CH641170A5

CH641170A5 - S-triazine als entzuendungshemmende und antiarthritische mittel.

Info

Publication number: CH641170A5
Application number: CH342279A
Authority: CH
Inventors: Andrew Stephen Tomcufcik; Adolph Edward Sloboda
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1978-04-12
Filing date: 1979-04-11
Publication date: 1984-02-15
Also published as: FI791185A; IE790769L; BE875490A; DE2914052C2; AU525420B2; PL214821A1; ES479566A1; ZA791299B; AU4536679A; IL56949A0; PH14796A; AU530512B2; JPH0138114B2; ATA270979A; IL56949A; JPS54145686A; EP0005586A1; FI66181B; DE2914052A1; AT368145B

Description

Die Erfindung betrifft als entzündungshemmende und antiarthritische Mittel s-Triazine der Formel:

CH., I 3 R.-C-CH,

1 I 2 NH

N

^-n^r3

Rj

^ ■ N

NH I

-C-CH

1 I

CH-,

in welcher Ri und R2 je einen tert. Butyl-, tert. Amyl- oder 20 Neopentylrest bedeuten, R3 Wasserstoff oder einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, R4 einen 2-(2-Pyridyl)äthylrest oder eine Gruppe der Formel:

25

-Q-N;

.Rs • Ró

in welcher Q eine Gruppe der Formel -(ch2)2-, -(CH2)i-, 30 CH3 CH3

I I

-CH-ch2- oder -CHz-CH-

bedeutet, und wobei Rs und Re jeweils Alkyl mit bis zu 4 Koh-35 lenstoffatomen bedeuten oder wobei Rs und Ró gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomorpholino bedeuten, wobei R3 und R4 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethy-40 lenimino oder einen Rest der folgenden Formel

N-R

45

stehen, wobei R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Carboalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.

Die Wirkstoffe der vorliegenen Erfindung werden als kri-50 stalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten. Sie sind vielen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Aceton, Äthylacetat und dergl., in nennenswertem Masse löslich, jedoch in Wasser allgemein unlöslich. Diese Verbindungen 55 bilden Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze mit einer Vielzahl organischer und anorganischer, salzbildender Reagentien, wenn der Substituent -NR3R4 ein basisches Stickstoffatom aufweist. So können z.B. Säureadditionssalze gebildet werden durch Vermischen der freien orga-60 nischen Base mit einem Äquivalent einer Säure in einem neutralen Lösungsmittel, wobei man als Säure z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder verwandte Säuren einsetzen kann. In ähnlicher Weise kann man 65 quaternäre Ammoniumsalze durch Reaktion der freien Base mit 1 Äquivalent verschiedener organischer Ester von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure oder aromatischen Sul-fonsäuren bilden. Die zur Bildung von quaternären Ammo

3

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niumsalzen verwendeten organischen Reagentien sind vorzugsweise niedere Alkylhalogenide. Die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze der erfindungsge-mässen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, welche in Wasser, Methanol und Äthanol relativ löslich sind und welche in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol oder

Cl " Cl (I)

dergl., relativ unlöslich sind. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die freien Basen den nichttoxischen Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen äquivalent.

Die N2-subst.-N4,N6-Bis-(alkyl)-melamine der erfindungs-gemässen neuen Mittel können leicht aus Cyanurchlorid (I) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

gh3

R1-Ç-CH3

nh n

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Cl n

^-Cl

(ii)

CH. I J rï-c-ch-, i J nh n

//

n y<

r w

r4

nh

R2-Ç-CH3 ch -,

(iv)

CH, I J r1-c-ch3

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nh

R2-Ç-CH3

ch-,

(iii)

Dabei haben Ri, R2, R3 und R+die oben angegebene Bedeutung. Bei diesen Umsetzungen wird Cyanurchlorid (I) mit 1 Mol-Äquivalent eines Amins der Formel Ri-C(CH3)2-NH2 50 umgesetzt, wobei das entsprechende 2-(Alkylamino)-4,6-dichlor-s-triazin (II) erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung (II) mit 1 Mol-Äquivalent eines Amins der Formel R:-C(CH3):-NH: führt sodann zum entsprechenden 2-Chlor-4,6-bis(alkylamino)-s-triazin (III). Die Behandlung der letz- ss teren Verbindung mit einem Amin der Formel

