DE2914051A1 - Antiarthritisches mittel und verfahren zur herstellung desselben - Google Patents
Antiarthritisches mittel und verfahren zur herstellung desselbenInfo
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Description
29U051
Die Erfindung betrifft neue Mittel, welche entzündungshemmend wirken und die fortschreitende Gelenkschädigung
bei arthritischen Erkrankungen inhibieren. Insbesondere betrifft die Erfindung therapeutische Mittel
mit einem Gehalt an N -subst.-N ,N -Bis-(alkyl)-melaminen, welche sich zur Bekämpfung von Entzündungen eignen und
arthritische Gelenkschädigungen bei Säugetieren inhibieren. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Mittel und
Verfahren zur Bekämpfung von Entzündungen und zur Inhibierung von Gelenkschädigungen von Säugetieren. Die Wirkstoffe
der erfindungsgemäßen Mittel haben die folgende Strukturformel
I
R1-C-CH3
R1-C-CH3
NH
R2-C-CH3
CH3
CH3
wobei R1 und R2 jeweils einzeln tert.-Butyl, tert.-Amyl
oder Neopentyl bedeuten; R, Wasserstoff oder Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R^ 1,1,2,2-Tetramethylpropyl,
1,1,2,2-Tetramethylbutyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl,
2-(2-Pyridyl)-äthyl oder einen Rest der Formel
-Q-N bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln R6
CH, CH,
-(CH2)2-, -(CHg)3-, -CH-CH2- oder -CH2-CH-
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29U051
bedeutet, und wobei R5 und Rg jeweils Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R^ und Rg gemeinsam
mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können;
oder wobei R, und R^ gemeinsam mit dem benachbarten
Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden
Formel
-N N-R \ /
stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden als kristalline Materialien mit charakteritischen Schmelzpunkten
und Absorptionsspektren erhalten. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen,
Aceton, Äthylacetat und dergl., in nennenswertem Maße löslich, jedoch in Wasser allgemein unlöslich. Diese Verbindungen
bilden Säureaddtbionssalze und quaternäre Ammoniumsalze
mit einer Vielzahl organischer und anorganischer, salzbildender Reagent!en, wenn der Substituent -NR^R/ ein
basisches Stickstoffatom aufweist. So können z.B. Säureadditionssalze gebildet werden durch Vermischen der freien
organischen Base mit einem Äquivalent einer Säure in einem neutralen Lösungsmittel, wobei man als Säure z.B .
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser
stoff säure, Citronensäure, Weinsäure, r^sigsäure oder verwandte Säuren einsetzen kann. In ähr eher Weise
kann man quaternäre Ammoniumsalze durch Reaktion der freien Base mit 1 Äquivalent verschiedener organischer Ester
von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure ode. aromatisehen
Sulfonsäuren bilden. Die zur Bildung von quaternären
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"7" 29U051
Ammoniumsalzen verwendeten organischen Reagentien sind vorzugsweise niedere Alkylhalogenide. Die Säureadditionssalze
und die quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe,
welche in Wasser, Methanol und Äthanol relativ löslich sind und welche in nichtpolaren organischen Losungs
mitteln, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol oder dergl., relativ unlöslich sind. Im Sinne der vorliegenden Erfindung
sind die freien Basen den nichttoxischen Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen äquivalent.
Die N2-subst.-N4,N6-Bis-(alkyl)-melamine der erfindungsgemäßen
neuen Mittel.können leicht aus Cyanurchlorid (I) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt wer
den:
Cl
N
Cl
Cl
StA
(i)
N Cl
CH3 R1-C-CH3
NH
Cl
CI
(II)
R1-C-CH.
■*■ i
NH
NH
//
N
NH
R7-C-CH3 CH,
(IV)
CH3 R1-C-CH.
NH 1
R2-C-CH-CH,
(III)
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Dabei haben R1, R2, R, und R^ die oben angegebene Bedeutung.
Bei diesen Umsetzungen wird Cyanurchlorid (I) mit 1 Mol-Äquivalent eines Amins der Formel R1-C(CH^)2-NH2
umgesetzt, wobei das entsprechende 2-(Alkylamino)-4,6-dichlor-s-triazin
(II) erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung (II) mit 1 Mol-Äquivalent eines Amins der Formel
R2-C(CH^)2-NH2 führt sodann zum entsprechenden 2-Chlor-4,6-bis-(alkylamino)-s-triazin
(III). Die Behandlung der letzteren Verbindung mit einem Amin der Formel
H-N , wobei R^ und R,, die oben angegebene Bedeutung
; R4
haben, führt sodann zu der Verbindung (IV), welche erfindungsgemäß
als Wirkstoff dient. Die obigen Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder
Xylol, im Verlauf von etwa 3 Stunden bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25° bis etwa 2000C
durchgeführt werden. Zusätzlich kann man oc-Pyridon als Katalysator in dem Lösungsmittel einsetzen oder als Reaktionsmedium.
Eine Variation der Reaktionszeit oder der -temperatur ist möglich, je nach der Struktur der Alkylamin-Reagentien.
