FI66181C - Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska 2,4,6-tris-(substituerad-amino)-5-triaziner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska 2,4,6-tris-(substituerad-amino)-5-triaziner Download PDFInfo
- Publication number
- FI66181C FI66181C FI791185A FI791185A FI66181C FI 66181 C FI66181 C FI 66181C FI 791185 A FI791185 A FI 791185A FI 791185 A FI791185 A FI 791185A FI 66181 C FI66181 C FI 66181C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- nonyl
- water
- triazine
- chloroform
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
- C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/70—Other substituted melamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
I- T1 r«i _ KUULUTUSJULKAISU ΖΖΛΟΛ
JUA W (**) UTLÄGGNINGSSKRIFT OOI0I
C (45) Patentti kyenne tty 10 C9 1934 Patent necldelat --/ (51) Kvji/taca.3 c 07 D 251/70 SUOMI—FINLAND qi) 791185 (22) HiM^M—ΑμΜηΙ«|Α| 11.04.79 <FI) (P) ,,.0-..79 (41) IMtacHUmW—MMtcffMtNg 13.10.79 ftrtwittl- |« rakbtarlhallltM μλλλ^μη» k .
PbtMt> och mlHirrtymlw ” in—r- -γ^Τττ?ιΤίΐΠ^ΐηΓ·Γ·ί 31.05.84 (32)(31)(31) FjrrUey ·μοΗμμ-«μΜ KtortMt 12.04.78 USA(US) 895572 (71) American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, USA(US) (72) Andrew Stephen Tomcufcik, Old Tappan, New Jersey, Adolph Edward Sloboda,
New City, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien anti-inflammatoristen 2,4,6-tris-(substituoitu-amino)--5“triatsiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstäilning av nya anti inflanimator iskä 2,4,6-tris-(substituerad-amino)-5“triaziner
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten uusien an-ti-inflammatoristen 2,4,6-tris-(substituoitu-amino)-5-triatsiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, <£>-4 R2 jossa on 4-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliaminoryhmä, 1-adaman-tyyliamino, 2-adamantyyliamino, ekso(2.2.1)norbornyyliamino, endo-(2 .2 .1) norbornyyliamino, 3-atsabisyklo (3 .2 .Doktyyli, 1,8,8-trime-tyyli-3-atsabisyklo (3.2 - Doktyyli, 3-atsabisyklo (3.3 .1) nonyyli, 9-atsabisyklo(3.3.1)nonyyli, 2-atsabisyklo(3.2.2)nonyyli, 3-atsabi- r 2 66181 syklo(3 .2.2)nonyyli tai endo-3-hydroksi-8-atsabisyklo(3.2.1)okt- 8-yyli; R2 on 3-atsabisyklo(3.2.1)oktyyli, 1,8,8-trimetyyli-3-at-sabisyklo(3.2.1)oktyyli, 3-atsabisyklo(3.3.1)nonyyli, 9-atsabisyklo- (3.3.1)nonyyli, 2-atsabisyklo(3.2.2)nonyyli, 3-atsabisyklo(3.2.2)-nonyyli tai endo-3-hydroksi-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli; ja on 4-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Samantyyppisiä triatsiinijohdannaisia on kuvattu US-patent-tijulkaisuissa 2 691 021, 3 256 690, 3 591 693 ja 3 706 741.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että sya-nuurikloridi kondensoidaan kaavan II, III tai IV mukaisten amiinien kanssa
Rj^-H (II) R2-H (III) r3-nh2 (IV) joissa kaavoissa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, Lewis-happo-katalysaattorin läsnäollessa tai ilman sitä useassa vaiheessa, kun halutun s-triatsiinituotteen substituentit ovat erilaisia, tai useassa vaiheessa ja/tai yhdessä vaiheessa, kun kaksi halutun s-triatsiinituotteen substituenteista on samoja, ja haluttaessa muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmakologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat saatavissa kiteisinä aineina, joilla on luonteenomaiset sulamispisteet ja absorptiospektrit.
Ne ovat huomattavassa määrin liukoisia moniin orgaanisiin liuottimiin, kuten alempiin alkanoleihin, asetoniin, etyyliasetaattiin yms., mutta ovat yleensä liukenemattomia veteen. Nämä yhdisteet kykenevät muodostamaan happoadditio- ja kvaternäärisiä ammoniumsuo-loja useiden eri orgaanisten ja epäorgaanisten, suoloja muodostavien reagenssien kanssa, kun substituentti -NR3R^ sisältää emäksisen typpiatomin. Niinpä happoadditiosuoloja, jotka muodostuvat sekoitettaessa orgaaniseen vapaaseen emäkseen ekvivalentti määrä happoa sopivasti neutraalissa liuottimessa, muodostuu sellaisten happojen kuin rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, sitruuna-, viini-, etikka- ja vastaavien happojen kanssa. Samalla tavoin kvaternäärisiä ammoniumsuoloja voidaan muodostaa antamalla vapaiden emästen reagoida ekvivalentin määrän kanssa erilaisia rikki-, ha- 66181 logeeni-, vety- ja aromaattisten sulfonihappojen orgaanisia este-reitä. Kvaternääristen ammoniumsuolojen muodostukseen käytettävät orgaaniset reagenssit ovat edullisesti alempia alkyylihalogenideja. Tämän keksinnön mukaiset ammoniumsuolat ovat yleensä kiteisiä kiinteitä aineita, jotka ovat suhteellisen liukenevia veteen, metanoliin ja etanoliin, mutta suhteellisen liukenemattomia ei-polaarisiin orgaanisiin liuottimiin, kuten dietyylieetteriin, bentseeniin, tolu-eeniin jne.
Tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden on havaittu olevan erittäin hyödyllisiä hoidettaessa tulehduksia ja niihin liittyvää nivelten vaurioitumista nisäkkäillä, kun niitä annetaan määrät, jotka vaihtelevat välillä noin 1-250 mg/kg ruumiinpainoa päivässä. Aktiivinen aineosa voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla, kuten oraalista, suonensisäistä, lihaksensisäistä, paikallista tai ihonalaista tietä.
Apuaineen aiheuttama kokeellinen moniniveltulehdus on spesifinen rotan elimellinen tauti, jolla on mielenkiintoisia yhtäläisyyksiä nivelreuman kanssa. Erityisesti näiden kahden taudin kudosopillisella selityksellä on huomattavaa yhtäläisyyttä, kuten ovat esittäneet C.M. Pearson et ai., Am.J.Pathol. 42, 73 (1963).