H-Nr

-Rj -R4

60

wobei R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,

führt sodann zu deren Verbindung (IV), welche erfindungs-gemäss als Wirkstoff dient. Die obigen Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, im Ver- 6s lauf von etwa 3 Stunden bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25° bis etwa 200°C durchgeführt werden. Zusätzlich kann man a-Pyridon als Katalysator in dem

Lösungsmittel einsetzen oder als Reaktionsmedium. Eine Variation der Reaktionszeit oder der -temperatur ist möglich, je nach der Struktur der Alkylamin-Reagentien. Man kann einen Säurefänger zusetzen, wie Natriumbicarbonat, Soda, ein tertiäres Amin, wie Diisopropyläthylamin. Dieser Säurefänger sollte zugesetzt werden, um die gebildete Salzsäure abzufangen. In Fällen der Verwendung eines Überschusses des Alkylamins kann man den Säurefänger und/oder das inerte Lösungsmittel weglassen. Falls Ri und R2 gleich sind, kann man die Verbindung (I) mit 2 Mol-Äquivalenten des Amins umsetzen, wobei man direkt die Zwischenstufe (III) erhält.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sind äusserst wirksam zur Milderung oder Bekämpfung von Entzündungen und zur Verhinderung von Gelenkschädigungen bei Säugetieren, wenn man sie in Mengen von etwa 1 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht. Die bevorzugte Dosis für optimale Ergebnisse liegt im Bereich von etwa 5 mg bis zu etwa 100 mg/kg Körpergewicht/Tag. Man wählt derartige Dosiseinheiten, dass eine Gesamtmenge von etwa 0,35 g bis etwa 7,0 g des Wirkstoffs pro Patient mit 70 kg Körperge

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wicht im Verlauf einer 24-Stunden-Periode verabreicht wird. Die Dosis kann zur Erzielung optimaler therapeutischer Ergebnisse angepasst werden. Man kann z.B. mehrere unterteilte Dosen täglich verabreichen, oder man kann die Dosis proportional verringern, je nach der therapeutischen Situation. Ein besonderer, praktischer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der Wirkstoff in jeder bequemen Weise verabreicht werden kann, und zwar insbesondere auf oralem, intravenösen, intramuskulärem, topischem oder subkutanem Weg.

Die erfindungsgemässen Mittel mit der erforderlichen Klarheit, Stabilität und Anpassbarkeit an parenterale Verwendung werden erhalten durch Auflösung von 0,10 bis 10,0 Gew.-% des Wirkstoffs in einem Trägerstoff aus einem mehrwertigen, aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch derselben. Insbesondere kann man Glycerin, Propylenglykol oder Polyäthylenglykole einsetzen. Polyäthylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 haben. Die Menge des in dem Trägerstoff aufgelösten Wirkstoffs kann im Bereich von 0,10 bis 10,0 Gew.-% liegen. Vorzugsweise liegt die Menge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-%. Man kann verschiedenste Mischungen der vorerwähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykole verwenden. Es ist jedoch bevorzugt, ein Gemisch mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400 einzusetzen.

Zusätzlich zu dem Wirkstoff können parenterale Lösungen auch verschiedene Konservierungsstoffe zur Verhinderung von bakteriellen Verunreinigungen und zur Verhinderung von Pilzverunreinigungen enthalten. Als Konservierungsstoffe kann man für diese Zwecke z.B. Myristyl-y-picolini-umchlorid, Phenyl-quecksilbernitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorphenyl-a-glycerinäther, Methyl-und Propylparabene sowie Thimerosal verwenden. Ferner kann man Antioxydantien zusetzen. Geeignete Antioxydan-tien sind z.B. Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen werden etwa 0,05 bis etwa 0,2 Gew.-% des Antioxydans eingesetzt.

