DE2602643C2 - 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel - Google Patents

1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

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DE2602643C2
DE2602643C2 DE2602643A DE2602643A DE2602643C2 DE 2602643 C2 DE2602643 C2 DE 2602643C2 DE 2602643 A DE2602643 A DE 2602643A DE 2602643 A DE2602643 A DE 2602643A DE 2602643 C2 DE2602643 C2 DE 2602643C2
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Description

R5
in welcher
R-1 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, end Z ebenfalls die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei in einer der beiden Formeln (I V) oder (V) Z für Wasserstoff steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit Temperaturen zwischen 20 und 1200C umsetzt. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l,2-Benzisothiazolinon-3 gemäß Formel 1 in
Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft neue l,2-Benzisothiazolinone-3, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere Aniithrombotika.
Aus der deutschen Patentschrift 1147 947 sind bereits 1,2 Bcnzisothiazolinone-3, die in 2-Position eine Aminoalkyl-Gruppe tragen, und die antiphlogislische Wirkungen besitzen, bekannt geworden. Weiterhin sind in der deutschen Offcnlegungsschrift 23 40 709 l,2-Benzisothiazolinone-3 beschrieben, weiche antimikrobielle Wirkungen zeigen. In der französischen Patentschrift 1 020-M (DPS 1135 468) werden ebenfalls Benzisothiazolinone genannt, die gegenüber Mikroorganismen waehstumshemmende bzw. abtötende Wirkung zeigen.
Es wurde gefunden, daß die neuen l,2-Benzisothiazolinone-3 der allgemeinen Formel
15
20
30
(D
in welcher
R' für Chlor, Fluor oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen steht, «' A für eine Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und R4 und R5 für Methyl oder Ethyl steht,
starke antithrombotischc Wirkungen besitzen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man l,2-Bcnzisothiazolinonc-3 der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man a) Diphenyldisuind-2,2'-biscarbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) *S
R1
RJ
CONH — A — N
(H)
N —A —NHCO
50
55
in welcher
R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise oxidierend /yklisicrt, wobei die Oxidation z. B. mit Chlor, Brom oder Thionylchlorid oder mittels einer Disproportionierung in alkalisch wäßriger Lösung erfolgt, oder Phenylsulfenylhalogenide der allgemeinen Formel (III)
SHaI
COX
(III)
65
in welcher
R1 und R-1 die oben angegebene Bedeutung haben,
Ha! für Chlor oder Brom steht, und
X für eine übliche austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Alkoxy oder Alkylmercapto steht,
mil Aminen der alleemeinen Formel (IV)
NH,-A —N
(IV)
R5
in welcher
R4. R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
c) l,2-Benzisothiazolinone-3 der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
25 in welcher
R1 und R: die oben angegebene Bedeutung besitzen, und
Z für Wasserstoff oder für die Gruppe -A-Y steht, wobei A die obengenannte Bedeutung besitzt, und Y für einen üblichen austretenden Rest, wie Chlor, Brom, OSO,-Aryl oder OSOrAlkyl steht,
mit Aminverbindungen der allgemeinen Formel (V)
Ζ—Ν
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und
Z ebenfalls die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei in einer der beiden Formeln (IV) oder (V)
7. für Wasserstoff steht.
in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die neuen in 2-Stc!lung basisch alkylierten l,2-Benzisothiazolinone-3 keine bioziden oder antiphlogislsschen Eigenschaften wie die aus dem Stand der Technik bekannten ähnlichen 1,2-Benzisothiazolinone-3. Sie weisen vielmehr starke antithrombotische und thrombozytenaggregaCionshcromende Wirkungen auf. Da aus der erfitidungsgemä'ßcn Stoffklasse noch keine antithrombotischen Wirkungen bekannt sind, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur aufgrund ihrer Neuheit, sondern ebenso aufgrund ihrer neuartigen Anwendungsmöglichkeit eine Bereicherung der Technik dar.
Verwendet man 4,4',6,6'-Tetramcthylcndiphcnyldisuirid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(2-dicthylamino)ethylamid als Ausgangsrmiterial und Thionylchlorid als Oxidationsmittel, so kann der Rcaktionsvcrlauf für die Verfahrensvariantc a) durch folgendes Formclschcma wiedergegeben werden:
CH1
C7H,
CONHCIIjCH7N
C2Hs
NCH2CH2NHCO \/
/ Y
C;HS CH,
SOCIj
CH,-
- <so>
-IK!