E.M. Glenn, Am.J.Vet.Res. 27 (116), 339 (1966) on luokitellut apuaineen aiheuttaman moniniveltulehduksen rampauttavaksi ja pysyväksi epämuodostumaksi, joka on seurausta hajanaisesta sidekudoksen leviämisestä tiettyjen rotassa olevien herkkien nivelten ympärille. Zahiri et ai., Can.Med.Ass. J.101, 269 (1969) ovat osoittaneet, että rannenivelten sukkulamainen paisuminen liittyy turvotukseen, verentungokseen ja nivelvoidekalvon tulehdukseen mukaanluettuna sar-veiskalvoverkonmuodostus, jotka kaikki edeltävät lopullista luun ja ruston tuhoutumista. Tämän lisäksi Zahiri et ai. ilmoittavat, että ruston tuhoutuminen nivelessä johtuu tunkeutuvasta sarveis-kalvoverhosta, joka saa alkunsa nivelvoidekalvon reunasta ja laajenee yli nivelpinnan kuluttaen sitä. Kun ei-steroidiset tulehduksia estävät aineet, kuten jodimetaani estävät niveltulehduksesta johtuvan käpälän paisumisen, joka koostuu tulehtuneiden solujen tiivistymistä, niiden on osoitettu estävän myös nivelten ja luiden vaurioitumista. Kts. S. Wong et ai. J.Pharm. & Exptl. Ther. 185, 127 (1973) ja G.R. Bobalick et ai., Agents & Actions 4, 4 66181 364 (1974). Sopivin viite, joka osoittaa niveltulehduksen ja nivelten vaurioitumisen välisen suhteen, on apuaine-niveltulehduksen röntgensädeanalyysi rotalla, jonka ovat suorittaneet Blackham et ai., Agents & Actions 7, 145 (1977). Samalla tavoin niveltulehduksen etenemisen estäminen rottien käpälillä, joita on käsitelty tämän keksinnön yhdisteillä, vähentää myös siihen liittyvää nivelten vaurioitumista.
Seuraava koe esittää tämän keksinnön yhdisteiden aktiivisuutta kroonista tulehdusta vastaan apuaineella aiheutetussa niveltulehduksessa, johon liittyy nivelen vaurioituminen. Kolmen Royal Hart, Wistar-suvun rotan ryhmiä, jotka painoivat kukin 200-10 g, ruiskutettiin ihonalaisesti oikeaan takakäpälään Freud'in apuaineella (kuivattua ihmisen tuberkuloosibasillia mineraaliöljykantoainees-sa) annoksella 2 mg/kg ruumiinpainoa. Koeyhdisteitä annettiin oraalisesti l,5-%:isessa tärkkelyskantoaineessa eri annoksilla kerran päivässä päivinä 0-13 altistuksen jälkeen. Vertailurottia käsiteltiin samalla tavoin, mutta niille annettiin vaintärkkelyskantoai-netta. 14:ntenä ja 21:ntenä päivänä altistuksen jälkeen ruiskutetun käpälän halkaisija (primäärivaurio) mitattiin mikrometrillä. Tulehtuneiden käpälien tilavuus arvioitiin näistä mittauksista ja tulokset ilmoitetaan paisumisen estoprosentteina vertailueläimiin verrattuna. Samanaikaisesti muut tulehtuneet kohdat, kuten korvat käpälät ja häntä (sekundäärivauriot) tarkastettiin ja jokainen rotta luokiteltiin esiintyvän tulehdus- ja paisumisasteen suhteen. Luokittelu perustuu skaalaan 0-24, jossa 0 edustaa täydellistä tuleh-dusastetta. Keskiarvoluokka jokaiselle käsitellylle ryhmälle lasketaan ja jokaisen yhdisteen vaikutukset ilmoitetaan estoprosent-tina vertailuryhmän keskiarvosta. Taulukossa I alla ilmoitetaan niiden kokeiden tulokset, jotka suoritettiin tämän keksinnön yhdisteillä ja tunnetuilla tulehduksia estävillä aineilla. Tämän keksinnön yhdisteet näyttävät hillitsevän niveltulehduksen ja siihen liittyvän nivelten vaurioitumisen etenemistä.
5 66181 G r fd c G -— > 2^2^ 1 o m o (N i ld o i -n
m S U m ^ N ^ ^ N H
fd 3 - G cn • »h fd--—— ---^ _ [J -H <*> > · !j rd i -h >
Jj -p o n o.
£ P -P :fd μ i| S 2 ^ co m (n
►> Φ TJ Ή | o CM 00 Ν’ I CO Γ0 CN CN
C VO N· NT
5 I - >______ $ -h o Di---- 2 G P -h
3 0) Dl U rH
Ό I O rH n· n« ro N4 <n o O’
g # > . Tj-rofN cn ojHCN
2 G l -H --------- ^ co o m Di
+J 'j t! i2 ™ 'f to (N CM iH m O O
ή J? 2 '2 ^ l o m in ^ m in n- Ν’ ro
dj O. d) E H
> ♦H —— — . i --
G
G ' >
-H 5 ^ CN rH (N 00 O Γ' oo in < I
njCJ rH ro io in m m vo vo m m N G CP l-t ,_| 6 ^ ™ 10 Di m ω -H >i > 2 λ: :<d Di
Jj CO CO
3 QJ -H N·
^ !4 Ή rH vo ro vd N" vo oo ro ro H
•H r- ro r- in n- r~~ vovomm
^ l I
^ Ή -H------ - n :id cd 0 S 2 a 9
1 3 i H S
i § s ~ 5 G -H ® G vo o
Id ID J Ä 00 ro 00 vo 00 00 Γ' N< N·