Bei intramuskulärer Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs 0,25 bis 0,50 mg/ml des endgültigen Mittels. Die Wirkstoffe eignen sich gleichermassen auch für intravenöse Verabreichung, wenn man sie mit Wasser verdünnt oder mit Verdünnungsmitteln, welche gewöhnlich in der intravenösen Therapie eingesetzt werden, z.B. mit isotonischer Glucoselösung in zweckentsprechenden Mengen. Bei intravenöser Verabreichung sollte die Anfangskonzentration etwa 0,25 mg/ml bis hinab zu etwa 0,05 mg/ml betragen.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z.B. in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren, essbaren Trägerstoff, oder sie können in hartschaligen oder weichschaligen Gelatinekapseln enthalten sein oder zu Tabletten gepresst werden. Ferner können sie auch direkt der Nahrung einverleibt werden. Bei oraler therapeutischer Verabreichung kann man die Wirkstoffe mit üblichen Zusatzstoffen zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder dergl. einsetzen. Geeignete Mittel und Präparate sollten mindestens 0,1 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten. Die prozentuale Menge des Wirkstoffs in dem Mittel oder Präparat kann natürlich variieren. Sie sollte gewöhnlich etwa 2 bis etwa 60 bezw.-% der Dosiseinheit betragen. Die Menge des Wirkstoffs bei solchen therapeutisch brauchbaren Mitteln sollte derart gewählt werden, dass man eine zweckentsprechende Dosis erhält. Bevorzugte Mittel und Präparate gemäss vorliegender Erfindung werden so hergestellt, dass man eine orale

Dosiseinheit erhält, welche etwa 50 bis 250 mg des Wirkstoffs enthält.

Tabletten, Dragées, Pillen, Kapseln oder dergl. können ferner die folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel, wie s Tragant, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Zusätze, wie Dicalciumphosphat; Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure oder dergl.; Gleitmittel, wie Magnesi-umstearat; Süssstoffe, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Winter-10 grünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheit eine Kapsel ist, so kann man zusätzlich zu den obengenannten Materialien einen flüssigen Trägerstoff einsetzen, z.B. ein fettes Öl. Verschiedene andere Materialien können in Form von Beschichtungen vorgesehen sein oder in einer anderwei-15 tigen Modifizierung der Dosiseinheit dienen. Zum Beispiel kann man Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichten. Ein Sirup oder ein Elixier kann neben dem Wirkstoff Saccharose als Süssmittel,

Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe sowie 20 Farbstoffe und Aromastoffe, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollten alle Materialien zur Herstellung einer Dosiseinheit pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.

25 Die adjuvans-induzierte, experimentelle Polyarthritis ist eine spezifische, systemische Erkrankung bei Ratten, welche interessante Parallelen zu rheumatischer Arthritis hat. Insbesondere bestehen beträchtliche Ähnlichkeiten hinsichtlich der Histologie der beiden Erkrankungen; dies konnte durch 30 C. M. Pearson et al., Am. J. Pathol. 42,73 (1963) gezeigt werden. E. M. Glenn, Am. J. Vet. Res. 27 (116), 339 (1966), haben die adjuvans-induzierte Polyarthritis charakterisiert als verkrüppelnde und permanente Deformation von diffusem Bindegewebe rundum bestimmte, anfällige Gelenke 35 der Ratte. Zahiri et al., Can. Med. Ass. J. 101, 269 (1969), haben gezeigt, dass die fusiforme Schwellung der distalen Gelenke mit Ödemen verbunden ist sowie mit Congestio und mit Synovitis einschliesslich Pannusbildung. Diese Erscheinungen gehen der endgültigen Zerstörung des Knochens und 40 des Knorpels voran. Darüberhinaus konnten Zahiri et al. zeigen, dass die Knorpelzerstörung im Gelenk auf einen invasiven Pannus zurückzuführen ist, welcher im marginalen Synovium seinen Ursprung hat und sich über die artikulare Oberfläche erstreckt und diese erodiert. Es konnte gezeigt 45 werden, dass nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel, wie Indomethacin, auch Gelenk- und Knochenschädigungen verhindern, sofern sie die arthritische Pfotenschwellung, welche aus entzündlichen Zellinfiltraten besteht, inhibiert [S. Wong et al., J. Pharm. & Exptl. Ther. 185,127 (1973), und so G. R. Bobalick et al., Agents & Actions 4,364 (1974)]. Die wichtigste Veröffentlichung bezüglich der Beziehung zwischen Arthritis und Gelenkschädigung beruht auf einer Rönt-genanalyse von Adjuvansarthritis bei Ratten [Blackham et al., Agents & Actions 7,145 (1977)]. In ähnlicher Weise ss führen auch die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur zu einer Inhibierung des Fortschreitens der Arthritis in Pfoten von Ratten, sondern auch zu einer Inhibierung der Gelenkschädigung.

60 Ausführungsbeispiele:

Die folgenden Tests zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gegen chronische Entzündungen bei adju-vans-induzierter Arthritis, welche begleitet wird von Gelenkzerstörung, wirksam sind. Es wurden Gruppen von je drei 65 Wistarratten (Royal Hart) mit einem Gewicht von 200 ± 10 g verwendet. Es wurde jeweils Freundsches Adjuvans (getrocknete menschliche Tuberkelbazillen in Mineralöl) intradermal in die rechte Hinterpfote injiziert, und zwar mit einer Dosis

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von 2 mg/kg Körpergewicht. Die Testverbindungen wurden in 1,5% Stärke-Trägerstoff bei verschiedenen Dosen einmal täglich oral verabreicht, und zwar am Tage 0 bis zum Tag 13 nach der Injizierung des Adjuvans. Zum Vergleich wurden Ratten in ähnlicher Weise behandelt, wobei jedoch nur der Stärke-Trägerstoff verabreicht wurde. Am 14. und am 21. Tag nach der Injizierung des Freundschen Adjuvans wurde der Durchmesser der injizierten Pfote (primäre Schädigung) mit einem Mikrometercaliper gemessen. Das Volumen der entzündeten Pfote wurde anhand dieser Messungen geschätzt. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung der Schwellung im Vergleich zu den Blindversuchen. Gleichzeitig werden auch die anderen entzündeten Stellen, z.B. Ohren, Pfoten und Schwänze (sekundäre Schädigung), untersucht, und die Ratten werden je nach dem Grad der Entzündung und je nach dem Grad der vorhandenen Schwellung bewertet. Diese Bewertung geschieht anhand einer Skala von 0 bis 24. Die Ziffer 0 betrifft die vollständige Abwesenheit von induzierten arthritischen Knoten, und die Zahl 24 betrifft den maximalen Entzündungsgrad. Es wird der mittlere Entzündungsgrad in jeder Gruppe errechnet, und die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung wird als prozentuale Inhibierung, bezogen auf den Blindversuch, ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt, und zwar sowohl die Ergebnisse, welche mit den erfindungsgemässen Verbindungen erhalten wurden, als auch die Ergebnisse, welche mit bekannten, entzündungshemmenden Mitteln erhalten wurden. Die erfindungsgemässen Wirkstoffe unterdrücken das Fortschreiten der Arthritis und der damit verbundenen Gelenkschädigung.

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Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung

N2-Methyl-N2-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-N4,

N6-bis-( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-meIamin N2-(2-Dimethylamino-äthyl)-N2-methyl-N4, N6-bis-(1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid N2-(2-Dimethylamino-1 -methylethyl)-N4, N6-bis-(1,1,2,2-tetramethyl-propyl)-melamin-dihydrochlorid 2-( 1 -Piperazinyl)-4,6-bis[( 1,1,2,2-tetramethylpropyl) -amino]-s-triazin

Indomethacin

Aspirin

Phenylbutazon

Orale Dosis mg/kg

Mittlere Gewichtszunahme

% Inhibierung d. Schwellung

% Inhibierung

Körpergewicht

Tot/Behandelt am

(g)

(prim. Schädigung)

(sekundäre Schädigung)

21. Tag

14. Tag

21. Tag

14. Tag

21. Tag

14. Tag

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2/21

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27

15

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5/39

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14

18

13

18,8

2/21

50

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31

7

4

8

7

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Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Herstellung 1

Herstellung von 2-Chlor-4,6-bis-( 1,1,2,2-tetramethylpropylamino)-s-triazin

6,7 g (0,044 Mol) 2,3,3-Trimethyl-2-butylamin-hydro-chlorid und 3,4 g (0,84 Mol) NaOH in 20 ml Wasser werden zu einer gerührten Aufschlämmung von 3,6 g (0,02 Mol) Cya-nurchloridin 150 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert, wobei man 6,5 g eines weissen Festkörpers erhält, Fp. 129 bis 131°C.

Herstellung 2

Herstellung von 2,4-Bis-(l,l,3,3-tetramethylbutylamino)-6-chlor-s-triazin

18,4 g (0,10 Mol) Cyanurchlorid werden in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, und die Suspension wird im Eisbad abgekühlt. 2 Tropfen Phenolphthaleinlösung werden zugesetzt, gefolgt von 32,3 g (0,25 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamino. Nun setzt eine exotherme Reaktion ein. Die Suspension wird unter Rühren während insgesamt 17 h am Rückfluss erhitzt. Während der ersten halben Stunde gibt man eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Wasser langsam hinzu, um das Reaktionsgemisch leicht alkalisch zu halten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und die wässrige Lösung wird von dem wachsartigen Festkörper abdekantiert. Sodann gibt man Aceton zu dem Festkörper, worauf das Gemisch filtriert wird. Man erhält 33,3 g eines Produktes, Fp. 164 bis 168°C. Beim Umkristallisieren aus heissem Äthanol erhält man 27,5 g weisse Nadeln, Fp. 165 bis 167°C.

Beispiel 1

N:-(2-Morpholinoäthyl)-N4,N6-bis-( 1,1,2,2-tetramethyl-propyl)-melamin-dihydrochlorid

785 g 2,3,3-Trimethylbuten und 408 g 96%iges Natrium-cyanid werden in einen 22-1-Kolben gegeben und auf 10°C abgekühlt. 11 Eisessig mit einer Temperatur von 10 bis 15°C wird im Verlauf von 20 min hinzugegeben. Dann wird eine Lösung von 2 kg konz. Schwefelsäure in 11 Eisessig im Verlauf von 2 h bei 25 bis 30°C hinzugesetzt. Das Gemisch wird während 4 h gerührt und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Eine Lösung von 4,7 kg Natriumhydroxid in 9,81 Wasser wird im Verlauf von 1,5 h hinzugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 50°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann während 4 h auf 95 bis 100°C erhitzt, und danach lässt man es unter Rühren über Nacht abkühlen. Der flüssige Anteil des Gemisches wird mit Äther extrahiert. Das zurückbleibende Salz wird mit 41 Wasser verdünnt, während Vi h gerührt und dann nochmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann über Aktivkohle filtriert, bei Zimmertemperatur stehengelassen und schliesslich abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Es bildet sich ein Festkörper, welcher abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 1208 g2,3,3-Trimethyl-2-butyl-amin-hydrochlorid.

50 g des obigen Produktes und 27,6 g Cyanurchlorid werden in 750 ml Wasser unter Rühren suspendiert. Eine Lösung von 25,5 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird zugesetzt, und die Mischung wird gerührt und 3 h am Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Mischung im Eisbad abgekühlt und filtriert. Man erhält einen Festkörper, welcher zerkleinert in siedendem Wasser suspendiert wird, und dann lässt man das Gemisch abkühlen und über Nacht unter Kühlung stehen. Es wird sodann abfiltriert, und das Produkt wird getrocknet. Man erhält 43 g 2-Chlor-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetra-methylpropyl)-amino]-s-triazin.

Ein Gemisch von 8,56 g des obigen Produktes und 13 g Morpholinoäthylamin wird während 2 h auf 140 bis 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen. Man erhält einen farblosen Festkörper, welcher abgetrennt und in 150 ml Äther aufgelöst wird. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird mit überschüssiger Chlorwasserstoffsäure in Iso-propanol behandelt, wobei man einen farblosen, kristallinen Festkörper erhält. Dieser wird abgetrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und in 500 ml siedendem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Man erhält das angestrebte Produkt in Form eines farblosen Festkörpers, Fp. 270 bis 275°C.

Beispiel 2

2-[4-(p-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin

Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetra-methylpropyl)-amino]-s-triazin und 7,69 g N-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin (hergestellt aus dem im Handel erhältlichen Dihydrochloridsalz) in 150 ml Chlorbenzol wird 5 h am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit zwei 25 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird mit einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Das zurückbleibende, bernsteinfarbene Öl wird durch Anreibung mit Iso-propanol zum Kristallisieren gebracht. Beim Umkristallisieren aus 150 ml Propanol unter Verwendung von Aktivkohle zur Entfärbung erhält man das angestrebte Produkt in Form eines weissen Festkörpers, Fp. 155 bis 157°C.

Beispiel 3

N:-(2-Diäthylaminoäthyl)-N2-äthyl-N4,N6-bis( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetra-methylpropyl)-amino]-s-triazin und 29 g l-Äthylamino-2-di-äthylaminoäthan wird 2 h am Rückfluss erhitzt und in Wasser gegossen. Das erhaltene, gummiartige Öl wird zweimal durch Dekantieren gewaschen und dann in Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit überschüssigem Chlorwasserstoffgas behandelt. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Äther gewaschen, getrocknet und danach in einer geringen Menge heissen Isopropanols aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen, getrocknet und dann auf 85°C in 400 ml Dioxan erhitzt und heiss filtriert. Beim Abkühlen erhält man das angestrebte Produkt in Form farbloser Kristalle, Fp. 246 bis 248°C.

Beispiel 4

4-(4,6-Bis[( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin-2-ylj-1 -piperazincarbonsäure-äthylester

Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[(l, 1,2,2-tetra-methylpropyl)-amino]-s-triazin und 6,32 g N-Carbäthoxy-piperazin in 100 ml Chlorbenzol wird 17 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit zwei 25 ml-Portionen Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat und Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel mit einer Wasserstrahlpumpe abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird aus 150 ml 2B Äthanol kristallisiert, mit Aktivkohle behandelt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird auf — 10°C abgekühlt und filtriert. Der Festkörper wird abgetrennt und bei 78°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält dabei das angestrebte Produkt, Fp. 142 bis 144°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641170

8

Beispiel 5

N2-MethyI-N2-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-N4,N6-( 1,1,2,2-tetra -methylpropyl)-melamin

Ein Gemisch aus 6,84 g 2-Chlor-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetra-methylpropyl)-amino]-s-triazin und 27 g 1 -Methylamino-2-(2-pyridyl)-äthan wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen, wobei man einen gelben, gummiartigen Körper erhält. Dieser wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 75 bis 100 ml Acetonitril aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen bilden sich farblose Kristalle, Fp. 109 bis 110°C. Eine zusätzliche Produktmenge kann aus der Acetoni-tril-Mutterlauge durch Zusatz von Wasser erhalten werden.

Beispiel 6

N2-(2-Dimethylaminoäthyl)-N2-methyl-N4,N6-bis-( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetra-metylpropyl)-amino]-s-triazin und 30,6 g l-Methylamino-2-dimethylaminoäthan wird 6 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und sodann in Wasser gegossen, wobei man ein cremefarbenes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 15 ml siedendem Acetonitril aufgelöst, und die Lösung wird dann filtriert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, abgekühlt und bis zur Trockne eingeengt, wobei man einen gelben, öligen Rückstand erhält. Das Öl wird in 200 ml Äther aufgenommen, filtriert, und das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei man einen farblosen Niederschlag erhält. Dieser wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird sodann in 100 ml Isopropanol aufgelöst, filtriert und mit 800 ml Äther ausgefällt. Der weisse Feststoff wird abgetrennt, in 100 ml Chloroform aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt, sodann mit 400 ml Äther ausgefällt. Man erhält das gewünschte Produkt in Form farbloser Kristalle, Fp. 267 bis 270°C.

Beispiel 7

N2-(2-Dimethylamino-1 -methyläthyl)-N4,N6-bis-( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-melamin-dihydrochlorid

10,5 g 2-Chlor-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin und 20,2 g l-Dimethylamino-2-aminopropan werden vermischt und 1 h unter Rühren erhitzt. Die Mischung wird heiss über Celite filtriert und mit einer überschüssigen Wassermenge behandelt, wobei man ein sich verfestigendes, gummiartiges Produkt erhält. Der Festkörper wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann in Äther aufgelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei man einen farblosen Festkörper erhält. Dieser wird mit Äther gewaschen, getrocknet und in 100 ml heissem Isopropanol aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gekühlt. Die Kristalle werden abgetrennt und getrocknet und bei 267 bis 270°C (Zers.) geschmolzen. Eine weitere Produktmenge kann aus der Mutterlauge durch Zusatz von Äther gewonnen werden.

Beispiel 8

2-( 1 -Piperazinyl)-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin

21 g Piperazin in 500 ml Methylcellosolv werden mit 17,1 g 2-Chlor-4,6-bis-[( 1,1,2,2-tetramethylpropyl)-amino]-s-triazin behandelt. Die Mischung wird 8 h am Rückfluss und dann bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird sie abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser geschüttelt, filtriert, und die unlöslichen Bestandteile werden abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird sodann in 500 ml siedendem Äthanol suspendiert, 150 ml Methylcellosolv werden zugegeben und die Mischung auf 300 ml eingeengt, geklärt und auf 10°C abgekühlt. Sodann wird die Mischung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, worauf der Rückstand aus 250 ml 60% Äthanol unter Entfärbung mit Aktivkohle umkristallisiert wird. Der Feststoff wird mit 100 ml 50% kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet,

wobei man das angestrebte Produkt erhält, Fp. 183 bis 185°C.

Beispiel 9

Herstellung von 50 mg-Tabletten

Pro

Pro 10 000

Tablette

Tabletten

0,050 g

2-(3-DiäthyIaminopropylamino)-

500 g

4,6-bis-( 1,1,2,2-tetramethylbutyl-

amino)-S-triazin

0,080 g

Lactose

800 g

0,010 g

Maisstärke (für die Mischung)

100g

0,008 g

Maisstärke (für die Paste)

75 g

0,148 g

1475 g

0,002 g

Magnesiumstearat (1%)

15 g

0,150 g

1490 g

2-(3-Diäthylaminopropylamino )-4,6-bis-( 1,1,2,2-tetra-methylbutylamino)-s-triazin, Lactose und Maisstärke (für die Mischung) werden vermischt. Sodann wird die Maisstärke (für die Paste) in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren und unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese wird sodann zum Zwecke der Granulierung der Pulvermischung verwendet. Falls erforderlich, kann zusätzliches Wasser zugesetzt werden. Das nasse Granulat wird bei 120°C durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und getrocknet. Das trockene Granulat wird sodann durch ein Sieb Nr. 16 gegeben. Die Mischung wird mit 1% Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und zu Tabletten in einer geeigneten Tablettiermaschine gepresst.

Beispiel 10 Herstellung einer oralen Suspension

Bestandteil Menge

2-(3-Piperidinopropylamino)-4,6-bis-

(l,l,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin 500 mg

Sorbitlösung (70% N.F.) 40 ml

Natriumbenzoat 150 mg

Saccharin 10 mg roter Farbstoff 10 mg

Kirscharoma 50 mg destilliertes Wasser (Auffüllen bis zu) 100 ml

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und das 2-(3-Piperidinopropylamino)-4,6-bis-(l,l,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin wird darin suspendiert. Sodann gibt man Saccharin, Natriumbenzoat, Aromastoff und Farbstoff unter Auflösung hinzu. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Man erhält jeweils einen Sirup mit 5 mg 2-(2-Adamantylamino)-4,6-bis-(l, 1,3,3-tetramethylbutylamino)-s-triazin (je ml).

Beispiel 11 Herstellung einer parenteralen Lösung In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g N2-(2-Dimethyl-

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

641170

amino-2-methyläthyl)-N2-isopropyl-N4,N6-bis-( 1,1,2,2-tetra-methylpropyl)-melamin unter Rühren suspendiert. Nach beendeter Suspension wird der pH mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml aufgefüllt. Das erhaltene Mittel wird sodann sterilisiert und in 5,0-ml-AmpulIen abgefüllt, deren jede 2,0 ml (40 mg des Wirkstoffs) enthält. Dann werden die Ampullen unter Stickstoff abgeschmolzen.

Beispiel 12

Herstellung einer topischen Salbe

Bestandteil Menge (0/o)

2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-4,6-bis-

(1,1,2,2-tetramethylbutylamino)-s-triazin 1,0

äthoxylierter Stearylalkohol 10,0

Benzylalkohol 0,9

Isopropylpalmitat 5,0

Glycerin 5,0 Sorbitlösung (USP) Milchsäure (pH 4,0 bis 5,0) 5,0

Wasser (Auffüllen bis) 100,0

methylbutylamino)-s-triazin mit Hilfe von Milchsäure auf pH 4,0 bis 5,0 eingestellt. Der Ansatz wird dann unter geringem Rühren abgekühlt, bis die Salbe zu ihrer endgültigen Konsistenz erstarrt.

5

Beispiel 13

Herstellung eines intraartikulären Erzeugnisses

2-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-4,6-bis-( 1,1,3,3-tetra-

10 methylbutylamino)-s-triazin 2-20 mg

NaCl (physiologische Kochsalzlösung) 0,9%

Benzylalkohol N.F. 0,9% Natriumcarboxymethylcellulose pH auf 5,0 bis 7,5 1,5%

15 Wasser für Injektionszwecke (Auffüllen bis) 100%

Beispiel 14

20 Herstellung einer injizierbaren Depotsuspension

Bestandteil

% (Gew./Vol.)

Der äthoxylierte Stearylalkohol und das Isopropylpalmitat werden bis zur Verflüssigungstemperatur erhitzt. Etwa 95% des Gesamtvolumens des Wassers werden in einen gesonderten Behälter gegeben und sodann mit Glycerin und der Sorbitlösung versetzt. Dieses wässrige Gemisch wird zum Sieden gebracht und dann auf 60 bis 75°C abgekühlt. Dann wird das 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-4,6-bis-( 1,1,2,2-tetra-

N2(2-Pyrrolidinoäthyl)-N4,N6-bis-

(1,1,2,2-tetramethylbutyl)-melamin

0,05-5

Polysorbate 80 USP

0,2

Polyäthylenglykol 4000 USP

3,0

Natriumchlorid USP

0,8

Benzylalkohol N.F. HCl bis zu pH 6 bis 8

0,9

Wasser für Injektionszwecke (Auffüllen bis)

100,0

B

Claims

641170

2

PATENTANSPRUCH Als entzündungshemmende und antiarthritische Mittel s-Triazine der Formel:
CH.,

I 3

R, -C-CH,

1 I 3

NH

t~ Vn'r3

/ vRj

NH I

R,-C-CH-,

l ,

CH-j in welcher Ri und R2 je einen tert. Butyl-, tert. Amyl- oder Neopentylrest bedeuten, R3 Wasserstoff oder einen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, R4 einen 2-(2-Pyridyl)äthylrest oder eine Gruppe der Formel:

Rs RÓ

-Q-Nc in welcher Q eine Gruppe der Formel -(ch2)2-, -(ch2)3-,

ch3 ch3

I I

-CH-ch2- oder -ch2-CH-

bedeutet und Rs und Ró jeweils Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-atomen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Thiomor-pholino darstellen oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-methylenimino, Heptamethylenimino oder eine Gruppe der Formel:

N-R

darstellen, in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, p-Methoxyphenyl oder Alko-xycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumsalze.