CH631172A5

CH631172A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2-benzisothiazolinonen-3.

Info

Publication number: CH631172A5
Application number: CH69477A
Authority: CH
Inventors: Horst Boeshagen; Ulrich Hoerlein; Karl-August Meng; Friedel Seuter
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-01-24
Filing date: 1977-01-20
Publication date: 1982-07-30
Also published as: SE7700591L; AU2144577A; DE2602643C2; CA1086747A; US4156729A; NO145198B; PT66089A; NL7700702A; PT66089B; DE2602643A1; FR2338936B1; AT355018B; FR2338936A1; NZ183143A; ATA37077A; IE44906L; BE850688A; IL51309A0; DK25177A; ZA77372B

Description

25 Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,2-Benzisothiazolinonen-3.

Es sind bereits ähnliche l,2-Benzisothiazolinone-3, die in 2-Position eine Aminoalkyl-Gruppe tragen, und die antiphlogistische Wirkungen besitzen in der Deutschen Patentschrift 3o 1 147 947 bekannt geworden. Weiterhin sind in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 340 709 ähnliche 1,2-Benzisothiazoli-none-3 beschrieben, welche antimikrobielle Wirkungen zeigen. In der Französischen Patentschrift 1 020-M (DPS 1 135 468) werden ebenfalls ähnliche Benzisothiazolinone ge-35 nannt, die gegenüber Mikroorganismen wachstumshemmende bzw. abtötende Wirkung zeigen.

Es wurde gefunden, dass die neuen erfindungsgemäss herstellbaren l,2-Benzisothiazolinone-3 der allgemeinen Formel I

40

R5 ■ R*

^-Rs

CONH-A-N S 1 os s R* S N"

'N-A-NHCO

45

(ii)

-A-N

/

R-

(i)

NR4

50

in welcher

R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben, oxidierend zyklisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation mit Chlor, Brom oder Thionylchlorid oder mittels einer Disproportionierung in alkalisch wässriger Lösung erfolgt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 für Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel in welcher

R1 für Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Alkoxy, Trifluor-methyl, Alkylmercapto, Sulfonamid, ggf. durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiertes Sulfonamid, Aryl, Aryloxy, Aryl-55 mercapto oder Aralkoxy steht, wobei die vorgenannten Aryl-gruppen gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl substituiert sind,

R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Sulfonamid oder Sulfonamid gegebenenfalls durch Alkyl substituiert steht 60 oder gemeinsam mit dem Substituenten R1 einen aliphatischen oder aromatischen Ring bildet,

R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht,

A für eine Alkylenkette steht, die geradkettig oder verzweigt ist, und die gegebenenfalls durch Sauerstoff oder 65 Schwefel unterbrochen ist,

und

R4 und R5 jeweils für Alkylgruppen oder gemeinsam für eine Alkylengruppe stehen oder einer der Reste R4 bzw. R5

3

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mit einem Kohlenstoffatom der Alkylenkette A zu einem Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring verbunden ist, wobei die mit den Substituenten R4 und R5 gebildeten Ringe gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sind, und gegebenenfalls ein zweites Stickstoffatom enthalten,

starke antithrombotische Wirkungen besitzen.

Weiterhin wurde gefunden, dass man neue 1,2-Benziso-thiazolinone-3 der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide der allgemeinen Formel (ii)

conh-a-n r».

r»'

r9 r4

(ii)

'n-a-nhco in welcher

R1, R2, R3, R4, Rs und A die oben angegebene Bedeutung haben,

oxidierend zyklisiert, wobei die Oxidation z.B. mit Chlor, 5 Brom oder Thionylchlorid oder mittels einer Disproportionie-rung in alkalisch wässriger Lösung erfolgt.

Überraschenderweise zeigen die neuen in 2-Stellung basisch alkylierten l,2-Benzisothiazolinone-3 keine bioziden oder antiphlogistischen Eigenschaften wie die aus dem Stand der io Technik bekannten ähnlichen l,2-Benzisothiazolinone-3. Sie weisen vielmehr starke antithrombotische und thrombozyten-aggregationshemmende Wirkungen auf. Da aus der erfin-dungsgemässen Stoffklasse noch keine antithrombotischen Wirkungen bekannt sind, stellen die erfindungsgemäss her-15 stellbaren Verbindungen nicht nur aufgrund ihrer Neuheit, sondern ebenso aufgrund ihrer neuartigen Anwendungsmöglichkeit eine Bereicherung der Technik dar.