Eh rj rH vo rHrorH -H m m m cm G 2 m .5 \ ^ \\\ \ \ \ ^
(1) 5 ^ ·ρ 00 VO rH O rH CN 00 CM m O
•H *· +* ·> in > (d -------- m O' 1 2 M ·Η m G \ O m a 5 S1 Λ m cn
^ H M C ^ V
> '2 | | O O in O CN rH o o *2 J2 '2 o m cn m
m <d O E
.2 cd G G cd ^ co ii G G 0 O cd Sh G ,
G — - I
Ό I I -H CN 4-> I
Λ I ·> -H \ H - ro G Ή I nj O) -P G Ή rH o >i m » ,Q P ro rH fd rH - >1 G >1 '—' i—I -H 4-1 I ro
G -P -<H rH >1 -rl I O ^ rH I — — H
EH Old w -P S CN rH H >, in H I G
P -P '-^φιΰΙΛί w >1 I rH o -H
M COBlG>i-HCOH-»r->irH H -H
-PO) τΗφ-~-Η01β-ΗφΟ>ιΛίΰ 10
•H > J3P-HC0-Hfd^eCI>iG G
rHO-pl-PrH-PjQfdl fd -H cn CO fd -P
CD fdG<UOCU>ifdGG^>PSl-HG 0)
-P «d-HE<-P>i-HC0O--P<dG^O E
W Sfd-^HilDiP-PG^Cd-H-HfdG o
•η HG:<d'-'CNO-Ptdi'--PrHioioi tS
Ό ΟΟιΗΙ'ΡΙ 1-.11 >i-P-P~- G
Λ Z<! 5) ro in Di m co (N ro ro >t ia fl (N H
>f 6 66181 LOr^oocTii—iLnmoo l l l
^ί* I—I CO I—( rH
I I I
m (N rH rH in CN rH
oor^rom^ao^r'' rr cn cm cn iH cm t-ι r—I (N m mooiDcnmcNiDiH cn ,h id r-^mrsji^ioinm ^ id ^
Ln^m^ooroin r~ <j> r-~ initinifinininif oo <x> o
r—I
« O iHoooiDOiHno m r- cn X i-if-iinifininin oo oo oo -P (0 -n H................. " o
M
X
G
rHt^-lDrOi-(r~CTiCyir-IOO (N
G iniDlDCNCNCOrOCN iH CTi rH
nj \ \ \
ΒθΟΟΟΟΓΜ(ΝΓΜΐη<ΝΓΟ rH (N
rH I—I I—I
m oo • · ooooomr-oo o o o ooominr-rorH m m m TT CN rH rH 1
•HI I -H
I rH -Η I * — rH
I m >, Λ >ι I I m O I >i •H * >1 <0 >1 Ή · I — - C -H >1 ^im+JtncC-Pin-Hn -Η Λ c
^-S-PO-hpi.H'-' E(dO
>ΐΓΗΛ«ββ·Η<1)Λ^0 Rl II) C
-P --HI— WJJOP^rH ·Η -P —» -H
G Ή rH f> CN -P G I λ; Η Ιβ CN G
Λ >i ^ ^njm-H«N>i >1 I «· -h
*H *H I I I (Μ Η Η β I M *H fO ίΝ H
G ic .Tr+Jio - pxjujc-hc-p-^ 'tn
•H HO +J|Q)lm+J|-H-HX|nJCinro-P
-h I—I 0) P — g — I ID rH ω m (OjQ -H—nJ
P >i -P Q)OieOOin->,+J0)ClXIO H
P >i HJ -PCPGiH I ir >i flj -P O G I iHP
Q. C-P -'•Η.ρ-ΗΛί'— '-'-P-HnJG^iO.ii-P
« 0)3 lEO)E>i HlCPI'-'l'>il <C tl XI fMHj-Pnja>rHfOjQ+Jrors|rMT)*l0in 7 66181
1 1 I I I
I I I I 1 00 CM t~~ ro ^ Η ·*τ r-ι ao rsi 04 'S' Γ~ <Ti <Ti ΓΟ Γ- ^ O' H* O iH (Ti rH Γ0 ld σν oo oo σν
1—I
(0 0 +J 00 VO rj< 00 0~ to vo vo <n ^ cn
•ΓΟ rH
H______—----------
O
Λί zs
i—t 00 <N (N
3 rH rH rH m (Ό π! \ \ \ ^ ^
E—I i—H O i-1 I—I O
o m o o o o m m m m
04 I I
I *· -H >i I
CM c >Ί I -Η -H - I I -H
0 1 I * -H 4-> I >ι Λ ·“· » I I I I W >ι β
—I >, 2 -P )h -Η >i -H
-HgO'-'Wgl-POltH -H O) >, I <U -Η 0Λ+Ι-Η -HfOfiO-PiO^ai-Pfi rH - 04 4-> rH G I 0) £ rHU-HrHtdJ-lOEnJO >1 <N O I >1 —VO £(0
H-Pg^-H+JfilOlO >1 * H V, (H >, rl z Id H
d<uiO>iM<u-HVHni +JrHOi ö * Οι '-mo fO-P-rl (0 4-)4-) fi 4-· w —- -H G * *H Ή jj <N Ο ΓΗ rr 4J g H I rH -H I I iOOilfHCrOrHrHOC - M '20) —
hn>iiinN-H4J« ‘-HE^^TlgHft CN I 4-> H
0 - >1 (0 I ^ rH I l<N-rl(00)>i*HS -H -H ' '—- I rH
G m 4-> u) — <n >1 n —. - M o h 4) E .H h h c o h oh > rH - G 4-> -H ~ >1 'Ofn4J(0Xl(l)(0(tJ'-'>i H C/)rH - > UHHXimrHrHOirOCj'-'ta I I £ rH I (0 >1 -H >1 04 & 1 - -H I >- »· -Η 0 Ή rH VO Id ¢1 (Ί Ή 4J g Q) >i * 0
Q, rH rH ΓΟ > rH U rH g rH SH -r Z JH β'-'Λ 0) fl - C H iH
‘Iddil+J I - 4-1 r- 1 1 g rH liH >- a I I >1 I ο I H rH -H >1 I (N rr QJ-H04VO (0 O) 04 0 <Η ·Η
04 4-1 VO C 04 rH — rH (OinZZ-PrHZZ Sh g 2 X! —' rH
8 66181
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useassa vaiheessa, kun substituentit ovat erilaisia, tai ne voidaan muodostaa useassa vaiheessa ja/tai yhdessä vaiheessa, kun kaksi subs-tituenteista on symmetrisiä. Monivaiheisessa menetelmässä välituotteet (mono- ja di-aminoidut s-triatsiinit) voidaan eristää reaktio-seoksesta ja antaa senjälkeen reagoida toisen reagenssin kanssa, jolloin lopulta saadaan tämän keksinnön tuote. Yksivaiheisessa menetelmässä reagenssit sekoitetaan yhdessä samaan reaktioastiaan ja välituotteita ei eristetä reaktion kuluessa.
On huomattava, että lähtöaineiden ja/tai välituotteiden reaktiivisuudet laskevat seuraavassa järjestyksessä: aminoimaton> mono-aminoitu > diaminoitu ja voimakkaampia reaktio-olosuhteita tarvitaan, kun läsnä on suurempi määrä aminoryhmiä.
