DE2363786A1 - Substituierte 5-sulfamylbenzoesaeuren, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende blutlipidspiegel senkende mittel - Google Patents

Substituierte 5-sulfamylbenzoesaeuren, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende blutlipidspiegel senkende mittel

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DE2363786A1
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Description

RECHTSANWÄLTE , Iq η
DR. JUR. DI-L-CHEM. WALTER BEIi öl U8Zi
ALFRED 1-!OiFPEMES
DR, JUR. DIPL-O^M. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HAN3 CHR. BEIL FRANKFURT AM MAlN-HOCHSf AOELONSTKASSfcM
Unsere Nr. 19 Ο63 Pr/br
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Substituierte 5-Sulfamylbenzoesäuren, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Blutlipidspiegel senkende Mittel.
Zusatz zur Patentanmeldung P 21 45 686,0 - unsere Nr.17 359 ~
Die Patentanmeldung P 21 45 686.0 betrifft bestimmte Z-substituierte 5-Sulfamylbenzoesäuren, die sich als Mittel zur Senkung des Blutlipidspiegels eignen.
Es wurden nun bestimmte substituierte 5-Sulfamylbenzoesäuren gefunden, die außer in 2-Stellung auch in 3-» 4- und 6-Stellung substituiert sein können und sich ebenfalls als wirksame Mittel zur Senkung des Blutlipidspiegels eignen.
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Die Atherosklerose, eine Form der Arteriosklerose, ist gekennzeichnet durch die Anreicherung von Lipiden in der · Aorta und den Coronar-, Cerebral- und peripheren Arterien der unteren Gliedmaßen. -Wenn der Gehalt an diesen Stoffen zu stark zunimmt, entsteht das Risiko einer Thrombose oder Arterienverstopfung. .
Es wurde nun gefunden, daß die an dieser Krankheit Leidenden einen erhöhten Plasmalipoproteinspiegel aufweisen, wobei Cholesterin und Triglyceride den Hauptanteil ausmachen. Zwar sind die Ursachen für die Krankheit noch nicht ganz erkannt worden, jedoch nimmt man an, daß ß-Lipoproteine eine wichtige Rolle dabei spielen,und es \«rird eine Diät empfohlen, die zu niedrigen 2-Lipoproteinspiegeln führt. Daneben werden verschiedene therapeutis-che Mittel, wie östrogene, Thyroxinanaloga und Sitosterqlpräparate angewendet, um den Plasmacholesterinspiegel in den für diesen Zustand Anfälligen zu senken.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte mono- und disubstituierte 5~Sulfamylbenzoesäuren wirksame Mittel zur Erniedrigung des Plasmalipidspiegels sind."Diese Verbindungen versprechen daher für die Behandlung von Atherosklerose und ähnliche Herzkranzgefaßkrankheiten, die mit erhöhtem Lipidspiegel verbunden sind, von großem Viert zu sein.
Eine Reihe von Sulfamylbenzoesäuren, die sieh als Mittel zur Förderung der Harnsäureausscheidung im Urin und somit zur Bekämpfung von Rheumatismus und Arthritis eignen, werden in der Patentanmeldung 2 1OQ 339 beschrieben. Keines der 5-Sulfamy!verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch demonstriert Harnsäure'fiusscheidende Wirkung.
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über das Vermögen der 5-Sulfanylbenzoesäuren, de η Plasmalipidspiegel zu senken, ist jedoch bisher nichts bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, daß Blutlipidspiegel gesenkt werden können, wenn einem an Hyperlipämie leidenden Säugetier eine 5~Sulfamy!benzoesäure oder deren Amide, niedere Alkylester oder Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen verabreicht werden, wobei diese Verbindungen in der 2-Stellung durch ein VFasserstoff-, Chlor-, Fluoroder Bromatom oder einen Methoxy-, Methyl-, Diniederalkylamino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest und in der 3-, 1J- oder 6-Stellung durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder einen Methoxy-, Trifluormethyl- oder Methylrest substituiert sind.
Von der Erfindung, werden außerdem Verbindungen umfaßt, in denen der Substituent in 2-Stellung ein^Trifluormethyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylrest bedeutet.
Die hypocholesterämische Wirkung scheint allen diesen mono- und disubstituierten 5-Sulfamylbenzoesäuren zuzukommen, jedoch wird man natürlich solche Substanzen vermeiden, die in den für die Behandlung erforderlichen Konzentrationen als toxisch bekannt sind.
Eine Unterklasse.von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt die Formel
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- .Jf -
worin Q ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einen Methoxy-, Methyl-, Diniederalkylamino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest, T ein Chlor-, Fluoroder Bromatom oder einen Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-
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alkylrest und R 'einen Niederalkylrest oder einen Phenylalkylenrest der Formel
bedeuten, worin η 0 bis 3 und R und R jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei R und R ' zusammen mit dem Stickstoff, mit dem -sie verknüpft sind, einen heterocyclischen Ring, wie einen Morpholino-, Piperidino-, Mono- und Dimethylpiperidino- oder Hexamethyleniminorest bilden können.
Die erfindungsgemäßen Sulfamylbenzoesäuren erwiesen sich als gut verträglich in Form der freien Carbonsäure. Gegebenenfalls können sie jedoch als Amid, Niederalkylester oder Salz einer pharmakologisch verträglichen Base verabreicht werden.
Zu den Amiden gehören nicht nur die nichtsubstituierten Amide, sondern Amide von pharmakologisch verträglichen Aminen, wie beispielsweise die Aminosäuren, wie Glycin oder ty-Aminobuttersäure. Die Amide lassen sich leicht durch Standardmethoden herstellen, wie beispielsweise durch Behandlung des entsprechenden Sulfamylbenzoesäureesters in Alkohol mit Ammoniak oder durch Kombination
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des entsprechenden Sulfamylbenzoylchlorids mit Amin unter basischen Bedingungen und Ausfällen des Amidproduktes mit Mineralsäure.
Von den Niederalkylestern wird im allgemeinen der Kthylester bevorzugt. Außerdem können Ester von komplexen Alkoholen, wie Acetamidoäthy!alkohol, verwendet werden. Die Ester lassen sich durch Kondensation der Säure mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators herstellen.
Zu den pharmakologisch verträglichen Salzen gehören die Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze sowie die Salze mit pharmakologisch verträglichen Aminen. Die Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, wie z.B. durch Zugabe der Säure zu einer wäßrigen Lösung, die eine äquivalente Menge der entsprechenden Base enthält, und anschließende Einengung, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Zwar können Salze aus pharmakologisch unverträglichen Basen nicht therapeutisch genutzt werden, jedoch können sie zu ih^r Reinigung verwendet v/erden. So kann z.B. eine unreine Säure dadurch gereinigt werden, daß sie in einer wäßrigen Lösung gelöst wird, welche eine pharmakologisch unverträgliche Base enthält, -worauf die entstandene Salzlösung mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, um nichtsaure Verunreinigungen zu entfernen. Die freie gereinigte Säure wird dann isoliert, indem die wäßrige Lösung angesäuert und filtriert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zx*ar parenteral verabreicht werden, jedoch wird die orale Verabreichung bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Produkte werden in vivo
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an der Ratte auf hypοlipämisehe Wirksamkeit untersucht. Gruppen von je 4 Tieren normaler männlicher Sprague-Dawley (Charles River)-Ratten-mit einem Gewicht von 160 bis 220 g wurden mit Rattenfutter, das die Testverbindung enthielt, xvährend 2 Über-Macht-Futterperioden gefüttert. Am Morgen des 3· Tages wurden die Tiere anästhetisiert und das Blut aus der Bauchaorta entnommen. Das gesamte Plasmacholesterin wurde nach der Methode von Carr tmd Drekter, Clin.Chem. 2, 353 (1956) bestimmt. Die meisten Versuche wurden bei einer Konzentration der Testverbindung im Putter von 0,15 bis 0,25 Gew.-% durchgeführt, jedoch wurden in manchen Fällen auch geringere Konzentrationen von 0,01 bis 0,10 Gew.-# angewendet, vrenn eine besonders hohe ■ Wirksamkeit erwartet wurde. Der Plasmacholesterinspiegel der behandelten Tiere war bedeutend niedriger als der der Tiere, die die Verbindung nicht erhalten hatten.