Verwendet man 3,3',5,5'-Tetramethyl-diphenyldisulfid--2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(2-diäthylamino)äthyl-amid als Aus-20 gangsmaterial und Thionylchlorid als Oxidationsmittel, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

✓cÄH5

ca h9

CaH,

c.Hr

SOCI,

-<so>

-HCl

I

CH, Ö

CHaCHaN

„CaHs

Nca h5

In der Formel (I) steht R1 vorzugsweise für Halogen, ins-35 besondere für Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy oder Thiophenyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, insbesondere durch Fluor oder Chlor substituiert, Benzoxy, Nitro, Amino oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 40 R2 vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Halogen insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Substituenten R1 einen Alkylenrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere für 45 einen Tetramethylenrest,

R3 vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen, insbesondere mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

A vorzugsweise für einen Alkylenrest mit 1-8 Kohlenstoff-50 atomen, insbesondere mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist und

R4 und R5 vorzugsweise jeweils für einen Alkylrestmit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlen-55 Stoffatomen stehen oder gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen stehen oder, wobei einer der Substituenten R4 bzw. R5 mit einem Kohlenstoffatom der Alkylenkette (A) zu einem Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring verbunden ist, wobei die so gebildeten Ringe gegebenenfalls 60 durch Methyl substituiert sind.

Die erfindungsgemäss eingesetzten Diphenyldisulfid-2,2'--biscarbonsäureamide der Formel (II) sind bisher nicht bekannt. Sie sind ohne weiteres nach bekannten Methoden herstellbar, indem man die entsprechenden 2-Mercapto-benzoe-65 säuren zunächst mit SOCl2 in die DiphenyIdisulfid-2,2'-bis-carbonsäurechloride überführt und diese dann in äthanolischer Lösung mit dem entsprechenden basischen Amin umsetzt. (Literatur: US-Patent Nr. 3 574 858).

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4

Ausser den in den Hersteliungsbeispielen aufgeführten Di-phenyl-2,2'-biscarbonsäureamiden können die folgenden Verbindungen eingesetzt werden:

5,5'-DichIor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-

-diäthylaxnino)propyI-amid 5,5'-Dibrom-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-

-diäthylamino)propyl-amid 5,5'-Dichlor-diphenyldisuIfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-

-dimethylamino)propyl-amid 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(2-

-diäthylamino)äthyl-amid 4,5,4',5'-Tetrachlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-

-N-(3-diäthylamino)propyl-amid 3,5,3 ',5'-T etrachIor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-

-N-(3-dimethylamino)propyl-amid 3,5,3',5'-Tetramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-

-bis-N-(2-diäthylamino)äthyl-amid 4,5,4',5'-Dimethylendioxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-

säure-bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid 4,5,4',5'-Tetraäthoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-

-N-(3-diäthylamino)propyl-amid 5,5'-Diphenyläthyloxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-

-bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid 5,5'-Bis-phenyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-

-diäthylamino)propyl-amid 5,5'-Dimethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(2-

-diäthylamino)äthyl-amid 5,5'-Diäthyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-

-diäthylamino)propyl-amid 5,5'-Dibutyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-

-diäthylamino)propyl-amid 4,5,4',5'-Tetramethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-

-bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid 4,5,4',5'-Tetramethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-[2-(2-diäthylamino-äthyloxy)J-äthyl-amid. Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C, insbesondere zwischen 20 und 80°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist von der Umsetzungstemperatur abhängig und beträgt 1 bis 24 Stunden. Als inerte Lösungsmittel kommen vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid in Frage. Verwendet man Thionylchlorid als Oxidationsmittel, arbeitet man vorzugsweise mit einem Über-schuss von 3- bis 5facher Menge. Verwendet man Chlor oder Brom als Oxidationsmittel, wird vorzugsweise eine äquivalente Menge verwendet. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als neue erfindungsgemäss herstellbare Wirkstoffe seien im einzelnen beispielhaft genannt:

2-(l-Methylpyrrolidyl-3)methyl-6-chlor-l,2-benzisothiazolon-3 2-(l-Äthylpiperidyl-4)methyl-6-chlor-l,2-benzisothiazolon-3 2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-4,6-dimethyl-l,2-benziso-thiazolinon-3

2-(l-Methylpiperidyl-4)-(äthyl-l)-6-chlor-l,2-benzisothiazoIi-non-3

2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-6-benzyloxy-l,2-benzisothia-zolinon-3

2-(2-Diäthylamino)äthyl-6-benzyloxy-l,2-benzisothiazolinon-3 2-(3-Diäthylamino)propyl-6-benzyloxy-l,2-benzisothiazoli-non-3

2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-6-äthoxy-l,2-benzisothiazo-linon-3

2-(2-Diäthylamino)äthyl-6-brom-l,2-benzisothiazolinon-3 2-(l-Methylpiperidyl-4)methyI-6-brom-l,2-benzisothiazoli-non-3

2-(2-Diäthylamino)-äthyl-5,6-dichlor-l,2-benzisothiazolinon-3

2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-5,6-dichIor-l,2-benzisotMazo-linon-3

2-(2-Diäthylamino)äthyl-5,6-dibrom-l,2-benzisothiazolinon-3 2-(2-Diäthylamino)äthyl-6-trifluormethyl-l,2-benzisothiazo-linon-3

