PL170893B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL170893B1 PL170893B1 PL92314091A PL31409192A PL170893B1 PL 170893 B1 PL170893 B1 PL 170893B1 PL 92314091 A PL92314091 A PL 92314091A PL 31409192 A PL31409192 A PL 31409192A PL 170893 B1 PL170893 B1 PL 170893B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1 Sp osób w ytw a rzan ia n o w y ch pochodnych pirazo- lopirym idynonów o w zorze 1 lub ich dopuszczalnej w farmacji soli, w którym to w zorze R 1 oznacza atom wodoru, grupe C 1-3- alkilow a ewentualnie podstawiona jed nym lub kilkom a atomami fluoru, albo grupe C 3-5-cykloalkilow a, R 2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-6-alkilow a ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru a lb o grupa C 3 -6 -cy k lo a lk ilo w a, R3 ozna- cza grupe C 1-6-alkilow a ewentualnie podstawiona jednym lub kilkom a atomami flu o ru albo grupa C 3-6 -cy k lo a lk ilo w a, grupe C 3-5-cykloalkilow a, C3-6-alkenylow a lub C3-6-alkinylow a, R 4 oz- nacza grupe hydroksy-C2-4-alkanoilow a podstawiona grupa o w zorze N R 5R 6, w którym R 5 i R 6 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tw orza g rupe pirolidynylow a, piperydy nowa, morfolinowa, grupe 4 -(N R )-p ip erazynylow a lub im idazo lilowa, które to grupy m oga byc ewentualnie podstawione grupa m etylow a lub hydroksylow a, a R 9 oznacza atom wodoru, grupe C 1-3-alkilowa ewentualnie podstaw iona grupa fenylowa, grupe hydroksy-C2-3-alkilow a lub grupe C 1-4-alkanoilowa, znam ienny tym , ze zw iazek o w zorze 2 , w którym R 1, R 2 1 R m aja w yzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem chlorowco acetylu o w zorze X ( C 1-3-alk ilen )C O Y , w którym X 1 Y oznaczaja atom chlorowca, w obecnosci kw asu L e w isa , po czym otrzymany chlorowcoketon poddaje sie reakcji z amina o w zorze R R N H , w którym R 5 1 R 6 m aja w yze j podane znaczenie, otrzymany aminoketon redukuje sie 1 ewentualnie otrzym any zw iazek izolu- je sie w postaci dopuszczalnej w farm acji soli lub tw orzy sie taka sól Wzór 1 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów, a ściślej grupy pirazolo[4,3-d]pirymidynonów-7 będących silnymi i selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy cyklicznego guanozyno-3',5'-monofosforanu (cGMP PDE) i znajdujących zastosowanie w wielu obszarach terapii, takich jak leczenie różnych zaburzeń sercowo-naczyniowych, np. takich jak dusznica bolesna, nadciśnienie, niewydolność serca i miażdżyca tętnic.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują selektywne hamowanie raczej cGMP pDEs niż fosfodiesteraz cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cAMP PDES). W wyniku tego selektywnego hamowania PDE zostaje podwyższony poziom cGMP, co z kolei prowadzi do korzystnej aktywności przeciwpłytkowej, przeciw neutropenii, przeciw skurczowi naczyń i rozszerzającej naczynia, a także do wzmagania działań śródbłonkowego czynnika rozluźniającego (EDRF) oraz nitrowych środków rozszerzających naczynia. Związki są więc użyteczne w leczeniu wielu zaburzeń, takich jak dusznica bolesna ustabilizowana, dusznica bolesna chwiejna, dusznica bolesna nocna (angina Prinzmetala), nadciśnienie, nadciśnienie płucne, zastoinowa niewydolność serca, miażdżyca tętnic, stany zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych, np. stan po przezskórnej przewodowej plastyce naczynia (post-PTCA), choroba naczyń obwodowych, udar, zapalenie oskrzeli, astma chroniczna, astma alergiczna, jaskra, nieżyt nosa alergiczny oraz choroby objawiające się zaburzeniami ruchliwości jelit, np. zespół podrażnionego jelita (IBS).
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-0201188 przedstawiono różne pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 jako antagonisty receptorów adenozyny i inhibitory PDE, użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca. Jednak te związki ani nie są szczególnie silnymi inhibitorami PDE ani nie podano, że są one selektywnymi inhibitorami cGMP PDE.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku są związkami o wzorze 1, w którym r1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, albo grupę C3-5-cykloalkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-6-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C 3-6-cykloalkilową, R3 oznacza grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C3-6-cykloalkilową, grupę C3-5-cykloalkIlową, C 3-6-alkenylową lub C3-6-alkinylową. R 4 oznacza grupę hydroksy-C2-4-alkilową podstawioną grupą o wzorze NR5r, w którym r5 i R° razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę pirolidynylową, piperydynową, morfolinową, grupę 4-(NRj-piperazynylową lub imidazolilową, które to grupy mogą być ewentualnie podstawione grupą metylową lub hydroksylową, a R9 oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, grupę hydroksy-C2-3alkilową lub grupę Ci-4-alkanoIlową, albo dopuszczalnymi w farmacji solami tych związków.
Jeśli nie podano inaczej, to grupy alkilowe o trzech lub więcej atomach węgla w powyższych definicjach mogą być grupami prostymi lub rozgałęzionymi. Ponadto, grupy alkenylowe lub alkinylowe o czterech lub więcej atomach węgla a także grupy alkoksylowe o trzech atomach węgla mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
Związki o wzorze 1 mogą posiadać jedno lub kilka centrów asymetrii i tym samym występować w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. Ponadto, niekiedy związki o wzorze 1 zawierające grupy alkenylowe mogą występować w postaci cis- lub trans-izomerów. W każdym przypadku, w zakresie wynalazku wchodzą zarówno wytwarzanie mieszanin jak i oddzielnych indywidualnych izomerów.
Związki o wzorze 1 mogą także występować w odmianach tautometrycznych i wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno mieszanin jak i indywidualnych tautomerów.
Wynalazek ma także zastosowanie do wytwarzania znakowanych pochodnych o wzorze 1, odpowiednich do badań biologicznych.
Dopuszczalnymi w farmacji solami związków o wzorze 1 posiadających centrum zasadowe są addycyjne sole kwasowe tworzone z dopuszczalnymi w farmacji kwasami. Przykładem takich soli są takie, jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, benzoesan, bursztynian, fumaran, maleinian, mleczan, cytrynian, winian, glukonian, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian. Związki o wzorze 1 mogą też tworzyć dopuszczalne w farmacji sole z metalami, w szczególności z metalami alkalicznymi, których przykładem jest sól sodowa i sól potasowa.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie, w których R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową; R2 oznacza grupę C1-3-alkilową; R3 oznacza grupę C2-3-alkilqwą; R4 oznacza grupę hydroksyetylową podstawioną grupą o wzorze NR3R , w którym R3 i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, morfolinową, 4-(NR9)1-piperazynylową lub imidazolilową, z których każda może być podstawiona grupą metylową lub hydroksylową, a Ry oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.
Szczególnie korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie, w których R 1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę n-propylową, R3 oznacza grupę etylową lub n-propylową, R4 oznacza grupę o wzorze CH(OH)CH2NR3R, w którym R3 i R” razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, 4-hydroksypiperydynową, morfolinową, 4-(NR2)-1-piperazynylową lub 2-metylo-1-imidazolilową, a R9^ oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym r\ R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o wzorze X(C1-3-alkilen)COY, w którym X i Y oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa, po czym otrzymany chlorowcoketon poddaje się reakcji z aminą o wzorze R5r”nH, w którym R5 i R” mają wyżej podane znaczenie, otrzymany aminoketon redukuje się i ewentualnie otrzymany związek izoluje się w postaci dopuszczalnej w farmacji soli lub tworzy się taką sól. Zgodnie ze sposobem według wynalazku na wstępie ze związku o wzorze 2 wytwarza się przejściowy chlorowcoketon, to znaczy związek o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę o wzorze CO(C1 -3-alkileno)X, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, który to chlorowcoketon poddaje się reakcji z aminą o wzorze R5R”NH w obecności co najmniej jednego równoważnika zasady potrzebnej dla zobojętniania wydzielanego się z reakcji produktu ubocznego (HX). Reakcję prowadzi się w temperaturze bliskiej pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu. Jako zasadę można stosować sól nieorganiczną, taką jak bezwodny węglan potasowy, trzeciorzędową aminę, taką jak trójetyloamina, lub nadmiar stosowanej do reakcji aminy.
Otrzymane ketony o wzorze ogólnym 1a, w którym R w oznacza grupę o wzorze Nr5r”, a r1, R2, R3, r5 i R” mają znaczenie podane uprzednio, poddaje się redukcji i otrzymuje się odpowiednie pochodne alkoholowe o wzorze ogólnym 1b, w którym R\ R, r3 i R10mają znaczenie podane uprzednio. Jako środek redukujący stosuje się korzystnie borowodorek sodowy i reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu, w temperaturze bliskiej pokojowej.
Związek wyjściowy o wzorze 2 można wytwarzać ze związku o wzorze 3, w którym R\ r3 mają znaczenie podane uprzednio, stosując znane metody cyklizacji do tworzenia pierścienia pirymidynonu. Np. cyklizację można prowadzić poddając związek o wzorze 3 reakcji z zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy lub węglan potasowy, ewentualnie w obecności nadtlenku wodoru, w mieszaninie etanolu z wodą, w temperaturze wrzenia mieszaniny.
W alternatywnym procesie cyklizacji, związki o wzorze 2 można otrzymywać w reakcji związku o wzorze 3 z kwasem polifosforowym, prowadzonej w temperaturze około 140°C.
Związki o wzorze 3 można wytwarzać ze związków o wzorze 4, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane uprzednio, w reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którymR3 i Y mają znaczenie podane uprzednio.
Reakcję prowadzi się stosując nadmiar związku o wzorze 5, w obecności nadmiaru aminy trzeciorzędowej, takiej jak trójetyloamina, stosowanej dla wiązania powstającego jako uboczny produkt kwasu (HY), ewentualnie także w obecności katalizatora, takiego jak 4-dwumetyloaminopirydyna. Stosuje się obojętny rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu i temperaturę od około 0°C do pokojowej.
R2 i
170 893
Aminopirazol o wzorze 4, halogenek acylowy o wzorze 5 oraz związki przejściowe stosowane do wprowadzania różnych podstawników R4 do związków o wzorze 2 w celu otrzymania związków o wzorze 1 są albo dostępne w handlu albo opisane albo można je wytwarzać typowymi sposobami opisanymi dla analogicznych syntez, z łatwo dostępnych surowców, stosując odpowiednie reagenty i warunki reakcji.
Niektóre ze związków o wzorze 1, w którym Ry ma znaczenie podane uprzednio z wyjątkiem atomu wodoru, można wytwarzać bezpośrednio z odpowiednich 4-N-niepodstawionych analogów piperazynowych, to znaczy z prekursora, gdzie Rv oznacza atom wodoru, stosując odpowiednie standardowe metody syntezy.
Wszystkie omówione powyżej reakcje są w całości typowe, a niezbędne reagenty i warunki prowadzenia mogą być łatwo określone na podstawie standardowej literatury i przedstawionych poniżej przykładów.
Aktywności biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku oznaczano stosując następujące metody testowania.
Powinowactwo związków do cGMP i cAMP PDEs badano oznaczając ich wartości IC50 (stężenie inhibitora wymagane dla 50% hamowania aktywności enzymatycznej). Enzymy PDE izoluje się z płytek krwi królika i z nerek szczurów, wykorzystując metodę opisana przez W. J. Thompsona i wsp. w Biochem., 10, 311 (1971). Zależny od wapnia/kalmoduliny (Ca/CAM) enzym cGMP oraz hamujący cGMP enzym cAMP PDE są otrzymywane z płytek krwi królika, natomiast z czterech głównych enzymów z nerki szczura izoluje się zależny od Ca/CAM enzym cGMP PDE (frakcja I). Badania wykonuje się stosując modyfikację metody opisanej przez W. J. Thompsona i M. M. Applemana w Biochem., 18, 5228 (1979). Wyniki powyższych testów wykazują, że związki według wynalazku są silnymi i selektywnymi inhibitorami obu enzymów cGMP PDE.
Aktywność przeciwdziałającą skupianiu się płytek oceniano oznaczając in vitro zdolność związku do hamowania skupiania się płytek wywoływanego przez czynnik aktywujący płytki (PAP) oraz do wzmagania działania przeciwdziałającego skupianiu się płytek in vitro aktywatorów cyklazy guanylowej, takich jak nitroprusydek i EDRF. Przemyte płytki przygotowuje się metodą opisaną przez J. F. Mustarda i wsp. w Methods in Enzymol., 3, 169 (1989), a agregację oznacza się stosując standardowe metody turbidymetryczne opisane przez G. V. R. Borna w J. Physiol. (Lond), 162, 67P (1962).
Aktywność przeciwnadciśnieniową oznacza się po podaniu dożylnym lub doustnym związku, u samoistnie nadciśnieniowych szczurów. Ciśnienie krwi zapisuje się poprzez kaniulę wszczepioną do tętnicy szyjnej świadomych lub będących pod narkozą zwierząt.
Poniższa tabela 1 ilustruje aktywność in vitro szeregu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Tabela 1
Hamowanie PDE in vitro: selektywność pomiędzy zależnym od wapnia/kalmoduliny (Ca/CAM) enzymem cGMP PDE i hamującym cGMP enzymem cAMP PDE
Przykład | IC50 (nM) cGMP | cAMP | Stosunek selektywności |
III | 2,2 | 86.000 | 39.090 |
IV | 1,8 | 63.000 | 35.000 |
XI | 4,9 | 57.000 | 11.632 |
XIV | 1,0 | 57.000 | 57.000 |
XV | 3,4 | 75.000 | 22.058 |
XVI | 3,7 | 53.000 | 14.324 |
Niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku testowano na szczurach w dawkach terapeutycznych do 1 mg/kg przy podawaniu dożylnym i do 3 mg/kg przy podawaniu
170 893 doustnym. Nie zaobserwowano żadnych objawów ostrej toksyczności. W testach na myszach nie obserwowano zgonów po podaniu dożylnym do 100 mg/kg.
Dawki doustne związków według wynalazku podawane ludziom leczniczo lub profilaktycznie w przypadkach dusznicy bolesnej, nadciśnienia lub zastoinowej niewydolności serca wynoszą generalnie od 4 do 800 mg dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Tak więc, dla typowego dorosłego pacjenta, indywidualne tabletki lub kapsułki zawierają 2 - 400 mg substancji czynnej w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nośniku, i są podawane w dawce pojedynczej lub wielokrotnej, raz lub kilka razy dziennie. Wielkość pojedynczej dawki do podawania dożylnego, dopoliczkowego lub podjęzykowego wynosi typowo od 1 do 400 mg. W praktyce, wielkość dawkowania najbardziej odpowiednią dla indywidualnego pacjenta określa lekarz w zależności od wieku, ciężaru ciała i reakcji pacjenta na lek. Powyższe wielkości dawkowania są przykładowymi dlaprzeciętnego przypadku ale mogą występować indywidualne przypadki, w których mogą być przepisywane wyższe lub niższe dawki.
Związki o wzorze 1 mogą być podawane ludziom same, ale na ogół stosuje się je w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym, wybranym w zależności od przewidzianej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Np., związki mogą być podawane doustnie, dopoliczkowo lub podjęzykowo w postaci tabletek zawierających wypełniacze, takie jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsułek lub owulek, same lub w mieszaninie z wypełniaczami, lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki aromatyzujące albo barwiące. Związki mogą być także podawane pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub do tętnicy wieńcowej. Do podawania pozajelitowego związki najlepiej jest stosować w postaci jałowych wodnych roztworów, które mogą także zawierać inne substancje, np. sole lub monosacharydy, takie jak monnitol lub glukoza, pozwalające na uzyskanie izotonicznego w stosunku do krwi roztworu.
Preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól razem z dopuszczalnym w farmacji rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól ma zastosowanie w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego ten związek do wytwarzania leków do leczenia dusznicy bolesnej ustabilizowanej, dusznicy bolesnej chwiejnej, dusznicy bolesnej nocnej (anginy Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, miażdżycy tętnic, udaru, choroby naczyń krwionośnych, np. post-PTCA, astmy chronicznej, zapalenia oskrzeli, astmy alergicznej, alergicznego nieżytu nosa, jaskry oraz chorób objawiających się zaburzeniami ruchliwości jelit, np. IBS.
Stosowanie otrzymanego związku umożliwia leczenie lub zapobieganie dusznicy bolesnej ustabilizowanej, dusznicy bolesnej chwiejnej, dusznicy bolesnej nocnej (anginy Prinzmetala), nadciśnienia, nadciśnienia płucnego, zastoinowej niewydolności serca, miażdżycy tętnic, udaru, choroby naczyń obwodowych, stanów zmniejszonej drożności naczyń krwionośnych, np. postPTCA, astmy chronicznej, zapalenia oskrzeli, astmy alergicznej, alergicznego nieżytu nosa, jaskry oraz chorób objawiających się zaburzeniami ruchliwości jelit, np. IBS, u ssaków (w tym ludzi), polegające na podawaniu terapeutycznej ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli albo preparatu farmaceutycznego zawierającego ten związek lub jego sól.
Syntezę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady I - VIII, XIV i XV ilustrują dwa pierwsze etapy reakcji, a przykłady IX - XIII i XVI ilustrują etap redukcji ketonu. Czystość związków rutynowo określano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na płytkach F254 pokrytych żelem krzemionkowym 60 firmy Merck. Widma H-NMR wykonywano na spektrometrze Nicolet QE-300 Bruker AC-300 i były one w każdym przypadku zgodnie z proponowanymi strukturami.
Przykład I. 5-(5-bromoacetylo-2-etoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7
Do ochłodzonego do temperatury 0°C i mieszanego roztworu 10,0 g (0,032 mola)
5-(2-etoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7i 5,6 ml (0,064 mola) bromku bromoacetylu w 150 ml chlorku metylenu dodano porcjami w ciągu 1 godziny 12,8 g (0,096 mola) trójchlorku glinu. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej
170 893 temperaturze, po czym wlano do 400 g wody z lodem i silnie mieszano. Fazę organiczną oddzielono, a wodną dalej ekstrahowano 2 x 100 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Białawą, stałą pozostałość ucierano z eterem etylowym i otrzymano 10,87 g (78%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 159-160°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 52,54, H 4,88, N 12,78, obliczono dla Ci9H2iBrNąO3: C 52,67, H4,88, N 12,93%.
5-(2-etoksy-5-piperydynoacetylofenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7
Do zawiesiny 0,95 g (0,0022 milimoli) otrzymanego w podany wyżej sposób 5-(5-bromoacetylo-2-etoksyfenylo))l-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i 0,6 g (0,0044 moli) bezwodnego węglanu potasowego w 50 ml acetonitryłu dodano podczas mieszania w pokojowej temperaturze 0,22 ml (0,0022 mola) piperydyny. Po upływie 18 godzin mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 3 x 30 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 3 x 20 ml solanki, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty osad chromatografowano na 12 g żelu krzemionkowego, eluując roztworem metanolu w chlorku metylenu w gradiencie stężenia 0 - 2%. Otrzymano białawy stały produkt, który krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 0,27 g (28%) tytułowego związku w postaci białawego proszku o temperaturze topnienia 149-151°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 66,13, H 6,90, N 15,95, obliczono dla C24H31N5O5: C 65,88, H7,14, N 16,01%.
Przykłady II- VIII. Stosując postępowanie z przykładu I i odpowiednią aminę otrzymano następujące związki o wzorze 6 zestawione w tabeli 2.
Tabela 2 wzór 6
Przykład | NR5R6 | Wydajność % | Temperatura topnienia (°C) | Analiza elementarna % (wartości teoretyczne w nawiasach) | ||
C | H | N | ||||
II | N(CH2CH 3)2 | 4 | 120-121 | 65,21 | 7,31 | 16,37 |
(64,92 | 7,34 | 16,46) | ||||
III | wzór 7 | 23 | 183-185 | 62,48 | 6,62 | 17,32 |
(62,48 | 6,71 | 17,49) | ||||
IV | wzór 8 | 29 | 159-160 | 63,20 | 6,58 | 15,87 |
(62,85 | 6,65 | 15,94) | ||||
V | wzór 9 | 21 | 202-204 | 61,84 | 6,12 | 18,68 |
(62,28 | 6,14 | 18,95)a | ||||
VI | wzór 10 | 39 | 142-143 | 62,83 | 7,09 | 18,90 |
(63,00 | 6,90 | 19,16) | ||||
VII | wzór 11 | 36 | 135-136 | 62,46 | 6,91 | 17,36 |
(62,22 | 7,10 | 14,71) | ||||
VIII | wzór 12 | 40 | 151-152 | 63,64 | 6,80 | 15,63 |
(63,56 | 6,89 | 15,44) |
a - 0,5 H2O
P rzy k ł a d IX. 5-{2-et0ksy-5-[1-hydr0ksy-2-(l-piperazynyl0)etyl0]fenylo}-1-metylo3-n-propylo-l,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7
170 893
Do zawiesiny 0,12 g (0,0027 mola) 5-[2-etoksy-5-(1-piperazynyłoacetylo)fenylo]-1-metylo-3-^-]^i^^^;^^^^1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 w '10 ml etanolu dodano podczas mieszania 0,01 g (0,0027 mola) borowodorku sodowego. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 50 ml nasyconego roztworu wodnego węglanu sodowego i ekstrahowano 3 x 20 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej ucierano z eterem etylowym i otrzymany biały osad krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 0,050 g (42%) tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 139-140°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 62,55, H7,44, N 18,79;
obliczono dla C23H32N6O3: C 62,71, H7,32, N 19,08%.
Przykłady X - XIII. Stosując postępowanie z przykładu IX i odpowiednie ketony (odpowiednie przykłady III, IV, V i I) otrzymano następujące związki o wzorze 13 zestawione w tabeli 3.
Tabela 3 wzór 13
Przykład | NR5r6 | Wydajność % | Temperatura topnienia (°C) | Analiza elementarna % (wartości teoretyczne w nawiasach) | ||
C | H | n | ||||
X | wzór 7 | 37 | 139-141 | 61,92 | 7,01 | 17,08 |
(62,22 | 7,10 | 17,42) | ||||
XI | wzór 8 | 69 | 125-127 | 62,23 | 7,10 | 15,53 |
(62,56 | 7,08 | 15,86) | ||||
XII | wzór 9 | 77 | 221-222 | 63,68 | 6,39 | 19,17 |
(63,29 | 6,47 | 19,25) | ||||
XIII | wzór 10 | 97 | 117-118 | 65,51 | 7,57 | 15,84 |
(65,58 | 7,57 | 15,93) |
P rzy k ła d XIV.
5-(5-bromoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolr[4,3-d]pirymldynon-7
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 5,0 g (0,0153 mola) 1-metylo-5-(2-n-proprksyfenylo)-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i 2,5 ml (0,0303 mola) chlorku 2-bromoacetylu w 100 ml chlorku metylenu dodano porcjami podczas mieszania 6,0 g (0,045 mola) trójchlorku glinu. Mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury, mieszano w ciągu 18 godzin, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin i następnie dodano ostrożnie do 100 g wody z lodem. Całość mieszano w ciągu 1 godziny i ekstrahowano 2 x 50 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 x 50 ml solanki, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały białawy osad ucierano z eterem etylowym i otrzymano 4,1 g (60%) tytułowego związku w postaci białego, stałego produktu. Małą próbkę krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu i otrzymano czysty produkt o temperaturze topnienia 136-137°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,82, H 5,24, N 12,57;
obliczono dla C20H23BrN4O3: C 53,70, H5,18, N 12,52%.
1-metylo-5--5-morfohnorcctylo-2-n-propo0tyfennlor)3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
Tytułowy związek wytwarzano z morfoliny i 5-(5-bromoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-lmetylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 otrzymanego w wyżej po170 893 dany sposób, stosując postępowanie z przykładu I. Otrzymano z wydajnością 47% biały, krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 128-129°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 63,62, H 7,07, N 15,53;
obliczono dla C23H3lBrN5O4: C 63,56, H 6,89, N 15,44%.
Przykład XV. l-metylo-5-[5-(4-metylo-1-piperazynyloacetylo)-2-n-propoksyfenylo]3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7
Tytułowy związek wytwarzano z 4-metylopiperazyny i 5-(5-bromoacetylo-2-n-propoksyfenylo)-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 otrzymanego w sposób podany w przykładzie XIV, stosując postępowanie z przykładu I. Otrzymano z wydajnością 27% biały produkt o temperaturze topnienia 124-125°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 63,96, H7,19, N 17,80;
obliczono dla C25H34BrNóO3: C 64,36, H 7,34, N 18,01%.
Przyk ł a d XVI. 5-[5-(14iydroksy-2-mor(OliiK)etylo)-2-n-propol<syfenylo]-1-metYlo-3n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7
Tytułowy związek wytwarzano z 1-metylo-5-(5-morfolinoacetylo-2-n-propoksyfenylo)3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, stosując postępowanie z przykładu IX. Otrzymano z wydajnością 28% biały produkt o temperaturze topnienia 104-105C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 62,90, H7,50, N 15,48;
obliczono dla C24H33N5O4: C 63,28, H 7,30, N 15,37%.
170 893 n R1
Wzór 3
Wzór 4
170 893
n^_ncoch3
Wzór 7
O
Wzór 8
CH
Wzór 9
Wzór 10
170 893
Ń~J-OH
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów o wzorze 1 lub ich dopuszczalnej w farmacji soli, w którym to wzorze R 1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, albo grupę C3-5-cykloalkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C3-6-cykloalkilową, Rj oznacza grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru albo grupą C 3-6-cykloalkilową, grupę C3-5-cykloalkilową, C3-6-alkenylową lub C3-^-ąlkinylową, R4 oznacza grupę hydroksy-C2-4-alkanoilową podstawioną grupą o wzorze NR5R, w którym R5 i R° razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę pirolidynylową, piperydynową, morfolinową, grupę 4-(NR9)-piperazynylową lub imidazolilową, które to grupy mogą być ewentualnie podstawione grupą metylową lub hydroksylową, a R9 oznacza atom wodoru, grupę Ci-3-alkilowąewentualnie podstawioną grupą fenylową, grupę hydroksy-C2-3-alkilową lub grupę Ci-4-alkanoilową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i RJ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacetylu o wzorze X(Ci-3-alkilen)COY, w którym X i Y oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa, po czym otrzymany chlorowcoketon poddaje się reakcji z aminą o wzorze r5r°NH, w którym R5 i Rb mają wyżej podane znaczenie, otrzymany aminoketon redukuje się i ewentualnie otrzymany związek izoluje się w postaci dopuszczalnej w farmacji soli lub tworzy się taką sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze X(Ci-3-alkilen)COY, w którym X i Y oznaczają atom chloru lub bromu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R r oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę C1-3-alkilową, a r3 oznacza grupę C2-3-alkilową, związek o wzorze Η£Η2 COY, w którym X i,Y mają znaczenie podane w zastrz. 2, a następnie związek o wzorze r5r”N'H, w których R2 i r2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, morfolinową, 4-(NR )-1-piperazynylową lub imidazolilową, które ewentualnie mogą być podstawione grupą metylową lub hydroksylową, a Ry oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.
- 4. Sposób według zza^tr^r^^. 3, znamienny tym, żeitosuje iię związek o wzorze 2, w którym r1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę n-propylową, a R~ oznacza grupę etylową lub n-propylową, a następnie związek o wzorze r5r6NH, w którym r5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę piperydynową, 4-hydroksypiperydynową, morfolinową, 4-(NR9)-1-piperazynylową lub 2-metylo-1-imidazrlilową, a R 9 oznacza atom wodoru, grupę metylową, benzylową, 2-hydroksyetylową lub acetylową.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym r1 oznacza grupę metylową, R 2 oznacza grupę n-propylową, a R, oznacza grupę etylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HCH2COY, w którym X i Y oznaczają atom chloru lub bromu, a następnie z 1-acetylopiperazyną, związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę n-propylową, a Ri oznacza grupę etylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HCH2 COY, w którym X i Y^znaczają atom chloru lub bromu, a następnie z morfoliną, albo związek o wzorze 2, w którym r1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę n-propylową, 1 R3 oznacza grupę n-propylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HCH2COY, w którym X i Y oznaczają atom chloru lub bromu, a następnie z morfoliną.·*
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919114760A GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-07-09 | Therapeutic agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL170893B1 true PL170893B1 (pl) | 1997-02-28 |
Family
ID=10698038
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92295199A PL170615B1 (pl) | 1991-07-09 | 1992-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL |
PL92314091A PL170893B1 (pl) | 1991-07-09 | 1992-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92295199A PL170615B1 (pl) | 1991-07-09 | 1992-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5272147A (pl) |
EP (1) | EP0526004B1 (pl) |
JP (1) | JP2554824B2 (pl) |
KR (1) | KR950011739B1 (pl) |
CN (1) | CN1034503C (pl) |
AT (1) | ATE159019T1 (pl) |
AU (1) | AU636816B2 (pl) |
BR (2) | BR9202525A (pl) |
CA (1) | CA2073226C (pl) |
CZ (1) | CZ281316B6 (pl) |
DE (1) | DE69222595T2 (pl) |
DK (1) | DK0526004T3 (pl) |
EG (1) | EG19978A (pl) |
ES (1) | ES2107506T3 (pl) |
FI (1) | FI103509B1 (pl) |
GB (1) | GB9114760D0 (pl) |
GR (1) | GR3025424T3 (pl) |
HU (2) | HU220046B (pl) |
IE (1) | IE922222A1 (pl) |
IL (1) | IL102368A (pl) |
MX (1) | MX9204021A (pl) |
NO (1) | NO180750C (pl) |
NZ (1) | NZ243472A (pl) |
PL (2) | PL170615B1 (pl) |
RU (1) | RU2114113C1 (pl) |
TW (1) | TW358096B (pl) |
ZA (1) | ZA925084B (pl) |
Families Citing this family (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9315017D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
US5696159A (en) * | 1994-08-03 | 1997-12-09 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions |
US5776962A (en) * | 1994-08-03 | 1998-07-07 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions |
GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
US6200980B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
US6046216A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
TR199802282T2 (xx) | 1996-05-10 | 1999-03-22 | Icos Corporation | Karbolin t�revleri. |
ATE236156T1 (de) * | 1996-05-31 | 2003-04-15 | Mochida Pharm Co Ltd | Pyridocarbazol derivate die einen cgmp-pde inhibilierenden effekt haben |
GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
HRP970348A2 (en) * | 1996-07-17 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides |
US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
JP2001504457A (ja) * | 1996-11-01 | 2001-04-03 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法 |
US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
DE19701277A1 (de) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
EP0977756A1 (en) * | 1997-04-25 | 2000-02-09 | Pfizer Limited | PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
CA2238283C (en) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
US6156753A (en) * | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US5919474A (en) * | 1997-10-28 | 1999-07-06 | Vivus, Inc. | Transurethral administration of vasoactive agents to treat peripheral vascular disease, related vascular diseases, and vascular impotence associated therewith |
WO1999021558A2 (en) * | 1997-10-28 | 1999-05-06 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US6403597B1 (en) | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
US6037346A (en) * | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US6127363A (en) * | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
DE19881732D2 (de) | 1997-11-12 | 2000-08-24 | Bayer Ag | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren |
US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
US20030040514A1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-02-27 | Wyllie Michael G. | Combination effective for the treatment of impotence |
US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
TW542719B (en) * | 1998-02-23 | 2003-07-21 | Pfizer Res & Dev | Method of treating impotence due to spinal cord injury |
US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
CN1134442C (zh) | 1998-04-20 | 2004-01-14 | 美国辉瑞有限公司 | 吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体 |
US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
DE19829616A1 (de) | 1998-07-02 | 2000-01-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
US6180629B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
DE19837067A1 (de) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
IL132406A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
GB9823102D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
US6225315B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | Method of treating nitrate-induced tolerance |
AU759711B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Nitrogen containing heterobicycles as factor XA inhibitors |
US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
US6428769B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-08-06 | Aradigm Corporation | Acute testosterone administration |
US7258850B2 (en) * | 1999-05-04 | 2007-08-21 | Aradigm Corporation | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
CN1077108C (zh) * | 1999-07-13 | 2002-01-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 用于制备药物昔多芬的前体化合物 |
IL137429A0 (en) * | 1999-07-28 | 2001-07-24 | Pfizer Prod Inc | Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye |
TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
SK4562002A3 (en) * | 1999-10-11 | 2003-04-01 | Pfizer | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
DE10010067A1 (de) | 2000-03-02 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung |
US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
US6271228B1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-08-07 | Pfizer Inc. | Blood pressure stabilization during hemodialysis |
PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
US6784185B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-08-31 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
ES2241994T3 (es) * | 2001-03-16 | 2005-11-01 | Pfizer Inc. | Compuestos pirazolo(4,3-d)pirimidinona como inhibidores de gmpc. |
GB0107751D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
US6794387B2 (en) | 2001-03-28 | 2004-09-21 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
JP4540295B2 (ja) * | 2001-05-09 | 2010-09-08 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 2−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途 |
HUP0202719A3 (en) * | 2001-08-21 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions |
US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
MXPA04004370A (es) | 2001-11-09 | 2004-08-11 | Schering Corp | Derivados policiclicos de guanina inhibidores de fosfodiesterasa v. |
KR100929513B1 (ko) | 2001-12-13 | 2009-12-03 | 아스비오파마 가부시키가이샤 | Pde7 저해 작용을 갖는 피라졸로피리미디논 유도체 |
GB0202282D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Treatment of male sexual dysfunction |
US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
PL378246A1 (pl) * | 2002-11-26 | 2006-03-20 | Pfizer Products Inc. | Sposób leczenia odrzucania przeszczepu |
US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
EP1572173B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-04-28 | Warner-Lambert Company LLC | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
ES2295816T3 (es) | 2003-01-14 | 2008-04-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia. |
US20040242457A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Ashby Charles R. | Use of anti-glaucoma drugs to treat visual defects associated with the use of a GABAergic agent |
EP1644021B1 (en) * | 2003-06-13 | 2012-08-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Pde7阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
CA2532971A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
DOP2006000009A (es) | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
GT200600042A (es) * | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
ATE412648T1 (de) | 2005-03-21 | 2008-11-15 | Pfizer Ltd | Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten |
US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
US20100222365A1 (en) * | 2005-08-10 | 2010-09-02 | Pfizer Inc | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists |
BRPI0616633A2 (pt) * | 2005-09-29 | 2011-06-28 | Bayer Healthcare Ag | inibidores de pde e combinações dos mesmos para o tratamento de transtornos urológicos |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2167057A1 (en) * | 2007-06-13 | 2010-03-31 | Bayer HealthCare AG | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
EP2222639A1 (en) * | 2007-11-21 | 2010-09-01 | Decode Genetics EHF | Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
AU2008326381B2 (en) * | 2007-11-21 | 2014-10-23 | Decode Genetics Ehf | Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation |
KR100963644B1 (ko) * | 2007-11-23 | 2010-06-15 | 한국과학기술연구원 | 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법 |
GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
US9402877B2 (en) | 2011-11-04 | 2016-08-02 | Xion Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
WO2015200177A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
MA42807A (fr) | 2015-06-22 | 2018-07-25 | Arena Pharm Inc | Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH367510A (de) * | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
NL6914072A (pl) * | 1969-09-17 | 1971-03-19 | ||
US4052390A (en) * | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
GB1561345A (en) * | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
CA1303037C (en) * | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
GB8809481D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
DE68908786T2 (de) * | 1988-06-16 | 1994-03-17 | Smith Kline French Lab | Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
GB8814352D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
US4923874A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
GB8817651D0 (en) * | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
AU626575B2 (en) * | 1988-08-23 | 1992-08-06 | Rembrandt, Astrid Diana | The holoscopic trioptical transceiver |
GB8827988D0 (en) * | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1991
- 1991-07-09 GB GB919114760A patent/GB9114760D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-12 US US07/897,735 patent/US5272147A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 IL IL10236892A patent/IL102368A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 EP EP92306137A patent/EP0526004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 DE DE69222595T patent/DE69222595T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 ES ES92306137T patent/ES2107506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 DK DK92306137.8T patent/DK0526004T3/da active
- 1992-07-02 AT AT92306137T patent/ATE159019T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-04 TW TW081105324A patent/TW358096B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-06 CA CA002073226A patent/CA2073226C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-07 PL PL92295199A patent/PL170615B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-07 PL PL92314091A patent/PL170893B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-07 CZ CS922109A patent/CZ281316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 MX MX9204021A patent/MX9204021A/es unknown
- 1992-07-08 NZ NZ243472A patent/NZ243472A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 FI FI923157A patent/FI103509B1/fi active
- 1992-07-08 ZA ZA925084A patent/ZA925084B/xx unknown
- 1992-07-08 NO NO922685A patent/NO180750C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 AU AU19545/92A patent/AU636816B2/en not_active Ceased
- 1992-07-08 HU HU9202267A patent/HU220046B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 BR BR929202525A patent/BR9202525A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-08 IE IE222292A patent/IE922222A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 RU SU5052394A patent/RU2114113C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 KR KR1019920012115A patent/KR950011739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-09 EG EG37692A patent/EG19978A/xx active
- 1992-07-09 CN CN92105591A patent/CN1034503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-09 JP JP4182530A patent/JP2554824B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-23 US US08/096,743 patent/US5426107A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-03 HU HU95P/P00119P patent/HU210870A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-13 BR BR1100029-5A patent/BR1100029A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-11-19 GR GR970403069T patent/GR3025424T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL170893B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL | |
US5346901A (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
KR940006628B1 (ko) | 피라졸로피리미디논 안지나 치료제 | |
US5591742A (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
US5482941A (en) | Quinazolinone antianginal agents | |
CA2251453C (en) | 5-arylalkyl-substituted pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-ones | |
WO1993007149A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
US4783461A (en) | 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives | |
JPH0770128A (ja) | ピラゾロピリミジノン誘導体 | |
US4478835A (en) | Substituted imidazo[1,5-c]pyrimidines | |
US4604466A (en) | Piperidine-substituted pyrimidines | |
SK59795A3 (en) | 5,6-dihydro-4h-thieno £3,4-c| pyrole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contained these derivatives | |
HU211646A9 (hu) | Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090707 |