FI64586C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraadditionssalter daerav - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraadditionssalter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI64586C
FI64586C FI770486A FI770486A FI64586C FI 64586 C FI64586 C FI 64586C FI 770486 A FI770486 A FI 770486A FI 770486 A FI770486 A FI 770486A FI 64586 C FI64586 C FI 64586C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
piperazinyl
amino
dimethoxyquinazoline
color
Prior art date
Application number
FI770486A
Other languages
English (en)
Other versions
FI770486A (fi
FI64586B (fi
Inventor
William Lesley Matier
John David Catt
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI770486A publication Critical patent/FI770486A/fi
Publication of FI64586B publication Critical patent/FI64586B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64586C publication Critical patent/FI64586C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

U^71 fBl KUULUTUSJULKAISU
Jgjjft lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 5 86 «Mg® C (45) Fi·. :r.t U cyönnc L by 12 12 1903 (51) Ky.ikiintxi. c 07 D 239/95 // C 07 D 403/04 SUOMI — FI N LAND (21) P*t*nttlhak*rnu« — P»t*nt*n*öknlnj 77 0486 (22) Hakamispllvi — AnsBknlnftdag 15 - 02.77 (FI) (23) AlkupUvt—Clltlgheudac 15.02.77 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentHj 19.08.77
Patentti- ja rekisterihallitut /44) Nlhttvtkslpanon Ja kuu1.Julkatsun pvm. — 0 o0
Patent· och registentyrelten Ant&kan utlafd och utl.skrlftan publletrad ll.Uo.03 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 18.02. 76 USA(US) 659059 (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York,, New York 10022, USA(US) (72) William Lesley Matier, Evansville, Indiana, John David Catt, Evansville,
Indiana, USA(US) (7M Oy Roister Ab / (5M Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-piperatsinyyli-6,7-dimetoksikin-^ atsoliinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställrri ng av terapeutiskt aktiva P-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraaddtionssalter därav
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-piperatsinyyli-6,7-dimetoksikinatsoliinien, joilla on kaava I
R
CH3O - O
CH30..__L\ '1 Λ—4 N-C-R1 (I) \,/ jossa R on amino tai hydratsino? R^" on sykloalkyyli tai metyyli-sykloalkyyli, joissa on 3-8 reangashiiliatomia, tai 4-8 rengashiili-atomia sisältävä sykloalkenyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 64586
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä erittäin hyödyllisiä verenpainetta alentavia aineita.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut, kaavan I mukaiset ki-natsoliinit muistuttavat rakenteeltaan US-patenttijulkaisussa 3 511 836 selostettuja 2,4,6,7-tetrasubstituoituja kinatsoliineja, jotka ovat verenpainetta alentavia aineita. Yhdiste 2-/T- (2-furoyyli)- 1- piperatsin-l-yyli.7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsnoliini, joka tunnetaan pratsosiinina, on eräs US-patenttijulkaisun 3 511 836 kinat-soliineista, ja sitä on tutkittu myös kliinisesti. Vaikka pratsosiini onkin ilmeisen tehokas verenpainetta alentava aine, sillä on kuitenkin jonkin verran alfa-adrenoreseptoreita salpaavaa vaikutusta ja ei-toivottuja sivuvaikutuksia , kutert posturaalista pyörrytystä ja pystyasennossa esiintyvää alhaista verenpainetta aiheuttava vaikutus (N.E. Pitts, Postgraduate Medicine, Prazosin, ss. 117-127 (marraskuu 1975).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat yleensä huomattavasti voimakkaampia verenpainetta alentavia aineita kuin pratsosiini, ja niillä on selvästi vähemmäm alfa-adrenoreseptoreita salpaavaa vaikutusta. Pratsosiiniin verrattuna tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat myös voimakkaampia fosfodiesteraasin inhi-biittoreita ja niiden selektiivisyys syklistä guanosiinimonofosfaattia (syklinen GMP) substraattinaan käyttävän entsyymin suhteen on suurempi.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan jE mukaisten 2- piperatsinyyli—6,7-dimetoksikinatsoliinien ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava III'
R
i
CH-,0 ------r ' '' '' ' N
L H Lp (I11'’
ch30----< - N" K
2
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava IV
3 6 4 5 8 6 / \ 0 HN^ N-C-R (XV) jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai b) 2-piperatsinyylikinatsoliinijohdannainen, jolla on
kaava V
R
CV — __ J I il N / \ CH3° - l-' \ ------N NH (V·) N" \ . / jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karbonyyli-halogenidin kanssa, jolla on kaava VI'
O
R^C-X (VI') jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai c) 2-piperatsinyylikinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava
VII
X
CH3° ί'^Γ1^ / -\ ? CH3° ^n:'‘ N-C-R1 (VII) jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) kinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava Vili’
R
CH30 - I II , I_ n4 (Vili* )
011,0---/ R
3 N
64586 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen pipe-ratsiinijohdannaisen kanssa, tai
e) yhdiste, jolla on kaava IX
CHjO j ' ' ,j ""2 (IX)
CK.,0 Y
jossa Y on -CN tai -C( = NHJNI^/ saatetaan reagoimaan piperatsiini-johdannaisen kanssa, jolla on kaava X
/ \ ° x " 1 fy»
Z-t^ N-C-R
1 3
jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Z on -CN, -C( = NH)-OR
3 3 tai -C( = NH)SR , joissa R on C^_^-alkyyli, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan suolaksi tai vapaa emäs vapautetaan saadusta suolasta.