2-(2-Diäthylamino)äthyl-5-brom-6-methoxy-l,2-benziso-thiazolinon-3

2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-5-brom-6-methoxy-l,2-benz-

isothiazolinon-3 2-(3-Dimethylamino)propyl-5-brom-6-methoxy-l,2-benz-

isothiazolinon-3 2-(2-Diäthylamino)äthyl-5-brom-6-isopropyl-l,2-benziso-thiazolinon-3

2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-6-trifluormethyl-l,2-benz-

isothiazolinon-3 2-(2-Diäthylamino)äthyl-5,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-3 2-(2-Diäthylamino)äthyl-6-äthylmercapto-l,2-benzisothiazoli-non-3

2-(2-Diäthylamino)äthyl-6-äthyl-l,2-benzisothiazolinon-3 2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-6-äthyl-l,2-benzisothiazoli-non-3

2-[2-(2-Diäthylamino-äthyloxy)]äthyl-6-äthoxy-l,2-benziso-thiazolon-3.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind beispielsweise als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Verminderung der Thrombozytenaggregation und der thrombotischen Abscheidung und können daher zur Behandlung und Phophylaxe thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragées, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erd-nuss-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Poly-oxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfo-nate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesium-stearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Na-

5

xo

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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triumaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, dass man die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diätha-nolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin.

Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien ausser den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz und Eisensalze.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg/ kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der er-

10

15

findungsgemäs herstellbaren neuen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.

Die Formulierung sei an folgenden Beispielen erläutert:

a) 500 g 2-(2-Diäthylamino)äthyl-4,6-dimethyl-l,2-benziso-thiazolinon-3 . M 1,5-Naphthalindisulfonsäure werden zu einem Pulver zerkleinert, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nachdem Trocknen fügt man 60 g Talk und 5 g Natrium-laurylsulfat hinzu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 50 mg.

b) 50 g 2-(2-Diäthylamino)äthyl-4,6-dimethyl-l,2-benziso-thiazolinon-3 . H 1,5-Naphthalindisulfonsäure werden in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 2000 ml aufgefüllt. Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und

50 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.

Die biologische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindung wird durch folgende Experimente 20 nachgewiesen:

Für die In-Vitro-Versuche wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts sowie Blut von Kaninchen und Ratten verwendet. Als Antikoagulanz wurde ein Teil 3,8%ige wässrige Natriumcitratlösung neun Teilen Blut zu-25 gemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreiches Citratplasma (PRP) (Lieratur: Jürgens/ Beller, Klinische Mehoden der Blutgerinnungsanalyse, Thie-me Verlag, Stuttgart 1959).

In der Tabelle I wird für alle drei PRP-Proben der Bereich 30 der Wirkstoffkonzentration angegeben, bei der im In-Vitro-Versuch die Thrombozytenaggregation um 50% gehemmt wurde.

Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. 35 Anschliessend wurde die Thrombozytenaggregation nach der turbidometrischen Methode [Literatur: Born, G.V.R., J. Physiol. (London) 162,67 (1962)] im Aggrometer bei 37°C bestimmt [Literatur: Therapeutische Berichte, 47, 80-86 (1975)]. Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 0,1 ml 40 eines aggregationsauslösenden Agens wie Kollagen oder ADP versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe des PRP wurde während einer Zeitdauer von 6 Minuten aufgezeichnet und über das Flächenintegral bzw. den Ausschlag nach 6 Minuten bestimmt. Die prozentuale Hemmung er-45 rechnet sich aus Prüf- und Kontrollfläche bzw. den entsprechenden Ausschlägen.

TABELLE I

Wirkung auf die Thrombozytenaggregation in vitro (10 min Vorinkubation)

Aggregationsaus-lösendes Agens

Wirkstoff

EC50 (g/ml)

Human-PRP

Kaninchen-PRP

Ratten-PRP

1 x 10-5 —

3

X

10-6

1 x io-6

3 X IO"6 —

1 X

10-6

1 x 10-5 —

3

X

10-6

1 X 10-5 — 3 X 10-8

3 X IO"6 —

1 X

10-6

1 x 10-4 —

3

X

10-5

—

1 x 10-4 —

3

X

10-5

—

3 X 10-5 —

1

X

10-5

1 x 10-6

> 1 x 10-4

> 1 x 10-5

> 1 X 10-5

> 1 x 10-4

—

> 1 X 10-5

> 1 x 10-4

—

> 1 X 10-5

Kollagen

ADP

Patentbeispiel *) ASS

Dipyridamol Sulfinpyrazon Patentbeispiel *) ASS

Dipyridamol Sulfinpyrazon

ASS = Acetylsalicylsäure

Durch die erfindungsgemässen Verbindungen wird ebenfalls die Adrenalin-, Arachidonsäure- und Thrombin-induzierte Aggregation der Blutplättchen gehemmt.