Man kann einen Säurefänger zusetzen, wie Natriumbicarbonat, Soda, ein tertiäres Amin, wie Diisopropyläthylamin.
Dieser Säurefänger sollte zugesetzt wer-( ) den, um die gebildete Salzsäure abzufangen. In Fällen der
Verwendung eines Überschusses des Alkylamins kann man den Säurefänger und/oder das inerte Lösungsmittel weglassen.
Falls R1 und R2 gleich sind, kann man die Verbindung
(I) mit 2 Mol-Äquivalenten des Amins umsetzen, wobei man direkt die Zwischenstufe (III) erhält.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind äußerst wirksam zur Milderung oder Bekämpfung von Entzündungen
und zur Verhinderung von Gelenkschädigungen bei Säugetieren, wenn man sie in Mengen von etwa 1 mg bis etwa
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250 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht. Die bevorzugte
Dosis für optimale Ergebnisse liegt im Bereich von etwa 5 mg bis zu etwa 100 mg/kg Körpergewicht/Tag. Man wählt
derartige Dosiseinheiten, daß eine Gesamtmenge von etwa 0,35 g bis etwa 7,0 g des Wirkstoffs pro Patient mit 70 kg
Körpergewicht im Verlauf einer 24 Stunden-Periode verabreicht wird. Die Dosis kann zur Erzielung optimaler therapeutischer
Ergebnisse angepaßt werden. Man kann z.B. mehrere unterteilte Dosen täglich verabreichen oder man kann
die Dosis proportional verringern, je nach der therapeutischen Situation. Ein besonderer, praktischer Vorteil
der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß der Wirkstoff in jeder bequemen Weise verabreicht werden kann, und
zwar insbesondere auf oralem, intravenösem, intramuskulärem, topischem oder subkutanem Weg.
Die erfindungsgemäßen Mittel mit der erforderlichen Klarheit, Stabilität und Anpaßbarkeit an parenterale
Verwendung werden erhalten durch Auflösung von 0,10 bis 10,0 Gew.% des Wirkstoffs in einem Trägerstoff aus einem
mehrwertigen, aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch derselben. Insbesondere kann man Glycerin, Propylenglykol
oder Polyäthylenglykole einsetzen. Polyäthylenglykole bestehen
aus einem Gemisch von nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, welche sowohl in Wasser
als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 haben. Die Menge des
in dem Trägerstoff aufgelösten Wirkstoffs kann im Bereich von 0,10 bis 10,0 Gew.% liegen. Vorzugsweise liegt die
Menge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.%. Man kann verschiedenste Mischungen der vorerwähnten,
nichtflüchtigen Polyäthylenglykole verwenden. Es ist jedoch bevorzugt, ein Gemisch mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400 einzusetzen.
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Zusätzlich zu dem Wirkstoff können parenterale Lösungen auch verschiedene Konservierungsstoffe zur Verhinderung
von bakteriellen Verunreinigungen und zur Verhinderung von Pilzverunreinigungen enthalten. Als Konservierungsstoffe
kann man für diese Zwecke z.B. Myristyl-γ-picoliniumchlorid,
Phenyl-quecksilbernitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkoho.l, p-Chlorphenyl-a-glycerinäther,
Methyl- und Propylparabene sowie Thimerosal verwenden. Ferner kann man Antioxydantien zusetzen. Geeignete
Antioxydantien sind z. B. Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit
und Natriumformaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen
werden etwa 0,05 bis etwa 0,2 Gew.% des Antioxydans eingesetzt.
Bei intramuskulärer Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs 0,25 bis 0,50 mg/ml
des endgültigen Mittels. Die Wirkstoffe eignen sich gleichermaßen auch für intravenöse Verabreichung, wenn man sie
mit Wasser verdünnt oder mit Verdünnungsmitteln, welche gewöhnlich in der intravenösen Therapie eingesetzt werden,
z.B. mit isotonischer Glucoselösung in zweckentsprechenden Mengen. Bei intravenöser Verabreichung sollte die Anfangskonzentration etwa 0,25 mg/ml bis hinab zu etwa 0,05 mg/ml
betragen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z.B. in einem inerten Verdünnungsmittel
oder mit einem assimilierbaren, eßbaren Trägerstoff, oder sie können in hartschaligen oder weichschaligen Gelatinekapseln
enthalten sein oder zu Tabletten „-preßt werden. Ferner können sie auch direkt der Nahru. einverleibt
werden. Bei oraler therapeutischer Verabreichung kann man die Wirkstoffe mit üblichen Zusatzstoffen zu Tabletten,
Dragees , Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen,
Waffeln oder dergl. einsetzen. Geeignete Mittel und Präpa-
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" 11 " 29U051
rate sollten mindestens 0,1 Gew.% des Wirkstoffs enthalten.
Die prozentuale Menge des Wirkstoffs in dem Mittel oder Präparat kann natürlich variieren. Sie sollte gewöhnlich
etwa 2 bis etwa 60 Gew.% der Dosiseinheit betragen.
Die Menge des Wirkstoffs bei solchen therapeutisch brauchbaren Mitteln sollte derart gewählt werden, daß man eine
zweckentsprechende Dosis erhält. Bevorzugte Mittel und Präparate gemäß vorliegender Erfindung werden so hergestellt,
daß man eine orale Dosiseinheit erhält, welche etwa 50 bis 250 mg des Wirkstoffs enthält.
Tabletten, Dragees , Pillen, Kapseln oder dergl. können ferner die folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel,
wie Tragant, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Zusätze, wie Dicalciumphosphat; Sprengmittel, wie Maisstärke,
Kartoffelstärke, Algininsäure oder dergl.; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; Süßstoffe, wie Saccharose,
Lactose oder Saccharin; oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheit
eine Kapsel ist, so kann man zusätzlich zu den obengenannten Materialien einen flüssigen Trägerstoff einsetzen,
z.B. ein fettes Öl. Verschiedene andere Materialien können in Form von Beschichtungen vorgesehen sein oder
in einer anderweitigen Modifizierung der Dosiseinheit dienen. Zum Beispiel kann man Tabletten, Pillen oder
kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichten. Ein Sirup oder ein Elixier kann neben dem Wirkstoff Saccharose
als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe sowie Farbstoffe und Aromastoffe, wie Kirschoder
Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollten alle Materialien zur Herstellung einer Dosiseinheit pharmazeutisch
rein sein und im wesentlichen in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.
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Die adjuvans-induzierte, experimentelle Polyarthritis
ist eine spezifische, systemische Erkrankung bei Ratten, welche interessante Parallelen zu rheumatischer
Arthritis hat. Insbesondere bestehen beträchtliche Ähnlichkeiten hinsichtlich der Histologie der beiden Erkrankungen;
dies konnte durch C.M.Pearson et al, Am.J. Pathol. 42, 73 (1963) gezeigt werden. E.M. Glenn, Am.J.
Vet.Res. 27 (116),. 339 (1966), haben die adjuvans-induzierte
Polyarthritis charakterisiert als verkrüppelnde und permanente Deformation von diffusem Bindegewebe rundum
bestimmte, anfällige Gelenke der Ratte. Zahiri et al, Can.Med.Ass.J. 101, 269 (1969), haben gezeigt, daß die
fusifonne Schwellung der distalen Gelenke mit Ödemen verbunden
ist sowie mit Congestio und mit Synovitis einschließlich Pannusbildung. Diese Erscheinungen gehen
der endgültigen Zerstörung des Knochens und des Knorpels voran. Darüberhinaus konnten Zahiri et al zeigen, daß die
Knorpelzerstörung im Gelenk auf einen invasiven Pannus zurückzuführen ist, welcher im marginalen Synovium seinen
Ursprung hat und sich über die artikulare Oberfläche erstreckt und diese erodiert. Es konnte gezeigt werden, daß
nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel, wie Indomethacin, auch Gelenk- und Knochenschädigungen verhindern,
sofern sie die arthritische Pfotenschwellung, welche aus
entzündlichen Zellinfiltraten besteht, inhibiert [S.Wong et al, J.Pharm. & Exptl. Ther. 185, 127 (1973), und G.R.
Bobalick et al, Agents & Actions 4, 364 (1974)]. Die wichtigste Veröffentlichung bezüglich der Beziehung zwischen
Arthritis und Gelenkschädigung beruht auf einer Röntgenanalyse von Adjuvansarthritis bei Ratten [Blackham et al,
Agents & Actions 7, 145 (1977)]. In ähnlicher Weise führen
auch die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur zu einer Inhibierung des Fortschreitens der Arthritis in
Pfoten von Ratten, sondern auch zu einer Inhibierung der Gelenkschädigung.
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: " 13 " 29U051
Ausführiingsbeispiele:
Die folgenden Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegen chronische Entzündungen bei adjuvans-induzierter Arthritis, welche begleitet wird von
Gelenkzerstörung, wirksam sind. Es wurden Gruppen von je drei Wistarratten (Royal Hart) mit einem Gewicht von
200+10 g verwendet. Es wurde jeweils Freund'sches Adjuvans
(getrocknete menschliche Tuberkelbazillen in Mineralöl) intradermal in die rechte Hinterpfote injiziert, und zwar
mit einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht. Die Testverbindungen wurden in 1,5% Stärke-Trägerstoff bei verschiedenen -λ
Dosen einmal täglich oral verabreicht, und zwar am Tage 0 bis zum Tag 13 nach der Injizierung des Adjuvans. Zum Vergleich
wurden Ratten in ähnlicher Weise behandel t, wobei jedoch nur der Stärke-Trägerstoff verabreicht wurde. Am
14. und am 21. Tag nach der Injizierung des Freund1sches
Adjuvans wurde der Durchmesser der injizierten Pfote (primäre Schädigung) mit einem Mikrometercaliper gemessen. Das
Volumen der entzündeten Pfote wurde anhand dieser Messungen geschätzt. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale
Inhibierung der Schwellung im Vergleich zu den Blindversuchen. Gleichzeitig werden auch die anderen entzündeten
Stellen, z.B. Ohren, Pfoten und Schwänze, (sekundäre Schädigung) untersucht, und die Ratten werden je nach
dem Grad der Entzündung und je nach dem Grad der Vorhändenen Schwellung bewertet. Diese Bewertung geschieht anhand
einer Skala von 0 bis 24. Die Ziffer 0 betrifft die vollständige Abwesenheit von induzierten arthritischen Knoten,
und die Zahl 24 betrifft den maximalen Entzündungsgrad. Es wird der mittlere Entzündungsgrad in jeder Gruppe errechnet
und die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung wird als prozentuale Inhibierung, bezogen auf den Blindversuch,ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt, und zwar sowohl die Ergebnisse, welche mit den er-
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findungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, als auch die
Ergebnisse, welche mit bekannten, entzündungshemmenden Mitteln erhalten wurden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
unterdrücken das Fortschreiten der Arthritis und der damit verbundenen Gelenkschädigung.
909843/07
Verbindung Orale Dosis Tot/Behan- Mittlere Gewichts- ^Inhibierung
d.Schwellung
(prim.Schädigung)
mg/kg Körper- delt am gewicht 21.Tag
zunähme (g)
?alnhibierung
(sekundäre
N -(2-MorphQlinoäthyl)-N^,N6-bis-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid
50
Normale Ratten | 3/136 | 14.Tag | 21.Tag | 14.Tag | 21.Tag 14.Tag | 21.Tag | |
Adjuvansblindver- such |
56/630 | 77 | 112 | - | - | - | |
N2,N4,N6-Tris-(1,1, 2,2-tetramethylpro pyl) -melamin 50 |
2/18 | 36 | 31 | 0 | 0 0 | 0 | |
co O co 00 |
60 | 55 | 51 | 31 | M | ||
4/1B
44
26
2-[4-(p-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl}-46[(2
tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin
50
1/18
47
38
15
N^-(2-Diäthylamino-^
äthyl-N2-äthyl-N4,Nb-Ms-(1,1,2,2-tetramethy lpropyl )-melamin-dihydrochlorid 50
äthyl-N2-äthyl-N4,Nb-Ms-(1,1,2,2-tetramethy lpropyl )-melamin-dihydrochlorid 50
11/18
47
65
31
4D
CJl
Tabelle I (Fortsetzung)
4--.Λ,6-Bis-[(i,1,2,2- 100 2/18 61
tetramethylpropyl)- 50 7/36 53 amino]-s-triazin-2-ylJ- 25 2/18 69
1-piperazincarbonsäureäthyiester
41 | 15 | 53 | 16 |
40 | 24 | 39 | 19 |
40 | q | 34 | 10 |
N2-Methyl-N2-[2-(2-
pyridyl) -ä thyl ] -1·^, N6-
bis-(1,1,2,2-tetra-
methylpropyl)-melamin 50 4/21 34 56 41 30
ο Ν -(2-Dimethylaminoto
äthyl)-N2-methyl-N4,Φ-o>
bis-(1,1,2,2-tetra-
-1^ me thy lpropy 1) -me laminin dihydrochlorid 50 6/15 29 59 70 50
-1^ me thy lpropy 1) -me laminin dihydrochlorid 50 6/15 29 59 70 50
N -(2-Dimethylamino-imethyläthyl)-N4,N6-bis-
(1,1,2.2-tetramethylpropyl)-melamin-di-
hydrochlorid 50 7/18 38 53 65 42 -
2-(1-Piperazinyl)-4,6-bis-[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)
-amino ]-s-triazin 50 4/18 34 73 58 38 -
!NJ CD
N •Ρ O) to ■Ρ U Q Eu
H Q) ,Q Cd E
LTvO
CM CM
CM ν-CM
v-VOOO
COlAvN
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mm
in in in er»
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• ο covo in
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oooo ooom <i-cm v-
H
U
H
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U
H
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- 17 -
KV
inmco
in cm
4O <1"CM
nM C--vo ιηι·<Λ
O
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ο mo
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C--CTt O\
CM CM in CM
in co
O)
29H051
909843/0732
29U051
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von NZ ,N4,N6-Tris-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-
melamin
Ein Gemisch aus 3,7 g (0,01 Mol) 2,4-Bis-(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-6-chlor-s-triazin,
2,6 g (0,02 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin und 2,85 g (0,03 Mol) oc-Pyridon wird geschmolzen und während 2,5 h zum Sieden
erhitzt, wobei das Gemisch dunkelbraun wird. Am Ende dieser Zeitdauer wird die Mischung abgekühlt, wobei man eine feste
Masse erhält, welche mit etwa 10 ml einer 1Obigen
Natriumhydroxidlösung behandelt wird. Beim Filtrieren erhält
man 4,52 g eines beigen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt (Fp. ) von 151 bis 156°C. Beim Umkristallisieren
aus 75 ml heißem Äthanol erhält man 3,09 g farblose Nadeln, Fp. 156 bis 157,5°C.
Herstellung von 2-Chlor-4,6-bis-(1,1 ^^-tetramethylpropylamino^s-triazin
6,7 g (0,044 Mol) 2,3,3-Trimethyl-2-butylaminhydrochlorid und 3,4 g (0,84 Mol) NaOH in 20 ml V/asser
werden zu einer gerührten Aufschlämmung von 3,6 g (0,02 Mol) Cyanurchlorid in 150 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und filtriert, wobei man 6,5 g eines weißen Festkörpers erhält, Fp. 129 bis 131°C.
Herstellung von 2,4,6-Tris-(i,1,2,2-tetramethylpropyl-
amino)-s-triazin
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3,3 g (9,6mMol) 2-Chlor-4,6-di-(2,3,3-trimethyl-2-butyl)-amino-s-triazin
und 3»3 g (30 mMol) 2,3,3-Trimethyl-2-butylamin
werden 21 h im Ölbad bei 185°C am Rückfluß erhitzt. Eine Probe des Reaktionsgemisches v/ird dünnschichtchromatographisch
untersucht. Es zeigt sich, daß ein Gemisch des Ausgangsmaterials und des Produktes im
Verhältnis 3:7 vorliegt. Sodann wird das Erhitzen unterbrochen und das Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem,
wäßrigem NaOH behandelt. Beim Filtrieren erhält man 4,9 g
eines rohen, beigen Produktes. Dieses v/ird mit 15 ml
heißem Aceton behandelt und filtriert, wobei man 2,6 g eines beigen Festkörpers erhält, Fp. 278°C (Zers.). Beim
Umkristallisieren des Produktes aus heißern Äthanol erhält man das reine Produkt, Fp. 317 bis 321°C (Zers.).
Herstellung von 2,4-Bis-(1,1,3>3-tetramethylbutylamino)-6-chlor-s-triazin
18,4 g (0,10 Mol) Cyanurchlorid werden in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, und die Suspension wird im Eisbad
abgekühlt. 2 Tropfen Phenoiphthaleinlösung werden zugesetzt, gefolgt von 32,3 g (0,25 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamino.
Nun setzt eine exotherme Reaktion ein. Die Suspension v/ird unter Rühren während insgesamt 17 h am Rückfluß
erhitzt. Während der ersten halben Stunde gibt man eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml V/asser
langsam hinzu, um das Reaktionsgemisch leicht alkalisch zu halten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und die
wäßrige Lösung wird von dem wachsartigen Festkörper abdekantiert. Sodann gibt man Aceton zu dem Festkörper, worauf
das Gemisch filtriert wird. Man erhält 33,3 g eines Produktes, Fp. 164 bis 168°C. Beim Umkristallisieren aus
heißem Äthanol erhält man 27,5 g weiße Nadeln, Fp. 165 bis 167°C.
909843/0732
Be i s ρ i e 1 5
N2-(2-Morpholinoäthyl)-N4,N6-bis-(1,1,2,2-tetramethyl-
propyl)-melamin-dihydrochlorid
785 g 2,3,3-Trimethylbuten und 408 g 96%iges
Natriumcyanid werden in einen 22 1 Kolben gegeben und auf 10°C abgekühlt. 1 1 Eisessig mit einer Temperatur von 10
bis 15°C wird im Verlauf von 20 min hinzugegeben. Dann wird eine Lösung von 2 kg konz. Schwefelsäure in 1 1 Eisessig
im Verlauf von 2 h bei 25 bis 30°C hinzugesetzt. Das
Gemisch wird während 4 h gerührt und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Eine Lösung von 4,7 kg Natriumhydroxid in
9,8 1 Wasser wird im Verlauf von 1,5 h hinzugesetzt, wobei
die Temperatur unterhalb 500C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann während 4 h auf 95 bis 1000C erhitzt
und danach läßt man es unter Rühren über Nacht abkühlen. Der flüssige Anteil des Gemisches wird mit Äther extrahiert.
Das zurückbleibende Salz wird mit 4 1 Wasser verdünnt , während 1/2 h gerührt und dann nochmals mit Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann über Aktivkohle
filtriert, bei Zimmertemperatur stehengelassen und schließlich abgekühlt und mit ChIorwasserstoffgas gesättigt. Es
bildet sich ein Festkörper, welcher abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 1208 g 2,3,3-Trimethyl-2-butylamin-hydrochlorid.
50 g des obigen Produktes und 27,6 g Cyanurchlorid werden in 750 ml Wasser unter Rühren suspendiert. Eine
Lösung von 25,5 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird zugesetzt und die Mischung wird gerührt und 3 h am Rückfluß
erhitzt. Sodann wird die Mischung im Eisbad abgekühlt und filtriert. Man erhält einen Festkörper, welcher zerkleinert,
in siedendem V/asser suspendiert wird und dann läßt man das . Gemisch abkühlen und über Nacht unter Kühlung stehen. Es
wird sodann abfiltriert, und das Produkt wird getrocknet.
909843/0732
29H051
Man erhält 43 g 2-Chlor-4,6-bis-£(1,1,2,2-tetramethylpropyl)
-amino ]-s-triazin.
Ein Gemisch von 8,56 g des obigen Produktes und 13 g Morpholinoäthylamin wird während 2 h auf 140 bis
150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser
gegossen. Man erhält einen farblosen Festkörper, welcher abgetrennt und in 150 ml Äther aufgelöst wird. Die Ätherlösung
wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird mit überschüssiger Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol behandelt, wobei man einen farblosen, kristallinen Festkörper erhält. Dieser wird abgetrennt, mit
Äther gewaschen, getrocknet und in 500 ml siedendem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und abgekühlt. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines farblosen Festkörpers, Fp. 270 bis 275°C.
2-[4-(p-Methoxyphenyl)-i-piperazinyl]-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino1-s-triazin
Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin
und 7,69 g N-(p-Methoxyphenyl)-piperazin (hergestellt aus dem im Handel erhältlichen Dihydrochloridsalz) in 150 ml Chlorbenzol wird Λ
5 h am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit zwei 25 ml-Portionen V/asser gewaschen. Die
organische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird mit
einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Das zurückbleibende, bernsteinfarbene Öl wird durch Anreibung mit Isopropanol
zum Kristallisieren gebracht. Beim Umkristallisieren aus 150 ml Propanol unter Verwendung von Aktivkohle zur Entfärbung
erhält man das angestrebte Produkt in Form eines weißen Festkörpers, Fp. 155 bis 157°C
909843/0712
-O ,1 ,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i ,1 ,2,2-tetraniethylpropyl)-amino
]-s-triazin und 29 g 1-Äthylainino-2-diäthylaminoäthan
wird 2 h am Rückfluß erhitzt und in V/asser gegossen. Das erhaltene, gummiartige Öl wird zweimal
durch Dekantieren gewaschen und dann in Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und mit überschüssigem Chlorwasserstoff gas behandelt. Der Niederschlag wird abgetrennt und
mit Äther gewaschen, getrocknet und danach in einer geringen Menge heißen Isopropanols aufgelöst, mit Aktivkohle
behandelt, filtriert und abgekühlt. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen, getrocknet und dann auf 85°C in
400 ml Dioxan erhitzt und heiß filtriert. Beim Abkühlen erhält man das angestrebte Produkt in Form farbloser
Kristalle, Fp. 246 bis 248°C.
4-^4,6-Bis-[(i , 1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin-
2-yl^-1-piperazincarbonüäure-äthylester _____
Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin
und 6,32 g N-Carbäthoxypiperazin in 100 ml Chlorbenzol wird VJ h am Rückfluß
erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit zv/ei 25 ml-Portionen Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat
und Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel mit einer Wasserstrahlpumpe abgez· ~9n. Das
zurückbleibende Öl wird aus 150 ml 2B Äthano? /kristallisiert,
mit Aktivkohle behandelt und über CeIite filtriert.
Das Filtrat wird auf -100C abgekühlt und filtriert. Der
Festkörper wird abgetrennt und bei 78°C im Vakujm über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält dabei das angestrebte
Produkt, Fp. 142 bis 144°C.
909843/07S2
Be i s ρ ie 1 9
N2-Methyl-N2-[2-(2-pyridyl)-äthyl ]-N4, N6- (1,1,2,2-tetra-
methylpropyl)-melamin
Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin
und 27 g 1-Methylamino-2-(2-pyridyl)-äthan
wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen, wobei man
einen gelben, gummiartigen Körper erhält. Dieser wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 75 bis 100 ml Acetonitril
aufgelöst. Die Lösung wird init Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen bilden sich farblose Kristalle,
Fp. 109 bis 1100C. Eine zusätzliche Produktmenge kann
aus der Acetonitril-Mutterlauge durch Zusatz von Wasser
erhalten werden.
N2-(2-Dimethylaminoäthyl)-N2-methyl-N4,N6-bis-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin
und 30,6 g 1-Methylamino-2-dimethylarainoäthan
wird 6 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und sodann in Wasser gegossen, wobei man ein
cremefarbenes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 15 ml siedendem Acetonitril aufgelöst, und die Lösung wird dann filtriert,
mit Aktivkohle behandelt, filtriert, abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt, wobei man einen gelben, öligen
Rückstand erhält. Das Öl wird in 200 ml Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt,
wobei man einen farblosen Niederschlag erhält. Dieser wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Der Feststoff wird sodann in 100 ml Isopropanol aufgelöst, filtriert und mit 800 ml Äther ausgefällt. Der weiße Feststoff
wird abgetrennt, in 100 ml Chloroform aufgelöst und
909843/0732
mit Aktivkohle behandelt, sodann mit 400 ml Äther ausgefällt. Man erhält das gewünschte Produkt in Form farbloser
Kristalle, Fp. 267 bis 2700C.