Sykloalkyylejä, joissa on 3-8 rengashiiliatomia, ovat esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklohep-tyyli ja syklo-oktyyli. Metyylisyklo.alkyylejä,joissa on 3-8 rengashiiliatomia, ovat esim. 1-metyylisyklopropyyli, 1-metyylisyklopen-tyyli, 2-metyylisyklopentyyli, 3-metyylisyklopentyyli, 1-metyyli-sykloheksyyli, 2-metyylisykloheptyyli ja 4-metyylisykloheksyyli. Sykloalkenyylejä, joissa on 4-8 rengashiiliatomia, ovat esim. 1-syklobutenyyli, 1-syklopentenyyli, 2-syklopentenyyli, 3-syklopen-tenyyli, 1-sykloheksenyyli ja 2-sykloheksenyyli.
Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa kuvaamaan käytetty termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä" tarkoittaa sellaisia suoloja, joiden anioniosa on peräisin suhteellisen myrkkyvaikutuk-settomasta epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta. Anioni ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen eikä farmakologiseen 64586 aktiivisuuteen. Tällaisia suoloja ovat esim. ne, jotka ovat muodostuneet etikka-, maito-, meripihka-, omena-, viini-, sitruuna-, glu-koni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety- tai sulfamidihapon tai sulfoni-happojen, kuten metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-to-lueenisulfonihapon tms. kanssa. Monohappoadditiosuolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan käsittelemällä vapaan emäksen liuos tai suspensio reaktiolle inertissä liuottimessa yhdellä kemiallisella ekvivalentilla happoa, tai haluttaessa dihappoadditiosuola vähintään kahdella kemiallisella ekvivalentilla happoa. Suolojen eristämisessä käytetään tavallisia väkevöinti- ja kiteytysmenetelmiä.
Edullisia kinatsoliineja ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on amino ja on sykloalkyyli. Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat 4-amino-2-/4-syklopentyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli7~6,7-dimetoksikinatso-liini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, erityisesti 4-amino-2-/4-sykLopentyylikarbonyyli) -l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridi.
Eri menetelmävaihtoehdoissa reaktio tapahtuu vesiliuoksessa tai reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa. Ekvimolaariset määrät reagoivia aineita yleensä riittää, mutta ammoniakkia on edullista käyttää melkoinen ylimäärä. Tässä käytetty termi "reaktiolle inertti liuotin" tarkoittaa reaktioon osallistumattomia orgaanisia liuottimia, joita ovat mm. polaariset liuottimet, kuten alifaatti-set alkanolit (esim. metanoli, etanoli, isopropanoli, isoamyyli-alkoholi), tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliasetamidi, dime-tyyliformamidi. Kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, liuotin haihdutetaan pois. Jos saatu jäännös sisältää kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa, siitä voidaan valmistaa kaavan I mukaista vapaata emästä emäksen, kuten ammoniumhydroksidin, natriumhydroksidin, ka-liumhydroksidin, natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin kanssa sekoittamalla ja sen jälkeen tavallisilla kiteytysmenetelmillä puhdistamalla.
Seuraavat yhtälöiden 1-5 mukaiset reaktiokaaviot valaisevat edellä kuvattuja menetelmävaihtoehtoja, kun R on amino.
Yhtälö 1 6 64586 NH2 CH3° W “\ !
i N + HN N-C-R --------- Kaava I
X- !· \ / CH3° " ^ " Cl (III) (IV)
Yhtälön I mukaisesti kaavan III mukainen 2-kloori-4-amino-6, 7-dimetoksikinatsoliini saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen
O
1 " N-(R -C)-piperatsiinin kanssa, jossa merkitsee samaa kuin edellä, inertissä reaktio-liuottimessa, suljetussa reaktioastiassa ja korotetussa lämpötilassa. Yleensä reaktio tapahtuu täydellisesti 16 tunnissa, kun lämpötila on alueella 150-180°C, mutta reaktiolämpötila voi olla myös välillä 100-180°C ja reaktioaika 1-48 tuntia.
Yhtälö 2 nh2 CH-0 ! - o
[-, ---/ \h . R1-^ -^ Kaava I
/ ^ N N' \ / CH30 λ' (V) (VI)
Yhtälö 2 esittää kaavan V mukaisen 2-piperatsinyyli-4-amino-6, 7-dimetoksikinatsoliinin asylointia kaavan VI mukaisella karbonyy-lihalogenidireagensseilla, jossa R^ on edellä määritelty ja X on halogeeni (edullisesti bromi tai kloori). Reaktio tapahtuu helposti huoneenlämpötilassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, 7 64586 ja se on tapahtunut käytännöllisesti katsoen kokonaan, kun halogeni-direagenssi on lisätty. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat mm. eetteri, bentseeni, tolueeni, asetonitriili, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, alkanolit, kuten metanoli tai etanoli, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tms. Karbonyylihalogenidi-reagenssia (VI) käytetään vähintään yksi molaarinen ekvivalentti ja reaktioseosta sekoitetaan 1-6 tuntia lisäyksen jälkeen. Kaavan I mukaiset tuotteet suodatetaan reaktioseoksesta tai eristetään tavallisilla menetelmillä, kuten haihduttamalla liuotin ja uudelleenki-teyttämällä jäännös alkanoliliuottimista, kuten metanolista, etanolista, isopropanolista, kloroformista tms.