H1C
—-S
CH2CH2N
Verwendet man 3-(.'hl(>r-6-ehlorcarb<jnyl-|ihenylsuUcnyli;hU>riil und 3-Dimcihyuiminoprupylamin-l als Ausgangsmalerial, so kann der Reaktionsverlaul'der Verl'ahrcnsvarunte (b) durch folgendes Formclschema wiedergegeben werden:
CH,
NH2CH)CH2CH2N
CH,
— 2 HCl
COCI
S CH,
I /
N-CH2CH2CH2N
\ O CH1
Verwendet man 2-(3-C'hloropropyl)-6-chlor-l,2-ben/isothiazolinon-3 und Diethylamin als Ausgangsmaterial, so kann der Reaktionsablauf für die Vcrlahrensvariantc (c) durch folgendes Kormelschcma wiedergegeben werden:
S.
NH-CH,
CjH,
-CH2CH2CI + HN
C2H4
--HCI
Die crnndungsgernäü verwendbaren Diphsr!y!d:su!!ld-2,2'-bisi;i!rbünsaureami<Je der Formel (II) sind bisher nicht bekannt. Sie sind ohne weiteres nach bekannten Methoden herstellbar, indem man die entsprechenden 2-Mercaptobenzoesäuren zunächst mil SOCI., in die Diphenyldisulfid^'-biscarbonsäurechloride überführt und diese dann in äthanolischer Lösung mit dem entsprechenden basischen Amin umsetzt (Literatur: US-Patent 35 74 858).
Die Verfahrensvariante (a) wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen IO und 100°C, insbesondere zwischen 20 und 800C, durchgeführt. Die Reaktionszeit ist von der Umsetzungstemperatur abhängig und beträgt I bis 24 Stunden. Als inerte Lösungsmittel kommen vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid in Frage. Verwendet man Thionylchlorid als Oxidationsmittel, arbeitet man vorzugsweise mit einem Überschuß von 3-bis 5facher Menge. Verwendet man Chlor oder Brom als Oxidationsmittel, wird vorzugsweise eine äquivalente Menge verwendet. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Phenylsulfenylhalogcnidc der Formel (III) sind bisher noch nicht bekannt, können aber hergestellt werden aus den entsprechenden Diphenyldisulfid^^'-dicarbonsäure- so Chloriden durch Spaltung mit Chlor oder Brom bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff (Literatur: E. W. McClelland und A. J. Gait, JCS 1926. S. 921).
Die erfindungsgemäße Herstellung nach Variante (b) erfolgt zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Chlorcarbonyl-phenylsulfenylchlorid, welches in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit einem basischen Amin, in dem man die äquivalente Menge des basischen Amins, welches in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, eintropfi. Als inerte organische Lösungsmittel sind besonders geeignet Äther wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Kohlenwasserstoffs wie Benzol, Benzine oder Toluol.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 800C, insbesondere zwischen 10 und 40°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit kann in einem größeren Bereich variiert werden; sie hängt von der Reaktionstemperatur ab und beträgt vorzugsweise 1 bis 6 Stunden. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise in äquivalenten Mengen eingesetzt. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Amine sind bekannt. &5 Die als Ausgangsstoffe verwendeten l^-Bcnzisothiazolinone-3 der Formel (IV) sind bekannt. Die als Reaktionspartner bei der Variante (c) verwendeten Aminverbindungen der Formel (V) sind ebenfalls
Zb K)Z
Bei der Durchführung der Verfahrensvariante (c) setzt man vorzugsweise I Mol l,2-Ben7.isothiazolinon-3 < (Formel IV) mit etwa 1,5 Mol der Aminverbindung (Formel V) um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Methylethylketon. Als Hilfsstofle werden vorzugsweise basische Salze, insbesondere Alkalicarbonate wie Natrium oder Kaliumcarbonat im Überschuß (2 bis4 Mol) zugesetzt. Die Reaklionslemperaturkann
in einem weiten Bereich variiert werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C, ' insbesondere zwischen 50 und 1000C. Die Reaktionsdaucr hängt von der Reaktionstemperatur ab und beträgt 6 i-is 48 Stunden. Man arbeitet vorzugsweise bei Normaldruck.
Die erfindungsgemüßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parentcraler Anwendung eine starke Verminderung der Thrombozytenaggregation und der throm-
Ki botischen Abscheidung und können daher zur Behandlung und Prophylaxe thrombotischer Erkrankungen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden ;
wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Emulsionen. Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter nicht- (■< toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
i> wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-"/» der Gesamtmischung vor- S7-.
handen sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. -j
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln ä
und/oder Trägerstollen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emuigiefmiiiein und/odcr Dispergiermittel", s
wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel /]
als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxischc organische Lösungsmittel wie Paraffine
(z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), !j
Glykole (z. B. Propylcnglykol, Polyethylenglykol), feste TrägerstofTe wie synthetische Gcsteinsmchlc (z. B. j'j Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmchlc {/. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), ^ Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgato- &j
ren (z. B. Polyethylen-Fcttsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), JJ
Dispergiermittel (z. B. Lignin. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnc- t
siumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). ;
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral. :' Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Tragerstoffen auch )'\ Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlag- i| Stoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie f-j Magnesiumstcaral, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger ■:■' Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den «j
obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Gcschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. sj
Für den FaSi der parenieralcR Anwendung könner! Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter Sj
flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parcntcralcn Anwcn- *'j
dung hat es sich herausgestellt, die erfindungsgemäßcn Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit -Ci
der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen Base zu vereinigen. Als Beispiele seien genannt: j;j
Natronlauge, Kalilauge. Ethanolamin. Diethanolamin, Triethanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-mcthan, ij;| Glucosamin, N-Methylglucosamin. M Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte j| Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele |j
seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsal/. und [|
4s Eiscnsalzc. |jj
Die Formulierung sei an folgenden Beispielen erläutert: i'ij
a) 500 g 2-(2-Dielhylamino)ethyl-4,6-dimethyl-l,2-benzisothiazolinon-3 ■ 1/2 1,5-Naphthalindisulfonsäure i§ werden zu einem Pulver zerkleinert, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach || Befeuchten mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen fügt man ψ,
60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten mit einem Wirk- [|
stoffgehalt von je 50 mg, ||
b) 50g2-(Diethylamino)ethyl-4,6-dimethyl-I,2-benziscthiazolinon-3 · 1/2 1,5-Naphthalindisulfonsäure wer- iA den in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 2000 ml aufgefüllt. Diese Lösung wird unter asep- |f tischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und 50 mg Wirkstoffgchalt abgefüllt. f|
Die biologische Wirkung der patentgemäß hergestellten Verbindung wird durch folgende Experimente nach- |?
gewiesen: |§
Für die In-Vitro-Versuche wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts sowie Blut von Kanin- g
chen und Ratten verwendet. Als Antikoagulanz wurde 1 Teil 3,8%ige wäßrige Natriumcitratlösung 9 Teilen Blut ψ
zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreiches Citratplasma (PRP) (Literatur: jgj
Jürgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalysc, Thieme Verlag, Stuttgart 1959).
Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregation nach der turbidometrischcn Methode (Literatur: Born, G. V. R., J. Physiol. (London) 162, 67 (1962)) im Aggrometer bei 37°C bestimmt (Literatur: Therapeutische Beriehie, 47.80-86 (1975)). Hierzu wurde die vorinkubicrte Probe mit 0,1 rn! eines aggregationsauslösen- den Agens wie Kollagen oder ADP versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe des PRP wurde während einer Zeitdauer von 6 Minuten ausgezeichnet und über das Flächenintegral bzw. den Ausschlag nach 6 Minuten bestimmt. Die prozentuale Hemmung errechnet sich aus Prüf- und Kontrollfläche bzw. den entsprechenden Ausschlägen.
ZO UZ
Tabelle 1: Wirkung auf die Thrombozytenaggregation in vitro (IO Min. Vorinku:<ation)
Aggrcgations- Wirkstoff Kl si) (g/ml) Kaninchcn-PRP 10 "
10 "· - 3 >■ 10 "		 Rattcn-PRP 1 χ 10 "
1 χ 10 "
auslüsendes
Agens		 Iluman-I'RP 10 " Ix
10" 1 χ
10 *
IO '		 IO "
10 s 		3 ■ 10 " -
3 ·. 10 * -
Kollagen Verbindung
des Beispiels 1
ASS
Dipyridamol
Sulfinpyrrazon		 1
1 '
1 >
1 ■		 10 5 Ix
I χ		 , Anichidonsäurc- I ■ 10 *
1 < 10 '		 -induzierte
ADP Verbindung
des Beispiels I
ASS
Dipyridamol
Sulfinpyrazon		 3 -
1
I
I		 *ird ebenfalls Adrenalin- und Thrombin
ASS - Acelylsalicylsaure
Durch die crfindungsgemaUcn Verbindungen <
Aggregation der Blutplättchen gehemmt.
10 s - 3 χ
10 s - 3 :<
■.10 4 - 3 χ
■ IO 4 - 3 χ
< IO ' - 1 χ
- 10 4
' 10 4
■ 10 4
In Tabelle 2 wird die prozentuale Hemmung der Thrombozytcnaggregalion in PRP von Kaninchen und Ratten dargestellt. Bei der Durchführung dieser Versuche wurde von den Tieren die Wirksubstanz in einer Traganih-Suspension oral verabreicht. Anschließend wurden die Tiere 90 Minuten (Ratle) bzw. 2 Stunden (Kaninchen) :5 nach oraler Verabreichung der Substanz entblutet und PRP mittels Zentrifugalion gewonnen. Nach Gewinnung des PRP beginnt in vitro die Messung der Aggregationshemmung analog dem Verfahren, welches für Tabelle I beschrieben ist, jedoch ohne Vorinkubation der Proben. 3 Teile Rattcn-PRP wurden außerdem mit 1 Teil physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
In der Tabelle III ist die prozentuale Hemmung der Thrombenbildung nach der Durchführung eines tierexperimentellcn Versuches angegeben. Bei diesem Versuch wird die linke Arteria ca rot is von Ratten freipräpariert und zur Stimulation der Thrombusbildung auf -15°C unterkühlt. Gleich/eilig wird durch einen Silberclip der BlutfluB vermindert. Der Thrombus wird 4 Stunden später aus der Arteric präpariert und gewogen. Die Tabelle gibt die prozentua'.e Gewichtsminderung der Thromben an. Die Applikation der Wirkstoffe erfolgte unmittelbar vor der Operation.
Tabelle II: Messung der Thrombozytenaggregation in PRP in vitro. Blutentnahme 90 Minuten (Ratte) bzw. 2 Stunden (Kaninchen) nach der Verabreichung der Substanz in vivo.
Wirkstoff Tierspe/ies Aggregalions- Dosis Pro/enluale Hemm ng
auslösendcs
Agens (mg/kg) H) (2)
Verbindung des Beispiels 1 Ratte Kollagen 10 p. O. 72·) 71*)
ASS Ratte Kollagen 10 p. o. 31 35
Dipyridamol Ratte Kollagen 10 p.o. 5 7
Sulfinpyrazon Ratte Kollagen 10 p.o. -3 0
Verbindung des Beispiels I Ratte ADP 30 ρ. o. 45») 77·)
ASS Ratte ADP 30 p. o. 15 27
Dipyridamol Ratte ADP 30 p. o. - -23
Sulfinpyrazon Ratte ADP 30 p. o. - -5
Verbindung des Beispiels 1 Kaninchen Kollagen 30 p. o. 74·) 72'»
ASS Kaninchen Kollagen 30 p. o. 63·) 58*)
Verbindung des Beispiels Kaninchen ADP 30 p. o. 33*) 54»)
ASS Kaninchen ADP 30 p. o. 15 6
(1) Auswertung über das Flächenintcgral.
(2) Auswertung über die Amplitude. *) = signifikant (P0,05)
Tabelle III: Prophylaktischer Einfluß auf durch Kälte und Flußminderung erzeugte arterielle Thromben der Ratte.
Wirkstoff Dosis Prozentuale
(mg/kg) Hemmung
Verbindung des Beispiels i 30 p. o. 48 Dipyridamol 30 p. o. 17
ΔΌ UZ
Wie die Tabellen I und Ii /eigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Hemmer der Blut-
plätlehopaggregalion mit anderem Wirkungsproi'il als Acclylsalieylsäure. da zusätzlich zur Kollagen-indu/ierten Aggregation auch die ADP-induzier'e Aggregation gehemmt wird. Die klinisch verwendeten Hemmer der ASP-induzierten Aggregation Dipyridamol ind .Sulfinpyra/on sind in vitro wesentlich schwächer wirksam bzw. in vivo bei den geprüfte η Dosen unwirksam.
Wie Tabelle III zeigt, hemmen die erfindungsgemäßcn Verbindungen ticrexpcrimcntcll aucn die Bildung von Thromben.
Zur Verhütung von Thrombosen und zur Hemmung von Blutplättehenaggrcgation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise oral verabreicht. Sie sind aber auch für eine parcntcralc Applikation geeignet. Ii Die tägliche Wirkdosis liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0.5 bis 100, insbesondere von 1 bis 30 mg pro kg bei oraler Applikation, /ur I Icmmung der l'lättchenaggrcgation ist es vorteilhaft, die Verbindungen in solchen Mengen zuzusetzen, daß die lindkonzcnlration im Plasma etwa 10 '' g pro ml beträgt.
Aus Arzneimittelforschung 14 (19W). Seile 1301 bis 1306, und AT-I1S 2 19 5% sind bereits nichtslcroidale Antiphlogistika mit Thrombozytenaggregation hemmender Wirkung bekannt. Sie sind alle Cyclooxygenase-I^ hemmer. Sie hemmen die Collagen-, jedoch nicht die ADI'-induzicrlc Aggregation.
Überraschenderweise wurde demgegenüber jedoch gefunden, daß die crfindungsgemällen 1,2-Benzisothiazolinone-3 eine Kombination folgender I igenschaften aufweisen:
a! Sie hemmen nebe» der C'.JÜagcn-in'J».!/"''··™ AjrurnuMiiiin :nnh ilii· ADP-indu/ierie Aggregation (.siehe
Yersuehsherieht 3).
;o b) Sie 'lemmen die Cyelooxygenase im Thrombozyten nicht.
c) Sie weisen eine starke antithrombotisch^ Wirkung auf (l'aklor 10 in der Dosis gegenüber ASS; siehe Meng und Seuter, Arch, l'harmakol. 301. 11511., 1977).
d) Sie haben in Gegensatz zu nichl-sleroidalen Anliphlogislika Ihrombolytische liigcnschaften (vgl. Seuleret al.. ArzneimiUelloisehung 29. 54 his 59, 1979).
:< Wie der nachstehende Vcrsuchshericht zeigt, weist die Verbindung gemäß Beispiel 3 von US-PS 32 27 715 praktisch keine aggregationshemniende Wirkung auf.
Versuchsberichl
, Analog zu Tabelle I der vorliegenden Anmeldung wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen
einer Verbindung gemäß US-PS 32 27 715 sowie ASS auf die durch Collagen- bzw. ADP-induziertc Thrombozytenaggregation in vitro bestimmt. Die Meßwerte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Wirkung auf die Thrombo/ytenaggregation in vitro (K) Min. Vorinkubation)
Wirkstoff ΙΊ)<Μ(μ/ηιΙ) Iluman-I'RI· Knnnuhen-l'Rl' Kalk-n-l'KI'
4l) Collagen Verbindung des Beispiels 4 10 s 3 ■ 10 '' 10 " 3 · 10 '' 10 "
ADP K) ' ■ 3 ■ 10 s IO " IO "
/ ' '
-CIKCII,- N
C7IK
H1C O
1/2 1.5-Naphthalindisulf.
Collagen Verbindung des Beispiels 4 H)" 3 ' IO " 10"
ADP „ ,, K) " 3 · H) ~ -
C7IK
H,C O · lld
Collagen Verbindung des Beispiels 1 10 ' 3 ■ IO " IO '' 3 - IO " IO "
ΛΠ1' ,.„ K) ' 10 " K) (>
lOl ^
CH1
O HCI
(l-orLsetzung)
WirkslolV i:i)M) (g/nil) Human-PRI· Kaninchen I1RI' Rattcii-PRP Collagen Verbindung des Beispiels 3 >IO "" ADP der US-PS 32 27 715 >lü '
κι C2IK
M-[OI ;N-CH,CHr-N
Collagen ASS 10 ' - 3 > 10 '' 10 5-3χ1Ο " 3 χ 10" - 10"
ADP >10 4 >10 ' >10"5
I lerstellungsbeispiele
3D
22 g 5,5'-Dichlor-diphenyldisuirid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-C'imeihylamino)propyl-amid. 2 IICI werden in 50 ml Chloroform gelöst und langsam 50 ml Thionylchlorid zugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden auf35 bis 400C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, unlösliche Anteile abgetrennt, die wäßrige Lösung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und die aus- gefallene Base mil F.lher mehrmals extrahiert. Der lithcrextrakt wird getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation erhält man 15,1 g von 2-(3-Dimelhylaminopropyl)-6-chlor-l,2-bcnzisothiazolinon-3 als farblose Plättchen.
Schmelzpunkt: 69°C; Ausbeute: 55% der Theorie.
Das entsprechende I lydmchlorid erhält man durch Zugabe von cthanolischer Salzsäure als farblose Prismen, die aus Ethanol umkristallisiert werden.
Schmelzpunkt: 2080C; Ausbeute: 90% der Theorie. Die Ausgangsverbindungen für dieses I lerstellungsbeispiel (Variante a) können wie folgt hergestellt werden:
a) S^'-Dichlor-diphcnyldisulfid^^'-dicarbonsäurechlorid.
15,4 g 4-Chlor-2-mercaptobcnzoesäure werden in 45 ml Thionylchlorid eingetragen und 5 Stunden bei 600C bis zur vollständigen Lösung gerührt. AnsehlieUcnd wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand zeigt nach Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 184°C; Ausbeute: 12,6 g, 75% der Theorie.
b) S^S'-Dichlor-diphcnyldisuind^^'-dicarhonsäure-bis-N-O-dimelhylaminojpropylumid · 2 HCI.
20,6 gS.S'-Dichlor-diphenyldisulfid^'-dicarbonsäureehlorid werden in 100 mil MF gelöst und bei Raum- 5t temperatur in eine Lösung von 5,1 g 3-Dimcthylaminopropylamin in 100 ml Lthanol eingetropft. Es wird 2 Stunden nachgerührt und dann die Reaklionslösung im Vakuum eingedampft. Der entstehende Sirup kristallisiert langsam aus. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung cyclisiert werden. Nach Umkristallisation aus Ethanol zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 2O4°C Zersetzung. Ausbeute: 85% der Theorie. 5·
Analog Beispiel I wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Cl-
Aus 5,5'-Dichlor-diphcnyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(2-dielhylarnino)clhyl-arnid erhält man 2-(2-Dtethylaminojcthyi-o-chlor-l^-bcnzisothiii/.oiinori-.i. l-'arblose Prismen aus Cyclohexun. Schmelzpunkt: 78°C; Ausbeute: 65% der Theorie.
Hydrochlorid: Farblose, knollige Kristalle aus Ethanol; Schmelzpunkt: 2100C; Ausbeute: 90% der Theorie.
Beispiel 3 Cl-
S CH3 C2H5
I I /
N-CH-CH2-CH2-CH2-N O C2H5
Aus S.S'-Dichlor-diphenyldisulfid^.Z'-dicarbonsäure-bis-N-i^diethylamino-l-methyObutyl-amid erhält man 2-{4-Diethylamino-l-methyl)butyl-6-chlor-l,2-benzisothiazolinon-3 als gelblichen Sirup.
1H-NMR (60 MHz), in CDCl3,TMS); CH, 8,95 (t,6H); CH, 8,55 (d,3H);N-CH2- 7,45 (q.6H); -CHjCH3-8,35 (m, 4H); Hetero-N-CH- 5,10 (Sextett, IH); Aromaprotonen 4-H 2,0 (d); 5-H 2,6 (d); 7-H 2,35 (s). Ausbeute: 26% der Theorie.
Beispiel 4
C2H5
— CHj—CH3-N
C2H5
Aus 2,5,3',5'-Tetramcthyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-dicthylamino)cthyl-amid erhält man 2-(2-Diethylamino)ethyl-4,6-dimethyl-1.2-benzisothiazolinon-3.
Chlorwasserstoffsäure: farblose, knollige Kristalle aus Methanol; Schmelzpunkt: 24I°C; Ausbeute: 36% der Theorie.
Beispiel 5
C2H5
I /
,N-CH2-CH2-CH2-N
H3C O C2H5
Aus 3,5,3\5'-Tetramethyl-diphenyldisulfid-2,2'-dicarbonsäure-bi.s-N-(3-dicthylamino)propyl-amid erhält man 2-(3-Diethylamino)propyl-4.6-dimethyl-l,2-bcnzisothiazolinon-3 als gelbliches Öl. 1H-NMR (60 MHz, in CDCI1. TMS):
Beispiel 6
CH,
H,C
N-CH2-CH2-CH2-N
H,C O
CH3
Aus 3.5,3',5'-Tetramcthyl-diphcnyldisuind-2,2'-dicarbonsäure-bis-N-(3-dimethylamino)propyl-arnid erhält man 2-(3-Dimcthylamino)propyl-4,6-dimcthyl-1.2-benzisothiazolinon-3. -1/2 · 1.5-Naphthaliridisulfonsäure: farblose, derbe Prismen aus Ethanol; Schmelzpunkt: 2040C; Ausbeute: 40% der Theorie.
Beispiel 7 (Verfahrensvarianlc a)
N-CH7-CH2-CH2-N
C2H5
C2H,
5,5'-Dichlor-diphcnyldisulfid-2,2'-dicarbonsäurc-bis-N-(3-diethylamino)propyl-amid wird analog Beispiel lh hergestellt, 31 g des Rohprodukts werden in 100 ml Chloroform gelöst und eine Lösung von 8,0 g Brom in 30 mi Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren /ugetropft. Es wird 2 Stunden nachgcrührl, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand kur/ mit Ethanol aufgekocht. AnschlicUend wird wieder eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen. Unlösliches abgetrennt und die klurc Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in Ether aufgenommen, die Ethcr-Lösung getrocknet und eingedampft, 13 g (48%).
Die Rohbasc wird in 10 ml Methanol gelöst und durch Zugabc von 13 g 1,5-Naphthalindisulfonsiiure, gelöst in Aceton, als Naphthalindisulfonat gefällt. Nach Umkris.allisation nus Ethanol unter Zusatz, einer Spur Wasser
10
erhält man das Disulfonal von 2-(3-Diethylaminopropyl)-6-chlor-l,2-benzisothiazolinon-3 in Form farbloser Plättchen. Schmelzpunkt: 255°C; Ausbeute: 85% der Theorie.
Beispiel 8 (Verfahrensvarianlc c)
N-CH2-CHj-CH2-N
18,0 g 2-(3-Chlorpropyl)-6-chlor-l,2-benzisothiazolon-3 werden i5 Stunden mit einem Überschuß von Diethylamin in Alkohol gekocht. Man dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand unter Zugabe von etwas Salzsäure in Wasser auf. Unlösliches wird abfiltriert, die klare Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt, die ausgefallene δ ^se in Ether aufgenommen und die etherische Lösung mehrfach mit Wasser gewaschen. Dann vririi der Ether-Exirakt getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2-(3-Diethylamino)-propyl-6-chlor-l,2-benzisothiazolon-3; gelblicher Sirup (65%); 1/2 · I,5-Naphthalindisulfonsäure. Schmelzpunkt: 255°C.
2-(3-Chlorpropyl)-6-chIor-l^-benzisothiazoIon-3 wird erhalten wie folgt:
a) 26 g S.S'-Dichlor-diphenyldisulfid^'-dicarbonsäure-bis-N-O-hydroxyJ-propyl-arnid vom Fp. 171°C (hergestellt analog Ber. dtsch. ehem. Ges. 99, 2566 (1966)) werden in 200 ml Thionylchlorid gelöst und die Lösung eine halbe Stunde bei 300C, später mehrere Stunden bei Zimmertemperitur gerührt. Anschließend destilliert man das Thionylchlorid im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. Man erhält 18,4 g 2-(4-Chlorpropyl)-6-chlor-l,2-benzisothiazolon-3 (70% der Theorie) vom Fp. 89°C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: I. l^-Benzisothiazolinone-3 der allgemeinen Formel
    R', R"\ Κ1, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
    in an sich bekannter Weise oxidierend zyklisicrt, wobei die Oxidation mit Chlor, Brom oder Thionylchlorid oder mittels einer Disproportionierung in alkalisch wäßriger Lösung erfolgt, oder Phenylsulfenylhalogcnidc der allgemeinen Formel (III)
    R1—iV-nV-SHuI I COX
    in welcher
    R1 und R: die oben ungegebene Bedeutung haben.
    Hai für Chlor oder Brom steht und
    X für eine übliche austretende Gruppe steht
    mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
    NH3-A —N
    (IV)
    in welcher
    R4, R^ und Λ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmiiteln umsetzt, c) l,2-Bcnzisothiazolinonc-3 der allgemeinen Formel (IV)
    (IV)
    in welcher
    R1 und R? die oben angegebene Bedeutung bcsit/cn, und
    Z fur Wasserston"oder fur die Gruppe -A-Y steht, wobei A die obengenannte Bedeutung besitzt,
    und
    Y für einen üblichen austretenden Rest steht, mit Aminverbindungen der allgemeinen Formel (V)
    Ζ—Ν
    R4
    (V)
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