Be i s ρ i e 1 11
N^-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-N ,N -bis-(1,1,2,2-
tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid
10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin
und 20,2 g 1-Dimethylamine)-2-aminopropan
werden vermischt und 1 h unter Rühren erhitzt. Die Mischung wird heiß über Celite filtriert und mit einer
überschüssigen Y/assermenge behandelt, wobei man ein sich
verfestigendes, gummiartiges Produkt erhält. Der Festkörper wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet,
dann in Äther aufgelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei man einen
farblosen Festkörper erhält. Dieser wird mit Äther gewaschen, getrocknet und in 100 ml heißem Isopropanol aufgelöst.
Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gekühlt. Die Kristalle werden abgetrennt und getrocknet
und bei 267 bis 2700C (Zers.) geschmolzen. Eine weitere
Produkt menge kann aus der Mutterlauge durch Zusatz von Äther gewonnen v/erden.
2-(1-Piperazinyl)-4,6-bis-[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-
amino j-s-triazin _________________________
21 g Piperazin in 500 ml Methylcellosolv werden
mit 17,1 g 2-Chlor-4,6-bis-[(i,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin
behandelt. Die Mischung wird 8 h am Rückfluß gerührt und dann bei Zimmertemperatur gerührt, dann
wird sie abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 200 ml
Wasser geschüttelt, filtriert und die unlöslichen Bestand-
909843/0732
-25- 29H051
teile werden abgetrennt, mit 500 ml V/asser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird sodann in 500 ml siedendem
Äthanol suspendiert, 150 ml Methylcellosolv werden zugegeben und die Mischung auf 300 ml eingeengt, geklärt und
auf 100C abgekühlt. Sodann wird die Mischung im Vakuum bis
zur Trockene eingeengt, worauf der Rückstand aus 250 ml 60% Äthanol unter Entfärbung mit Aktivkohle umkristallisiert
wird. Der Feststoff wird mit 100 ml 50% kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man das angestrebte
Produkt erhält, Fp. 183 bis 185°C.
500 | g |
800 | g |
100 | S |
75 | Fl |
1475 | g |
15 | Fi |
Pro Tablette Pro 10 000 Tabletten
0,050 g 2-(3-Diäthylaminopropylamino)-4,6-bis-(1.1
^^-tetramethylbutylaminoj-s-triazin
0,080 g Lactose
0,010 g Maisstärke (für die Mischung) 0.008 g Maisstärke (für die Paste)
0,148 g
0,002 g Magnesiurastearat (1%)
0,150 g 1490
2-(3-Diäthylaminopropylamino)-4,6-bis-(1,1,2,2-tetramethylbutylamino)-s-triazin,
Lactose und Maisstärke (für die Mischung) werden vermischt. Sodann wird die Maisstärke
(für die Paste) in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren und unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese
wird sodann zum Zwecke der Granulierung der Pulvermischung verwendet. Falls erforderlich, kann zusätzliches Wasser
zugesetzt werden. Das nasse Granulat wird bei 1200C durch
ein Handsieb Nr. 8 gegeben und getrocknet. Das trockene Granulat wird sodann durch ein Sieb Nr. 16 gegeben. Die
Mischung wird mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel
9098A3/07J2
29ΊΑ051
500 | mg |
40 | ml |
150 | mg |
10 | mg |
10 | mg |
50 | mg |
100 | ml |
versetzt und zu Tabletten in einer geeigneten Tablettiermaschine gepreßt.
Beispiel 14
2-(3-Piperidinopropylamino)-4,6-bis-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin
Sorbitlösung (70% N.F.) Natriumbenzoat
Saccharin
roter Farbstoff Kirscharoma
destilliertes Wasser (Auffüllen bis zu)
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das 2-(3-Piperidinopropylamino)-4,6~bis-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin
wird darin suspendiert. Sodann gibt man Saccharin, Natriumbenzoat, Aromastoff und Farbstoff unter Auflösung hinzu. Das Volumen
wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt.
Man erhält jeweils einen Sirup mit 5 mg 2-(2-Adamantylamino)-4,6-bis-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin
(je ml).
In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g Ur-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-N^-isopropyl-N
, ^-bis-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin
unter RiL η suspendiert. Nach beendeter Suspension wird der pH mit Salzsäure
auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml aufgefüllt. Das erhaltene
Mittel wird sodann sterilisiert und in 5,0 ml-Ampullen ab-
909843/0732
29U051
gefüllt, deren jede 2,0 ml (40 mg des Wirkstoffs) enthält. Dann werden die Ampullen unter Stickstoff abgeschmolzen.
Beispiel 16
Bestandteil Menge
(%)
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4,6-bis-(1,1,2,2-tetramethylbutylamino)-s-triazin
1,0
äthoxylierter Stearylalkohol 10,0
Benzylalkohol 0,9
Isopropylpalmitat 5,0 Jj
Glycerin 5,0
Sorbitlösung (USP) 5,0
Milchsäure (pH 4,0 bis 5,0)
Wasser (Auffüllen bis) 100,0
Der äthoxylierte Stearylalkohol und das Isopropylpalmitat werden bis zur Verflüssigungstemperatur erhitzt.
Etwa 95% des Gesamtvolumens des Wassers werden in einen gesonderten Behälter gegeben und sodann mit Glycerin
und der Sorbitlösung versetzt. Dieses wäßrige Gemisch wird zum Sieden gebracht und dann auf 60 bis 75°C abgekühlt.
Dann wird das 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4,6-bis-(1,1,2,2-tetramethylbutylamino)-s-triazin
mit Hilfe von Milchsäure auf pH 4,0 bis 5,0 eingesiE 11t. Der Ansatz
wird dann unter geringem Rühren abgekühlt, bis die Salbe zu ihrer endgültigen Konsistenz erstarrt.
909843/0732
Beispiel 17 Herstellung eines inbraartikulären Erzeugnisses
2-(4-Phenyl-1-piperafeinyl)-4,6-bis-(1,1,3,3-
tetramethylbutylamino)-s-triazin 2-20 mg
NaCl (physiologischeIKochsalzlösung) 0,9%
Benzylalkohol N.F. j 0,9%
Natriumcarboxymethyleellulose 1,5%
pH auf 5,0 bis 7,5 :
Wasser für Injektionszwecke (Auffüllen bis) 100%
Bestandteil
%
(Gew./Vol.)
N2-(2-Pyrrolidinoäthyl)-N4,N6-bis-(1,1,2,2-
tetramethylbutyl)-melamin 0,05-5
Polysorbate 80 USP 0,2
Polyäthylenglykol 4000 USP 3,0
Natriumchlorid USP 0,8
Benzylalkohol N.F. 0,9 HCl bis zu pH 6 bis 8
Wasser für Injektionszwecke (Auffüllen bis) 100,0
9098*3/0732
Claims (3)
1. Antiarthritisehes Mittel in Dosiseinheitsform
zur Bekämpfung von Enzündungen und/oder fortschreitender Gelenkschädigung bei arthritischen Erkrankungen von
Säugetieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 1 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht/Tagesdosiseinheit
einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
H1-C-CH3
NH
J— N
NH
R5-C-CH,
* I
CH3
wobei R1 und R2 jeweils einzeln tert.-Butyl, tert.-Amyl
oder Neopentyl bedeuten; R, Wasserstoff oder Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R^ 1,1,2,2-Tetramethylpropyl,
1,1,2,2-Tetramethylbutyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl,
2-(2-Pyridyl)-äthyl oder einen Rest der Formel
-Q-N^ -1 bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln
R6 CH^ CH3
-(CH2)2-, -(CH2)^-, -CH-CH2- oder -CH2-CH-
bedeutet und wobei R^ und R^ jeweils Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R5 und Rg gemein
sam mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können;
oder wobei R, und R^ gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimin©
, Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden Formel
9098/, 3/0732
^ 29U051
-N N-R
stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes und quaternären Ammoniumsalzes sowie einen Gehalt an einem pharmakologisch
akzeptablen, pharmazeutischen Trägerstoff.
2. Verfahren zur Herstellung eines antiarthritisehen
Mittels in Dosiseinheitsform für die Bekämpfung von Entzündungen und/oder fortschreitenden Gelenkschädigungen
bei arthritischen Erkrankungen von Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden
allgemeinen Formel
R1-C-CH3
wobei R^ und Rp jeweils einzeln tert.-Butyl, tert.-Amyl
oder Neopentyl bedeuten; R, Wasserstoff oder Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R^ 1,1,2,2-Tetramethylpropyl,
1,1,2,2-Tetramethylbutyl, 1,1,3,3-Teti methylbutyl,
2-(2-Pyridyl)-äthyl oder einen Rest de· formel
bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln
CH3 CH3
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH-CH2- oder -CH2-CH-
9098A3/0732
) 29U05.1
bedeutet, und wobei R5 und Rg jeweils Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R,- und Rg gemeinsam
mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können;
oder wobei R, und R/ gemeinsam mit dem benachbarten
Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden
Formel
-N N-R
stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz
derselben mit einem pharmakologisch akzeptablen, pharmazeutischen
Trägerstoff vermischt.
3. Verwendung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder eines pharmakologisch akzeptablen
Säureadditionssalzes derselben zur Bekämpfung von Entzündungen und/oder fortschreitenden Gelenkschädigungen bei
arthritischen Erkrankungen von Säugetieren:
R1-C-CH3
9098A3/07S2
29U051
wobei R1 und R2 jeweils einzeln tert.-Butyl, tert.-Amyl
oder Neopentyl bedeuten; R, Wasserstoff oder Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R^ 1,1,2,2-Tetramethylpropyl,
1,1,2,2-Tetramethylbutyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl,
2-(2-Pyridyl)-äthyl oder einen Rest der Formel
-Q-N bedeuten, wobei Q einen Rest der Formeln
CH3 CH3
-(CH2)2-, -(CH2U-, -CH-CH2- oder -CH2-CH-
bedeutet, und wobei Rc und Rg jeweils Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wobei R,- und Rg gemeinsam
mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholine bedeuten können;
oder wobei R^ und R^ gemeinsam mit dem benachbarten
Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine , Heptamethylenimino oder einen Rest der folgenden
Formel
-N .N-R
stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.
909843/0732
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