Dieser pharmakologische Test zur Messung der hypocholesterämischen Wirksamkeit ist ein zuverlässiger Hinweis darauf, daß eine ähnliche Wirksamkeit beim Menschen erwartet werden kann. Tatsächlich wurden schon Verbindungen, die sich bei der Ratte als wirksam erv/iesen hatten, auch beim Menschen mit gleichem Erfolg getestet. p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester, im Handel als Atromid-S erhältlich, ist ein gut bekanntes und klinisch erprobtes hypocholesterämisches Mittel und bewirkt einen 30 bis 35£igen Cholesterinabfall in der Ratte bei Verabreichung in O,25^iger Konzentration im Futter.
Bei Menschen wird ein Individium, das einen Plasmacholesterin· spiegel von über 260 mg£ (mg je 100 ml) oder einen Plasmatriglyceridspiegel von über 150 mg£ hat, als hyperlipämisch bezeichnet. Der hier verwendete Ausdruck "Lipide" umfaßt im weiteren Sinne Triglyceride,. Cholesterin, Phospholipide
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und freie Fettsäuren. Plasmalipide finden sich im Körper in Form von Lipoproteinen, d.h. Proteinkomplexen. Diese können durch Elektrophorese in mehrere Fraktionen aufgeteilt werden: hochdichtes oder a-Lipoprotein, das einen hohem Gehalt an Phospholipiden aufweist; niedrigdichtes oder ß-Lipoprotein, das einen größeren Gehalt an Cholesterin aufweist; sehr niedrigdichtes oder Prä-ßlipoprotein und Chylomikronen, wobei die letzteren beiden Fraktionen eine größere Menge an Triglyceriden enthalten. In" einer Einzelperson kann eine der vier Fraktionen erhöht sein. Die erfindungsgemäßen Mittel erniedrigen-Plasmalipoprotein nebst zugehörigem Cholesterin und Triglycerid und können somit als sehr nützlich für hyperlipoproteinämische Patienten-angesehen v/erden.
Unter den Verbindungen der bevorzugten Klasse sind 2,3-Dichlor-5-(cis-3,5-dimethyl-piperidinosulfonyl)benzoesäure und 2,3-Dichlor-5-(N-äthyl-N-/2-p-chlorphenäthyl7-aminosulfonylbenzoesäure besonders vorteilhaft.
Die optimale Dosis für eine spezifische Verbindung hängt natürlich von der relativen Wirksamkeit der Substanz und dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Patienten ab. Ein ungefährer Anhalt für die geeignete Dosis ist die Wirksamkeit bei der Ratte mit Bezug auf einen Standard, der am Menschen erprobt ist, wie z.B. Atromid-S. Bei der Bestimmung der relativen Wirksamkeit werden Dosis/ Reaktionskurven aus den Rattenversuchen für mehrere Dosismengen, z.B. 7 Dosen, aufgestellt. Eine Verbindung, die sich als doppelt so wirksam erweist, wie der Standard in diesem Test, wird im allgemeinen in der Toxikologie zur Verwendung bei halber Dosis als der Standard vorgesehen.
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Unter Berücksichtigung aller dieser Faktoren wird als wirksame tägliche Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen eine Menge von etwa 0,3 bis etwa 3 g/Tag in Einzel- oder Mehrfachdosen oder von etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht angesehen. Diese Werte können jedoch nach oben und unten variiert werden.
Die erfindungsgemäßen Sulfamylbenzoesäuren können entweder allein oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger verabreicht werden. Sie können mit verschiedenen Trägern zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, Lösungen usw. verarbeitet werden. Zu den geeigneten Trägern gehören feste Streckmittel, wäßrige"Medien und nichttoxische organische Lösungsmittel. Die oralen Präparate können .mit Süß- und Geschmacksstoffen in üblicher Weise versehen werden.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen der Sulfamy!benzoesäure in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollosungen angewendet werden, sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. Solche Lösungen sind für die intramuskuläre und die subkutane Verabreichung geeignet. Sterile wäßrige Lösungen sind außerdem für die intravenöse Injektion an ;wendbar, sofern der pH-Wert entsprechend eingestellt und das Verdünnungsmittel mittels Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht worden ist. Die hier beschriebenen Verbindungen können auch in anderen Fällen abnormen Stoffwechsels verwendbar sein, wie z.B. bei Diabetes, Pankreatitis, Herkranzerkrankungen und Cerebrovaskularerkrankungen. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Sulfamylbenzoesäuren, den Lipidstoffwechsel zu regulieren, kann also auch bei der Bekämpfung dieser
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Krankheiten ausgenützt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch bekannte Reaktionen, wie sie in den nachstehenden Reaktionsscheinen 1 bis 4 zusammengefaßt sind, leicht herstellen.
I HI stellt die Chlorsulfonierung einer 2-substituierten
Benzoesäure dar, worin X Fluor j Chlor, Brom oder Methyl und T Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl bedeuten;
II—£11 stellt die Reaktion einer 2-substituierten. 5-Chlorsulfonylbenzoesäure mit Amin in Gegenwart eines Alkalis oder in einem nichtwäßrigen Medium, wie Methylenchlorid, dar;
III ——)IV stellt den Ersatz eines 2-Halosubstituenten durch eine 2-Aminogruppe dar, der durch Rückflußbehandlung der Sulfamylbenzoesäure mit dem entsprechenden Amin bewirkt wird;
III —^V stellt den Ersatz eines 2-Halosubstituenten durch eine 2-Alkoxygruppe dar, der durch Erhitzen der Sulfamylbenzoesäure mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Natriumhydrid bewirkt wird;
III —*VI stellt den Ersatz eines 2-Halosubstituenten durch eine Methylthiogruppe dar, der durch Erhitzen der Sulfamylbenzoesäure mit Natrium- oder Kaliumsalz von Methylmercaptan bewirkt wird;
III >VII stellt den Ersatz eines 2-Halosubstituenten
durch eine 2-Hydroxylgruppe dar, der durch Erhitzen der Sulfamylbenzoesäure in Gegenwart eines starken Alkalis, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bewirkt wird;
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IX >»X stellt die Chlorsulfonierung einer substituierten
Benzeosäure dar, worin T ein Substituent in der 3~ oder ^-Stellung ist und Fluor, Chlor, Brom,Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy bedeutet;
X *XI stellt die Reaktion einer substituierten 5-Chlor-
sulfony!benzoesäure mit einem Amin in Gegenwart eines Alkalis oder in einer nichtwäßrigen Lösung, wie Methylenchlorid, dar;
XII—^XIII stellt eine Reihe von Reaktionen dar, in denen eine 5-riitro-6-substituierte Benzoesäure (oder ttiederalkylester), worin T Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl bedeutet, in die entsprechende 5-sulfamyl-6-substituierte Benzoesäure auf dem Wege über die Reduktion der Nitrogruppe umgewandelt wird unter Verwendung von Stannochlorid und anschließend der Aminorest diazotiert und das entstehende Diazoniumsalz mit Schwefeldioxid unter Bildung von Sulfonylchlorid umgesetzt wird, das dann anschließend mit einem geeigneten Amin in Gegenwart von Alkali oder in einem wäßrigen Medium, wie Methylenchlorid umgesetzt wird, und . -
XIV —^XV stellt die N-Alkylierung einer substituierten 5-Phenyl- oder -phenylalkyl-aminosulfony!benzoesäure dar, beispielsweise durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat in Gegenwart von wäßrigem Alkali, worin Q1R °, R11, R , T und η vorstehende Bedeutung haben.
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■ Schema
.COOH
. ClSO3H
II
R2NH
R2NSO,
COOH
II, I
Jl2NH
COOH X
IV
III
NaOH
VI VII .
Schema 2"
ClSO H ClO^S ^ ^ JCO„Η
IX
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χι
XII
T
CO2H
Thj
' Schema 5
XIII
HNO,
SO,
,11 ^C-
Schema 4
H . - R NSO-
^n 2^ ^ COOH
10
. XIV
R-
COOH
XV
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Die zu den erfindungsgemäßen Produkten führenden entsprechenden Ausgangsstoffe sind entweder handelsübliche Reagentien oder aber Verbindungen, deren Synthese entweder in der chemischen Literatur bereits beschrieben wurde oder die sich durch chemische bekannte Reaktionen herstellen lassen.
Nachstehende Beispiele dienen der v/eiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
2,3-Dichlor-5-(cis-3,5-dimethyIpiperidinosulfonyDbenzoesäure " ·
5,3 g (45,5 mMol) Chlorsulfonsäure wurden portionsweise binnen 5 Minuten mit 1,0 g (5,2 mMol) einer handelsüblichen 2,3-Dichlorbenzoesäure versetzt undjdas Gemisch 2 Stunden lang auf 155°C erhitzt. Die Reaktion wurde, gekühlt, in 100 g Eis gegossen und der ausgefallene- Peststoff abfiltriert. Ausbeute 1,03 g, Schmelzpunkt 135-l45°C, die Sublimation bei 163°C ergab 819 mg, Schmelzpunkt l48-151°C,2,3-Dichlor-5-chlorsulfony!benzoesäure.
374 mg (3,3 mMol) Cis-3,5-dimethylpiperidin in 3 ml Methylenchlorid wurden mit 192 mg (0,66 mMol) 2,3HDichlor-5-chlorsulfony!benzoesäure versetzt und das Gemisch 1,5 Stundenunter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand- zwischen 25 ml In Natriumhydroxidlösung und Diäthylather verteilt.. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 6n Salzsäure angesäuert und das dabei entstehende, ausgefallene Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute 230 mg, Schmelzpunkt 235-238oC. Umkristallisation aus Acetonitril ergab das gereinigte Produkt mit'einem Schmelzpunkt von 244-245Γ
A09828/1101
c.
2363788
Analyse: Berechnet für CL^iL^O^^
C 45,91; H 4,69; N 3,84 gefunden: G 46,13; H 4,70; N 3*76.
Beispiel 2
Man verfuhr nach Beispiel 1 unter Verwendung.von 2,3-Dichlorbenzoesäure und dem entsprechenden Amin und erhielt folgende Verbindungen:
2,3-Dichlor-5-piperidinosulfony!benzoesäure, Schmelzpunkt 193 - 19k°Ct
2,3-Dichlor-5-di-n-butylaminosulfony!benzoesäure, Schmelzpunkt l6l - l62°C und
2,3-Dichlor-5-(2-p-chlorphenäthy laminosulf onyl benzoesäure, Schmelzpunkt 157 - 158,5°C.
Beispiel 3
2,3-Dichlor-5- (N-äthyl-N-Z^-p-chlorphenäthylT-amino.-sulfonyl)benzoesäure
2 g (4,9 mMol) 2,3-Dichlor-5-(2-p-chlorphenäthylamin osulfonyDbenzoesäure wurden 4 Stunden lang bei Rückflußtemperatur mit 2,32 g (15 mMol) Äthyljodid in 20 ml Äthanol, das 15 ml In Natriumhydroxidlösung enthielt, umgesetzt. Das durch Ansäuern und Verdünnen mit Wasser erhaltene rohe Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute 1,04 g, Schmelzpunkt 142 - 144°C.
Analyse: Berechnet für C.„H.CO..NSC1_:
1 / XD H S>
C 46,75; H 3,66; N 3,21 gefunden:- C 46,77; H 3,61; N 3,22.
40 98 28/1IQI
Beispiel h
Man verfuhr nach Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden 2,3-disubstituierten Benzoesäure und dem entsprechenden Amin als Ausgangsverbindung/erhielt folgende Verbindungen:
2,3-Difluor-5-(cis-3,5-diinethylpiperidinosulfonyl benzoesäure, Schmelzpunkt 257-259°O;
2,3-Difluor-5-(2-p-ehlorphenäthylaminosulfonylbenzoesäure, 2,3-Difluor-5-morpholinosulfonylbenzoesäure, 2,3-Dibrom-5-dimethylaminosulfony!benzoesäure, 2-Brom-3~chlor-5-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 2-Chlor-3-brom-5-di-npropylaminosulfony!benzoesäure, 2-Chlor-3-brom-5~(3,4-dichlorbenzylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-Methyl-3~fluor-5-(4-methylpiperidinosUlfonyl)benzoesäure, 2-Methyl-3-fluor-5-di-n-propylaminosulfony!benzoesäure, 2-Methyl-3-fluor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Methy1-3-fluor-5-(2-p-chlorphenäthylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-Chlor-3-methyl-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulf onyl )benzoesäure, 2-Chlor-3-methyl-5-(2-p-chlorphenäthylaminosulf onyl)benzoesäure, 2-Methyl-3-chlor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Methyl-3~ chlor-5-(2-p-chlorphenäthylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-Fluor-3-chlor-5-(cis-3>5-dimethylpiperidinosulfonyl)-benzoesäure, 2-Fluor-3-chlor-5~diäthylaminosulfonylbenzoesäure, 2-Pluor-3-methyl-5-phenylaminosμlfony!benzoesäure, 2-Fluor-3-chlor-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2-Fluor-3-trifluormethyl-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulf onyDbenzoesäure, 2-Chlor-3-trifluormethyl-5-diäthyl- ; aminosulfony!benzoesäure, 2-Methyl-3-methoxy-5-diäthy1-aminosulfony!benzoesäure, 2-Methyl-3-methoxy-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2-Methyl-3-methoxy-5-(2-p-tolyläthylaminosulfonyDbenzoesäure und 2,3-Dimethyl-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyDbenzoesäure, Schmelzpunkt 225i5-227°C.
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Beispiel 5
.2,4-Dichlor-5-piperidinosulfony!benzoesäure
Eine gerührte Suspension von 1,7 g (0,02 Mol) Piperidin und 5,8 g (0,02 Mol) 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzOe-'säure (Sturm et al., Ber. 99, 328 (1966) ) in 70 ml Wasser und auf 15°C abgekühlt wurde tropfenweise mit 50 ml In Natriumhydroxid behandelt* Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und ließ es 1 Stunde stehen. Die trübe Suspension wurde filtriert und das klare Piltrat mit 12n Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 7,7 g, Schmelzpunkt 2OO-2O5°C. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe besaß einen Schmelzpunkt von 2O5-2O6°C.
Analyse: Berechnet für C H 0 NSCl.:
C 42,62; H 3,87; N 4,14 gefunden: C 42,35; H 3,77; N 3,98.
Beispiel 6
Wenn man das in Beispiel 5 verwendete.,Piperidin durch ein entsprechendes Amin ersetzt, erhält man folgende Verbindungen:
2,4-Dichlor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, Schmelzpunkt 236-237°C,
2, 4-Dichlor-5-di-n-propylaminosulfony!benzoesäure, Schmelzpunkt l6l-l62°C und
2,4-Dichlor-5-(2-p-chlorphenäthylaminosulfonylbenzoesäure , Schmelzpunkt 192-194°Ca
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Beispiel 7
2,i}-Dichlor-5-(N-äthyi-N-/2-p-chlorphenäthyl.7-aminosulfonyl)benzoesäure
Man verfuhr nach Beispiel 3» verwendete jedoch 2,5 g (6 mMol) 2,1i-Dichlor-5-(2-prchlorphenäthylaminosulfonyl)-benzoesäure und 3,12 g (0,02 Mol) Äthyljodid als Ausgangsstoff und erhielt 1,74 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132-134°C.
Beispiel 8
Man verfuhr nach Beispiel I9 jedoch unter Verv/endung der entsprechenden 2,4-disubstituierten Benzoesäure, Chlorsulfonsäure und dem entsprechenden Amin als Ausgangsverbindungen und erhielt folgende Verbindungen:
2,4~Diehlor-5-dimethylaminosulfony!benzoesäure, 2,4-Dichlor-5-(4,4-dimethyIpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2,4-Difluor-5-(3-p-bromphenylpropylaminosulfonyl)benzoesMure, 2,4-Difluor-5-morpholinosulfony!benzoesäure, 2-Fluor-4-chlor-5-(3-chlorphenylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-Pluor-4-chlor-5-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 2-ChIOr-Jjfluor-5-(2,4-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Chlor-4-fluor-5-(2-p-methylphenäthylaminosulfonyl)benzoesäure, 2, ii-Dibrom-S- (cis-3,5-äimethylpiperidinosulfonyl) benzoesäure, 2, il-Dibrom-5-diäthy laminosulfony !benzoesäure, 2,4-Bibrom-5-phenylaminosulfony!benzoesäure, 2-Brom-4-chlor-5-(4-methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Brom-4-bhlor-5-hexaraethyleniminosulfony!benzoesäure, 2-Brom-4-methyl-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2-Bron-4-methyl-5-(2-pchlorphenäthylaminosulfonyDbenzoesäure, 2-Methyl-4-brom-5-diäthylaminosulfony!benzoesäure, 2-Chlor-4-methyl-5-marpHolinosulfony!benzoesäure, 2-Chlor-4-methoxy-5-(2-
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methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Chlor-4-methoxy-5-(2-chlor-f{-brombenzylaminosuljE>oriyl)benzoesäure9 2-Brom-4-methoxy-5-(2-/3, ^-dimethylphenäthyl/aminosulfonyDbenzoesäure, 2-Chlor-il-methoxy-5-(3->/2'-niethyl-1i-chlorphenylpropyl;7· aminosulfonyl)benzoesäure, 2-Pluor-4-methyl-5-piperidino-. sulfony!benzoesäure, 2-Fluor-4-methyl-5-phenylaminosulfonylbenzoesäure, 2-Fluor-4-methoxy-5-hexamethyleniininosulfony!benzoesäure, 2, iJ-Dimethyl-S-morpholinosulfonylbenzoesäure, 2,4-Dimethyl-5-di-i-propylaminosulfonylbenzoesäure/ 2-Methyl-if-methoxy-5-di-n-propylaminosulfonylbenzoesäure, 2-Methyl-^-methoxy-5-niorpholinosulfony!benzoesäure, 2-Methyl-4-methoxy-5-phenylaminosulfony!benzoesäure und 2-Me-thyl-4-methoxy-5-hexaInethyleninlinosulfony !benzoesäure.
Beispiel 9
2,6-Dichlor-5-piperidinosulfony!benzoesäure
a) Eine gerührte Lösung von 10,6 g (0,09 Mo!) Chlorsulfonsäure wurde mit 1,91 S (0,01 Mol) einer handelsüblichen 2,6-Dichlorbenzoesäure versetzt und die dabei entstehende Reaktionslösung 75 Minuten lang auf 155°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, in 100 ml Eisv/ässer gegossen und der dabei entstehende weiße Niederschlag filtriert und getrocknet. Ausbeute 1,8 g, Schmelzpunkt 155-l6O°C. Umkristallisation aus Chloroform ergab 1,2 g 2,6-Dichlor-5-chlorsulfony!benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 17O-171°C , ·
Analyse: Berechnet für C L0.C1 S:
C 29,04; H 1,04 gefunden: C 29,30; H 1,05.
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1,95 g (0,0165 Mol) Piperidin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurden mit 96O mg (3,3^MoI) 2,6-Dichlor-5-chlorsulfony!benzoesäure portionsweise versetzt und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungs mittel und überschüssiges Amin wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 15 ml 2n Natriumhydroxid gelöst. Die wäßrige basische Lösung wurdemit 2 χ 50 ml Äther extrahiert und mit 6n Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene gummiartige Produkt wurde filtriert, getrocknet und aus Hexan kristallisiert. Ausbeute 1,1 g, Schmelzpunkt 145-15O°C. Eine kleine Probe vmrde aus Acetonitril umkristallisiert und besaß einen Schmelzpunkt von 0
Analyse: Berechnet für 1215112
C-42,62; H 3,87; N 4,1*1 gefunden: C 42,56; H 4,00; N 4,02.
Beispiel 10
Unter Verwendung der in Beispiel 9a hergestellten 2,6-Dichlor-5-chlorsulfony!benzoesäure und dem entsprechenden Amin erhielt man folgende Analoge: 2,6-Dichlor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, Schmelzpunkt 157-159°C,
2,6-Dichlor-5-di-n-propylaminosulfony!benzoesäure, Schmelzpunkt 137-138°C und
2,6-Dichlor-5-(2-p-chlorphenäthylaminosulfony1benzoesäure, Schmelzpunkt 90 - 910C.
Beispiel 11
verfuhr nach Beispiel 3 unter Vervrendung von 350 mg 2,6-Dichlor-5-(2-p-chlorphenäthylaminosulfonyl)benzoe-
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säure und 1 ml Äthyljodid und erhielt 2,6-Dichlor-5· (N-äthyl-M-^-p-chlorphenäthylTarninosulfonyl) benzoesäure, Schmelzpunkt
Beispiel 12
Man verfuhr nach Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Amins, der entsprechenden 2,6-disubstitutuierten Benzoesäure und Chlorsulfonsäure als Ausgangs-.verbindungen und erhielt folgende Verbindungen: 2,6-Dichlor-5~morpholinosulfony!benzoesäure, 2,6-Dichlor- 5-di-n-butylaminosulfony!benzoesäure s 2,6-Dichlor-5-(ty-brombenzylaminosulfony1)-benzoesäure, 2-Fluor-6-chlor-5-piperidinosulfony!benzoesäure , 2-Pluor-6-chlor~5-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 2-Pluor-6-chlor-5-dimethylaminosulfony!benzoesäure, 2,6-Difluor-5-(3,Jj-dichlorphenylaminosulfonyi)-benzoesäure, 2,6-Difluor-5-morpholinosulfony!benzoesäure, 2,6-Difluor-5-(H,4-dimethyIpiperidinosulfony1benzoesäure, 2,6-Difluor-5-(3s5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Methyl-6-chlor-5-diäthylaminosulfony!benzoesäure, 2-Methyl-6-chlor-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2-Chlor-6-methyl-5-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 2-Chlor-6-methyl-5-(4-tolylaminosulfonyl)benzoesäures 2-Chlor-6-methyl-5-(3~2l'i~bromphenylpropyl/-aminosulf ony 1) benzoesäure , 2-Methyl-6-brom-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2-Methyl-6-brom-5-(^-tolylaminosulfonyDbenzoesäure, ^-Brom-ö-methyl-S-piperidinosulf ony !benzoesäure j, 2-Brom-6-methyl-5-(1i-tolylaminosulfonyl)benzoesäurei 2-Chlor-6-brom-5~di-n-propylaminosulfony!benzoesäure, 2-Chlor-6-brom-5-morpholinosulfony!benzoesäure, S-Brom-ö-chlor-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2,6-Dimethyl-5-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 2,6-Dimethyl-5-(4-biphenylaminosulfonyl)benzoesäure, 2,6-Dimethyl-5~diäthylaminosulfony!benzoesäure Und 2,6-Dimethyl-5-(cis-3,5-dimethyIpiperidinosulfonyl)benzoesäure.
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Beispiel 13
4-Chlor-5-di-n-butylsulfamy!benzoesäure
Eine Lösung von 3,9 g (0,03 Mol) Di-n-butylamin in 15 ml Methylenchlorid wurde mit 2,5 g (0,01 Mol) 4-Chlor-5-chlorsulfonylbenzöesäure (J. Pharm. Pharmacol. 683 (1962) ) versetzt,und das dabei entstehende Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zvrischen In Natriumhydroxid und Diäthyläther verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 12n Salzsäure angesäuert und der ausfallende Feststoff filtriert und getrocknet. Ausbeute 3,0 g, Schmelzpunkt 93-960C. Umkristallisation aus Äther/Hexan lieferte das reine Produkt. Ausbeute 2,5 g, Schmelzpunkt 94,5-96,50C .
Analyse: Berechnet für
C 51,79, H 6,38, N 4,03 gefunden: C 51,86, H 6,37, N 3,79·
Beispiel 14
Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 4-substituierten Benzoesäure und des entsprechenden 'Amins als Ausgangs verbindungen," vrobei man folgende Verbindungen erhielt: ·
4-Pluor-5-dimethylaminosulfony!benzoesäure, 4-Fluor-5-p iperidinosulfony !benzoesäure, 4'-Chlor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfonyDbenzoesäure, 4-Chlor-5-morpholinosulfony!benzoesäure, 4-Chlor-5-(3-methylpiperidinosulfonyl)-
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benzoesäure, 4-Brom-5-hexanethyleniniinosulfonylbenzoesäure, 4-Brom-5-(4-chlorbenzylaminosulfonyl)benzoesäure, 4-Methyl-5- (4, 4-dimethylpiperidinosulf onyl )benzoesäure , 4-Methyl-5~ ( 3,5-dibromphenylaminosulfonyl) benzoesäure , ^-Methyl-S-O-phenylpropylaminosulfonyDbenzoesäure, 4-Methoxy-5-(2,4-dimethylpiperidinosulfony1)benzoesäure 3 Jl-Methoxy-i-C^-biphenyläthylaminosulf onyl benzoesäure, 4-Methoxy-5-(2-p-bromphenäthylamInosulf*onyl)benzoesäure und 4-Methoxy-5~di-i-propylaminosulfony!benzoesäure. Unter Verwendung von o-Toluylsäure als Ausgangsverbindung wurde außerdem 2-Methyl-5-(cis-3j5-dinethylpiperidinosulfonyDbenzoesäure hergestellt, Schmelzpunkt 221-222,5°C
Beispiel 15
3-Chlor-5-(3-niethy lpiper idinosulf onyl benzoesäure
Man verfuhr nach Beispiel 13 unter Verxirendung von 5 g (0,05 Mol) 3-Methylpiperidin und 2,5 g (0,01 Mol) 3-Chlor-5-chlorsulfony!benzoesäure in 15 ml Methylenchlorid, wobei man 2,7 g des Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 177 ~ 179°C erhielt. Durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan wurde das Produkt gereinigt. Ausbeute 1,2 g, Schmelzpunkt I8I - l83°C
Analyse: Berechnet für C^H^O
C 49,13, H 5,08, N 4 gefunden: - C 49,42, H 5,13,- N 4,35
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Beispiel l6
3-Chlor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure
Eine Lösung von
3,5-Dimethylpiperidinhydrochlorid in 30 ml Wasser wurde mit 770 mg (3 mMol) 3-Chlor-5-chlorsulfony!benzoesäure versetzt und anschließend wurden, portionsweise 12 ml einer In Natriumhydroxidlösung unter Rühren zugesetzt. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat mit 12n Salzsäure angesäuert. Das Produkt, 600 mg mit einem Schmelzpunkt von 226-231OC, wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute 390 mg, Schmelzpunkt 232,5-234°C.
Analyse: Berechnet für C^H^gO^NSCl:
C 50,67, H 5,47, N 4,22 gefunden: C 50,43, H 5,40, N 4,07.
Beispiel 17
3-Trifluormethyl-5-(3-methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure
Man verfuhr nach Beispiel 13 unter Verwendung von 2 g (0,02 Mol) 3-Methy!piperidin in 10 ml Methylenchlorid und 1,8 g (6,3 mMol) 3-Trifluormethyl-5-chlorsulfony!benzoesäure und erhielt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan 1,3 g des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2O6-2O7°C.
Analyse: Berechnet für C1,EL/-0^NSF,:
- C 47,86, H 4,59, N 3,99 gefundene C 47,82, H 4,59, N 3,70.
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Beispiel 18
Die Reaktion der entsprechenden 3-substituierten 5-Chlorsulfony!benzoesäure, die durch Chlorsulfonierung der entsprechenden Benzoesäure hergestellt worden war, mit dem •entsprechenden nach Beispiel 13 hergestellten Amin ergab folgende Verbindungen:
3-Fluor-5-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 3~Pluor-5~ di-i-butylaminosulfony!benzoesäure, 3-Fluor-5"(3,1i-dimethylbenzylaminosulfonyl)benzoesäure, 3-Brom-5-morpholinosulfonylbenzoesäure, 3-Brom-5~(3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-benzoesäure, 3-Brom-5-diäthylaminosulfony!benzoesäure, 3-Methyl-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 3-Methyl-5~(^~ bromphenylaminosulfonyl)benzoesäure, 3-Methyl-5~(2-p~ tolyläthylaminosulfony1benzoesäure, 3-Methoxy~5~(2,3~dimethylpiperidinosulfonyljbenzoesäurej, 3-Methoxy~5-di-ipropylaminosulfony!benzoesäure, 3-Wethoxy-5-hexamethylenirninosulf ony !benzoesäure, 3-Chlor-5-(2-p-chlorphenäthylaminosulfonyl)benzoesäure, 3-Trifluormethy1-5"(3-pbromphenylpropylaminosulfonyl)benzoesäure, 3~Trifluor~ methyl-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfony1benzoesäure und 3-Trifluor-5-di-n-butylaminosulfony!benzoesäure.
Beispiel 19
5-(Cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-6-chlorbenzoesäure
Eine gerührte Lösung von 95 g (0,42 Hol) Stannochloriddihydrat in I78 ml 12n Salzsäure wurde bei 50°C tropfent^eise binnen 30 Minuten mit 21,6 g (0,1 Mol) Methyl-2-chlor-3-nitrobenzoat versetzt (J.Chem.Soc. 119, 598 (I92I) ). Nach lstündigem Erhitzen unter Rückfluß v;urde die Lösung gekühlt und in 1 1 Eisx*rasser gegossen. 500 ml *JO%ige Natriumhydroxidlösung wurden' zugesetzt, um den pH-Wert auf über 12 einzustellen und das Gemisch wurde mit 2 χ 300 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde
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abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung von 11,6 g eines Öles. Eine Lösung des rückständigen Öles in Diäthyläther wurde unter Verwendung von Chlorwasserstoffgas bei O0C in das Hydrochloridsalz .übergeführt. Das Zwischenprodukt, Methyl-3-amino-2-chlorbenzoathydrochlorid, wurde filtriert und luftgetrocknet. Ausbeute 15,9 g, Schmelzpunkt 188,5 - 19O°C
Ein Gemisch aus·15,6 g (70 mMol) 3-Amino-2-chlorbenzoathydrochlorid, 70 ml Essigsäure und 12 ml I2n Salzsäure wurden bei 100C gerührt, während eine Lösung von 5»35 g (77 mMol) Natriumnitrit in 7 ml Wasser binnen 5 Minuten zugesetzt wurde. Nach 30minütigem Rühren bei 10 C wurden 42 g (660 mMol) Schwefeldioxid in 98 ml Essigsäure, die 704 mg Cuprochlorid enthielt, zugesetzt.,und das grüne Reaktionsgemisch \iurde 1,5 Stunden lang bei 10 C gerührt. · Danach wurden l40 ml V/asser zugesetzt und die Lösung mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit kalter Solelösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengender organischen Lösung erhielt man 19,6 g des rohen Methyl-2-chlor-3-chlorsulfonylbenzoats.
Eine Lösung von 24 g (174 mMol«) Kaliumcarbonat und 15,9 g (105 mMol) Cis-3,5-dimethylpiperidinhydrochlorid in 145 ml Wasser xiurde mit 18,9 g Methyl-2-chlor-3-chlorsulfonylbenzoat in 350 ml Benzol versetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Das feste Zwischenprodukt, Methyl-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-6-chlorbenzoat, .wurde mit Hexan trituriert und filtriert. Ausbeute 19,8 g, Schmelzpunkt 92,5 - 93,5°C.
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18 g (52,5 mMol)
sulfonyl)-6-chlorbenzoat in 130 ml Methanol wurden mit einer wäßrigen Lösung von 4,2 g (105 mMol) Natriumhydroxid in 130 ml Wasser versetzt und das dabei entstehende Gemisch 1 Stunde lang bei 40°C gerührt. Die Lösung vmrde in 1,5 •Eiswasser gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 12n Salzsäure angesäuert und das ausfallende Produkt filtriert und luftgetrocknet. Ausbeute 17,3 g· Nach Umkristallisation aus KthyIacetat/Hexan erhielt man das gereinigte Produkt. Ausbeute 16,4 g, Schmelzpunkt 152,5 - 153°C
Beispiel 20
Man verfuhr nach Beispiel 19 unter Verwendung des entsprechen den 2-substituierten 3-Nitrobenzoesäuremethylesters und des entsprechenden Amins und erhielt folgende Verbindungen:
5-Morpholinosulfonyl-6-chlorbenzoesäure, 5-Diäthylaminosulf ony 1-6-chlorbenzoesäure , 5-(2-p-Chlorphenäthylaminosulfonyl)-6-chlorbenzoesäure, 5-Hexamethyleniminosulfonyl-6-fluorbenzoesäure, 5-Piperidinosulfonyl-6-fluorbenzoesäure, 5-Di-n-propylaminosulfonyl-6-fluorbenzoesäuie, 5~(2-p-Bromphenäthylaminosulfonyl)-6-fluorbenzoesäure., 5-Phenylaminosulfonyl-6-brombenzoesäure, 5-(Cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-6-brombenzoesäure, 5-Dimethylaminosulfonyl-6-brombenzoesäure, 5-Hexamethyleniminosulfonyl-6-brombenzoesgure» 5-Piperidinosulfonyl-6-brombenzoesäure, 5~ (2,^-Dimethylpiperidinosulfony1)-6-methy!benzoesäure, 5~ (4, it-Dimethylpiperidinosulf ony 1) -6-methy !benzoesäure , 5-(2-p-Chlorphenäthylaminosulfonyl)-6-methy!benzoesäure, 5-(2,3-Dichlorbenzylaminosulfony1)-6-methy!benzoesäure, S-Di-n-butylaminosulfonyl-ö-methy!benzoesäure und 5~ Morpholinosulfonyl-6-methy!benzoesäure.
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Beispiel 21
Unter Verwendung der entsprechenden 5-Sulfamy!benzoesäure und des entsprechenden Alkyljodids als Ausgangsverbindungen und unter Anwendung des Alkylierungsverfahrens des Beispiels 3 erhielt man folgende Analoge:
2J3-Difluor-5-(N-methyl-N-/2-p-chlorphenäthyl7aminosulfonyl)-benzoesäures 2,3-Difluor-5-^i-äthyl-N-/2'-p-chlorphenathyl7-aminosulfonyl)benzoesäure, 2-Chlor-3-brom-5~(N-n-propyl-N-/J,^-dichlorbenzyl7aminosulfonylbenzoesäure, 2-Methyl-3~ fluor-5-N-^-p-chlorphenäthy]L7aminosulfonyl) benzoesäure, 2-Chlor-3-methyl-5-(N-äthyl-N-/2-p-chlorphenäthyl7aininosulfonyl)benzoesäure, 2-Methyl-3-chlor-5~(N-äthyl-N-/2-p-chlorphenäthyl7aminosulfonyl)benzoesäure, 2-Pluor-3-methyl-5~(N-methyl-N-phenylaminosulfonyl)benzoesäure, 2,4-Difluor-5-(N-athyl-Nr/J-p-bromphenylpropylVaminosulfonyl)- \(benzoesäure , 2-Chlor-4-fluor-5~ (N-i-propyl-N-^-p-tolyläthylTaminosulfonyl)benzoesäure, 2,4-Dibrom-5-"(N-methyl-N-phenylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-Brom-ί^-Inethyl-5-(N-nbutyl-N-Z^-p-chlorphenäthyl/aminosulfonyl)benzoesäure, 2-Chlor-ll-raethoxyr-5-(N-methyl-N-^J-fc-methyl-^-chlorphenylpropylj_7aminosulfonyDbenzoesäure, 2-Fluor-4-methyl-5-(N-n-propyl-N-phenylaminosulfonylbenzoesäure, 2,6-Dichlor-5-(N-i-butyl-N-/Jrbrombenzyl/aminosulfonyl)benzoesäure, 2,6-Dif luor-5-(N-n-butyl-M-^j^-dichlorphenyiyaininosulf onyl)· benzoesäure, 2-Ohlor-6-methyl-5-(N-äthyl-N-iHtolylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-01110^6-11^1^1-5- (N-methyl-N- 0- ^4-bromphenylpropylJ_7aminosulfonyl)benzoesäure, 2-Methyl-6-broiti-5-(N-n-propyl-N-4-tolylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-BrOm-O-ITIe^yI-S-(N-äthyl-N-^-tolylaminosulfonyl)-benzoesäure, 2,6-Dimethyl-5-(N-methyl-N-4-biphenylaminosulfonyl)benzoesäure, 4-Brom-5- (M-methyl-N-^T-bronibenzylV-
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aminosulfonyl)benzoesäure, 4-Methyl-5-(N-i-butyl-M-/J, 5-dibromphenyl7aminosulfonyl) benzoesäure, 4-Methoxy-'
Methy 1-5-(N-äthyl-N-^-brOBipiienylamlnosulfönyl) benzoesäure, 3-Methyl-5- (M-äthyl-LW^-p-tolylätliylTaminosulf onyl) benzoesäure , 3~Chlor-5- (N-äthyBi-Zz-p-chlorpheriäthylTaminosulfonyl)benzoesäure, 3-Trifluor~5~ (M-Me^yI-N-ZJJ-P"" bromphenylpropy3.7aminosulfonyl)benzoesäures 5-(N~Xthyl-N-/^-p-chlorphenäthyl/arriinosulf onyl) -6-chlorbenzoesäur e, 5- (N-i-Propyl-N-phenylajninosulf onyl)-6-brombenzoesäure, . 5- (N-Äthyl-N-^/ä-p-chlorphenäfchylTaniinosiilf oriyl)-6-methy!benzoesäure und 2-Fluor-5-(N~methyl-M-phenylaminosulfony!benzoesäure.
Beispiel 22
2-N ,N-Diäthylaiaino-5-( 3 »S-diraethylpiperidinosulfonyl) · benzoesäure ·
o-Pluorbenzoesäure wurde mit Chlorsulfonsäure gemäß Verfahren des Beispiels 1 unter Bildung von 2-Pluor-5~chlorsulfony!benzoesäure umgesetzt« Letzteres wurde mit 3j5~ Dimethylpiperidin nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Bildung von 2-Fluor~5-(3JC5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure umgesetzt. OsOO15 Mol dieses Produktes wurden mit 10 ml Diäthylamin und 3a0 ml Äthanol auf 60 C erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildete^-und das Reaktionsgemisch wurde dann bei Rückflußtemperatur 24 Stunden lang erhitzt. Eier dabei entstehende braune Peststoff wurde abfiltriert» in 1 η MaOH gelöst, 2 χ mit Äther gewaschen und durch Zugabe von konzentrierter HCl das Produkt ausgefällt« !fach iJmkristallisierung aus Diäthyläther und anschließend aus Isopropyläther erhielt man das Produkt» Schmelzpunkt 139,5 - 0
409828/1101
Analyse: Berechnet für
C 58,67/ H 7,66 N 7,60 •gefunden: C 58,67, H 7,70 N 7,53·
Beispiel 23
Man verfuhr nach Beispiel 22 unter Verwendung des entsprechenden Amins und der entsprechenden 2-Fluor-5~ sulfamy!benzoesäure als Ausgangsverbindungen·und erhielt folgende Verbindungen:
2-Diäthylamino-3-fluor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Piperidino-3~fluor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Piperidino-3~ fluor-5-niorpholinosulfony!benzoesäure, 2-Hexamethylenimino-3-fluor-5-morpholinosulfony!benzoesäure, 2-Di-nbutylamino-3-chlor-5-(cis-3,5-dimethyIpiperidinosulfonyl)-benzoesäure, 2-Piperidino-3-chlor-5-diäthylaminosulfonylbenzoesäure, 2-Piperidino-3-πιethyl-5-phenylaminosulfonylbenzoesäure, 2-Hexamethylenimino-3-chlorr5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2-(N-Äthy1-N-n-propylamino)-3-trifluormethyl-5-(cis-3,5-dimethyIpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Diäthylamino-4-fluor-5~(3-p-bromphenylpropylaminosulfonyl)benzoesäure, 2-Piperidino-4-chlor-5-(3-chlorphenylaminosulfonyDbenzoesäure,' 2-Hexamethylenimino- ^-chlor-S-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 2-Di-ipropylamino-4-methyl-5-piperidinosulfony!benzoesäure, 2-Di-n-butylamino-ί^-methoxy-5-hexaraethyleniminosulfonylbenzoesäure, 2-Piperidino-6-fluor-5-(3,4-dichlorpheny1-aminosulfonyDbenzoesäure, 2-Diäthylamino-6-fluor-5-morpholinosulfony!benzoesäure, 2-Piperidino-6-fluor-5-(4,4-dimethylpiperidinosulfonylbenzoesäure, 2-Diäthylamino-3-fluor-5-(M-methyl-N-Zä-p-chlorphenäthyl/aminosulfonyl)-
409828/Π 01
.benzoesäure, 2-Piperidino-3-fluor-5-(N-äthyl-N-/2-p-chlorphenäthyl/-aminosulfonyl)benzoes§ure, 2-Hexamethylenimino-3-methyl-5-(N-methy1-N-phenylaminosulfonyl)-benzoesäure, 2-Di-n-propylamino-6-fluor-5-(N-n-butyl-N-Γ5Λ 4-dichlorphenyl7aminosulfonyl)benzoesäure und 2-Piperidino-6-fluor-5-(N-n-butyl-N-/3,4-dichlorphenyl7-aminosulfonyl)benzoesäure.
Beispiel 24
2-Isopropoxy-5-(3-methyIpiperidinosulfonyl)benzoesäure
2-Pluor-5-chlorsulfony!benzoesäure wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit 3~Methy!piperidin umgesetzt, und 5 mMol der dabei entstehenden 2-Fliior-5-(3-methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure wurdenauf einem Dampfbad 3 1/2 Stunden lang in 50 ml Isopropylalkohol mit 5 mMol Natriumhydrid (56,6 #ige Suspension in Mineralöl) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde·zur Trockne eingedampft und in 50 ml"Wasser gelöst. Nach Waschen mit Äther wurde die wäßrige Lösung mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde dann mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und zu einem öl eingeengt* Das öl kristallisierte aus Isopropylather/Hexan. Nach Umkristallisierung aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhielt man das Produkt. Schmelzpunkt 102-1O1J0C.
Analyse; Berechnet für C16H23O NS (MW 3*11,4):
C 56,29, H 6,79, N 4,10 gefunden: C 56,13, H 6,65, N 3,66.
Beispiel 25
Man -verfuhr nach Beispiel 24 unter Verwendung der entsprechenden 2-Fluor-5-sulfamylbenzoesäuren und Methanol anstelle von Isopropanol und erhielt folgende Verbindungen: A09828/11Ü1
- 31 - 236378B
2-Methoxy-3-fluor-5-(cis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-benzoesäure, 2-Methoxy-3-fluor-5-morpholinosulfonylbenzoesäure, a-Methoxy-^-chlor-S-(cis-3»5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure, 2-Methoxy~3-ehlor-5-diäthylaininosulfony!benzoesäure, 2-Methoxy-3~methy1-5-phenylamino-• sulfony!benzoesäures 2rMethoxy-3~chlor-5""piperidinosulfony!benzoesäure, 2-Methoxy-3-trifluormethyl-5~(cis-SsS-dimethylpiperidinosulfonyDbenzoesäurej 2-Methoxy-4-fluor-5-(3-p-bromphenylpröpylarainosulfonyl)benzoesäure, 2-Methoxy-1t-fluor-5-morpholinosulfony!benzoesäure, 2-Methoxy-4-chlor-5-hexamethyleniminosulfony!benzoesäure, 2-Methoxy-4-iaethyl-5~piperidinosulf ony !benzoesäure , 2-Methoxy-ii-methyl-S-phenylaittinosulf ony !benzoesäure, 2,4-Dimethoxy-5-hexamethyleniininosulf ony !benzoesäure , 2-Methoxy-6-f luor-5-(3, ^-dichlorphenylaminosvilfonyDbenzoesäure, 2-Methoxy-3-fluor-5-(N-äthyl-Ny/^-p-chlorphenäthyl/-aminosulfonyl)benzoesäure, 2-Methoxy-3-Πlethyl-5- (N-methyl-N-phenylaminosulfonyl)benzoesäure und 2-Methoxy-4-Methy1-5-(N-n-propyl-N-phenylaminosulfonyl)benzoesäure.
Beispiel 26
Ein trockenes festes pharmazeutisches Präparat wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:
2,3-Dichlor-5-(cis-3,5-dimethy!piperidino-' sulfonyl)benzoesäure 50
Natriumeitrat ' 25 Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 5
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Nachdem das trockene Präparat sorgfältig vermischt worden war, wurden aus dem Gemisch Tabletten verpreßt, Wobei jede Tablette 100 mg des Wirkstoffs enthielt.Es wurden außerdem Tabletten hergestellt,, die 5> 10, 25 und 50 mg des Wirkstoffs enthielten, indem man die entsprechenden Proportionen an 2,3~Dichlor-5-(cis~3i5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure und Excipientengemische in jedem Falle verwendete.
Beispiel 27
Ein trockenes, festes pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt 3 indem man folgende Bestandteile in den angezeigten Gewichtsproportionen vermischte;
2?3-Dichlor-5-(cis-3i5-dimethylpiperidinosulfohyl)benzoesäure 50
Calciumcarbonat 20
Polyäthylenglykol, Durchschnittsmolekular™
gewicht Η 000 30
Das trockene Gemisch wurde sorgfältig gerührt 9 bis man ein vollständig gleichmäßiges Gemisch hatte. Weich- und Hartgelatinekapseln wurden mit einer Menge dieses Präparates gefüllt, die eine Wirkstoffmenge von 190 mg je Kapsel ergab.
Beispiel 28
Gruppen von je k männlichen Sprague-Dawley (Charles River)■? Ratten mit einem Gewicht von l60 bis 220 g xfurden mit Rattenfutter gefüttert,, das die Testverbindungen enthielt und zwar in 2 öber-Naeht-Futterperioden» Am Morgen des 3. Tages wurden die Tiere anästhetisiert5und das Blut wurde
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aus der Bauchaorta entnommen. Dann wurde das gesamte Plasmacholesterin nach der Methode von Carr und Drekter, Clin.Chem., 2, 353 (1956) bestimmt. Die meisten Versuche wurden mit 0,15 bis 0,25 % Gehalt an Testverbindung im .Futter durchgeführt, jedoch wurden in einigen Fällen geringere Mengen verwendet. Die Gesamtmenge an aufgenommener Testverbindung wurde aus dem Futterverbrauch während der 2 Tage Futterperiode,berechnet in mg/kg Körpergewicht, registriert ebenso wie der gemessene Cholesterinabfall.
Verbindung
3-Chlor-5-(3-methylpiperidinosulfonyl)benzoesäure
4-Chlor-5-di-n-butylaminosulfonylbenzoesäure
3-Trifluormethyl-5-(3-methylpiperi dinosulfonyl)benzoesäure
4-Chlor-2-di-n-butylaminosulfonylbenzoesäure
5-Methyl-2-benzylaminosulfonylbenzoesäure
3-Chlor-5~(3,5-dimethy!piperidinosulfonylbenzoesäure
2,6-Dichlor-5-(eis-3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)-benzoesäure
2,ö-Dichlor-S-(2-p-chlorphenäthylaminosulfonyl)benzoesäure
2,6-Dichlor-5-(N-äthyl-N-/2-p-chlorphenäthyl/aminosulfonyl)benzoesäure
6-Chlor-5~(cis-3»5-dimethylpiperidinosulfonyl)benzoesäure
2,3-Dichlor-5~(cis-3 1 5-dimethyIpiperidinosulfonyl)benzoesäure
%
Cholesterin
abfall		 •Tägliche
Dosis
mg/kg
2k 113
25 124
19 144
13 133
17 240
13 66
22 204
ik ■ 170
16 183
31 76
27 42
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Verbindung
2,3-Diehlor-5-piperidinosulfonylbenzoesäure
2,3-Dichlor-5"di-n-propylaminosulfonyIbenzoesäure
2,3-Dichl£r-5-(N-äthyl-N-/2"-p-chlorphenäthyl/arainosulfonyl)benzoesäure
2,4-Dichlor-5-piperidinosulfonylbenzoesäure
2,4-Dichlor-5-di-n-propylaminosul- -fnny !benzoesäure
2, ll-Dichlor-5- (c is-3,5-^dime thylpiperidinosulfonyl)benzoesäure
%
Cholesterin-
abfall		 Tägliche
Dosis
mg/kg
23 85
28 140
26 168
26 200
19 169
IQ 22
2,4-DiChIOr-S-(N-äthyl-N-/2-pchlorphenäthylTaminosulfonyl)-benzoesäure 12 . 188
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Substituierte 5-Sulfamy!benzoesäure der allgemeinen Formel , '
    .NSO2
    R1'
    deren Amide, Niederalkylester und Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen, worin Q ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einen Methoxy-, Methyl-, Diniederalkylamino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest,
    T ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einen Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylrest,der sich in 3~» 1J" oder 6-Stellung befinden kann,
    R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und
    17
    R einen Niederalkyl- oder Phenylalkylenrest der Formel
    (CH2)n-
    409828/1101
    10 11 bedeuten, worin η O bis 3 und R und R jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen
    *j sr 1*7
    Methyl- oder Phenylrest bedeuten und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen heterocyclischen Ring, wie Morpholino, Piperidino, Mono- oder Dimethylpiperidino oder Hexamethylenimine bilden können.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q und T jeweils ein Chloratom bedeuten.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, worin T ein 3-Chloratom und R und R zusammen mit dem Stickstoff,mit dem sie verknüpft sind, einen 3,5-Dimethylpiperidinoring bilden.
    4. Verbindung nach Anspruch 2, worin T ein 3-Chloratom,
    Λ f\ 1 7
    R einen Ä'thylrest und R ' einen 2-p-Chlorphenäthylrest bedeuten.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Sulfamylrest die Bedeutung R16R17NSO2- aufweist, worin R16 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen heterocyclischen Ring, wie den Morpholino- oder Hexamethyleniminoring bilden. ^
    Si Verbindung nach Anspruch 1,worin der Sulfamylrest die Formel .
    R16
    ( CH2) J1
    409828/1101
    aufweist, worin η 0 bis 33 R ein V/asserstoffatom
    10 11 oder einen Niederalkylrest und R und R jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Phenylrest bedeuten.
    7. Verbindung nach Anspruch 6, worin die 5-Sulfamy!benzoesäure 2,3-Dichlor-5-(N-äthyl-N-/2-p-chlorphenäthyl7-aminosulfonylbenzoesäure bedeutet.
    8. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Amin der Formel
    16
    -N-H
    17
    A /T Art
    worin R und R vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    HaI-SO2
    COOH
    worin Hai ein Halogen bedeutet und Q und T vorstehende Bedeutung haben, umsetzt;
    409828/1101
    b) ein.e Verbindung der Formel
    COO . Niederalkyl
    Λ f\ 1 7
    worin R , R , T und Q vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiertj
    c) eine Verbindung der Formel
    Rl6
    COOH
    worin R > R und T vorstehende Bedeutung haben,
    1) mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkanol oder Methylmercaptan mit bis zu 6 C-Atomen in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Q -0-niederalkyl oder -S-CH bedeutet,
    2) mit einem Amin der Formel
    R"
    409828/1101
    worin R' und R" jeweils einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten und zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verknüpft sind, einen Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bilden,
    3) mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Q -OH bedeutet, umsetzt
    und gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch N-Alkylierung in N-Alkyl überführt.
    9. Blutlipidspiegel senkendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff.
    Für: Pfizer Inc.
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt'
    40 9828/1101
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