') 2-(2-Diäthylamino)äthyl-4,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-3 . H 1,5-Naphthalindisulfonsäure

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6

In Tabelle II wird die prozentuale Hemmung der Thrombozytenaggregation in PRP von Kaninchen und Ratten dargestellt. Bei der Durchführung dieser Versuche wurde den Tieren die Wirksubstanz in einer Traganth-Suspension oral verabreicht. Anschliessend wurden die Tiere 90 Minuten (Ratte) bzw. 2 Stunden (Kaninchen) nach oraler Verabreichung der Substanz entblutet und das PRP mittels Zentrifu-gation gewonnen. Nach Gewinnung des PRP beginnt in vitro die Messung der Aggregationshemmung analog dem Verfahren, welches für Tabelle I beschrieben ist, jedoch ohne Vorinkubation der Proben. 3 Teile Ratten-PRP wurden ausserdem mit 1 Teil physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.

In der Tabelle III ist die prozentuale Hemmung der Thrombenbildung nach der Durchführung eines tierexperi-5 mentellen Versuches angegeben. Bei diesem Versuch wird die linke Arteria carotis von Ratten freipräpariert und zur Stimulation der Thrombusbildung auf minus 15°C unterkühlt. Gleichzeitig wird durch einen Silberclip der Blutfluss vermindert. Der Thrombus wird 4 Stunden später aus der Ario terie präpariert und gewogen. Die Tabelle gibt die prozentuale Gewichtsminderung der Thromben an. Die Applikation der Wirkstoffe erfolgte unmittelbar vor der Operation.

TABELLE II

Messung der Thrombozytenaggregation in PRP in vitro. Blutentnahme 90 Minuten (Ratte) bzw. 2 Stunden (Kaninchen)

nach Verabreichung der Substanz in vivo.

Wirkstoff

Tierspezies

Aggregations-auslösendes Agens

Dosis (mg/kg)

Prozentuale Hemmung

(1) (2)

Patentbeispiel *)

Ratte

Kollagen

10 p.o.

72 *)

71 *)

ASS

Ratte

Kollagen

10 p.o.

31

35

Dipyridamol

Ratte

Kollagen

10 p.o.

5

7

Sulfinpyrazon

Ratte

Kollagen

10 p.o.

-3

0

Patentbeispiel *)

Ratte

ADP

30 p.o.

45*)

77*)

ASS

Ratte

ADP

30 p.o.

15

27

Dipyridamol

Ratte

ADP

30 p.o.

—

-23

Sulfinpyrazon

Ratte

ADP

30 p.o.

—

-5

Patentbeispiell)

Kaninchen

Kollagen

30 p.o.

74 *)

72 *)

ASS

Kaninchen

Kollagen

30 p.o.

63 *)

58 *)

Patentbeispiel *)

Kaninchen

ADP

30 p.o.

33 *)

54*)

ASS

Kaninchen

ADP

30 p.o.

15

6

(1) Auswertung über das Flächenintegral

(2) Auswertung über die Amplitude

*) = signifikant (p < 0,05) *) 2-(2-Diäthylamino)äthyl-4,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-3. % 1,5-Nàphthalindisulfonsâure

TABELLE III

Prophylaktischer Einfluss auf durch Kälte und Flussminderung erzeugte arterielle Thromben der Ratte

Wirkstoff

Dosis (mg/kg)

Prozentuale Hemmung

Patentbeispiel*) Dipyridamol

30 p.o. 30 p.o.

48 17

') 2-(2-Diäthylamino)äthyl-4,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-60 -3 . Vz 1,5-Naphthalindisulfonsäure

Wie die Tabellen I und II zeigen, sind die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen starke Hemmer der Blutplättchenaggregation mit anderem Wirkungsprofil als 65 Acetylsalicylsäure, da zusätzlich zur Kollagen-induzierten Aggregation auch die ADP-induzierte Aggregation gehemmt wird. Die klinisch verwendeten Hemmer der ADP-induzier-ten Aggregation Dipyridamol und Sulfinpyrazon sind in vitro

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wesentlich schwächer wirksam bzw. in vivo bei den geprüften Dosen unwirksam.

Wie Tabelle III zeigt, hemmen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen tierexperimentell auch die Bildung von Thromben.

Zur Verhütung von Thrombosen und zur Hemmung von Blutplättchenaggregation werden die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe vorzugsweise oral verabreicht. Sie sind aber auch für eine parenterale Applikation geeignet. Die tägliche Wirkdosis liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0,5 bis 100, insbesondere von 1-30 mg pro kg bei oraler Applikation. Zur Hemmung der Plättchenaggregation ist es vorteilhaft, die Verbindungen in solchen Mengen zuzusetzen, dass die Endkonzentration im Plasma etwa 10~6 g pro ml beträgt.

Die folgenden Ausführungsbeispiele zeigen exemplarisch die Herstellung einiger erfindungsgemäss herstellbarer neuer Verbindungen:

Cl.

