DE2310572A1

DE2310572A1 - Substituierte o-mercaptobenzamide und disulfide

Info

Publication number: DE2310572A1
Application number: DE19732310572
Authority: DE
Inventors: Richard Lee Fenichel; John Hamilton Sellstedt; Milton Wolf
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1972-03-06
Filing date: 1973-03-02
Publication date: 1973-09-20
Also published as: ZA731156B; US3853876A; BE796364A

Description

Γ ATUNTAN ^V7SU1'5

DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND

8 München 80 2. MärZ 1973 Walpurgisstraße 6 Telefon: 0811/47050 34 Telegramme: Hekipat (München)

CASE: AHP-5476/5477f

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION 685 Third Avenue, New York, N.Y. 10017, USA.

Substituierte o-Mercaptobenzamide und Disulfide.

Es wurde jetzt gefunden, daß bestimmte Bis(o-N-substituiertecarbamylphenyl)disulfide, die entsprechenden Mercapto-Reduktionsprodukte und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze den Blutzuckerspiegel warmblütiger Lebewesen senken.

Die vorliegende Erfindung betrifft hypoglykämische Mittel, die eine Thiol(-SH) oder Dithio(-S-S)-Gruppe als Benzolringsubstituent in Ortho-Steilung zu einer N-substituierten Carbamylgruppe aufweisen.

Die Erfindung betrifft auch neue chemische Verbindungen der Formel:

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R₁ und R₂ unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen, (Niedrig) alkoxy aryl mit 7 - 14 Kohlenstoffatomen, m-Trifluormethylaryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen azacarbocyclisehen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoffatomen, -CP₃, -P, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -SCN, -CONH₂, -SO₂NH₂, (Niedrig)alkylthio, (Niedrig)alkylsulfonyl, Di(niedrig)alkylamino, Carb(niedrig)alkoxy, Carboxy (niedrig) alkyl, Carboxyl, (Niedrig)alkanoylamido bedeuten und zusammengenommen den ortho-kondensierten 1,3-Butadienylenrest darstellen;

Y unter einer der folgenden Bedeutungen ausgewählt wird: -»(Niedrigalkyl)₂;

NH
-NH-C-NH₂; —N N - C - <v \) ; -NH-NH₂; NHOH;

-NH-niedrigalkoxy; -NH-niedrigalkoxyaryl mit 7-12 Kohlenstoffatomen; -NH-aralkyl mit 7 - H Kohlenstoffatomen; -NH (2-pyridyl); Morpholino;

N NR₅; -NHN Γ J; -NH-N-/ \, und -N (CH₂)n

^R4

R, und R. unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrig- alkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, (Niedrig) alkoxyaryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 - 11 Kohlenstoff atomen, Azacycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen, einen aza carbocycli sehen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoffatomen, , -P, -Cl, -Br oder J bedeuten;

- 2 --.
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R,- die Bedeutung: -H, Niedrigalkyl, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, p-Chlorphenyl oder Aralkyl mit 6-14 Kohlenstoffatomen hat;

η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die vom Standpunkt der Wirksamkeit, Wirtschaftlichkeit der Herstellung und praktischen Anwendung bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der oben stehenden Formel, in der

R₁ und R« unabhängig voneinander -H, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, -CF,, Di(niedrig)alkylamino, Carbamyl oder (Niedrig)alkanoylamidoreste bedeuten und zusammengenommen den ortho-kondensierten 1,3-Butadienylenrest darstellen;

Y unter den folgenden Bedeutungen ausgewählt wird:

NH
-N(Hiedrigalkyl)₂, -NH-G-NH₂,

-α:

HS

R~ und R. unabhängig voneinander die Bedeutung: -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, -NO₂, -NH₂, Di(niedrig)alkyl- amino, -OH, -SH oder Niedrigalkylthio haben; sowie deren pharma zeutisch verträglichen Salze.

Von diesen bevorzugten Verbindungen sind diejenigen mit der größten Wirksamkeit als hypoglykämische Mittel bei warmblütigen Lebewesen jene der Formel:

^R3

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worin

R₁, R₂, R₅ und R. unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, -NO₂, -NH₂, (Di(niedrig)alkylamino, \ -OH, -SH oder Niedrigalkylthiο bedeuten; sowie deren pharma- ! zeutisch verträgliche Salze.

! In der vorliegenden Beschreibung wird der zur näheren Bestim- ; raung von Alkyl, Alkoxy und dergleichen benutzte Begriff ■ "niedrig" zur Bezeichnung von Gruppen verwendet, die von der

Alkanreihe abstammen und 1 bis etwa 6 Kohlenstoff atome ent-' halten. Die Ausdrücke "Azacycloalkyl" und "azacarbocyclisch

\ aromatisch" werden zur Beschreibung monovalenter Reste ver- ; wendet, die ein Stickstoffatom enthalten, wobei die Valenzbin-' dung des Restes zu einem Kohlenstoffatom oder dem 1-Aza-Stick- ! stoffatom, wie angegeben, gehört. Der Ausdruck "deren pharma- : zeutisch verträgliche Salze" soll die mit Alkalimetallkationen, ι z.B. Na⁺, K⁺, Rb⁺ und Cs⁺; mit den Erdalkalimetallkationen, : z.B. Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Sr⁺⁺; und mit den Übergangsmetallkationen, wie Zn⁺⁺, gebildeten Salze umfassen. Neben den üblichen Metallkationen sind bestimmte organische salzbildende Verbindungen besonders wünschenswert, es handelt sich dabei um Verbindungen mit Amidinstruktur
NH

-C - NH₂ und die Η-substituierten Formen davon (z.B. Acetamidin, Guanidin und Isoharnstoffe) und um tertiäre Aminsalze, z.B. die von Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Imidazolidin abgeleiteten.

Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der neuen hier beschriebenen Verbindungen. Die Verfahren bedienen sich im allgemeinen der Umsetzung eines primären oder sekundären Amines mit einem (o-ChlorcarbonylphenylJdisulfid, anschließend folgt eine Reduktion der Disulfidbindung oder sie bedienen sich der Reaktion eines 2-Imino-1,3-benzothiazin-4-ons mit 2 Molen des Amins zur Herstellung eines Amidinsalzes des o-Mercaptobenzoylamids.

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! Die erste Verfahrensweise der vorliegenden Erfindung läßt sich daher wie folgt darstellen:

COCl S

worin die Gruppe Rg, alleine genommen, -H, Niedrigalkyl oder NH

-C-KH₂ bedeutet;

R₇, alleine genommen, -H oder Niedrigalkyl darstellt; und R/. und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Reste bilden:

-Q. -N^V

_c und -N N— CO ⁵ W

worin die Gruppen R₁, R₂, R,, R. und R₅ sowie der η-Wert die oben genannten Bedeutungen haben. Normalerweise verwendet man in der ersten Reaktionsstufe ein inertes Lösungsmittel. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 30⁰C bis etwa 150⁰C durchgeführt werden, wobei die höhere Temperatur vorzugsweise unter 100°C und bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsteilnehmer-Lösungsmittelsystems gehalten wird. Die Reduktion in der zweiten Stufe wird mit einem Reduktionsmittel, wie

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Natriumborhydrid oder Zinkpulver, in am Rückfluß kochendem Eisessig durchgeführt. Andere Reduktionstechniken sind ebenfalls anwendbar und können für die Umwandlung der Disulfidbindung in die gewünschte Mercaptangruppe verwendet werden.

Die so hergestellten Ortho-Mercaptoverbindungen können - in der freien Mercaptanform oder als Alkalimetallsalz - durch Umsetzung mit einer freien Base, die die gewünschte salzbildende Gruppe enthält, in das gewünschte Salz überführt werden. So kann ein Amin- oder Amidinsalz des Mercaptans durch die folgende Reaktion gebildet werden:

^R7 -Amidin >

(H₂N-C-NH₂)

Es können auch andere Amidinderivate zur Herstellung der gewünschten Salze verwendet werden, z.B.

NH NH

NHgC-NHCH», NH₂C-N(CH-)₂ und dergleichen. Ebenso bilden die Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und Übergangsmetalle wünschenswerte Salze mit den erfindungsgemäßen o-Mercaptobenzoylamiden. Es können auch verschiedene Amine,wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und dergleichen, als salzbildende Kationen verwendet werden. So kann das Natriumsalz des i-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidins oder das freie Mercaptan nach bekannten Methoden in das Piperazinsalz überführt werden, dabei erhält man eine für die Verabreichung sehr wünschenswerte Form der Verbindung. Die zweite erfindungsgemäße Verfahrensweise betrifft einen direkten Weg zur Herstellung eines Amidinsalz es, die Umsetzung kann wie folgt dargestellt werden:

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I ₊ 2 Hrf (CH₂)_n /^NH NA

^R4

NH

worin die Gruppen R^, R«, R* und R. und die Werte für η die oben genannten Bedeutungen haben. Die Umsetzung verläuft ] glatt bei Rückflußtemperatur der Reaktionsteilnehmer, wenn ; Pyrrolidin selbst als Reaktionsteilnehmer und Lösungsmittel verwendet wird. Gewünschtenfalls kann jedoch 3edes inerte gemeinsame Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden. ^; Außerdem kann die Umsetzung bei Umgebungstemperatur bis zur j Rückflußtemperatur des Syster~°, falls gewünscht, unter erhöhten Drucken, durchgeführt werden. Im allgemeinen liegt die i zur Durchführung des Verfahrens praktische Temperatur zwischen | etwa 3O⁰C bis etwa 150⁰C. !

i Das im vorstehenden Abschnitt beschriebene erfindungsgemäße j Verfahren stellt eine wünschenswerte Methode dar, mit der man ■ bekannte und neue Amidinderivate aus einem 2-Imino-1,3-beneothiazin-4-on durch Umsetzung mit einem Amin herstellt, wobei das Aminsalz des o-Mercaptobenzoylamides gebildet wird, aus dem das N-Amidinoderivat gewonnen werden kann, indem man ansäuert und auf übliche Weise von dem Amid isoliert. Es iet klar, daß jedes Amin der Formel:

«7

- 7„_-

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in der oben beschriebenen zweiten Verfahrensweise verwendet werden kann, wobei die Basizität des Amines und der steuernde Einfluß der Reaktionsbedingungen die Leichtigkeit der Umsetzung bestimmen.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Linderung von Hyperglykämie bei warmblütigen Lebewesen, dazu werden die aktiven Verbindungen oral, intramuskulär oder intraperitoneal dem erkrankten Lebewesen verabreicht. Die Menge an aktiver Verbindung, die zur Absenkung des Blutzuckerspiegels auf einen annehmbaren Wert erforderlich ist, schwankt in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, dem Gewicht des behandelten Individuums und der individuellen Reaktion des Patienten in Abhängigkeit von Alter, Höhe der Blutzuckerkonzentration und dem latenten oder wieder herstellbaren Insulin-Erzeugungsvermögen des Patienten. Obgleich die orale Verabreichung im allgemeinen die wünschenswerteste ist, können die anderen Verabreichungsarten erforderlichenfalls angewendet werden, je nach dem Patienten und den Erfordernissen einer gegebenen Situation.

Vor kurzem ist nachgewiesen worden, daß wenigstens eine Form von Hyperglykämie durch reduzierten B-Ketten-Insulin-Albuminkomplex verursacht ist und letzterer dazu dient, die Insulinfunktion in vivo auf unbekannte Weise zu blockieren (Diabetes 17:1, 1968). Diese Form von Hyperglykämie scheint mehr bei älteren Leuten vorzuherrschen, sie ist jedoch nicht auf irgendeine Altersgruppe beschränkt und kann als chemisch induzierte Reifebeginn-Hyperglykämie angesehen werden.

Zwar soll hier keine Festlegung auf irgendeine spezielle Theorie oder Wirkungsweise erfolgen, man nimmt jedoch an, daß der bei warmblütigen Lebewesen durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachte hypoglykämische Effekt aus der Inhibierung der durch die B-Kette des Insulins verursachten Hyperglykämie resultiert. Eine besonders günstige Reaktion erhält man in

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Fällen von Reifebeginn-Diabetes ("maturity onset diabetes"), wo noch ein Rest von Insulin-Bildungsvermögen existiert und die erfindungsgemäßen Verbindungen die Inhibierung von endogen bereitgestellter Insulinaktivität verhüten.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ursprünglich durch in vitro und durch in vivo-Untersuchungen nach den in Biochemistry J5:461-466 (1966) und in Nature 213: 515-516 (1967) beschriebenen Verfahren bestimmt; auf diese Veröffentlichungen sei hier diesbezüglich ausdrücklich hingewiesen. Die hypoglykanische Aktivität der beanspruchten Verbindungen wurde bei oralen Dosierungen von nur 5 mg pro kg Körpergewicht bei Ratten für 1 (o-41ercaptobenzoyl)pyrrolidin und sein Pyrrolidin-carboxamidinsalz nachgewiesen.

Die in vitro Tests führte man durch, indem man Mitochondrien aus der Leber von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (150 - 250 g Körpergewicht), die 18 Stunden lang nicht gefüttertworden waren, nach einem standardisierten differentiellen Zentrifugierverfahren präparierte. Die Wirkung von reduziertem B-Ketten-Insulin, komplexiert mit Albumin (0,9 mg von jedem im 5 ml Testsystem) auf die Inhibierung der mitochondrialen Quellung durch Insulin (5 x 10 Mol) wurde in einem Beckman-Spektrophotometer, Modell B, bei 520 mji bestimmt. Insulin, reduziertes B-Ketten-Insulin und Albumin wurden in einem Puffer (pH 7,3, 0,125 M KCl-O,02 M Tris-0,1^ partiell hydrolysierte Gelatine) suspendiert, wobei die angegebenen Gewichte oder Molkonzentrationen dieser Mittel in 5 ml Puffer enthalten waren. Die Verbindungen, die auf ihre Fähigkeit getestet werden sollten, die B-Ketten-Inhibierung zu blockieren, wurden in die die B-Kette, Albumin und Insulin enthaltenden Röhrchen gegeben. Das System aus B-Kette, Albumin und Insulin wurde auch ohne die Verbindung geprüft und die gleichen Mittel wurden auch für sich selbst geprüft. Man gab die Lösungen in gepaarte 15 x 100 mm Teströhrehen und fügte Mitochondriensuspension aus ;

- 9 - I

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dem Vorrat zu den 5 ml KCl-Tris-Puffer, in dem sie enthalten waren, hinzu, so daß man eine optische Anfangsdichte von 0,49 - 0,52 erhielt. Die gleiche Albuminkonzentration gab man zu den Röhrchen, die keines der Reagentien enthielten, die in den anderen Röhrchen vorhanden waren, alle Versuchs- und VergleichsbeBtimmungen wurden dreifach durchgeführt. Die er höhte durchschnittliche Änderung der optischen Dichte der Röhrchen, die Insulin, reduzierte B-Kette-Albumin und Ver bindung enthielten, gegenüber derjenigen der Röhrchen die alle diese Reagentien mit Ausnahme der zu prüfenden Verbindung enthielten, dient als Maß für die Aktivität der Verbindungen. Je größer die Änderung der optischen Dichte in den experimentellen Grenzen und je niedriger die zur Erzeugung dieser Änderung erforderliche Konzentration der Verbindung, desto größer ist die Aktivität der Verbindung. Alle Verbindun gen worden anfangs bei 7,5 x 1O~^I untersucht und eine Zunahme der optischen Dichte von 50 χ 10"^ bei 10 Minuten, 60 χ 10 bei 20 Minuten und 30 χ 10""' bei 30 Minuten wurde als Mindest- voraussetzung für Aktivität genommen.

Der in vivo Test wurde mit Ratten in einem diabetesartigen Zu stand durchgeführt, die 7 Tage lang bei einer stark fetthalti gen, stark proteinhaltigen Nahrung gehalten worden waren, um die Wirkung von reduziertem B-Ketten-Insulin, komplexiert mit Albumin, auf die Erhöhung der Blutzuckerspiegel zu untersuchen. Diese Ratten sprechen stärker auf durch B-Kette verursachte Hyperglykämie an und erzeugen signifikant erhöhte Glukosespiegel.

Nach 18 Stunden ohne Futter wurde den Ratten 1 mg reduzierte B-Kette, komplexiert mit einer gleichen Gewichtsmenge Albumin, oder 1 mg Albumin allein intraperitoneal injiziert. Eine zweite Injektion entweder der gleichen Menge reduzierter B-Kette und Albumin oder Albumin allein wurde 30 Minuten später gegeben. Blutproben für die Blutzuckeranalyse wurden vor der ersten und zweiten Injektion sowie 60 und 90 Minuten nach der ersten

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Injektion genommen. Rasch ansteigende Glukosewerte gegenüber ; den Vergleichswerten wurden nach den 30 und 60 Minuten Zeitintervallen festgestellt und ein schwacher Abfall bei 90
Minuten. Pur die Bewertung der Aktivität der Arzneimittel
wurde die Arzneiverbindung .- nach Entnahme der Vergleichsblutprobe - oral verabreicht, gewöhnlich in einer Dosis von 30 mg/kg. Nach 30 Minuten - für die Absorption der Verbindung - wurde
dem Tier nach dem obigen Verfahren B-Kette verabreicht.

Die den Versuchstieren verabreichte höchste Dosis betrug
400 mg pro kg Körpergewicht, ohne daß toxische Effekte auftraten. Da hypoglykämische Dosierung bei den Testtieren zwischen etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg liegt, sind die hypoglykämisehen Mittel gut verträglich. Bisher wurden keine
schädlichen Nebenwirkungen festgestellt.

Zusätzlich zu der hypoglykämisehen Wirksamkeit besitzen mehrere
der erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflaramatorische Wirk— i samkeit, nämlich das 2,2'-Dithio-bis(N-methylbenzamid), N,N- ' Diäthyl-o-mercaptobenza ..Z _t i,_: r ;(o~mercaptobenzoyl)piperassin : und Z^t)

Die antiinflammatorische Wirksamkeit der Verbindungen wurde j

ι durch in vitro Tests bestimmt, die sich auf die Inhibierung

der Albnrni ndenaturierung, die Beschleunigung des Disulfid- ,

Sulfhydryl-Austausches bei Albumin und die Inhibierung der !

Aldehydbindung an Albumin (siehe Grant et al., Biochemical j

Pharmacology, Band 20, 1971) gründen. Die Verbindungen sind j

bei 0,0001 millimolaren Konzentrationen und darüber anti- j

inflammatorische Mittel. j

Die Verbindungen bewirken unter allgemeinen "Screening"-Techniken eine gewisse depressive Reaktion beim zentralen Nervensystem und anaigetisehe Effekte mit gelegentlichen geringeren
mydriatiechen und krampferregenden Reaktionen.

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Die erfindungsgemäßen hypoglykämischen Mittel benutzt man, indem man sie warmblütigen Lebewesen als Mittel verabreicht, das als wesentlichen aktiven Bestandteil wenigstens ein Amid der Formel:

R,

enthält, worin

X die Bedeutung: -SH oder

R₁ und R₂ unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen, (Niedrig)alkoxyaryl mit 7-14 Kohlenstoffatomen, m-Trifluormethylaryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen azacarbocyclischen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoffatomen, -CF₅, -P, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -OH, -SH, -SCN, -CONH₂, -SO₂NH₂, (Niedrig)alkylthio, (Niedrig)alkylsulfonyl, Di(niedrig)alkylamino, Carb(niedrig)alkoxy, Carboxy(niedrig)alkyl, Carboxyl, (niedrig)alkanoylamido bedeuten und zusammengenommen den o-kondensierten 1,3-Butadienylenrest darstellen;

R^, alleine genommen, -H oder Niedrigalkyl bedeutet; R», alleine genommen, -H, Niedrigalkyl, NH

-C-NH₂, -NH₂, -OH, Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxyaryl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 - H Kohlenstoffatomen oder 2-Pyridyl bedeutet; und

Rg und R» zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Reste darstellen:

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, -NHNr

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und wenn X die Dithioäthergruppe enthält,

R, und R. unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, (Niedrig)alkoxyaryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Azacycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen, einen azacarbocyclischen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoffatomen, -CF,, -F, -Cl, -Br oder J bedeuten;

R₅ die Bedeutung -H, Niedrigalkyl, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, p-Chlorphenyl oder Aralkyl mit 6-14 Kohlenstoffatomen hat;

η eine ganze Zahl von 1-5 bedeutet, sowie die pharamzeutisch verträglichen Salze davon, in einer Menge, die den Blutzuckerspiegel senkt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben scheinbar keinen feststellbaren Einfluß auf Insulin oder andere bekannte hypoglykämische Mittel, wie Tolbutamid, Chlorpropamid und Phenformin, und können andere blutzuckersenkende Verbindungen ergänzen oder durch sie ergänzt werden, um einen gewünschten Effekt zu erzielen. Ebenso kann ein geeignetes Adjuvans dem verabreichten

- 13 -

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Träger einverleibt werden, wie ein Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Lösungsmittel, Puffer und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wasserlöslich und in wässriger Lösung direkt verabreichbar. Als Festsubstanzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Einheitsdosisformen einformuliert werden, in typischen Kombinationen wie:

Tabletten-Zusammensetzung (Gew./Gew.)

1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin (65%)

1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin-1-pyrrolidincarboxamidinsalz (35%)

Avicel (microkristalline Cellulose) 15-25%

Mg-Stearat 0,5%

Lactose q.s.ad. 100%

Tabletten-Zusammensetzung (Gew./Gew.)

N-Amidino-4-fluor-2-mercapto-benzamid X%

Avicel (microkristalline Cellulose) 15-25%

Mg-Stearat 0,5%

Lactose q.s.ad. 100%

Kapsel-Zusammensetzung (Gew./Gew.)

1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin-1-pyrrolidincarboxamidinsalz X%

Mg-Stearat 1-5%

Lactose oder Talk q.s.ad. 100%

Kapsel-Zusammensetzung (Gew.%)

N-Amidino-4-fluor-2-mercapto-benzamid X%

Mg-Stearat 1-5%

Lactose oder Talk q.s.ad. 100%

-H-

3 0 9 8 3 H / 1 2

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In.iizierbare Lösung für Ampullen (Gew.#/Vol)

N-Amidino-4-fluor-2-mercapto-"benzamid X#

Antioxydans 0,5-2,5*

NaOC OCH₅-HOC OCH₅-PUf f er

H₂O oder Propylenglycol q.s.ad. 100%

In.Uzierbare Lösung für Ampullen (Gew.#/Vol)

1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin-1-pyrrolidincarboxamidinsalz X%

NaOC OCH₅-HOC CXJH₃-Puff er

Antioxydans 0,5-2, 5%

H₂O oder Propylenglycol q.s.ad. 100%

Im Falle von 1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin, das ein öl ist, kann entweder durch Umwandlung in eine der verschiedenen Salzformen, ganz, teilweise oder durch Herstellung einer Mischung aus dem öl und einem seiner Salze, ein weißes festes Material für die Trockeneompoundierung hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele d·'^™. zur v/eiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

1-(o-Mercaptobenzoyl)pyrrolidln_t Salz mit 1-Pyrrolidincarboxamidin

2-Imino-1,3-benzothiazin-4-on (7,0 g, 0,0393 Mol) wird in reflux! erendem Pyrrolidin (100 ml) 2,5 Stunden lang erhitzt und das überschüssige Pyrrolidin-Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Den Rückstand verreibt man mit Acetonitril, dabei erhält man weiße Kristalle (10,5 g), Fp = 187-195⁰C (unkorr.). Umkristallisiation der rohen Festsubstanz aus Acetonitril-dimethylformamid ergibt weiße Kristalle (6,0 g, 48% Ausbeute), Pp = 193-196⁰C (unkorr.)

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Elementaranlyse: C₁₁H₁₅NOS · C₅H₁₁N₅

Ber.: C, 59,96; H, 7,55; N, 17,49; S, 10,01.

Gef.: C, 59,93; H, 7,45; N, 16,97; S, 9,3.

Beispiel 2

1.1 *-/i)ithiobis(o-phenylencajbonyl)7-dipyrrolldin

Zu Dithiosalicylolyl-dichlorid (15,0 g, 0,0488 Mol) gelöst in Tetrahydrofuran (100 ml), gibt man tropfenweise im Verlaufe von 1/2 Stunde Pyrrolidin (13,9 g, 0,195 Mol), gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran. Die Lösung wird 1/2 Stunde lang am Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Man gibt Wasser und Methylenchlorid hinzu, wäscht die Methylenchloridschicht mit verdünnter Chloswasserstoffsäure, verdünntem Natriumhydroxyd, Wasser, gesättigter Salzlösung und trocknet mit Natriumsulfat. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein Harz (14,0 g, 70$ Ausbeute).

Beispiel 3

ι ■

; 1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin

1,1'-/Dithiobisio-phenylencarbonylV-dipyrrolidin (14,3 g, 0,0347 Mol) wird in absolutem Äthanol (100 ml) bei 65-7O⁰C gelöst, zu dieser Lösung gibt man tropfenweise eine Mischung aus Natriumborhydrid (2,63 g, 0,0695 Mol) in absolutem Äthanol (75 ml). Die Mischung wird bei 75-80⁰C eine Stunde lang erhitzt und dann in Eiswasser (650 nil) gegossen, wo der pH-Wert mit Natriumhydroxyd auf 11 gebracht wird. Man wäscht die wässrige Lösung mit Diäthyläther und kühlt mit Eis auf 5⁰C. Der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure unter Stickstoff auf 3 gebracht und die Lösung wird zweimal mit Diäthyläther

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extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man zweimal mit Wasser, gesättigter Salzlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft unter Vakuum ein, wobei man ein Öl (9,4 g, 65# Ausbeute) erhält. Das öl wird dann durch eine Kurzweg-Destillationskolonne destilliert, Kp = 134-137°C bei 5 x 10~⁴ mm Hg absolut, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Elementaranalyse: C H NOS

11 13

Ber.: C, 63,73; H, 6,32; N, 6,76. Gef.: C, 63,35; H, 6,31; N, 7,01.

Beispiel 4 1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin. 1/2 Zinksalz

Zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 1,1 ^f-/Dithiobis(ophenylencarbonyl)7-dipyrrolidin (13,1 g, 0,0317 Mol) in Eisessig (50 ml), gibt man 4,3 g Zinkstaub in Portionen und rührt ι die Mischung und kocht 1/2 Stunde lang am Rückfluß. Man filtriert die Mischung und entfernt das Lösungsmittel unter \ Vakuum, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird mit Äthanol ver- , rieben und ergibt ein weißes kristallines Produkt (19 g), j Pp = 228-234⁰C (unkorr.). Das Rohprodukt wird aus Dimethyl- j formamid umkristallisiert und mit Äthanol gewaschen und ergibt weiße Kristalle (11,0 g, 72# Ausbeute), Pp = 238-240,5⁰C (unkorr.),

Elementaranlyse: C₁₁H₁₂NOS · 1/2 Zn

Ber.: C, 55,29; H, 5,06; N, 5,86. Gef.: C, 55,45; H, 5,37; N, 6,03.

Beispiel

1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin. Piperidinsalz Man gibt einen schwachen Überschuß der stochiometrisehen

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Piperidinmenge zu dem Produkt des Beispieles 3 in Diäthyläther. Das ausgefällte Salz wird durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Menge Äther gewaschen, um überschüssiges Piperidin zu entfernen und ergibt die Titelverbindung in guter Ausbeute.

Beispiel 6

1.1 ^l-/Mthiobi8(o-phenylencarbonyl)_7-dipiperidin

Zu Ditniosalicyloyl-dichlorid (11,4 g, 0,037 Mol), gelöst in am Rückfluß kochendem Benzol (300 ml), gibt man tropfenweise Piperidin (12,6 g, 0,147 Mol), gelöst in 100 ml Benzol, die Mischung wird umgesetzt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet und ergibt ein rohes festes Produkt (11,6 g, 71# Ausbeute), Pp se 145-147⁰C (unkorr.)· Die Pestsubstanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle (9,5 g), Pp s 148-150⁰C (unkorr.).

Elementaranalyse: ^C24^H28^N2°2^S2

Ber.: C, 65,42; H, 6,40; N, 6,36. Gef.: C, 65,20; H, 6,25; N, 6,53.

Beispiel

1-(o-Mercaptobenzoyl)-piperidin

1,1'-ZDithiobis(o-phenylencarbonyll7-dipiperidin (5,8 g, 0,0132 Mol) wird bei 65-7O⁰C in absolutem Äthanol (55 ml) gerührt, dazu gibt man eine Lösung von Natriumborhydrid (1,0 g, 0,026 Mol) in absolutem Äthanol (35 ml). Die Mischung wird bei 75-8O°C eine Stunde lang erhitzt, in Eiswasser (500 ml) gegossen, der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd auf 11 eingestellt. Man wäscht die wässrige Lösung mit Diäthyläther und kühlt mit Eis auf 5⁰C. Der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoff- säure unter Stickstoff auf 3 erniedrigt und die Lösung wird

- 18-

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mit Diäthyläther zweimal extrahiert. Man wäscht die Ätherschicht zweimal mit Wasser, gesättigter Salzlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft unter Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, das beim Stehen kristallisiert (4,9 g, 84# Ausbeute), Pp « 66,5-69⁰C (unkorr.). Die hohe Pestsubstanz wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt ein weißes kristallines Produkt, Pp * 68,5-7O⁰O (unkorr.).

Elementaranalyse: C ^ ^₁c

Ber.: C, 65,12; H, 6,83; N, 6,33. Gef.: C, 65,03; H, 6,72; N, 6,47.

Beispiel 8

1 -Pyrrolidincarboxamidin

Eine wässrige Lösung von 1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin, 1-Pyrrolidincarboxamidinsalz, wird mit Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von etwa 4 (Kongorot) angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase enthält das Hydrochloridsalz "von 1-Pyrrolidincarboxamidin, das durch Abstreifen des Wassers unter Vakuum gewonnen wird, wobei das Salz als Rückstand zurückbleibt. Palis gewünscht,läßt sich die freie Base leicht durch Neutralisation der Chlorwasser stoffsäure erhalten. Das Nitrat- und Sulfatsalz werden auf analoge Weise erhalten.

B e i s ρ i e 1

1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin. Salz mit Piperazin

1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin (8,9 g, 0,043 Mol) wird in 50 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung gibt man tropfenweise zu einer Lösung von Piperazin (1,85 g, 0,0215 Mol) in 50. ml Äthylacetat im Verlaufe von 5 Minuten. Die resultierende Mischung wird zum Sieden erhitzt und man gibt 200 ml Äthylacetat

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23 Ί 0572

hinzu. Man filtriert die resultierende Lösung, kühlt das FiI-trat und erhält 5,62 g weiße Kristalle, Fp = 135-139⁰C

Elementaranalyse: C₁^H₂5N₅OS

Ber.: C, 61,41; H, 7,90; N, 14,33; S, 10,93. Gef.: C, 61,34; H, 8,06; N, 14,81; S, 11,42.

Beispiel 10 4_t4'-/i)ithiobis)o-phenylencart)onyl)7-diinorpholin

Zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von Dithiosalicyloyldichlorid (12,3 g, 0,04 Mol) in 400 ml Benzol gibt man tropfenweise Morpholin (14,0 g, 0,16 Mol) in 25 ml Benzol und die Mischung wird eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Man entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum und löst den Rückstand in Methylenchlorid/Wasser. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Schicht mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Schichten werden nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem Kaliumcarbonat, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat

getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum und erhält ein öl (15,5 g), das anschließend kristallisiert. Umkristallisation des Produktes aus Benzol/Cyclohexan ergibt weiße Kristalle (11,5 g, 65$ Ausbeute), Fp = 146-148⁰C (unkorr.).

Elementaranalyse: ^C22^H24^N2°4^S2

Ber.: C, 59,44; H, 5,44; N, 6,30.

Gef.: C, 59,26; H, 5,44; N, 6,27. j

Beispiel 11

2.2'-DithiobiB(N.N-dimethylfrenzamia) \

Dithiosalicyloyl-dichlorid (11,4 g, 0,03 Mol) wird in refluxierenr dem Benzol (200 ml) gelöst und ein Überschuß an gasförmigem j

-.20

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Q4 23IÜ572

Dimethylamin wird unter der Oberfläche des Benzols eingeleitet. Die Mischung wird umgesetzt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, dabei erhält man ein rohes gelbes öl, das kristallisiert (9,5 g, 71% Ausbeute), Pp = 125-128⁰C (unkorr.). Die rohe Pestsubstanz wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle (8,3 g), Pp = 126-128⁰G (unkorr.).

Elementaranalyse: ^ci8^H20^N2°2^S2

Ber.: C, 59,97; H, 5,59? N, 7,77. Gef.: C, 60,51; H, 5,68; N, 7,92.

Beispiel 12

2.2'-DJtMoM s (N-methylbenzamid)

Dithiosalicyloyl-dichlorid (11,4 g, 0,037 Mol) wird in refluxierendem Benzol (200 ml) aufgelöst und ein Überschuß an gasförmigem Methylamin wird unter der Oberfläche des Benzols eingeleitet. Man entfernt das Benzol unter Vakuum, erwärmt den Rückstand und filtriert. Das feste Produkt wird aus Eisessig umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle (9,2 g, 72# Ausbeute), Ep - 218-219⁰C (unkorr.).

Beispiel 13 N»N-Diäthyl-o-mercaptobenzamid

2,2^I-Dithiobis(N,N-diäthylbenzamid) (12,8 g, 0,0307 Mol) wird in absolutem Äthanol (75 ml) bei 65-7O⁰C gelöst, zu dieser Lösung gibt man tropfenweise eine Mischung von Natriumborhydrid (2,35 g, 0,0614 Mol) in 50 ml absolutem Äthanol. Die Mischung wird eine Stunde lang bei 75-80⁰C erhitzt, in 50 ml Eiswasser gegossen und der pH wird mit Natriumhydroxyd auf 11 eingestellt. Man wäscht die wässrige Lösung mit Diäthylather und kühlt mit Eis auf 5⁰C. Der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure unter Stickstoff auf 3 erniedrigt und die Lösung wird zweimal mit

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Diäthyläther extrahiert. Man wäscht die Ätherschicht nacheinander mit Wasser, gesättigter Salzlösung, trocknet mit Natrium sulfat und dampft unter Vakuum ein, dabei erhält man ein Öl das kristallisiert (10,0 g, 78$ Ausbeute), Pp = 56-6O⁰C (un- korr.)· Die Pestsubstanz wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle (8,6 g), Fp = 58-60⁰C (unkorr.).

Elementaranalyse: C₁₁H₁

Ber.: C, 63,12; H, 7,22; N, 6,69. Gef.: C, 63,30; H, 7,34; N, 6,64.

• Beispiel 14 1.4-Bis(o-mercaptobenzoyl)piperazin

1f4-/Dithiobis(o-phenylencarbonyl)V-piperazin (11,3g, 0,0317 Mol) wird in absolutem Äthanol (100 ml) bei 65-70⁰C gerührt, dazu gibt man tropfenweise eine Mischung von Natriumborhydrid (2,4 g, 0,0634 Mol) und 50 ml absolutem Äthanol. Die Lösung wird umgesetzt und gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet, wobei man eine Pestsubstanz erhält (8,0 g, 70% Ausbeute), Pp = 225-228⁰C, Zersetzung (unkorr.) nach Ansäuern auf pH 3. Die Pestsubstanz wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhält weiße Kristalle (5,0 g), Pp = 224-226⁰C, Zersetzung (unkorr.).

Elementaranalyse: C₁₈H₁₈N₂O₂S₂

Ber.: C, 60,31; H, 5,06; N, 7,82. Gef.: C, 60,35; H, 5,00; N, 8,16.

Beispiel 15 o-Mercapto-N .N-dimethy !benzamid

a^-LithiobisiNjN-dimethylbenzamid) (6,1 g, ,0,017 Mol) wird in absolutem Äthanol (50 ml) bei 65-7O⁰C gerührt, daau gibt man tropfenweise eine Mischung aus Natriumborhydrid (1,3 g,

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0,034 Mol) und 30 ml absolutem Äthanol. Die Lösung wird umgesetzt und gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet, wobei man ein Öl erhält, das kristallisiert (4,3 g, 70$ Ausbeute), Pp = 37-44⁰C (unkorr.). Die Pestsubstanz wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle (2,2 g, 36$ Ausbeute), Pp « 42,5-45⁰C (unkorr.).

Elementaranalyse: CqH₁ .jNOS

Ber.: C, 59,63; H, 6,12; N, 7,73. Gef.: C, 59,29; H, 6,14; N, 7,77.

Beispiel 16 o-Mercapto-N-methy!benzamid

2,2'-Dithiobis(N-methylbenzamid) (7,4 g, 0,0216 Mol) wird in absolutem Äthanol (75 ml) bei 65-7O⁰C gelöst, dazu gibt man tropfenweise eine Mischung aus Natriumborhydrid (1,64 g, 0,0432 Mol) und absolutem Äthanol (50 ml). Die Lösung wird umgesetzt und wie in Beispiel 4 aufgearbeitet, dabei erhält man ein festes Produkt (5,5 g, 76$ Ausbeute), Fp = 88-92⁰C (unkorr.). Die Pestsubstanz wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle (4,3 g), Pp = 90-92⁰C (unkorr.).

Beispiel 17

1.1^t/Dithiobis(o-phenylencarbonyl)7dipiperidln

Zu einer Lösung von Dithiosalicyloyl-dichlorid (11,4 g, 0,037 Mol) in refluxierendem Benzol (300 ml) gibt man tropfenweise Piperidin (12,6 g, 0,148 Mol) in 100 ml Benzol; die Mischung wird umgesetzt und aufgearbeitet wie in Beispiel 1, dabei erhält man eine rohe Pestsubstanz (11,6 g, 71$ Ausbeute), Pp = 145-147⁰C (unkorr.). Die Pestsubstanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle (9,5 g), Pp ■ 148 bis 150°C (unkorr.)

Elementaranalyse: C₂^H₂₈N₂O₂S₂

Ber.: C, 65,42; H, 6,40; N, 6,36. Oef.: C, 65,20; H, 6,25; N, 6,53

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Claims

CASE: AHP-5476/5477f

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

R₁ und R₂ unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen, (Niedrig)alkoxyaryl mit 7-14 Kohlenstoffatomen, m-Trifluormethylaryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen azacarbocyclisehen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoffatomen, -CP₃, -P, -Cl, -Br, -J, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -SCN, -CONH₂, -SO₂NH₂, (Niedrig)alkylthio, (Niedrig)alkylsulfonyl, Di(niedrig)alkylamino, Carb(niedrig)alkoxy, Carboxy(niedrig)-alkyl, Carboxyl, (Niedrig)alkanoylamido bedeuten und zusammengenommen den ortho-kondensierten 1,3-Butadienylenrest darstellen; Y für einen der folgenden Reste steht: -N(Niedrigalkyl)₂;

NH . . ο

Il / \ Il

-NH-C-NH₂; -N N—C-C ^) ; -NH-NH₂; NHOH;

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-NH-niedrigalkoxy; -NH-niedrigalkoxyaryl mit 7-12 Kohlenstoffatomen; -NH-aralkyl mit 7-14 Kohlenstoffatomen; -N(2-pyridyl); Morpholino;

N NR₅; -NHnC I Ii -NHN-( )i und

worin

R₅ und R. unabhängig -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, (Niedrig) alkoxy aryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Azacycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen, einen azacarbocyclischen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoffatomen, -CF^, -F, -Cl, -Br oder J bedeuten;

R₅ für -H, Niedrigalkyl, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, p-Chlorphenyl oder Aralkyl mit 6-14 Kohlenstoffatomen steht;

η eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R^ und Rp unabhängig voneinander -H, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, -CF,, Di(niedrig)alkylamino, Carbamyl ' oder (Niedrig)alkanoylamidoreste bedeuten und zusammengenom- ; men den ortho-kondensierten 1,3-Butadienylenrest darstellen;

Y für einen der folgenden Reste steht: -N(niedrigalkyl)₂,

NH / ^ O /—γ^Ά1 _/

-NH-C-NH₂, -N N-C —\Öj und -N

HS
worin

ι R, und R, unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, -NO₂, -NH₂, Di(niedrig)alkylamino, -OH,

- 25 -

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-SH oder Nledrigalkylthio bedeuten; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Verbindungen nach Anspruch 1 der Pormel:

R₁, R₂, R, und R, unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, -NO₂, -NH₂, Di(niedrig)alkylamino, -QH, -SH oder Niedrigalkylthio bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Amidinsalz ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Salz ein 1-Pyrrolidine ar boxami dinsalz ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(o-Mercaptobenzoyl)piperidin.

7. Salz nach Anspruch 1, nämlich t-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin · 1-Pyrrolidinearboxamidin.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Salz das Salz mit einem Metallkation ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich /~1-(o-Mercapto-"benzoyl) pyrr olidiii7 ₂Zn.

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10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

!■ daß das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Aminsalz ist. j

15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Dimethyl-omercaptobenzamid.

16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Amidino-4-f luor— 2-mercaptobenzamid.

17· Verfahren zur Herstellung von o-Meroaptobenzamiden, dadurch gekennzeichnet, daß ein primäres oder sekundäres Amin mit

(a) einem 2-imino-1,3-benzothiazin-4-on der Formel:

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(o-Mercaptobenzoyl)-pyrrolidin-Piperidinsalz.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(o-*Mercaptobenaoyl)pyrrolidin-Piperazinsalz.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Diäthyl-omercaptobenzamid. _j

.14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1,4-Bis(o-Mercaptobenzoyl)-piperazin.

. j

worin

R₁ und Rp <lie in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird, um Aminolyse der heterocyclischen Amidbindung , und Deamidinierung zu erreichen; oder mit

- .27- .. _L_

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23

(b) einem (o-Chlorcarbonylphenyl)disulfid der Formelt

bei einer Temperatur zwischen etwa 30⁰C und etwa 150⁰C in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird und- anschließend das DiSulfid reduziert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß als Amin ein Mono- oder Di-Aza-heterooyolus mit 4-7 Kern-Kohlenstoff atomen verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet,

j daß als Amin Dimethylamin und als inertes Lösungsmittel Benzol ! verwendet wird.

20. Verfahren nach Anspruch 17» dadurah gekennzeichnet» daß ale Amin das Guanidin verwendet wird.

21. Verfahren nach Anspruoh 17» dadurch gekennzeichnet» daß als Lösungsmittel ein Mono- oder Di-Aza-heterooyclue verwendet wird, der 4-5 Kern-Kohlenstoffatome enthält.

22. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet» daß das o-Mercaptobenzamid und das Deamidinierungsprodukt getrennt werden und das N-Amidinoprodukt durch Ansäuern einer wässrigen Lösung des N-Amidinoealzee des Benzamides, Extraktion des Benzamides mit einem organischen Lösungsmittel, Abtrennung der wässrigen Phase und anschließende Entfernung des Wassers gewonnen wird, so daß das N-Amidinoderivat als Rückstand erhalten wird.

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23. Medikament, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Z für -SH oder

steht, ;

R.J und R₂ unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen, (Niedrig) alkoxy aryl mit 7 - 14 Kohlenstoff- ' atomen, m-Trifluorinethylaryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, einen azacarbocyclischen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoff- \ atomen, -CP-, ^P, -Gl, -Br, -J, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -SCN, ' -CONH₂, -SO₂NH₂, (Niedrig)alkylthio, (Nierig)alkylsulfonyl, Dl(niedrig)alkylamino, Carb(niedrig)alkoxy, Carboxy(niedrig)alkyl, Carboxyl, (Niedrig)alkanoylamido bedeuten und zusammengenommen ; den ortho-kondensierten 1,3-Butadienylenrest darstellen;

Rg, alleine genommen, -H oder Niedrigalkyl bedeutet; R₇, alleine genommen, -H, Niedrigalkyl, ...,.,·.

-C-NH₂, -NH₂, -OH, Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxyaryl mit 7 - 12 j Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-14 Kohlenstoffatomen oder 2-Pyridyl bedeutet, und

j Rg und R₁- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Reste bilden: ^l

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-NHN

{ NR.-

und wenn X die Dithioäthergruppe enthält, -N₁

R* und R, unabhängig voneinander -H, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, (Ni edrig) alkoxy aryl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Azacycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen, einen azacarbocyclisehen aromatischen Rest mit 5-9 Kohlenstoffatomen, -CP₅, -P, -Cl, -Br oder J bedeuten;

R₅ für -H, Niedrigalkyl, Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, p-Chlorphenyl oder Aralkyl mit 6-14 Kohlenstoffatomen steht;

η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, in Kombination mit einem AdjuvanS, das gegenüber dem Wirkstoff chemisch inert ist, in Form von Dosiseinheiten.

24. Medikament nach Anspruch 23, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel:

—N

■R,

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INSPECTED

AEF-!

R₁, R₂, R₅ und R₄ unabhängig voneinander -H, NiedrigalleyI, Hiedrlgalkoxy, Halogen, -NO₂, -NH₂, Di(niedrig)alkyl*aino_t -QH, -SH oder Niedrigalkylthio bedeuten; sowie deren pharma- teutieoh verträgliche S ale β.

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