Sopivia Lewis-happokatalysaattoreita ovat esim. H+, F3CCOOH, 2-pyridoni ja Sb(Hal),..
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää kaaviomaisesti seuraavasti: gi S Γώοι-^ 7 xx
, 1 R^N NRJ
v >*Xcl C1 / T3H
r “ \ λ A ä I Av fR3H \l / \ r2h \ fR3H \
Cl^Sr^ Cl N^N \
«vv, A
R1H NR^H
\ 3 R2H N^jN
/Sr \ci r9nh 1 -LJ--> 9 661 81
Reaktiot voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä noin 3-24 tunnin tai pitempänä ajanjaksona lämpötilassa, joka vaihtelee välillä noin 25-200°C. Lewis-happoja, kuten H+, CF^COOH, Sb(Hal),. ja alfa-pyridonia voidaan käyttää katalysaattorina yllä esitetyissä reaktioissa tai reaktioliuot-timena. Reaktioajan ja -lämpötilan muuttaminen riippuu amiinirea-genssin rakenteesta; steerisesti vähemmän estyneet amiinit reagoivat helpommin, kun taas steerisesti estyneet amiinit reagoivat vaikeammin. Kun käytetään yhtä tai kahta mooliekvivalenttia amiinia, on käytettävä happoa sitovaa ainetta, kuten natriumbikarbonaattia, kalsinoitua soodaa tai tertiääristä amiinia, kuten di-iso-propyylietyyliamiinia reaktion tuottaman kloorivetyhapon sitomiseksi. Niissä tapauksissa, joissa voidaan käyttää ylimäärin amiinia, happoa sitova aine ja/tai inertti liuotin voidaan jättää pois.
Tuotteet voidaan erottaa reaktiosuoloista ja puhdistaa standardimenetelmillä, jotka ovat alaan perehtyneille tuttuja.
Kun R^-, R2- 3a R3NH“ ovat kaikki erilaisia, 2-, 4- ja 6-asemissa olevien aminoryhmien substituointi suoritetaan vaiheittain yllä olevassa reaktiokaaviossa esitetyllä tavalla käyttäen ekvimo-laarisia määriä amiinia ja syanuurikloridia ensimmäisessä vaiheessa ja ekvimolaarista määrää toista reagenssia ynnä 2,4-dikloori- 6-(substituoitu amino)-s-triatsiinia toisessa vaiheessa ja ylimäärin kolmatta reagenssia ja 2-kloori-4,6-bis(substituoitu amino)-s-triatsiinia viimeisessä vaiheessa. Substituointi voidaan suorittaa missä tahansa järjestyksessä. Kun kahden ryhmistä on määrä olla samoja, kahden mooliekvivalentin haluttua reagenssia annetaan reagoida syanuurikloridin kanssa ja käsitellään sitten välituotetta, 2-kloori-4,6-bis(substituoitu amino)-s-triatsiinia ylimäärin olevalla toisella reagenssilla. Vaihtoehtoisesti kun kahden ryhmistä on määrä olla samoja, yhden mooliekvalentin haluttua reagenssia annetaan reagoida syanuurikloridin kanssa, minkä jälkeen välituotetta, 2,4-dikloori-6-(substituoitu amino)-s-triatsiinia käsitellään ylimäärin olevalla toisella reagenssilla.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien tyypillisten esimerkkien yhteydessä.
Esimerkki 1 2-kloori-4,6-bis(1,1,2,2,-tetrametyylipropyyliamino)-s-tri- atsiinin valmistus 10 661 81 6,7 (0,044 moolia) 2,3,3-trimetyyli-2-butyyliamiinin hydro-kloridia ja 3,4 g (0,84 moolia) NaOH 20 ml:ssa vettä lisätään sekoitettuun lietteeseen, jossa on 3,6 g (0,02 moolia) syanuuriklo-ridia 150 mlrssa vettä. Reaktioseosta refluksoidaan 21/2 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan tuote, valkea kiinteä aine, sp. 129-131°C, 6,5 g.
Esimerkki 2 2,4-bis(1,1,3,3-tetrametyylibutyyliamino)-6-kloori-s-tri- atslinin valmistus 18,4 g (0,10 moolia) syanuurikloridia lietetään 100 ml:aan vettä ja suspensio jäähdytetään jäähauteella. Kaksi tippaa fenol-ftaleiiniliuosta lisätään, minkä jälkeen lisätään 32,3 g (0,25 moolia) 2,4,4-trimetyyli-2-pentyyliamiinia, jolloin seurauksena on eksoterminen reaktio. Suspensiota refluksoidaan sekoittaen yhteensä 17 tuntia. Ensimmäisen puolen tunnin aikana liuos, jossa on 8,0 g (0,20 moolia) natriumhydroksidia 40 ml:ssa vettä, lisätään hitaasti reaktioseoksen pitämiseksi lievästi alkaalisena. Reaktioseos jäähdytetään ja vesiliuos dekantoidaan vahamaisesti kiinteästä aineesta. Asetonia lisätään kiinteään aineeseen ja seos suodatetaan, jolloin saadaan 33,3 g tuotetta, sp. 164-168°C. Uudelleenkiteytys kuumasta etanolista antaa 27,5 g valkoisia neulasia, sp. 165-167°C.
Esimerkki 3 3-(4,6-bis(1,1,2,2-tetrametyylipropyyli)amino)-s-triatsin- 2- yyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaanin valmistus 10,25 g:n erä 2-kloori-4,6-bis((1,1,2,2-tetrametyylipropyyli) amino) -s-triatsiinia ja 7,65 g 3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania 50 ml:ssa diglysiiniä refluksoidaan 3 tuntia ja senjälkeen jäähdytetään, jolloin saadaan vaaleanpunainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine kerätään talteen, pestään diglyymillä, suspendoidaan 500 ml:aan vettä, sekoitetaan, suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan vaaleanpunainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine kiteytetään uudel-leena etanolista (käyttäen puuhiiltä värinpoistoon), jolloin saadaan haluttu tuote, sp. 282-284°C.
Esimerkki 4 3- (4,6-bls(1,1,3,3-tetrametyylibutyyliamino)-s-triatsin-2- yyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaanin valmistus
Reaktioseosta, joka sisältää 552 g syanuurikloridia, 969 g t-oktyyliamiinia ja 240 g natriumhydroksidia 50 %:sena vesiliuok- 11 66181 sena, refluksoidaan 2 tuntia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön ja kuivataan sitten 60°C:ssa. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen 19 litrasta 2 B-alkoholia, jolloin saadaan 1017 g 2-kloori- 4,6-bis((1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)amino)-s-triatsiinia.
Seosta, jossa on 11,1 g yllä kuvatulla tavalla valmistettua tuotetta ja 11,25 g 3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania 100 ml:ssa diglyy-miä, refluksoidaan 3 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Saostunut materiaali suodatetaan, jolloin saadaan haluttua tuotetta. Tuote kiteytetään uudelleen 80 %:sta etanolista, sp. 126-127°C.
Esimerkki 5 3,3'-(6-kloori-s-triatsiini-2,4-diyyli)-bis-3-atsabisyklo- (3,2,2)-nonaanin valmistus 80 g (0,43 moolia) syanuurikloridia liuotetaan 800 mlraan asetonia, jäähdytetään alle 10°C:een ja senjälkeen lisätään yksi litra vettä ja sitten 120 g (0,96 moolia) 3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania. Kahden tunnin kuluttua reaktion annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja vielä 2 tunnin kuluttua 35 g (0,87 moolia) NaOH 200 mltssa vettä lisätään 2 tunnin aikana. Seosta sekoitetaan sitten tunnin ajan ja refluksoidaan sitten vielä yhden tunnin ajan. Laimennus 21:11a vettä antaa valkoisen sakan, joka suodatetaan pois ja pestään vedellä. Sakka liuotetaan sitten yhteen litraan kloroformia ja vesiliuos erotetaan. Vesiliuos uutetaan kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja suodatetaan Magnesol®tuotteen läpi. Magnesol ® pestään sitten yhdellä litralla kloroformia, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen dikloorimetaaniheksaa-nista, jolloin saadaan 120 g värittömiä prismoja, sp. 195-200°C.
Esimerkki 6 3,3'-(6-butyyliamino-s-triatsin-2,4-diyyli)bis-3-atsabi- syklo(3,2,2)nonaanin valmistus 9 g (0,025 moolia) 3,31-(6-kloori-s-triatsin-2,4-diyyli)-bis-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania ja 9,7 g (0,13 moolia) n-butyy-liamiinia asetetaan lasiputkeen paineastiaan ja kuumennetaan sitten öljyhauteessa, jota pidetään 160-180°C:ssa, 16 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen paineastian sisältö huuhdellaan kloroformilla ja vedellä kolviin ja 50 ml 10-N NaOH lisätään. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan mag- 12 661 81 nesiumsulfaatilla, suodatetaan Magnesol®-tuotteen läpi ja Magnesol® pestään kloroformilla. Liuottimen poisto tyhjössö, pylväskroma-tografia piihappogeelillä ja pääkomponenttia sisältävien puhtaiden jakeiden uudelleenkiteytys n-heptaanista antaa 4,9 g värittömiä prismoja, sp. 101-103°C.
Esimerkki 7 3-(4,6-dikloori-s-triatsinyyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaa- nin valmistus 280 g (1,5 moolia) syanuurikloridia liuotetaan 1,4 l:an asetonia, senjälkeen lisätään 1,8 1 vettä ja seos jäähdytetään -10°C:een käyttäen kuivajää/asetonihaudetta. 130 g (1,0 moolia) 3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania lietettynä 200 ml:aan asetonia, lisätään sitten yhdellä kertaa ja reaktion annetaan sekoittua -10°C:ssa 15 minuuttia. 100 ml 10-N NaOH lisätään sitten yhdellä kertaa, mikä aiheuttaa pientä eksotermisyyttä. Kun reaktioseos on jäähdytetty -10°C:een käyttäen kuivajää/asetonihaudetta, sitä sekoitetaan enempää jäähdyttämättä 3,8 tuntia antaen lämpötilan nousta noin 20°C:een. Senjälkeen lisätään 2 1 vettä, sakka suodatetaan pois ja pestään sitten vedellä. Sakka liuotetaan sitten kloroformiin, ylimääräinen vesi erotetaan, kloroformiliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan Magnesol(5)-tuotteen läpi. Magnesol ® pestään sitten kloroformilla, liuotin poistetaan tyhjössä ja kiteytetään uudelleen dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 170 g neulasia, sp. 153-154°C.
Esimerkki 8 3-(4,6-bis(tert.-butyyliamino)-s-triatsin-2-yyli)-3-atsabisyklo (3 , 2 , 2) nonaanin valmistus 3-(4,6-dikloori-s-triatsin-2-yyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)-nonaania (8,2 g; 0,03 moolia) ja 25 ml (0,24 moolia) t-butyyliamii-nia asetetaan lasiputkeen paineastiaan ja kuumennetaan sitten öljy-hauteessa, jota pidetään 160-180°C:ssa 16 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen paineastia sisältö huuhdellaan kloroformilla ja vedellä kolviin ja 50 ml 10-N NaOH lisätään. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäljelle jäävä vesiliuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan Magnesol ® -tuotteen läpi ja Magnesol ® pestään kloroformilla. Liuottimen poisto tyhjössä, pylväskromatografia ja po-laarisempaa komponenttia sisältävien puhtaiden jakeiden uudelleen- 13 661 81 kiteytys n-heptaanista antaa 4,8 g hienojakoisia värittömiä kiteitä, sp. 217-222°C.
Esimerkki 9 3-(4-kloori-6-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyliamino)-s-triatsin- 2- atsabisyklo(3,2,2)nonaanin valmistus 30 g (0,11 moolia) 3-(4,6-dikloori-s-triatsin-2-yyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania liuotetaan 300 ml:aan asetonia ja sen-jälkeen lisätään 370 ml vettä, mitä seuraa 20 g (0,15 moolia) tert.-oktyyliamiinia. 10 minuutin sekoituksen jälkeen 4,4 g (0,11 moolia) NaOH 30 ml:ssa vettä lisätään 20 minuutin aikana. Reaktiota reflus-koidaan sitten 19 tuntia. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, lisätään yksi litra vettä, sekoitetaan tunnin ajan ja valkoinen sakka suodatetaan pois. Sakka pestään vedellä, kuivataan yli yön, liuotetaan dikloorimetaaniin ja suodatetaan Magnesol ® -tuotteen läpi. Magnesol (5) pestään sitten dikloorimetaanilla, liuotin poistetaan tyhjössä ja kiteytetään uudelleen dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 20 g värittömiä kiteitä, sp. 159-162,5°C.