Beispiel 1

n-(ch2) 3-n,

.ch.

ch.

Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2

10

ch2-ch2-n

C2H5 C2H5

15

Aus 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-(2-diäthylamino)äthyl-amid erhält man 2-(2-Diäthyl-amino)äthyl-6-chIor-l,2-benzisothiazolinon-3. Farblose Prismen aus Cyclohexan.

Schmelzpunkt: 78°C; Ausbeute: 65% der Theorie. Hydrochlorid: Farblose, knollige Kristalle aus Äthanol; Schmelzpunkt: 210°C; Ausbeute: 90%.der Theorie.

20

25

Cl

Beispiel 3

Çh3

CH-CH2-CH2-CH2-N

-C2H5 "C2H5

O

22 g 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(3-dimethylamino)propyl-amid. 2HC1 werden in 50 ml Chloroform gelöst und langsam 50 ml Thionylchlorid zugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden auf 35-40°C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, unlösliche Anteile abgetrennt, die wässrige Lösung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base mit Äther mehrmals extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation erhält man 15,1 g von 2-(3-Dimethyl-aminopropyl)-6-chlor-l,2-benzisothiazolinon-3 als farblose Plättchen.

Schmelzpunkt: 69°C; Ausbeute: 78%.

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure als farblose Prismen die aus Äthanol umkristallisiert werden.

Schmelzpunkt: 208°C.

Die Ausgangsverbindungen für dieses Herstellungsbeispiel können wie folgt hergestellt werden:

a) 5,5'-Dichlor-diphenyldisuIfid-2,2'-dicarbonsäurechlorid 15,4 g 4-Chlor-2-mercaptobenzoesäure werden in 45 ml Thionylchlorid eingetragen und 5 Stunden bei 60°C bis zur vollständigen Lösung gerührt. Anschliessend wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand zeigt nach Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 184°C; Ausbeute: 12,6 g, 75% der Theorie.

b) 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3--dimethylamino)propyl-amid. 2HC1

20,6 g 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-chlorid werden in 100 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur in eine Lösung von 5,1 g 3-Dimethylaminopropyl-amin in 100 ml Äthanol eingetropft. Es wird 2 Stunden nachgerührt und dann die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft. Der entstehende Sirup kristallisiert langsam aus. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung cycli-siert werden. Nach Umkristallisation aus Äthanol zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 204°C Zersetzung. Ausbeute: 85% der Theorie.

30

35

Aus 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-(4-diäthylamino-l-methyl)butyl-amid erhält man 2-(4-Di-äthylamino- l-methyl)butyl-6-chlor-1,2-benzisothiazolinon-3 als gelblichen Sirup.

'H-NMR (60 MHz, in CDC13, TMS); CH3 8,95 (t, 6H); CH3 8,55 (d, 3H); N-CH2- 7,45 (q, 6H); -CH2CH2- 8,35 (m, 4H); Hetero-N-CH- 5,10 (Sextett, 1H); Aromatenprotonen 4-H 2,0 (d); 5-H 2,6 (d); 7-H 2,35 (s). Ausbeute: 26% der Theorie.

Beispiel 4

40

clo?

. CH„

CH2-CH2-0-CH2-CH2-N v ch,

45

50

Aus 5,5'-Dichlor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-[2-(2-dimethylamino-äthyloxy)]äthyl-amid erhält man 2- [2-(2-DimethyIamino-äthyloxy)] äthyl-6-chlor-1,2-benziso-thiazolinon-3.

. Vz 1,5-Naphthalindisulfonsäure: Farblose Prismen aus Wasser. Schmelzpunkt: 259-260°C; Ausbeute: 18% der Theorie.

55

60

Beispiel 5

h3co .

€ç-

CH,

CH-CH2-CH2-CH2-Nv

✓C2H5 C2H5

Aus 5,5'-Dimethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(4-diäthylamino-l-methyl)butyl-amid erhält man 2-(4-65 -Diäthylamino-1 -methyl)butyl-6-methoxy- 1,2-benzisothiazoli-non-3.

. M 1,5-Naphthalindisulfonsäure: Farblose Prismen aus Wasser; Schmelzpunkt: 218°C; Ausbeute: 25% der Theorie.

631172

8

h3Q°. .

Beispiel 6

, ch.

-CH2-CH2-CH2-Nv ch,

Aus 4,5,4',5'-Tetramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicar-bonsäure-bis-N-(2-diäthylamino)äthyl-amid erhält man 2-(2--Diäthylamino)äthyI-5,6-dimethoxy-l,2-benzisothiazolinon-3. —; Vz . 1,5-Naphpthalindisulfonsäure: Farblose Kristalle; 5 Schmelzpunkt: 234-235°C; Ausbeute: 31% der Theorie.

Aus 5,5'-Dimethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(3-dimethylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Dime-thylamino)propyl-6-methoxy-l,2-benzisothiazolinon-3.

. Vi 1,5-Naphthalindisulfonsäure: Farblose Prismen aus Äthanol (unter Zusatz einer Spur Wasser); Schmelzpunkt: 288°C; Ausbeute: 33,5 % der Theorie.

Beispiel 7

h 3cc f /C"2H5

- ch2-ch2-ch2-nvc

10

15

Beispiel 11

- - ■ s ^*2^5 n — ch--ch--0-ch_-cho-n. z 5

22 c2h5

Aus 5,5'-Dichlor-diphenylsulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N--[2-(2-diäthylamino-äthyloxy)]-äthyl-amid erhält man 2-[2--Diäthylamino-äthyloxy)]äthyl-6-chlor-l,2-benzisothiazoIi-20 non-3 als gelbes Öl.

Ausbeute: 24% der Theorie.

Aus 5,5'-Dimethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Diäthyl-amino)propyl-6-methoxy-l,2-benzisothiazolinon-3.

— Vz . 1,5-Naphthalindisulfonsäure, aus Methanol/Aceton; Farblose Kristalle; Schmelzpunkt: 228-229°C; Ausbeute: 15% der Theorie.

25

30

Beispiel 12

ch2-ch2-n

XC2H5 ^C2H5

Beispiel 8

h-co-x"^ s

iï —

ch--ch--0-cho-ch_-n xch3 "^CH,

35

Aus 5,5'-Diäthoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-(2-diäthylamino)äthyl-amid erhält man 2,2-Diäthylamino)-äthyl-6-äthoxy-1,2-benzisothiazolinon-3.

Farblose Prismen aus Methanol; Schmelzpunkt: 88°C; Ausbeute: 23 % der Theorie.

Aus 5,5'-Dimethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-[2-(2-dimethylamino-äthyloxy)]äthyl-amid erhält man 2-[2-(2-DimethyIamino-äthyloxy)]äthyl-6-methoxy-l,2-benz-isothiazolinon-3.

-Oxalsäure: Farblose Kristalle; Schmelzpunkt: 137-138°C; Ausbeute: 9% der Theorie.

Beispiel 9

h3co ch.

/c2h5

ch,-ch,-ch,-n c2h5

40

45

Beispiel 13

1 /ch3

•n — ch2-ch2-ch2-n^

CHj

Aus 5,5'-Diäthoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(3-dimethylamino)propyI-amid erhält man 2-(3-Dime-50 thylamino)propyl-6-äthoxy-l,2-benzisothiazolinon-3.

— H, 1,5-Naphthalindisulfonsäure: Farblose Prismen aus Äthanol unter Zusatz von wenig Wasser; Schmelzpunkt: 288°C; Ausbeute: 35% der Theorie.

Aus 4,5,4',5'-Tetramethoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicar-bonsäure-bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3--Diäthylamino)propyl-5,6-dimethoxy-l,2-benzisothiazolinon-3.

-Oxalsäure: Farblose Kristalle; Schmelzpunkt: 138-140°C; Ausbeute: 13 % der Theorie.

Beispiel 10

55

60

Beispiel 14

b— ch2-ch2-ch2~n

^C2H5 "c2h5

h,co ch,

ÖT|S

ch2-ch2-n.

■c2h5

•c2h5

Aus 5,5'-Diäthoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-65 -N-(3-diäthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Diäthylami-no)propyl-6-äthoxy-l,2-benzisothiazolinon-3.

— Vz . 1,5-Naphthalindisulfonsäure: Farblose Prismen aus Wasser; Schmelzpunkt: 205°C; Ausbeute: 26% der Theorie.

9

631172

Beispiel 15

»5C2°V^I S

Uv<-

ch2-ch2-s-ch2-ch2-n.

. ch,

ch,

thyIamino)propyl-6-phenoxy-l,2-benzisothiazolinon-3 als gelbliches Öl.

Ausbeute: 17 % der Theorie.

Beispiel 20

Aus 5,5'-Diäthoxy-diphenylsulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis--N-[2-(2-dimethylamino-äthylmercapto)]-äthyl-amid erhält mari 2- [2-(2-Dimethylamino-äthylmercapto)] äthyl-6-äthoxy--l,2-benzisothiazolinon-3 als gelbliches Öl.

H9C4°

Beispiel 16

ch,-ch_-n 2 2 x

C2H5 C2H5

10

. ch,

— ch2-ch2-ch2-nv ch,

Aus 5,5'-Bis-phenylmercapto-diphenyldisulfid-2,2'-dicar-15 bonsäure-bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3--Diäthylamino)propyl-6-phenylmercapto-l,2-benzisothiazoIi-non-3.

-Oxalsäure: Farblose Kristalle; Schmelzpunkt 80°C; Ausbeute: 26% der Theorie.

20

Aus 5,5'-Dibutoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(2-diäthylamino)äthyl-amid erhält man 2-(2-Diäthyl-amino)äthyl-6-n-butoxy-l,2-benzisothiazolinon-3 als gelblichen Sirup.

MG: 322 m/e (C17H26N202S) (massenspektroskopisch bestimmt). Ausbeute: 71,5% der Theorie.

25

Beispiel 21

®-stX3 - =H,o-

Beispiel 17

.ch,

ch2-ch2-ch2-nx ch,

30 Aus 5,5'-Bis-phenyImercapto-diphenyldisulfid-2,2'-dicar-bonsäure-bis-N-(l-methyl-piperidyl-4)methyl-amid erhält man 2-(l-Methylpiperidyl-4)methyl-6-phenylmercapto-l,2-benz-isothiazolinon-3 als gelbliches Öl.

Ausbeute: 18% der Theorie.

35

Aus 5,5'-Dibenzyloxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(3-dimethylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Dime-thylamino)propyl-6-benzyloxy-1,2-benzisothiazolinon-3.

Farblose Blättchen aus Essigester; Schmelzpunkt: 90°C; Ausbeute: 15,5 % der Theorie.

Beispiel 18

- O

Beispiel 22

sN

- ch2-ch2-ch2-n^n-ch3

ch,

Aus 5,5'-Bis-phenoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(l-methyl-piperidyl-4)methyl-amid erhält man 2-(l--Methyl-piperidyl-4)methyl-6-phenoxy-l,2-benzisothiazoIi-non-3.

— Yl . 1,5-Naphthalindisulfonsäure; Kristalle vom Schmp. 173°C; Ausbeute: 11% der Theorie.

Beispiel 19

45

Aus 5,5'-Bis-(4-Chlorphenyl)mercapto-diphenyldisulfid--2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(l-methyl-piperazyl-4)propyl-amid erhält man 2-(l-Methyl-piperazyl-4)propyl-6-(4-chlorphenyl)-mercapto- l,2-benzisothiazolinon-3.

so -2-Oxalsäure: Farblose Kristalle; Schmelzpunkt: 206 bis 207°C; Ausbeute: 35 % der Theorie.

Beispiel 23

55

h-c

60

ch3 o ch0-ch0-n £ b

2 2 H

2 5

■n— ch2-ch2-ch2-n

/CH3 sch,

Aus 5,5'-Bis-phenoxy-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure--bis-N-(3-dimethylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Dime-

Aus 2,5,3',5'-Tetramethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-säure-bis-N-(2-diäthylamino)äthyl-amid erhält man 2-(2-Di-65 äthylamino)äthyl-4,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-3. -Chlorwasserstoffsäure: Farblose, knollige Kristalle aus Methanol; Schmelzpunkt: 241°C; Ausbeute: 36% der Theorie.

631172

10

Beispiel 24

Beispiel 28

h3c ii — ch2-ch2-o-ch2-ch2-n^ 2 5

ch3 0

/C2H5

C2H5

Aus 3,5,3',5'-Tetramethyl-diphenylsulfid-2,2-dicarbon-säure-bis-[2-(2-diäthylamino-äthyloxy)]äthyl-amid erhält man 2-[2-(2-DiäthyIamino-äthyIoxy)]äthyl-4,6-dimethyl-l,2-benz-isothiazolinon-3.

-Oxalsäure: Farblose Kristalle; Schmelzpunkt. 101-102°C; Ausbeute: 45 % der Theorie.

Beispiel 25

ch3 0

ch,-ch,-ch,-n * 3 2 2 . C2H5

10 Aus 4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-dicar-bonsäure-bis-N-(2-diäthylamino)äthyl-amid erhält man 2-(2--Diäthylamino)äthyl-5,6-tetramethylen-l,2-benzisothiazoIi-non-3 als gelbliches Öl.

Ausbeute: 61% der Theorie.

15 JH-NMR (60 MHz, CDC13, TMS):

CH3 8,95 (t, 6H); -CH2-CH2- 8,20 (q, 4H); Aromat-CH2

7,20 (m, 4H); N -CH3 7,45 (t, 4H); N -CH2-

20 7,15 (t, 2H); Hetero-N-CH2- 6,08 (t, 2H); Aromatenproto-nen 4-H 2,28 (s); 7-H 2,80 (s).

Aus 3,5,3',5'-Tetramethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbon-säure-bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Di-äthylamino)propyl-4,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-3 als gelbliches Öl.

XH-NMR (60 MHz, in CDC13, TMS):

CH3, 9,05 (t, 6H); -CH2- 8,20 (q, 2H); N-CH2 7,50 (m, 6H); Hetero-N-CH2- 6,20 (t, 2H); 4-CHs-Phenyl 7,30 (s, 3H); 6-CH3-Phenyl 7,70 (s, 3H); Aromatenprotonen 5H 3,15 (s); 7H 2,90 (s).

Ausbeute: 23,5 % der Theorie.

Beispiel 26

25

30

Beispiel 29

COzi -

Ü

0

V-CH,

35 .

Aus 4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-car-bonsäure-bis-N-(l-methyl-piperidyl-4)methyl-amid erhält man 2-(l-Methyl-piperidyl-4)methyl-5,6-tetramethylen-l,2-benz-isothiazolinon-3.

Farblose Kristalle aus Petroläther; Schmelzpunkt: 109°C; Ausbeute: 17 % der Theorie.

h3C

ch2-ch2-ch2-n n

^ch3

ch,

ch3 0

40

45

Aus 3,5,3',5'-Tetramethyl-diphenyldisulf id-2,2'-dicarbon-säure-bis-N-(3-dimethylamino)propyl-amid erhält man 2-(3--Dimethylamino)propyl-4,6-dimethyI-l,2-benzisothiazoIinon-3.

— Vz . 1,5-Naphthalindisulfonsäure: Farblose, derbe Prismen aus Äthanol; Schmelzpunkt: 204°C; Ausbeute: 40% der Theorie.

Beispiel 30

— ch2-ch2-n

/C2H5 ^C2H5

Beispiel 27

OCç1

£ —

ch--ch--ch_-n xc2H5 "C2H5

Aus 5,5'-Dinitro-diphenyldisuIfid-2,2'-carbonsäure-bis-N-50 -(2-diäthylamino)äthyl-amid erhält man 2-(2-Diäthylamino)-äthyl-6-nitro-l,2-benzisothiazolinon-3 als hellgelbe, glänzende Blättchen aus Äthanol; Schmelzpunkt: 132°C; Ausbeute: 60,5 % der Theorie.

55

60

o2N

Beispiel 31

/CR

— ch,-ch,-ch0-n^ " 3 2h5

Aus 4,5,4',5'-Bis-tetramethylen-diphenyldisulfid-2,2'-di-carbonsäure-bis-N-(3-diäthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Diäthylamino)propyl-5,6-tetramethylen-l,2-benziso-thiazolinon-3 als gelbliches Öl.

MG = 318 m/e (C18H26N2OS) (massenspektroskopisch bestimmt). Ausbeute: 10% der Theorie.

Aus 5,5'-Dinitro-diphenyldisulfid-2,2'-carbonsäure-bis-N-65 -(3-diäthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Diäthylamino)-propyl-6-nitro-l,2-benzisothiazolinon-3.

Hellgelbe Prismen aus Ligroin; Schmelzpunkt: 85°C; Ausbeute: 15% der Theorie.

11

631172

Beispiel 32

— ch2-ch2-ch2-n

/C2H5 "C2H5

5,5'-DichIor-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N--(3-diäthylamino)propyl-amid wird analog Beispiel lb hergestellt. 31g des Rohprodukts werden in 100 ml Chloroform gelöst und eine Lösung von 8,0 g Brom in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren zugetropft. Es wird 2 Stunden nachgerührt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand kurz mit Äthanol aufgekocht. Anschliessend wird wieder eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, Unlösliches abgetrennt und die klare Lösung mit Natronlauge 5 alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in Äther aufgenommen, die Äther-Lösung getrocknet und eingedampft, 13 g (48%).

Die Rohbase wird in 10 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von 13 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure, gelöst in Ace-io ton, als Naphthalindisulfonat gefällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz einer Spur Wasser erhält man das Disulfonat von 2-(3-Diäthylaminopropyl)-6-chlor-l,2-benz-isothiazolinon-3 in Form farbloser Plättchen.

Schmelzpunkt: 255°C; Ausbeute: 85 % der Theorie.

v

Claims

631172

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Benziso-thiazolinonen-3 der allgemeinen Formel I

f

■ ch.

n-(ch2)3-N^
ch.

(I)

herstellt.

10 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel in welcher

R1 für Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Alkoxy, Trifluor-methyl, Alkylmercapto, Sulfonamid, ggf. durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiertes Sulfonamid, Aryl, Aryloxy, Aryl-mercapto oder Aralkoxy steht, wobei die vorgenannten Aryl-gruppen gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl substituiert sind,

R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Sulfonamid oder Sulfonamid gegebenenfalls durch Alkyl substituiert steht oder gemeinsam mit dem Substituenten R1 einen aliphatischen oder aromatischen Ring bildet,

R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht,

A für eine Alkylenkette steht, die geradkettig oder verzweigt ist, und die gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefe] unterbrochen ist,

und

R4 und R5 jeweils für Alkylgruppen oder gemeinsam für eine Alkylengruppe stehen oder einer der Reste R4 bzw. R5 mit einem Kohlenstoffatom der Alkylenkette A zu einem Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring verbunden ist, wobei die mit den Substituenten R4 und R5 gebildeten Ringe gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sind, und ggf. ein zweites Stickstoffatom enthalten,

dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenyldisulfid-2,2'-bis-carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II)

— ch_-ch0-n

2 2 's.

C2H5 C2H5

20

herstellt.