Yhtälö 3
X
.:s L
CH-.0 — ^ ""'N__ 1' ! / \°
CH-,0 J \ N-C-R1 + NH---:,> Kaava I
3 -·· N· \ / -3 (VII)
Yhtälö 3 kuvaa kaavan VII mukaisten kinatsoliinien, joissa R1 on edellä määritelty ja substituentti X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi , ja ammoniakin välistä reaktiota. Reaktio suoritetaan 25-150°C:ssa 16-36 tunnissa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa.
Yhtälö 4 NH, l.^ CK3°- 7: n / \° !
) | + HN N-C-R --------. - Kaava I
CH^O--S”CH3 \ / (VIII) (IV) 64586
Yhtälö 4 esittää kaavan VIII mukaisen 2-metyyli*nerkaptokin:at-soliinin reaktiota kaavan IV mukaisen N-(RxCO)-piperatsiinin kanssa. Reaktio on edullista suorittaa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten isoamyylialkoholissa palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tunnin aikana.
Yhtälö 5
CH n — ' ^2 i x O
3 j I . ”1
M + Z-N N-C-R ------, v Kaava I
ch3o._- Y ^ (IX) (X)
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös DE-hake-musjulkaisussa 2 457 911 kuvatulla menetelmällä, jota yhtälö 5 esittää. Tässä menetelmässä kaavan IX mukainen 2-aminobentsonitriili tai -bentsamidiini saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen piperat-siini-l-karboksiamidoesterin tai -nitriilin kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa. Reaktio suoritetaan 50-180°C:ssa natriumhydridin läsnäollessa. Kaavassa IX on Y ryhmä -CN tai -C( =NH)NH», ja kaa- 3 ^3 vassa X tarkoittaa Z ryhmää -CN, -C( =NH)-OR tai -C( =NH)SR , missä 3 R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali.
Kaavan I mukaiset 2-piperatsinyyli-6,7-dimetoksikinatsoliinit ovat tehokkaita verenpainetta alentavia aineita, joilla on oleellisesti pienempi alfa-adrenerginen salpausvaikutus kuin pratsosiinilla. Ne ovat myös fosfodiesteraasi-inhibiittoreita, jotka ovat selektiivisiä syklistä GMP:tä substraattinaan käyttävän entsyymin suhteen.
Nämä toivotut vaikutukset voidaan osoittaa helposti farmakologisilla standarditesteillä in vitro ja in vivo. Esimerkiksi jos spontaania korkeaa verenpainetta potevalle rotalle annetaan suun kautta 0,4 mg/kg ruumiinpainoa 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)piperatsi-ηΥΥΐΐ7~6#7-dimetoksikinatsoliinia, saadaan verenpaine laskemaan 50 elohopeamillimetriä. Jotta pratsosiinilla saataisiin aikaan sama verenpaineen lasku, tarvitaan annokseksi 1,8 mg ruumiinpainon 9 64586 kiloa kohti. Seuraavassa taulukossa on esitetty 4-amino-2-/j-(syklo-pentyylikarbonyyli)piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinin farmakologinen profiili, jossa aktiivisuus on ilmaistu vertailustandardi-na käytetyn pratsosiinin kerrannaisena t kun pratsosiinille on annettu arvo 1.
Taulukko 1 4-amino-2-^4-(syklopentyylikarbonyyli) -1-piperatsinyy 11,/-6 ,7-dimetoksikinatsoliinin aktiivisuus pratsosiiniin (=1) verrattuna K^ava I (R=NH2, k =syklopentyy1i) kertaa pratsosiini
Verenpainetta alentava vaikutus spontaania korkeaa verenpainetta potevilla rotilla 4,25
Alfa-adrenrginen salpausvaikutus: in vivo (annettu laskimonsisäisesti) rotilla versus fenyyliefriini 0,47
Verenpainetta alentavan vaikutuksen ja alfa-salpauksen välinen suhde, kun perusteena on in vivo alfa-salpaus 9,0
Syklistä nukleotidifosfodiesteraasia inhiboiva vaikutus rotan sydämessä in vitro-inhibiittori-vakioiden perusteella syklistä adenosiinimono-fosfaattia tai syklistä guanosiinimonofosfaattia käyttämällä: voimakkuus 2,0-2,5 selektiivisyys syklistä GMP:tä substraattinaan käyttävän entsyymin suhteen 2,0-3,5
Kuten taulukosta ilmenee 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbo-nyyli)-l-piperatsinyyli7-6,7-dimetoksikinatsoliinin verenpainetta alentavan vaikutuksen ja in vivo aifasalpauksen suhde on 9,0 pratsosiiniin verrattuna. Jos ajatellaan verenpainetta alentavaa käyttötarkoitusta, tätä suhdetta on pidettävä hyvin edullisena, sillä siitä voidaan päätellä verenpaineen alenevan ilman merkittävää alfa-adrenergisen järjestelmän häiriintymistä.
Eräs verenpainetta alentavan hoidon ikävimmistä sivuvaikutuksista on posturaalinen matala verenpaine, joka johtuu hemodynaa-misista vaihteluista siirryttäessä makuuasennosta pystyasentoon. Posturaalinen matala verenpaine ilmenee kliinisesti yleensä huimauksena ja/tai pyörrytyksenä.
10 645 8 6
Ihmisen posturaalista matalaa verenpainetta ennustava käyttökelpoinen eläinkoe on "koirankallistuskoe" (J.W. Constantine et ai., Am. J. Physiol. 221, n:o 6, 1681-1685 (1971). Tässä kokeessa nukutetut koirat, joiden verenpainetta seurataan, on sidottu erikois-rakenteiseen pöytään, jossa ne käännetään nopeasti vaakasuorasta asennosta 80-90° pää ylöspäin olevaan asentoon 1-2 minuutiksi. Jokainen eläin asetetaan pöydän tukipisteen suhteen siten, että sydän on suunnilleen samassa vaakasuorassa tasossa sekä makuuasennossa että kallistetussa asennossa. Ennen lääkitystä (vertailu) eläimen kallistus madaltaa aluksi verenpainetta, mutta sitten seuraa kompensoiva nousu ennen kallistusta saatuun arvoon tai sen yläpuolelle. Kymmenen minuutin kuluttua vertailukallistuksesta lääkettä annetaan laskimonsisäisesti 3 minuutin ajan ja kallistus toistetaan. Refleksi-kompensaation huononeminen pystyasennossa katsotaan lääkkeen aiheuttamaksi, ja se ennakoi ihmisen mahdollista posturaalista matalaa verenpainetta.
Tässä "koirankallistuksessa" saadaan 4-amino-2-/4-(syklopen-tyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinin posturaalista matalaa verenpainetta aiheuttavaksi voimakkuudeksi 0,36 verrattuna yhtä paljon verenpainetta alentavaan pratsosiiniannokseen, jonka voimakkuus on 1.
Taulukossa II esitetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden yleensä voimakkaampi verenpainetta alentava vaikutus US-patenttijulkaisusta 3 511 836 tunnettuihin vertailuyhdisteisiin A, B, C, D ja E verrattuna, kun taas taulukossa III esitetään samojen yhdisteiden alfa-adrenoresep-toreita salpaava vaikutus, mikä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähäisempää kuin vertailuyhdisteillä.
Taulukko II
Verenpainetta alentava vaikutus spontaania verenpainetta potevilla rotilla *®2
®3° — ^ /—v O
«3° -? > vjj 1 N-C-K1
Tr 11 64 58 6 a.) 1
Yhdiste R Maksimaalinen verenpaineen aleneminen ED50 3,0 mg/kg (mg/kg) 1 i 73,2 0,47 2 ^ 57,2 13,6 3 ^ ' 59,4 1,1 4 62,7 39,6 5 ~V' 81/2 0,83 6 ~~G) 93,4 0,88 7 □ 85,2 5,1 8 70'5 5,8 9(e)V^-J 5,6b) ch3 '— 9(f) \ 27,6c) 32,2 Οί3 10 d) 38,5 63,7 11 \ , 34,0e'
OL
A Ch3 15,2 B CH3(CH2)5 19,2 C (CH3)2CH 20,4 D (CH3)3C 4,4 E (C2H5)2CH 15,6 12 6 4 5 8 6 yhdisteet 1-8 ja 10 vastaavat esimerkkejä 1-9 verenpaineen nousu
c J
laskettu 7 rotan ryhmälle 4-hydratsiini-2-/3-(syklopentyylikarbonyyli)-1-piperatsinyylt/-6,7-dimetoksikinatsoliini 6 ) ' muutos verenpainereaktion annosreaktiokäyrissä annoksilla 1,0, 3,0 ja 10,0 mg/kg ruumiinpainoa oli riittämätön ED5g nunHgtn määrittämiseen
Taulukko III
Alfa-adrenerginen reseptoreita salpaava vaikutus NH.
I 2
CH-0 — · N„ .--v O
3 j h n / \ ·· i
CH30 - '! vN · N y-C-R
Yhdiste3^ R1 BC500 Vaikutussuhde
Pratsosiini 2,8 1,0 1 —/H 5,7 0,49 \ —i 2 15,0 0,19 3 8,6 0,33 4 - 5,0 0,56 5 -'J' 4,6 0,61 6 ~Q/ 5,0 0,56 7 ~L~! 8,4 0,33 8 —7,0 0,40 9(e) 75,0 0,037
X I
CH
9(f) 3. v. 120,0 0,023 cfi3 13 64586 yh—— BC500 Vaikutussuhde 10b) 54,0 0,52 11 —(/ 20,0 0,14 ch3ck“ A CH3 72,0 0,039 B CH0(CH„)_ 39,0 0,072 J Z o C (CH3)2CH 33,0 0,085 D (CH3)2C 310,0 0,009 E (C2H5)2CH 140,0 0,02 cl ) yhdisteet 1-8 ja 10 vastaavat esimerkkejä 1-9 4-hydratsiini-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)-1-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini C) BC500 on tutkittava yhdisteen annos, joka yhdiste vastavaikuttajana aikaansaa tällä annoksella muutoksen, joka on viisi kertaa niin suuri kuin se vastaavan fenyyliefriiniannoksen aikaansaama muutos, joka tarvitaan, jotta nukutettujen urospuolisten albino-rottien keskimääräinen valtimo-verenpaine kohoaisi 50 mmHg*
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyll7- 6,7-dimetoksikinatsoliini a) Seosta, jossa on N-(syklopentyylikarbonyyli)piperatsiinia (3,6 g, 0,02 moolia) ja 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia (4,79 g, 0,02 moolia) 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, kuumennetaan suljetussa reaktorissa 170°C:ssa 16 tuntia. Kun reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja liukenematon aine hierretään väkevän ammonium-hydroksidin (100 ml) kanssa, saadaan vapaa emäs. Kun liukenematon tuote kerätään talteen ja kiteytetään metanolista, saadaan analyyt-tisesti puhdasta 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)-1-piperatsi-nyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinia, sp. 256,0-259,0°C (korjattu).
14 64586
Analyysi C20H27N5°3 ''
Laskettu (%): C 62,32, H 7,06, N 18,17 Löydetty (%): C 62,06, H 7,24, N 17,99
Esimerkissä 1(a) kuvataan edellä mainitun yhtälön 1 mukaista menetelmää ja seuraavissa esimerkeissä 1 (b-e) kuvataan yhtälöiden 2-5 mukaisia 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli7- 6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistusmenetelmiä.
b) Syklopentyylikarbonyylikloridia (0,1 moolia) lisätään samalla voimakkaasti sekoittaen huoneenlämpötilassa seokseen, jossa on 0,1 moolia 4-amino-2-(1-piperatsinyyli)-6,7-dimetoksikinatsolii-nia 300 mlrssa metanolia. Kun sekoitusta jatketaan vielä 2-6 tuntia ja tuote eristetään esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, saadaan 4-amino-2-/4- (syklopentyylikarbonyyli)-1-piperatsinyyli/-6,7-dime-toksikinatsoliinia. Jos halutaan hydrokloridi, emäskäsittely jätetään pois ja liuotin haihdutetaan ja saadaan 4-amino-2-/4-(syklo-pentyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyliy-6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridi , jonka sp. on 279-280°C (hajoaa) (korjattu), kun kiteytetään metanoli-isopropanoliseoksesta.
Analyysi .HC1:
Laskettu (%): C 56,93, H 6,69, N 16,60 Löydetty (%): C 56,65, H 6,89, N 16,44 c) Kun seosta, jossa on vedetöntä ammoniakkia ja 4-kloori- 2-/’3-(sykLopentyylikarbonyyli) -l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinat-soliinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennetaan 100°C:ssa 16-24 tuntia ja tuote eristetään esimerkin 1(a) mukaisesti, saadaan 4-amino- 2-/,‘4-(syklopentyylikarbonyyli) -1-piperatsinyy 117-6,7-dimetoksikinat-soliinia, jolle saatiin samat fysikokemialliset tunnusluvut kuin edellä kohdassa a).
d) Seosta, jossa on 4-amino-2-metyylimerkapto-6,7-dimetoksi-kinatsoliinia (0,1 moolia) ja 0,1-0,15 moolia N-(syklopentyylikarbo-nyyli) -piperatsiinia 150 ml:ssa isoamyylialkoholia, refluksoidaan 8-24 tuntia. Kun liuotin haihdutetaan ja jäännös käsitellään esimerkin 1(a) mukaisesti, saadaan 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbonyy-li)-l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinia, jolle saatiin samat fysikokemialliset tunnusluvut kuin edellä kohdassa a).
e) Etyyl i-4-(sykIopentyylikarbonyyli)piperatsln-l-yyliforma-midaattihydrok lor i<J ia (0,01 moolin) lisättiin liuokseen, jossa oli 15 64586 4,5-dimetoksi-2-aminobentsonitriiliä (0,01 moolia) 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Lisätään natriumhydridiä (0,02 moolia 56 % mineraaliöljysuspensiona) ja seosta sekoitetaan ensin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten 12 tuntia 100°C:ssa. Kun tämän jälkeen lisätään vettä, saadaan 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)-1-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinia, jolle saatiin samat fysikokemialliset tunnusluvut kuin edellä kohdassa a).
Esimerkki 2 4-amino-2-Zl4- (syklopropyylikarbonyyli) -l-piperatsinyyli7- 6.7- dimetoksikinatsoliini N-(syklopropyylikarbonyyli)piperatsiini (3,08 g, 0,02 moolia) ja 2-kloori-4-amino - 6,7-dimetoksikinatsoliini (4,79 g, 0,02 moolia) saatettiin reaktioon keskenään esimerkin 1(a) mukaisesti. Kun epäpuhdas tuote kiteytetään etanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 4-amino-2-/4-(syklopropyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli/-6,7-dime-toksikinatsoliinia, sp. 283,5-285,5°C (korj.).
Analyysi ^^2Η23Ν^Ο^:
Laskettu (%): C 60,49, H 6,49, N 19,59 Löydetty (%): C 60,56, H 6,46, N 19,41
Esimerkki 3 4-amino-2-/4-(sykloheksyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyltV- 6.7- dimetoksikinatsoliini N-(sykloheksyylikarbonyyli)piperatsiini (5,9 g, 0,03 moolia) ja 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini (7,2 g, 0,03 moolia) saatetaan toistensa kanssa reaktioon esimerkin 1(a) mukaisesti. Kun epäpuhdas tuote kiteytetään metanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 4-amino-2-^4-(sykloheksyylikarbonyyli) -l-piperatsinyyl.i/-6,7-dimetoksikinatsoliinia, sp. 223-225°C, kiinteytyy ja sulaa uudelleen lämpötilassa 248,0-250,0°C (korj.).
Analyysi c2iH29N5°3:
Laskettu (%): C 63,14, H 7,32, N 17,53 Löydetty (%): C 63,07/ H 7,43, N 17,63
Esimerkki 4 4-amino-2-/4-(l-syklopenten-l-yylikarbonyyli)piperatsinyyll7- 6.7- dimetoksikinatsoliini N-(1-syklopenten-l-yylikarbonyyli)piperatsiini (1,8 g, 0,01 moolia) ja 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini (2,4 g, 0,01 16 64586 moolia) saatetaan toistensa kanssa reaktioon esimerkin 1(a) mukaisesti. Kun eristetty tuote kiteytetään metanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 4-amino-2-/4-(1-syklopenten-l-yylikarbonyyli)pipe-ratsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinia, sp. 256,5-258,0 (korj.).
Analyysi C20H25N5°3:
Laskettu (%): C 62,65, H 6,59, N 18,26 Löydetty (%): C 62,53, H 6,56, N 18,42
Esimerkki 5 4-amino-2-/'4- (3-syklopentenyylikarbonyyli) -l-piperatsinyylr/- 6.7- dimetoksikinatsoliin.i.
N-(3-syklopentenyylikarbonyyli)piperatsiini (2,7 g, 0,015 moolia) ja 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini (3,6 g, 0,015 moolia) saatetaan toistensa kanssa reaktioon esimerkin 1(a) mukaisesti. Kun epäpuhdas tuote kiteytetään metanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 4-amino-2-/4-(3-syklopentenyylikarbonyyli)-1-piperat-sinyyliy-6,7-dimetoksikinatsoliinia, sp. 215,5-217,5°C (korj.).
Analyysi C2qI^:
Laskettu (%): C 62,25, H 6,57, N 18,26 Löydetty (%): C 62,35, H 6,72, N 18,21
Esimerkki 6 4-amino-2-/4-(3-sykloheksenyylikarbonyyli)-1-piperatsinyyli/- 6.7- dimetoksikinatsoliini N-(3-sykloheksenyylikarbonyyli)piperatsiini (7,65 g, 0,04 moolia ja 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini (9,6 g, 0,04 moolia) saatetaan keskenään reaktioon esimerkin 1(a) mukaisesti. Kun epäpuhdas tuote kiteytetään metanolista, saadaan analyyttisesti puhdasta 4-ami-ΠΟ-2-/Λ-(3-sykloheksenyylikarbonyyli)-l-piperatsinyylL/-6,7-dimetoksikinatsoliinia, sp. 211-213°C, kiinteytyy uudelleen ja sulaa lämpötilassa 234,0-236,0°C (korj.).
Analyysi C2iH27N5°3:
Laskettu (%): C 63,46, H 6,85, N 17,63 Löydetty (%): C 63,18, H 6,80, N 17,63
Esimerkki 7 4-amino-2-^4-(syklobutyylikarbonyyli)-l-piperatsinyylj7-6,7- dimetoksikinatsoliinihydrokloridi N-(syklobutyylikarbonyyli)piperatsiini (0,02 moolia) ja 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini (0,02 moolia) saatetaan 17 64586 toistensa kanssa reaktioon esimerkin 1(a) mukaisesti. Kun reaktion loputtua liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään metanoli-iso-propanoliseoksesta, saadaan analyyttisesti puhdasta 4-amino-2-/4-(syklobutyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli7-6,7-dimetoksikinatso-liinihydrokloridihydraattia, sp. 267-268°C (hajoaa) (korj.).
Analyysi cigH25N503HCl.1/4 H2o
Laskettu (%):C 55,33, H 6,48, N 16,98 Löydetty (%):C 55,49, H 6,75, N 16,62
Esimerkki 8 4-amino-2-/4-(sykloheptyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli/- 6.7- dimetoksikinatsolijnihydrokloridi N-(sykloheptyylikarbonyyli)piperatsiini (0,02 moolia) ja 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini (0,02 moolia) saatetaan toistensa kanssa reaktioon esimerkin 7 mukaisesti. Kun tuote kiteytetään metanoli-isopropanoliseoksesta, saadaan analyyttisesti puhdasta 4-amino-2-/4-(sykloheptyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridia, sp. 278-279°C (korj.).
Analyysi C22H31N5°3*HCl:
Laskettu (%) : C 58, 72, H 7,17, N 15,56 Löydetty (%): C 58,73, H 7,39, N 15,44
Esimerkki 9 4-hydratsino-2-/4- (syklopentyylikarbonyyli) -l-piperatsinyylj^Z- 6.7- dimetoksikinatsoliinihydrokloridi
Kun N-(syklopentyylikarbonyyli)piperatsiini (0,02 moolia) ja 2-kloori-4-hydratsino-6,7-dimetoksikinatsoliini (0,02 moolia) saatetaan toistensa kanssa reaktioon esimerkin 7 mukaisesti, saadaan 4-hydratsino-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridia, sp. 282-284°C.

Claims (6)

  1. 64586 18
  2. 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-piperatsi-nyyli-6,7-dixnetoksikinatsoliinien, joilla on kaava I R v ! CH30 \ N ,-O ^3® Ό x N N-C-R·*" (I) ' " V-y jossa R on amino tai hydratsino; R^ on sykloalkyyli tai metyylisyklo-alkyyli, joissa on 3-8 rengashiiliatomia, tai 4-8 rengashiiliatomia sisältävä sykloalkenyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava III' R CHO-- i M I 2 K : ^ _ R (III·) σί3° — ^ --n ^ 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava IV / \ " 1 (IV) HN N-C-R K l \_/ jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai b) 2-piperatsinyylikinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava V R CHLO /“V/'X ^ il N / \ CH O · — x-x ! \ m ‘---N NH (V,)
  3. 3 N \_/ jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karbonyyli-halogenidin kanssa, jolla on kaava VI' 19 0 64586 R^C-X (VI') jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai c) 2-piperatsinyylikinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava VII * ch-p__: !x ! !i λ ° ai3° ^ K ........ N N-C-R1 \. -J jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, tai d) kinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava VIII’ R CK30 -V^„ M i 4 ch3o -· χΝ J—R (vni·) 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen piperatsii-nijohdannaisen kanssa, tai e) yhdiste, jolla on kaava IX X> -V------ ’ I J (IX) ch3o f-— y jossa Y on -CN tai -C( = NH)NHj/ saatetaan reagoimaan piperatsiini-johdannaisen kanssa, jolla on kaava X / ~-\ 0 Z-N N-C-R1 M \ / 20 64586 1 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Z on -CN, -C( = NH)-OR tai 3 3 -C( = NH)SR , joissa R on C^_^-alkyyli, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan suolaksi tai vapaa emäs vapautetaan saadusta suolasta.
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  5. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen analogiamenetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on 4-amino-2-/4-(syklopentyylikarbo-nyyli)-l-piperatsinyyli/-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridi. 21 o. 64586
  6. 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner med formeln I R k CH,0 " ' ' n>. ! ? y~~\ o ^3° ~ N N-C-R1 (I) \ väri R är amino eller hydrazino; R^ är cykloalkyl eller metylcyklo-alkyl med 3-8 ringkolatomer eller cykloalkenyl med 4-8 ringkolatomer, eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, känne-t e c k n a t därav, att a) ett kinazolinderivat med formeln III' R „ I CH O >' ό I I 2 . ‘ ,1_ R (III') CH30 "k - " N ' 2 väri R betecknar detsamma som ovan och R är halogen, omsättes med ett piperazinderivat med formeln IV /-··-, 0 riN ^-C-R1 (jy) \„y väri R^" betecknar detsamma som ovan, eller b) ett 2-piperazinylkinazolinderivat med formeln V' R ch3°_^A CH30-- N NH (V-) \_/ 22 64586 väri R betecknar detsarnma som ovan, omsättes med ett karbonylhalo-genid med formeln VI’ O R1-C-X (VI') väri R^" betecknar detsarnma som ovan och X Mr halogen, eller c) ett 2-piperazinylkinazolinderivat med formeln VII X Oi,0 ^ • ' I / \ 0 =¾0 : : N N-C-R1 (VII> väri R^ och X betecknar detsarnma som ovan, omsättes med ammoniak, eller d) ett kinazolinderivat med formeln VIII’ R ch3o , - \ .. \ ji ' N ^3° > : ^N 1 r4 m11’) 4 väri R betecknar detsarnma som ovan, och R är alkyltio med 1-4 kol-atomer, omsättes med ett piperazinderivat med formeln IV, eller e) en förening med formeln IX ®3° i ' V[---®2 ch3o (ix) väri Y är -CN eller -C( = NH)NH2, omsättes med ett piperazinderivat med formeln x / \ 0 ' " i Z-ISJ N-C-R (x) \
FI770486A 1976-02-18 1977-02-15 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraadditionssalter daerav FI64586C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/659,059 US4060615A (en) 1976-02-18 1976-02-18 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
US65905976 1976-02-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI770486A FI770486A (fi) 1977-08-19
FI64586B FI64586B (fi) 1983-08-31
FI64586C true FI64586C (fi) 1983-12-12

Family

ID=24643862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI770486A FI64586C (fi) 1976-02-18 1977-02-15 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraadditionssalter daerav

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4060615A (fi)
JP (1) JPS52100479A (fi)
AU (1) AU505080B2 (fi)
BE (1) BE851447A (fi)
CA (1) CA1090803A (fi)
CH (2) CH620925A5 (fi)
CY (1) CY1155A (fi)
DE (1) DE2707068A1 (fi)
DK (1) DK144010C (fi)
FI (1) FI64586C (fi)
FR (1) FR2341576A1 (fi)
GB (1) GB1545697A (fi)
HK (1) HK32682A (fi)
IE (1) IE44613B1 (fi)
KE (1) KE3221A (fi)
LU (1) LU76779A1 (fi)
MY (1) MY8300172A (fi)
NL (1) NL7701584A (fi)
SE (1) SE431753B (fi)
SG (1) SG30882G (fi)
YU (4) YU42577A (fi)
ZA (1) ZA77587B (fi)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2421888A1 (fr) * 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique
JPS6016948B2 (ja) * 1978-03-29 1985-04-30 住友化学工業株式会社 新規なキナゾリン誘導体及びその製造法
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
EP0022481A1 (en) * 1979-06-21 1981-01-21 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
GB2068961B (en) * 1980-02-13 1983-11-30 Sankyo Co Quinazoline derivatives
US4377581A (en) * 1980-03-03 1983-03-22 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
US4351940A (en) * 1980-03-03 1982-09-28 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3304292A1 (de) * 1982-10-11 1984-04-12 Brown, Boveri & Cie Ag, 6800 Mannheim Verfahren und vorrichtung zum ausregeln von netzfrequenzeinbruechen bei einem gleitdruckbetriebenen dampfkraftwerkblock
DE3346675A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
UA46166C2 (uk) * 1997-11-12 2002-05-15 Баєр Акцієнгезельшафт 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
EP1364950A4 (en) * 2001-02-26 2005-03-09 Tanabe Seiyaku Co PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE
CA2449163C (en) * 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US7893101B2 (en) * 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
MXPA04009997A (es) * 2002-04-12 2004-12-13 Celgene Corp Modulacion de la diferenciacion de celulas madre y progenitoras, ensayos y usos de las mismas.
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
AU2006299232A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft PDE inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
NZ573979A (en) * 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008151734A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
MX2009014013A (es) * 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) * 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2247578B1 (en) * 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
WO2009120296A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Celgene Corporation Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
US11944624B2 (en) * 2017-07-06 2024-04-02 Case Western Reserve University Peptide and small molecule agonists of EphA and their uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
JPS536156B2 (fi) * 1972-10-30 1978-03-04
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI770486A (fi) 1977-08-19
CH620925A5 (fi) 1980-12-31
IE44613B1 (en) 1982-01-27
IE44613L (en) 1977-08-18
FI64586B (fi) 1983-08-31
ZA77587B (en) 1977-12-28
CY1155A (en) 1983-01-28
CA1090803A (en) 1980-12-02
YU42577A (en) 1982-10-31
FR2341576A1 (fr) 1977-09-16
MY8300172A (en) 1983-12-31
JPS52100479A (en) 1977-08-23
AU505080B2 (en) 1979-11-08
FR2341576B1 (fi) 1979-01-19
US4060615A (en) 1977-11-29
SG30882G (en) 1983-07-08
YU165282A (en) 1982-10-31
SE431753B (sv) 1984-02-27
YU40622B (en) 1986-02-28
BE851447A (fr) 1977-08-16
HK32682A (en) 1982-07-23
LU76779A1 (fi) 1977-08-19
CH623051A5 (fi) 1981-05-15
YU165382A (en) 1982-10-31
DK144010C (da) 1982-04-26
AU2189777A (en) 1978-08-10
GB1545697A (en) 1979-05-10
SE7701731L (sv) 1977-08-19
DK65077A (da) 1977-08-19
YU165482A (en) 1982-10-31
DE2707068A1 (de) 1977-09-01
NL7701584A (nl) 1977-08-22
KE3221A (en) 1982-08-13
DK144010B (da) 1981-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64586C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinyl-6,7-dimetoxikinazoliner och syraadditionssalter daerav
FI70891B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
HU218945B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
CZ2003354A3 (cs) Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení
PL170893B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL
AU2003292320B2 (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
US5164397A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
Blankley et al. Antihypertensive activity of 6-arylpyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-amine derivatives. 2. 7-Acyl amide analogs
CA1278792C (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
FI76089B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner.
FI80455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider.
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
NZ207981A (en) Pyrimidones and pharmaceutical compositions
JPH062741B2 (ja) ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPH11130750A (ja) 新規誘導体
US4608375A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
Korsloot et al. Derivatives of 4-azahomoadamantane. Their synthesis and biological evaluation
US5036086A (en) Novel benzothiazole derivatives
US4478835A (en) Substituted imidazo[1,5-c]pyrimidines
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO