PL170893B1

PL170893B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL

Info

Publication number: PL170893B1
Application number: PL92314091A
Authority: PL
Inventors: Andrew S Bell; Nicholas K Terrett
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-07-09
Filing date: 1992-07-07
Publication date: 1997-02-28
Also published as: FI923157A; TW358096B; EG19978A; AU636816B2; BR1100029A; CA2073226A1; PL295199A1; EP0526004A1; CZ210992A3; IL102368A0; ES2107506T3; NZ243472A; GR3025424T3; ATE159019T1; DK0526004T3; FI103509B; JPH05202050A; CA2073226C; IL102368A; US5426107A

Abstract

1 Sp osób w ytw a rzan ia n o w y ch pochodnych pirazo- lopirym idynonów o w zorze 1 lub ich dopuszczalnej w farmacji soli, w którym to w zorze R 1 oznacza atom wodoru, grupe C 1-3- alkilow a ewentualnie podstawiona jed nym lub kilkom a atomami fluoru, albo grupe C 3-5-cykloalkilow a, R 2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-6-alkilow a ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru a lb o grupa C 3 -6 -cy k lo a lk ilo w a, R3 ozna- cza grupe C 1-6-alkilow a ewentualnie podstawiona jednym lub kilkom a atomami flu o ru albo grupa C 3-6 -cy k lo a lk ilo w a, grupe C 3-5-cykloalkilow a, C3-6-alkenylow a lub C3-6-alkinylow a, R 4 oz- nacza grupe hydroksy-C2-4-alkanoilow a podstawiona grupa o w zorze N R 5R 6, w którym R 5 i R 6 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tw orza g rupe pirolidynylow a, piperydy nowa, morfolinowa, grupe 4 -(N R )-p ip erazynylow a lub im idazo lilowa, które to grupy m oga byc ewentualnie podstawione grupa m etylow a lub hydroksylow a, a R 9 oznacza atom wodoru, grupe C 1-3-alkilowa ewentualnie podstaw iona grupa fenylowa, grupe hydroksy-C2-3-alkilow a lub grupe C 1-4-alkanoilowa, znam ienny tym , ze zw iazek o w zorze 2 , w którym R 1, R 2 1 R m aja w yzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem chlorowco acetylu o w zorze X ( C 1-3-alk ilen )C O Y , w którym X 1 Y oznaczaja atom chlorowca, w obecnosci kw asu L e w isa , po czym otrzymany chlorowcoketon poddaje sie reakcji z amina o w zorze R R N H , w którym R 5 1 R 6 m aja w yze j podane znaczenie, otrzymany aminoketon redukuje sie 1 ewentualnie otrzym any zw iazek izolu- je sie w postaci dopuszczalnej w farm acji soli lub tw orzy sie taka sól Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów, a ściślej grupy pirazolo[4,3-d]pirymidynonów-7 będących silnymi i selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy cyklicznego guanozyno-3',5'-monofosforanu (cGMP PDE) i znajdujących zastosowanie w wielu obszarach terapii, takich jak leczenie różnych zaburzeń sercowo-naczyniowych, np. takich jak dusznica bolesna, nadciśnienie, niewydolność serca i miażdżyca tętnic.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują selektywne hamowanie raczej cGMP pDEs niż fosfodiesteraz cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cAMP PDE_S). W wyniku tego selektywnego hamowania PDE zostaje podwyższony poziom cGMP, co z kolei prowadzi do korzystnej aktywności przeciwpłytkowej, przeciw neutropenii, przeciw skurczowi naczyń i rozszerzającej naczynia, a także do wzmagania działań śródbłonkowego czynnika rozluźniającego (EDRF) oraz nitrowych środków rozszerzających naczynia. Związki są więc użyteczne w leczeniu wielu zaburzeń, takich jak dusznica bolesna ustabilizowana, dusznica bolesna chwiejna, dusznica bolesna nocna (angina Prinzmetala), nadciśnienie, nadciśnienie płucne, zastoinowa niewydolność serca, miażdżyca tętnic, stany zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych, np. stan po przezskórnej przewodowej plastyce naczynia (post-PTCA), choroba naczyń obwodowych, udar, zapalenie oskrzeli, astma chroniczna, astma alergiczna, jaskra, nieżyt nosa alergiczny oraz choroby objawiające się zaburzeniami ruchliwości jelit, np. zespół podrażnionego jelita (IBS).

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-0201188 przedstawiono różne pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 jako antagonisty receptorów adenozyny i inhibitory PDE, użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca. Jednak te związki ani nie są szczególnie silnymi inhibitorami PDE ani nie podano, że są one selektywnymi inhibitorami cGMP PDE.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku są związkami o wzorze 1, w którym r1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, albo grupę C3-5-cykloalkilową, R² oznacza atom wodoru lub grupę Ci-6-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C 3-6-cykloalkilową, R³ oznacza grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C3-6-cykloalkilową, grupę C3-5-cykloalkIlową, C 3-6-alkenylową lub C3-6-alkinylową. R ⁴ oznacza grupę hydroksy-C2-4-alkilową podstawioną grupą o wzorze NR5r, w którym r5 i R° razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę pirolidynylową, piperydynową, morfolinową, grupę 4-(NRj-piperazynylową lub imidazolilową, które to grupy mogą być ewentualnie podstawione grupą metylową lub hydroksylową, a R⁹ oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, grupę hydroksy-C2-3alkilową lub grupę Ci-4-alkanoIlową, albo dopuszczalnymi w farmacji solami tych związków.

Jeśli nie podano inaczej, to grupy alkilowe o trzech lub więcej atomach węgla w powyższych definicjach mogą być grupami prostymi lub rozgałęzionymi. Ponadto, grupy alkenylowe lub alkinylowe o czterech lub więcej atomach węgla a także grupy alkoksylowe o trzech atomach węgla mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.

Związki o wzorze 1 mogą posiadać jedno lub kilka centrów asymetrii i tym samym występować w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. Ponadto, niekiedy związki o wzorze 1 zawierające grupy alkenylowe mogą występować w postaci cis- lub trans-izomerów. W każdym przypadku, w zakresie wynalazku wchodzą zarówno wytwarzanie mieszanin jak i oddzielnych indywidualnych izomerów.

Związki o wzorze 1 mogą także występować w odmianach tautometrycznych i wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno mieszanin jak i indywidualnych tautomerów.

Wynalazek ma także zastosowanie do wytwarzania znakowanych pochodnych o wzorze 1, odpowiednich do badań biologicznych.

Dopuszczalnymi w farmacji solami związków o wzorze 1 posiadających centrum zasadowe są addycyjne sole kwasowe tworzone z dopuszczalnymi w farmacji kwasami. Przykładem takich soli są takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, benzoesan, bursztynian, fumaran, maleinian, mleczan, cytrynian, winian, glukonian, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian. Związki o wzorze 1 mogą też tworzyć dopuszczalne w farmacji sole z metalami, w szczególności z metalami alkalicznymi, których przykładem jest sól sodowa i sól potasowa.

Korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie, w których R¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową; R² oznacza grupę C1-3-alkilową; R³ oznacza grupę C2-3-alkilqwą; R⁴oznacza grupę hydroksyetylową podstawioną grupą o wzorze NR³R , w którym R³ i R^b razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, morfolinową, 4-(NR⁹)1-piperazynylową lub imidazolilową, z których każda może być podstawiona grupą metylową lub hydroksylową, a R^y oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.

Szczególnie korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie, w których R ¹ oznacza grupę metylową, R² oznacza grupę n-propylową, R³ oznacza grupę etylową lub n-propylową, R⁴oznacza grupę o wzorze CH(OH)CH2NR³R, w którym R³ i R” razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, 4-hydroksypiperydynową, morfolinową, 4-(NR2)-1-piperazynylową lub 2-metylo-1-imidazolilową, a R⁹^ oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym r\ R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o wzorze X(C1-3-alkilen)COY, w którym X i Y oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa, po czym otrzymany chlorowcoketon poddaje się reakcji z aminą o wzorze R⁵r”nH, w którym R⁵ i R” mają wyżej podane znaczenie, otrzymany aminoketon redukuje się i ewentualnie otrzymany związek izoluje się w postaci dopuszczalnej w farmacji soli lub tworzy się taką sól. Zgodnie ze sposobem według wynalazku na wstępie ze związku o wzorze 2 wytwarza się przejściowy chlorowcoketon, to znaczy związek o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza grupę o wzorze CO(C1 -3-alkileno)X, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, który to chlorowcoketon poddaje się reakcji z aminą o wzorze R⁵R”NH w obecności co najmniej jednego równoważnika zasady potrzebnej dla zobojętniania wydzielanego się z reakcji produktu ubocznego (HX). Reakcję prowadzi się w temperaturze bliskiej pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu. Jako zasadę można stosować sól nieorganiczną, taką jak bezwodny węglan potasowy, trzeciorzędową aminę, taką jak trójetyloamina, lub nadmiar stosowanej do reakcji aminy.

Otrzymane ketony o wzorze ogólnym 1a, w którym R ^w oznacza grupę o wzorze Nr5r”, a r1, R², R³, r5 i R” mają znaczenie podane uprzednio, poddaje się redukcji i otrzymuje się odpowiednie pochodne alkoholowe o wzorze ogólnym 1b, w którym R\ R, r3 i R10mają znaczenie podane uprzednio. Jako środek redukujący stosuje się korzystnie borowodorek sodowy i reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu, w temperaturze bliskiej pokojowej.

Związek wyjściowy o wzorze 2 można wytwarzać ze związku o wzorze 3, w którym R\ r3 mają znaczenie podane uprzednio, stosując znane metody cyklizacji do tworzenia pierścienia pirymidynonu. Np. cyklizację można prowadzić poddając związek o wzorze 3 reakcji z zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy lub węglan potasowy, ewentualnie w obecności nadtlenku wodoru, w mieszaninie etanolu z wodą, w temperaturze wrzenia mieszaniny.

W alternatywnym procesie cyklizacji, związki o wzorze 2 można otrzymywać w reakcji związku o wzorze 3 z kwasem polifosforowym, prowadzonej w temperaturze około 140°C.

Związki o wzorze 3 można wytwarzać ze związków o wzorze 4, w którym R¹ i R² mają znaczenie podane uprzednio, w reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którymR³ i Y mają znaczenie podane uprzednio.

Reakcję prowadzi się stosując nadmiar związku o wzorze 5, w obecności nadmiaru aminy trzeciorzędowej, takiej jak trójetyloamina, stosowanej dla wiązania powstającego jako uboczny produkt kwasu (HY), ewentualnie także w obecności katalizatora, takiego jak 4-dwumetyloaminopirydyna. Stosuje się obojętny rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu i temperaturę od około 0°C do pokojowej.

R² i

170 893

Aminopirazol o wzorze 4, halogenek acylowy o wzorze 5 oraz związki przejściowe stosowane do wprowadzania różnych podstawników R⁴ do związków o wzorze 2 w celu otrzymania związków o wzorze 1 są albo dostępne w handlu albo opisane albo można je wytwarzać typowymi sposobami opisanymi dla analogicznych syntez, z łatwo dostępnych surowców, stosując odpowiednie reagenty i warunki reakcji.

Niektóre ze związków o wzorze 1, w którym R^y ma znaczenie podane uprzednio z wyjątkiem atomu wodoru, można wytwarzać bezpośrednio z odpowiednich 4-N-niepodstawionych analogów piperazynowych, to znaczy z prekursora, gdzie R^v oznacza atom wodoru, stosując odpowiednie standardowe metody syntezy.

Wszystkie omówione powyżej reakcje są w całości typowe, a niezbędne reagenty i warunki prowadzenia mogą być łatwo określone na podstawie standardowej literatury i przedstawionych poniżej przykładów.

Aktywności biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku oznaczano stosując następujące metody testowania.

Powinowactwo związków do cGMP i cAMP PDEs badano oznaczając ich wartości IC50 (stężenie inhibitora wymagane dla 50% hamowania aktywności enzymatycznej). Enzymy PDE izoluje się z płytek krwi królika i z nerek szczurów, wykorzystując metodę opisana przez W. J. Thompsona i wsp. w Biochem., 10, 311 (1971). Zależny od wapnia/kalmoduliny (Ca/CAM) enzym cGMP oraz hamujący cGMP enzym cAMP PDE są otrzymywane z płytek krwi królika, natomiast z czterech głównych enzymów z nerki szczura izoluje się zależny od Ca/CAM enzym cGMP PDE (frakcja I). Badania wykonuje się stosując modyfikację metody opisanej przez W. J. Thompsona i M. M. Applemana w Biochem., 18, 5228 (1979). Wyniki powyższych testów wykazują, że związki według wynalazku są silnymi i selektywnymi inhibitorami obu enzymów cGMP PDE.

Aktywność przeciwdziałającą skupianiu się płytek oceniano oznaczając in vitro zdolność związku do hamowania skupiania się płytek wywoływanego przez czynnik aktywujący płytki (PAP) oraz do wzmagania działania przeciwdziałającego skupianiu się płytek in vitro aktywatorów cyklazy guanylowej, takich jak nitroprusydek i EDRF. Przemyte płytki przygotowuje się metodą opisaną przez J. F. Mustarda i wsp. w Methods in Enzymol., 3, 169 (1989), a agregację oznacza się stosując standardowe metody turbidymetryczne opisane przez G. V. R. Borna w J. Physiol. (Lond), 162, 67P (1962).

Aktywność przeciwnadciśnieniową oznacza się po podaniu dożylnym lub doustnym związku, u samoistnie nadciśnieniowych szczurów. Ciśnienie krwi zapisuje się poprzez kaniulę wszczepioną do tętnicy szyjnej świadomych lub będących pod narkozą zwierząt.

Poniższa tabela 1 ilustruje aktywność in vitro szeregu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Tabela 1

Hamowanie PDE in vitro: selektywność pomiędzy zależnym od wapnia/kalmoduliny (Ca/CAM) enzymem cGMP PDE i hamującym cGMP enzymem cAMP PDE

Przykład	IC50 (nM) cGMP	cAMP	Stosunek selektywności
III	2,2	86.000	39.090
IV	1,8	63.000	35.000
XI	4,9	57.000	11.632
XIV	1,0	57.000	57.000
XV	3,4	75.000	22.058
XVI	3,7	53.000	14.324

Niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku testowano na szczurach w dawkach terapeutycznych do 1 mg/kg przy podawaniu dożylnym i do 3 mg/kg przy podawaniu

170 893 doustnym. Nie zaobserwowano żadnych objawów ostrej toksyczności. W testach na myszach nie obserwowano zgonów po podaniu dożylnym do 100 mg/kg.

Dawki doustne związków według wynalazku podawane ludziom leczniczo lub profilaktycznie w przypadkach dusznicy bolesnej, nadciśnienia lub zastoinowej niewydolności serca wynoszą generalnie od 4 do 800 mg dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Tak więc, dla typowego dorosłego pacjenta, indywidualne tabletki lub kapsułki zawierają 2 - 400 mg substancji czynnej w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nośniku, i są podawane w dawce pojedynczej lub wielokrotnej, raz lub kilka razy dziennie. Wielkość pojedynczej dawki do podawania dożylnego, dopoliczkowego lub podjęzykowego wynosi typowo od 1 do 400 mg. W praktyce, wielkość dawkowania najbardziej odpowiednią dla indywidualnego pacjenta określa lekarz w zależności od wieku, ciężaru ciała i reakcji pacjenta na lek. Powyższe wielkości dawkowania są przykładowymi dlaprzeciętnego przypadku ale mogą występować indywidualne przypadki, w których mogą być przepisywane wyższe lub niższe dawki.

Związki o wzorze 1 mogą być podawane ludziom same, ale na ogół stosuje się je w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym, wybranym w zależności od przewidzianej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Np., związki mogą być podawane doustnie, dopoliczkowo lub podjęzykowo w postaci tabletek zawierających wypełniacze, takie jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsułek lub owulek, same lub w mieszaninie z wypełniaczami, lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki aromatyzujące albo barwiące. Związki mogą być także podawane pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub do tętnicy wieńcowej. Do podawania pozajelitowego związki najlepiej jest stosować w postaci jałowych wodnych roztworów, które mogą także zawierać inne substancje, np. sole lub monosacharydy, takie jak monnitol lub glukoza, pozwalające na uzyskanie izotonicznego w stosunku do krwi roztworu.

Preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól razem z dopuszczalnym w farmacji rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól ma zastosowanie w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego ten związek do wytwarzania leków do leczenia dusznicy bolesnej ustabilizowanej, dusznicy bolesnej chwiejnej, dusznicy bolesnej nocnej (anginy Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, miażdżycy tętnic, udaru, choroby naczyń krwionośnych, np. post-PTCA, astmy chronicznej, zapalenia oskrzeli, astmy alergicznej, alergicznego nieżytu nosa, jaskry oraz chorób objawiających się zaburzeniami ruchliwości jelit, np. IBS.

Stosowanie otrzymanego związku umożliwia leczenie lub zapobieganie dusznicy bolesnej ustabilizowanej, dusznicy bolesnej chwiejnej, dusznicy bolesnej nocnej (anginy Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, miażdżycy tętnic, udaru, choroby naczyń obwodowych, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych, np. postPTCA, astmy chronicznej, zapalenia oskrzeli, astmy alergicznej, alergicznego nieżytu nosa, jaskry oraz chorób objawiających się zaburzeniami ruchliwości jelit, np. IBS, u ssaków (w tym ludzi), polegające na podawaniu terapeutycznej ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli albo preparatu farmaceutycznego zawierającego ten związek lub jego sól.

Syntezę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady I - VIII, XIV i XV ilustrują dwa pierwsze etapy reakcji, a przykłady IX - XIII i XVI ilustrują etap redukcji ketonu. Czystość związków rutynowo określano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na płytkach F254 pokrytych żelem krzemionkowym 60 firmy Merck. Widma H-NMR wykonywano na spektrometrze Nicolet QE-300 Bruker AC-300 i były one w każdym przypadku zgodnie z proponowanymi strukturami.

Przykład I. 5-(5-bromoacetylo-2-etoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7

Do ochłodzonego do temperatury 0°C i mieszanego roztworu 10,0 g (0,032 mola)

5-(2-etoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7i 5,6 ml (0,064 mola) bromku bromoacetylu w 150 ml chlorku metylenu dodano porcjami w ciągu 1 godziny 12,8 g (0,096 mola) trójchlorku glinu. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej

170 893 temperaturze, po czym wlano do 400 g wody z lodem i silnie mieszano. Fazę organiczną oddzielono, a wodną dalej ekstrahowano 2 x 100 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Białawą, stałą pozostałość ucierano z eterem etylowym i otrzymano 10,87 g (78%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 159-160°C.

Analiza elementarna:

znaleziono: C 52,54, H 4,88, N 12,78, obliczono dla Ci9H2iBrNąO3: C 52,67, H4,88, N 12,93%.

5-(2-etoksy-5-piperydynoacetylofenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7

Do zawiesiny 0,95 g (0,0022 milimoli) otrzymanego w podany wyżej sposób 5-(5-bromoacetylo-2-etoksyfenylo))l-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i 0,6 g (0,0044 moli) bezwodnego węglanu potasowego w 50 ml acetonitryłu dodano podczas mieszania w pokojowej temperaturze 0,22 ml (0,0022 mola) piperydyny. Po upływie 18 godzin mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 3 x 30 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 3 x 20 ml solanki, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty osad chromatografowano na 12 g żelu krzemionkowego, eluując roztworem metanolu w chlorku metylenu w gradiencie stężenia 0 - 2%. Otrzymano białawy stały produkt, który krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 0,27 g (28%) tytułowego związku w postaci białawego proszku o temperaturze topnienia 149-151°C.

Analiza elementarna:

znaleziono: C 66,13, H 6,90, N 15,95, obliczono dla C24H31N5O5: C 65,88, H7,14, N 16,01%.

Przykłady II- VIII. Stosując postępowanie z przykładu I i odpowiednią aminę otrzymano następujące związki o wzorze 6 zestawione w tabeli 2.

Tabela 2 wzór 6

Przykład	NR⁵R⁶	Wydajność %	Temperatura topnienia (°C)	Analiza elementarna % (wartości teoretyczne w nawiasach)
C	H	N
II	N(CH2CH 3)2	4	120-121	65,21	7,31	16,37
				(64,92	7,34	16,46)
III	wzór 7	23	183-185	62,48	6,62	17,32
				(62,48	6,71	17,49)
IV	wzór 8	29	159-160	63,20	6,58	15,87
				(62,85	6,65	15,94)
V	wzór 9	21	202-204	61,84	6,12	18,68
				(62,28	6,14	18,95)a
VI	wzór 10	39	142-143	62,83	7,09	18,90
				(63,00	6,90	19,16)
VII	wzór 11	36	135-136	62,46	6,91	17,36
				(62,22	7,10	14,71)
VIII	wzór 12	40	151-152	63,64	6,80	15,63
				(63,56	6,89	15,44)

a - 0,5 H2O

P rzy k ł a d IX. 5-{2-et0ksy-5-[1-hydr0ksy-2-(l-piperazynyl0)etyl0]fenylo}-1-metylo3-n-propylo-l,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7

170 893

Do zawiesiny 0,12 g (0,0027 mola) 5-[2-etoksy-5-(1-piperazynyłoacetylo)fenylo]-1-metylo-3-^-]^i^^^;^^^^1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 w '10 ml etanolu dodano podczas mieszania 0,01 g (0,0027 mola) borowodorku sodowego. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 50 ml nasyconego roztworu wodnego węglanu sodowego i ekstrahowano 3 x 20 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej ucierano z eterem etylowym i otrzymany biały osad krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 0,050 g (42%) tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 139-140°C.

Analiza elementarna:

znaleziono: C 62,55, H7,44, N 18,79;

obliczono dla C23H32N6O3: C 62,71, H7,32, N 19,08%.

Przykłady X - XIII. Stosując postępowanie z przykładu IX i odpowiednie ketony (odpowiednie przykłady III, IV, V i I) otrzymano następujące związki o wzorze 13 zestawione w tabeli 3.

Tabela 3 wzór 13

Przykład	NR5r⁶	Wydajność %	Temperatura topnienia (°C)	Analiza elementarna % (wartości teoretyczne w nawiasach)
C	H	n
X	wzór 7	37	139-141	61,92	7,01	17,08
				(62,22	7,10	17,42)
XI	wzór 8	69	125-127	62,23	7,10	15,53
				(62,56	7,08	15,86)
XII	wzór 9	77	221-222	63,68	6,39	19,17
				(63,29	6,47	19,25)
XIII	wzór 10	97	117-118	65,51	7,57	15,84
				(65,58	7,57	15,93)

P rzy k ła d XIV.

5-(5-bromoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolr[4,3-d]pirymldynon-7

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 5,0 g (0,0153 mola) 1-metylo-5-(2-n-proprksyfenylo)-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i 2,5 ml (0,0303 mola) chlorku 2-bromoacetylu w 100 ml chlorku metylenu dodano porcjami podczas mieszania 6,0 g (0,045 mola) trójchlorku glinu. Mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury, mieszano w ciągu 18 godzin, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin i następnie dodano ostrożnie do 100 g wody z lodem. Całość mieszano w ciągu 1 godziny i ekstrahowano 2 x 50 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 x 50 ml solanki, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały białawy osad ucierano z eterem etylowym i otrzymano 4,1 g (60%) tytułowego związku w postaci białego, stałego produktu. Małą próbkę krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu i otrzymano czysty produkt o temperaturze topnienia 136-137°C.

Analiza elementarna:

znaleziono: C 53,82, H 5,24, N 12,57;

obliczono dla C20H23BrN4O3: C 53,70, H5,18, N 12,52%.

1-metylo-5--5-morfohnorcctylo-2-n-propo0tyfennlor)3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.

Tytułowy związek wytwarzano z morfoliny i 5-(5-bromoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-lmetylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 otrzymanego w wyżej po170 893 dany sposób, stosując postępowanie z przykładu I. Otrzymano z wydajnością 47% biały, krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 128-129°C.

Analiza elementarna:

znaleziono: C 63,62, H 7,07, N 15,53;

obliczono dla C23H3lBrN5O4: C 63,56, H 6,89, N 15,44%.

Przykład XV. l-metylo-5-[5-(4-metylo-1-piperazynyloacetylo)-2-n-propoksyfenylo]3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7

Tytułowy związek wytwarzano z 4-metylopiperazyny i 5-(5-bromoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 otrzymanego w sposób podany w przykładzie XIV, stosując postępowanie z przykładu I. Otrzymano z wydajnością 27% biały produkt o temperaturze topnienia 124-125°C.

Analiza elementarna:

znaleziono: C 63,96, H7,19, N 17,80;

obliczono dla C25H34BrNóO3: C 64,36, H 7,34, N 18,01%.

Przyk ł a d XVI. 5-[5-(14iydroksy-2-mor(OliiK)etylo)-2-n-propol<syfenylo]-1-metYlo-3n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7

Tytułowy związek wytwarzano z 1-metylo-5-(5-morfolinoacetylo-2-n-propoksyfenylo)3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, stosując postępowanie z przykładu IX. Otrzymano z wydajnością 28% biały produkt o temperaturze topnienia 104-105C.

Analiza elementarna:

znaleziono: C 62,90, H7,50, N 15,48;

obliczono dla C24H33N5O4: C 63,28, H 7,30, N 15,37%.

170 893 n R¹

Wzór 3

Wzór 4

170 893

n^_ncoch₃

Wzór 7

O

Wzór 8

CH

Wzór 9

Wzór 10

170 893

Ń~J-OH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów o wzorze 1 lub ich dopuszczalnej w farmacji soli, w którym to wzorze R ¹ oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, albo grupę C3-5-cykloalkilową, R² oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C3-6-cykloalkilową, R^j oznacza grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C 3-6-cykloalkilową, grupę C3-5-cykloalkilową, C3-6-alkenylową lub C3-^-ąlkinylową, R⁴ oznacza grupę hydroksy-C2-4-alkanoilową podstawioną grupą o wzorze NR⁵R, w którym R⁵ i R° razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę pirolidynylową, piperydynową, morfolinową, grupę 4-(NR⁹)-piperazynylową lub imidazolilową, które to grupy mogą być ewentualnie podstawione grupą metylową lub hydroksylową, a R⁹ oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilowąewentualnie podstawioną grupą fenylową, grupę hydroksy-C2-3-alkilową lub grupę Ci-4-alkanoilową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ri, R² i R^J mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacetylu o wzorze X(Ci-3-alkilen)COY, w którym X i Y oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa, po czym otrzymany chlorowcoketon poddaje się reakcji z aminą o wzorze r5r°NH, w którym R⁵ i R^b mają wyżej podane znaczenie, otrzymany aminoketon redukuje się i ewentualnie otrzymany związek izoluje się w postaci dopuszczalnej w farmacji soli lub tworzy się taką sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze X(Ci-3-alkilen)COY, w którym X i Y oznaczają atom chloru lub bromu.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R ^r oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R² oznacza grupę C1-3-alkilową, a r3 oznacza grupę C2-3-alkilową, związek o wzorze Η£Η2 COY, w którym X i,Y mają znaczenie podane w zastrz. 2, a następnie związek o wzorze r5r”N'H, w których R2 i r2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, morfolinową, 4-(NR )-1-piperazynylową lub imidazolilową, które ewentualnie mogą być podstawione grupą metylową lub hydroksylową, a R^y oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.
4. Sposób według zza^tr^r^^. 3, znamienny tym, żeitosuje iię związek o wzorze 2, w którym r1 oznacza grupę metylową, R² oznacza grupę n-propylową, a R~ oznacza grupę etylową lub n-propylową, a następnie związek o wzorze r5r6NH, w którym r5 i R⁶ razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, 4-hydroksypiperydynową, morfolinową, 4-(NR⁹)-1-piperazynylową lub 2-metylo-1-imidazrlilową, a R ⁹ oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym r1 oznacza grupę metylową, R ² oznacza grupę n-propylową, a R, oznacza grupę etylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HCH2COY, w którym X i Y oznaczają atom chloru lub bromu, a następnie z 1-acetylopiperazyną, związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R² oznacza grupę n-propylową, a Ri oznacza grupę etylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HCH2 COY, w którym X i Y^znaczają atom chloru lub bromu, a następnie z morfoliną, albo związek o wzorze 2, w którym r1 oznacza grupę metylową, R² oznacza grupę n-propylową, 1 R³ oznacza grupę n-propylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HCH2COY, w którym X i Y oznaczają atom chloru lub bromu, a następnie z morfoliną.

·*