に取
る。エーテル抽出物を乾燥し、濃縮する。エタノールか
らの再結晶後に、１２．６夕の２一（１ーメチルーピベ
リジル一４）−メチル一６−クロロ−１・２−ペンズイ
ソチアゾリン−３−オンを取得する。融点：１４４〜１
４５；収率；理論の４２％。必要な出発材料３ークロロ
ー６ークロロカルボニルフェニルスルフェニルクロリド
は、次のようにして調製する：（ａ｝ １００夕の５・
５−ジクロロジフエニルジスルフイド−２・２ージカル
ボン酸クロリドを３００机の四塩化炭素中に溶解し、２
０夕の塩素を２５００において通ずる。 このバッチを室温において１８時間放置する。次いで炉
適し、炉液を真空濃縮する。粗生成物をリグロィン中に
取り、不熔解物を捨てる。リグロィンの留去後に８５〜
９５夕（理論の７２〜８１％）の３−クロロ−６ークロ
ローカルボニルフエニルスルフエニルクロリドを取得す
る；融点８６００の黄色針状結晶。製造例 ３４（方法
形態ｃ） １８．０夕の２−（３ークロロプロピル）一６ークロロ
ー１・２ーベンズイソチアゾールー３ーオンをアルコー
ル中の過剰のジェチルアミンと共に１５時間煮沸する。 この混合物を真空濃縮し、残澄を、少量の塩酸を添加し
た水中に取る。不落解物を炉遇し、透明溶液を水酸化ナ
トリウムによってアルカリ性としたのち、沈殿する塩基
をエーテル中に取り、エーテル溶液を繰返して水洗する
。次いでエーテル抽出液を乾燥し且つ蒸発させる。２−
（３ージエチルアミノ）ープロピル−６−クロロー１・
２ーベンズイソチアゾリンー３−オンを黄色シ。 ップ状として取得する（６５％）。裏・１・５−ナフタ
レンジスルホン酸塩融点：２５５℃。２−（３ークロロ
プロピル）−６ークロロー１・２−ペンズイソチアゾー
ルー３−オンは次のようにして取得する：‘ａー 融点
１７ｒｏの５・５−ジクロロジフェニルジスルフイドー
２・２ージカルボン酸ビスーＮ−（３ーヒドロキシ）ー
ブロピルアミド（Ｂｅｒ．ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．９９
２５６６（１９６６）と同様にして調製）２６夕を２
００の‘の塩化チオニル中に溶解し、その溶液を３０℃
において３粉ト間、次いで室温で数時間燈枠する。 次いで塩化チオニルを真空中で蟹去し、残澄をシクロヘ
キサンから再結晶する。融点８９００の２一（３ークロ
ロプロピル）−６ークロロ−１・２−ペンズイソチアゾ
ール−３ーオン１８．４夕（理論の７０％）を取得する
。製造例 ３５（方法形態ｂ）ＣＩひすい ＣＨ３ ２一（１ーメチルーピリジルー４）一６−クロロー１・
２一ベンズイソチアゾリン−３−オンは、製造例３３と
同様にして、３−クロロ−６ークロロカルボニルフエニ
ルスルフエニルクロリドをＮーメチルー３一アミノピべ
りジン（Ｌ．Ｍ．Ｗｅｒ戊１ら。 Ｊｏｕｍ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１０、３８１（１９７３
）と同機にして調製）と反応させることによって取得す
る。塩酸塩をメタノール／アセトンから再結晶する。融
点：２９６〜２９７００。収率：理論の３５％。製造例
３６２一（１ーイソプロピルピベリジルー４）ーメチ
ルー６ークロロ−１・２−ペンズイソチアゾリン−３−
オンは、製造例３３と同様にして、３ークロロ−６−ク
ロロカルボニルフエニルスルフエニルクロリドと１ーイ
ソプロピルー４ーアミノメチルーピベリジン（融′点５
：９５〜９７ｑ０；ＴＳ；ｎ亀ｅｔａｌ．Ｊｏｕｍ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２、９４９（１９６９）およびＬ．
Ｍ．Ｗｅｒは】らＪｏｍｎ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．ｌｕ３
８１（１９７３）と同様にして４ーアセチルアミノメチ
ルーピベリジンとィソフ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１は塩素、弗素または１〜４炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素を表わし、 Ｒ＿３は水素または１〜４炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、 Ａは１〜５炭素原子を有するアルキレン
   鎖を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はメチルまた
   はエチル基を表わす、の１・２−ベンゾイソチアゾリン
   −３−オンまたはその塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１は水素、弗素または１〜４炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素を表わし、 Ｒ＾３は水素または１〜４炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、 Ａは１〜５炭素原子を有するアルキレン
   鎖を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はメチルたは
   エチル基を表わす、の１・２−ベンゾイソチアゾリン−
   ３−オンまたまその塩を製造するにあたり、一般式（２
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡは
   上に定着したごとくである、のジフエニルジスルフイド
   −２・２′−ビス−カルボン酸アミドに酸化的環化を施
   こすことを特徴とする方法。 ３ 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１は塩素、弗素または１〜４炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素を表わし、 Ｒ＾３は水素または１〜４炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、 Ａは１〜５炭素原子を有するアルキレン
   鎖を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はメチルまた
   はエチル基を表わす、の１・２−ベンズイソチアゾリン
   −３−オンまたはその塩を製造するにあたり、 一般式
   （３） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上に定着したごとくで
   あり、 Ｈａｌは塩素または臭素を表わし、そして Ｘ
   は分離基を表わす、のフエニルスルフエニルハライドを
   一般式（４）▲数式、化学式、表等があります▼ ここ
   に Ｒ＾４およびＲ＾５ならびにＡは上に定義したごとく
   である、のアミンと、不活性有機溶剤の存在において、
   反応せしめることを特徴とする方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１は塩素、弗素または１〜４炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素を表わし、 Ｒ＾３は水素または〜４炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、 Ａは１〜５炭素原子を有するアルキレン鎖
   を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はメチルまたは
   エチル基を表わす、の１・２−ベンズイソチアゾリン−
   ３−オンまたはその塩を製造するにあたり、 一般式（
   ５） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上に定義したごとくで
   あり、そして Ｚは水素または式−Ａ−Ｙの基を表わし
   、 ここにＡは上に定義したごとくであり、そしてＹは
   分離基を表わす、の１・２−ベンズイソチアゾリン−３
   −オンを一般式（６）▲数式、化学式、表等があります
   ▼ ここに Ｒ＾４およびＲ＾５は上に定義したごとくであり、そ
   して Ｚは一般式または式−Ａ−Ｙの基を表わし、ここ
   にＡは上に定義したごとくであり、式（５）および（６
   ）中の基Ｚの中の１つは水素を表わす、のアミン化合物
   と、不活性溶剤中で２０〜１２０℃の温度において反応
   させることを特徴とする方法。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに Ｒ＾１は塩素、弗素または１〜４炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素を表わし、 Ｒ＾３は水素または１〜４炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、 Ａは１〜５炭素原子を有するアルキレン
   鎖を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はメチルまた
   はエチル基を表わす、の１・２−ベンズイソチアゾリン
   −３−オンまたはその塩を活性成分として成るアンチト
   ロビン剤。