Esimerkki 10 3- (4-tert.-butyyli-6-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyliamino)-s- triatsin-2-yyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaanin valmistus 8 g (0,022 moolia) 3-(4-kloori-6-(1,1,3,3-tetrametyylibu-tyyliamino)-s-triatsin-2-yyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania ja 23 ml (0,22 moolia) t-butyyliamiinia asetetaan lasiputkeen paineastiaan ja kuumennetaan öljyhauteessa, jota pidetään 185-200°C:ssa noin 40 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen paineastian sisältö huuhdotaan kloroformilla ja vedellä kolviin ja 50 ml 10-N NaOH lisätään. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäljelle jäävä vesiliuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan Magnesol ® -tuotteen läpi ja Magnesol pestään kloroformilla. Liuottimen poisto tyh jössä ja uudelleenkiteytys asetonista antaa 5,8 g värittömiä kiteitä, sp. 163,5-167,5°C.
Esimerkki 11 3-(4-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyliamlno)-6-(1,1,2,2-tetra- metyylipropyyli)-amino)-s-triatsin-2-yyli)-3-atsabisyklo- (3,2,2)-nonaanin valmistus 8 g (0,022 moolia) 3-(4-kloori-6-(1,1,3,3-tetrametyylibut-yyliamino)-s-triatsin-2-yyli)-3-atsabisyklo(3,2,2)nonaania ja 14 661 81 20 g (0,17 moolia) t-heptyyliamiinia asetetaan lasiputkeen paineastiaan ja kuumennetaan sitten öljyhauteessa, jota pidetään 220°C:ssa, 88 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen paineastian sisältö huuhdotaan kloroformilla ja vedellä kolviin ja 50 ml 10-N NaOH lisätään. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäljelle jäävä vesiliuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magensiumsulfaatilla, suodatetaan Magnesol ® -tuotten läpi ja Magnesol ® pestään kloroformilla. Liuottimen poisto tyhjössä, tolueenin lisäys ja uudelleenhaihdutus useita kertoja tyhjössä ja senjälkeen uudelleenkiteytys asetonista antaa 3,9 g värittömiä kiteitä, sp. 98-102°C.
Esimerkki 12 2-kloori-4,6-bis((1,1,2,2-tetrametyyllpropyyli)-amino)-s-triatsiinin valmistus 20 g (0,5 moolia) NaOH 220 ml:ssa vettä lisätään kaikki yhdellä kertaa sekoitettuun suspensioon, jossa on 44 g (0,24 moolia) syanuurikloridia ja 60 g (0,46 moolia) t-heptyyliamiinia yhdessä litrassa vettä. Reaktiota refluksoidaan sitten ja kolmen tunnin kuluttua sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sakka suodatetaan pois ja ilma-kuivataan suppilossa yli yön, jolloin saadaan 76 g valkoista pulveria, sp. 131-133,5°C.
Esimerkki 13 2-(1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo(3,2,1)oktyyli)-4,6-bis-(1,1,2,2-tetrametyylipropyyliamino)-s-triatsiinln valmistus 7 g (0,02 moolia) 2-kloori-4,6-bis((1,1,2,2-tetrametyyli-propyyli)amino)-s-triatsiinia, 31 g (0,2 moolia) 1,8,8-trimetyyli- 3-atsabisyklo(3,2,l)oktaania, 7,1 ml (0,04 moolia) N,N-isopropyyli-etyyliamiinia ja ksyleeniä refluksoidaan argonatmosfäärissä 22 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Seos pestään sitten vedellä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan piimän läpi ja haihdutetaan tyhjössä. Tolueenin lisäys ja uudelleenhaihdutus tyhjössä useita kertoja antaa kiinteän aineen. Tämä kiinteä aine liuotetaan sitten dikloorimetaaniin, suodatetaan Magnesol ® -tuotteen läpi ja Magnesol ® pestään dikloorimetaanilla. Liuottimen haihdutus ja puhdistus pylväskromatografiällä antaa 2-(1,8,8-trimetyyli-3-atsa-bisyklo(3,2,1)-oktyyli)-4,6-bis(1,1,2,2-tetrametyylipropyyliamino)-s-triatsiinia.
15 66181
Esimerkki 14 ·») ---- "Γ 4 £· N -1-adamantyyli-N ,N -bis(1,1,2,2-tetrametyylipropyyli)- melamiinin valmistus 7 g (0,02 moolia) 2-kloori-4,6-bis ((1,1,2,2-tetrametyylipropyyli) amino)-s-triatsiinia jauhetaan huhmaressa ja 24 g (0,16 moolia) 1-adamantyyliamiinia sekoitetaan siihen perusteellisesti, asetetaan lasiputkeen paineastiaan ja kuumennetaan sitten öljy-hauteella, jota pidetään 210-220°C:ssa, 20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen paineastian sisältö huuhdotaan kloroformilla ja vedellä kolviin ja 50 ml 10-N NaOH lisätään. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäljelle jäävä vesiliuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan Magnesol ® -tuotteen läpi ja Magnesol® pestään kloroformilla. Liuottimen poisto tyhjössä, tolueenin lisäys ja uudelleenhaihdutus tyhjössä useita kertoja antaa 28 g kiinteää ainetta. Tämän kiinteän aineen pylväskromatografia pii-happogeelillä ja ainakin polaarista komponenttia sisältävien puhtaiden jakeiden uudelleenkiteytys asetonista antaa 7,9 g värittömiä kiteitä, sp. 215,5-218°C.
Esimerkki 15 2 4 6 N -2-adamantyyll-N ,N -bis(1,1,2,2-tetrametyylipropyyli)- melamiinin valmistus 7 g (0,02 moolia) 2-kloori-4,6-bis(1,1,2,2-tetrametyylipropyyli) -amino) -s-triatsiinia, 7,7 g (0,041 moolia) 2-adamantyy-liamiinin hydrokloridia, 11 ml (0,061 moolia) N,N-di-isopropyy-lietyyliamiinia ja ksyleeniä refluksoidaan argonatmosfäärissä 20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktio laimennetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Seos pestään sitten vedellä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan piimään läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan vaaleankeltaista kiinteää ainetta, 11 g. Tämä kiinteä^aine liuotetaan sitten dikloorimetaaniin ja suodatetaan Magnesol ^ -tuotteen läpi. Liuottimen haihdutus tyhjössä ja uudelleenkiteytys n-heptaanista antaa 3,0 g värittömiä kiteitä, sp. 244-249°C.
Esimerkki 16 2 4 6
Ekso-N -2-norbornyyli-N ,N -bis-(1,1,2,2-tetrametyylipropyyli) amino)melamiinin valmistus ie 66181 7 g (0/01 moolia) 2-kloori-4,6-bis((l,l,2,2-tetrametyyli-propyyli)amino)-s-triatsiinia ja 24 ml (0,2 moolia) ekso-2-norbor-nyyliamiinia asetetaan lasiputkeen paineastiaan ja kuumennetaan sitten öljyhauteessa, jota pidetään 185-195°C:ssa, 19-20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen paineastian sisältö huuhdotaan kloroformilla ja vedellä kolviin ja 50 ml 10-N NaOH lisätään. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäljelle jäävä vesiliuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla suodatetaan Magnesol ® -tuotteen läpi ja Magnesol ® pestään kloroformilla. Liuottimen poisto tyhjössä ja uudelleenki-teytys asetonista antaa 7 g värittömiä kiteitä, sp. 159-163°C.
Esimerkki 17 2-(3-atsabisyklo(3,3,1)nonyyli)-4,6-bis(1,1,2,2-tetrametyyli-propyyliamino)-s-triatslinin valmistus
Korvaamalla esimerkissä 13 käytetty 1,8,8-trimetyyli-3-at-sabisyklo(3,2,1)-oktaani ekvimolaarisella määräällä 3-atsabisyklo- (33,1)nonaania saadaan vastaava 2-(3-atsabisyklo(3,3,1)nonyyli)- 4,6-bis(1,1,2,2-tetrametyylipropyyliamino)-2-triatsiini yhtä hyvällä saannolla.
Esimerkki 18 2-(9-atsabisyklo(3,3,1)nonyyli)-4,6-bis(1,1,2,2-tetrametyy-lipropyyli-amino)-s-triatsiinin valmistus
Esimerkin 13 yleinen menettely toistetaan, mutta korvaamalla siinä esimerkissä käytetty 1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo(3,2,1)-oktaani ekvivalentilla määrällä 9-atsabisyklo(3,3,1)nonaania, jolloin saadaan 2- (9-atsabisyklo (3,3,1) nonyyli) -4,6-bis (1,1,2,2-tetrametyylipropyyliamino)-s-triatsiinia värittöminä kiteinä.
Esimerkki 19 2-(3-atsabisyklo(3,2,1)-oktyyli)-4-(3-atsabisyklo(3,2,2)nonyyli) -6- (1,1 , 3,3-tetrametyylibutyyliamino)-s-triatsiinin valmistus
8 g (0,022 moolia) 3-(4-kloori-6-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyliamino) -s-triatsin-2-yyli) -3-atsabisyklo (3 , 2 , 2 ) nonaania ja 25 g (0,22 moolia) 3-atsabisyklo(3,2,1)oktaania lisätään lasiputkeen paineastiaan ja lämmitetään sitten öljyhauteessa, jota pidetään 190-205°C:ssa, noin 40 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen paineastian sisältö huuhdotaan kloroformilla ja vedellä kolviin ja 50 ml 10-N
17 661 81
NaOH lisätään. Liuos haihdutetaan sitten tyhjössä ja jäljelle jäävä vesiliuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan Magne-sol® -tuotteen läpi ja Magnesol (E) pestään kloroformilla. Liuottimen poisto tyhjössä, tolueenin lisäys ja uudelleenhaihdutus tyhjössä sekä kromatografinen puhdistus antaa otsikon mukaisen yhdisteen.
Claims (1)
18 661 81 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten uusien anti-inflammatoristen 2,4,6-tris(substituoitu-amino)-5-triatsiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten ammoniumsuolojen valmistamiseksi, L. H /' A_ N-R (1) n ; 3 \ml/ K jossa on 4-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliaminoryhmä, 1-adaman-tyyliamino, 2-adamantyyliamino, ekso(2.2.1)norbornyyliamino, endo- (2.2.1) norbornyyliamino, 3-atsabisyklo(3.2.1)oktyyli, 1,8,8-tri-metyyli-3-atsabisyklo(3.2.1)oktyyli, 3-atsabisyklo(3.3.1)nonyyli, 9-atsabisyklo(3.3.1)nonyyli, 2-atsabisyklo(3.2.2)nonyyli, 3-atsabisyklo (3.2.2)nonyyli tai endo-3-hydroksi-8-atsabisyklo(3.2.1)okt- 8-yyli; R2 on 3-atsabisyklo(3.2.1)oktyyli, 1,8,8-trimetyyli-3-atsabisyklo(3.2.1)oktyyli, 3-atsabisyklo(3.3.1)nonyyli, 9-atsabisyklo (3.3.1)nonyyli, 2-atsabisyklo(3.2.2)nonyyli, 3-atsabisyklo- (3.2.2) -nonyyli tai endo-3-hydroksi-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli; ja R^ on 4-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tunnettu siitä, että syanuurikloridi kondensoidaan kaavan II, III tai IV mukaisten amiinien kanssa R1-H (II) R2-H (III) r3-nh2 (IV) joissa kaavoissa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, Lewis-happo-katalysaattorin läsnäollessa tai ilman sitä useassa vaiheessa, kun halutun s-triatsiinituotteen substituentit ovat erilaisia, tai useassa vaiheessa ja/tai yhdessä vaiheessa, kun kaksi halutun s-triatsiinituotteen substituenteista on samoja, ja haluttaessa muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmakologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89557278A | 1978-04-12 | 1978-04-12 | |
| US89557278 | 1978-04-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791185A FI791185A (fi) | 1979-10-13 |
| FI66181B FI66181B (fi) | 1984-05-31 |
| FI66181C true FI66181C (fi) | 1984-09-10 |
Family
ID=25404704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791185A FI66181C (fi) | 1978-04-12 | 1979-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska 2,4,6-tris-(substituerad-amino)-5-triaziner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0005586B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54145686A (fi) |
| AT (1) | AT368145B (fi) |
| AU (2) | AU530512B2 (fi) |
| BE (1) | BE875490A (fi) |
| CA (1) | CA1122977A (fi) |
| CH (1) | CH641170A5 (fi) |
| DE (2) | DE2914051A1 (fi) |
| DK (1) | DK153779A (fi) |
| ES (1) | ES479566A1 (fi) |
| FI (1) | FI66181C (fi) |
| IE (1) | IE48128B1 (fi) |
| IL (1) | IL56949A (fi) |
| PH (2) | PH16084A (fi) |
| PL (1) | PL214821A1 (fi) |
| ZA (2) | ZA791262B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521560A1 (fr) * | 1982-02-17 | 1983-08-19 | Adir | Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| AT389303B (de) * | 1987-10-08 | 1989-11-27 | Hoechst Ag | Neue bis-tertiaerbutylamino-substituierte 1,3,5-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| US5658923A (en) * | 1992-09-18 | 1997-08-19 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Azepine derivatives and use thereof |
| EP0661271B1 (en) * | 1992-09-18 | 2000-04-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Azepine derivatives, production thereof, and use thereof as sigma-receptor ligands |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE680661C (de) * | 1937-06-23 | 1939-09-06 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Herstellung von in den Aminogruppen substituierten cyclischen Amidinen |
| US3270014A (en) * | 1965-07-01 | 1966-08-30 | Upjohn Co | 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines |
| DE1620528A1 (de) * | 1965-12-31 | 1970-06-11 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s-Triazinen |
| BR6915234D0 (pt) * | 1969-05-22 | 1973-06-07 | American Cyanamid Co | Novos derivados de melamina e processo para sua preparaca |
| DE2027430A1 (de) * | 1970-06-04 | 1971-12-16 | Deutsche Gold und Silber Scheide anstalt vormals Roessler, 6000 Frank fürt | Verfahren zur Herstellung von substituierten s Tnazinen |
| US3706741A (en) * | 1971-08-11 | 1972-12-19 | Christos George Papaioannou | Process for preparing 2,4,6-tris(tert alkylamino)-s-triazines |
-
1979
- 1979-03-16 ZA ZA791262A patent/ZA791262B/xx unknown
- 1979-03-19 ZA ZA791299A patent/ZA791299B/xx unknown
- 1979-03-19 CA CA323,726A patent/CA1122977A/en not_active Expired
- 1979-03-23 AU AU45365/79A patent/AU530512B2/en not_active Ceased
- 1979-03-23 AU AU45366/79A patent/AU525420B2/en not_active Ceased
- 1979-03-26 IL IL56949A patent/IL56949A/xx unknown
- 1979-04-06 DE DE2914051A patent/DE2914051A1/de not_active Withdrawn
- 1979-04-06 DE DE19792914052 patent/DE2914052A1/de active Granted
- 1979-04-06 PH PH22357A patent/PH16084A/en unknown
- 1979-04-06 PH PH22358A patent/PH14796A/en unknown
- 1979-04-10 EP EP79300586A patent/EP0005586B1/en not_active Expired
- 1979-04-11 DK DK153779A patent/DK153779A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 AT AT0270979A patent/AT368145B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 ES ES479566A patent/ES479566A1/es not_active Expired
- 1979-04-11 PL PL21482179A patent/PL214821A1/xx unknown
- 1979-04-11 FI FI791185A patent/FI66181C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 BE BE0/194535A patent/BE875490A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 CH CH342279A patent/CH641170A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-12 JP JP4485679A patent/JPS54145686A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE769/79A patent/IE48128B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI66181B (fi) | 1984-05-31 |
| EP0005586B1 (en) | 1982-04-28 |
| DK153779A (da) | 1979-10-13 |
| AT368145B (de) | 1982-09-10 |
| IE790769L (en) | 1979-10-12 |
| AU530512B2 (en) | 1983-07-21 |
| IL56949A0 (en) | 1979-05-31 |
| ZA791262B (en) | 1980-07-30 |
| ZA791299B (en) | 1980-07-30 |
| ES479566A1 (es) | 1979-12-01 |
| DE2914051A1 (de) | 1979-10-25 |
| AU4536579A (en) | 1979-10-18 |
| PH16084A (en) | 1983-06-20 |
| BE875490A (fr) | 1979-10-11 |
| FI791185A (fi) | 1979-10-13 |
| DE2914052C2 (fi) | 1990-04-26 |
| IL56949A (en) | 1986-03-31 |
| EP0005586A1 (en) | 1979-11-28 |
| DE2914052A1 (de) | 1979-10-25 |
| JPS54145686A (en) | 1979-11-14 |
| CH641170A5 (de) | 1984-02-15 |
| PL214821A1 (fi) | 1980-07-01 |
| AU525420B2 (en) | 1982-11-04 |
| AU4536679A (en) | 1979-10-18 |
| JPH0138114B2 (fi) | 1989-08-11 |
| IE48128B1 (en) | 1984-10-03 |
| CA1122977A (en) | 1982-05-04 |
| PH14796A (en) | 1981-12-09 |
| ATA270979A (de) | 1982-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70891C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner | |
| Brzozowski et al. | Synthesis, structural characterization and antitumor activity of novel 2, 4-diamino-1, 3, 5-triazine derivatives | |
| FI64586C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraadditionssalter daerav | |
| EP0207901B1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| EP0088593B1 (en) | 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives | |
| NZ268384A (en) | Substituted 1,2,4-triazine derivatives and medicaments | |
| DK152430B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CZ113297A3 (cs) | Derivát karboxylové kyseliny | |
| US4559345A (en) | Pyrimidine and s-triazine derivatives with antilipidemic activity | |
| AU1184892A (en) | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| PT87229B (pt) | Processo para a preparacao de novas pirazolo{3,4-d}-pirimidinas e de composcoes farmaceuticas que as contem | |
| FI77454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 4-anilino-pyrimidinderivat. | |
| RU2071474C1 (ru) | Производные 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила или их фармацевтически приемлемые соли | |
| US5164397A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics | |
| FI66181C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska 2,4,6-tris-(substituerad-amino)-5-triaziner | |
| FI65998B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat | |
| US4269832A (en) | Method of treating arthritic disease | |
| FI80455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| Sharma et al. | Synthesis, Characterization, and Tautomerism of 1, 3‐Dimethyl Pyrimidine‐2, 4, 6‐Trione s‐Triazinyl Hydrazine/Hydrazone Derivatives | |
| US4261892A (en) | 2,4,6-Tris-(substituted-amino)-s-triazines | |
| US4943577A (en) | Piperazinylalkylpiperazinedione compounds | |
| Charushin et al. | Ring transformations in reactions of heterocyclic compounds with nucleophiles. Part 26. 1, 3-and 1, 4-Cyclo adducts as intermediates in the pyrimidine to pyridine ring transformation of 5-nitropyrimidines by. alpha.-phenylacetamidines | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| SU1616515A3 (ru) | Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |