HU210870A9 - Pyrazolopyrimidinone antianginal agents - Google Patents

Description

Pirazolo-pirimidinon antianginális ágensek A technika állása

A találmány pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on-származékokra vonatkozik, amelyek hatásos és szelektív inhibitorai a ciklusos guanozin-3',5'-monofoszfát-foszfodieszteráznak (cGMP PDE), így hasznosíthatók különböző terápiás területeken, így például különböző kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedés kezelésében.

A találmány szerinti vegyületek szelektív módon gátolják a cGMP PDE-k hatását, inkább, mint a ciklusos adenozin-3',5'-monofoszfát-foszfodieszterázok (CAMO PDE) hatását és így e szelektív PDE-gátlás következtében a cGMP szintek megnőnek a szervezetben, aminek következtében viszont jótékony trombocita romboló, antineutrofil, érgörcs elleni és értágító hatás jelentkezik, továbbá az andoteliumból származó relaxáns faktor (EDRF) hatásai és a nitrovazodilátorok hatása potenciálásra kerül. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók számos különböző megbetegedés, beleértve a stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, lecsökkent véredény-nyitottság, például poszt-perkután transzluminális koszorúén érplasztika (post-PTCA), perifériális vaszkuláris megbetegedés, agyvérzés, bronchitis, krónikus asztma, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az initábilis bélszindróma (IBS) kezelésére.

Az A 0 201 188 számú európai közrebocsátási iratból olyan pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-on-szánnazékok váltak ismertté, amelyek adenozin-receptor antagonisták és PDE-inhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, például szívelégtelenség vagy kardiális elégtelenség kezelésére. Ezek a vegyületek azonban a PDE vonatkozásában nem fejtenek ki komoly gátló hatást, ugyanakkor a cGMP PDE vonatkozásában sincs szelektív gátló hatásuk.

A találmány lényege

A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport

R² jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több fluoratommal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése egy vagy több fluoratommal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinil-csoport,

R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, ciano-, -CONR’R⁶ vagy -CO₂R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált

1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR’R⁶ vagy -CO₂R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált

2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR⁵R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR⁵R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált hidroxi-(2-4 szénatomos)alkilcsoport; hidroxil- vagy NR^SR^Ó csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)alkilcsoport; -CONR^SR⁶ csoport; -CO₂R⁷ csoport; halogénatom; -NR^SR^Ó csoport; -NHSOjNR^sR⁶ csoport; -NHSOjR’ csoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenil- vagy heterociklusos csoport; és ezekben a csoportokban

R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, 4-(NR*)-piperazinil- vagy imldazolilcsoportok alkotnak, amelyek adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R^s jelentése -NR’R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

R’ jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport.

A fenti helyetttesítő-jelentéseknél - ha csak másképpen nem jelezzük - a három vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. Ráadásul a négy vagy több szénatomot tartalmazó alkenil- vagy alkinilcsoportok, illetve a három szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok lánca is egyenes vagy elágazó lehet. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, míg a heterociklusos csoport tienil-, piridil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, ₂ oxazolil-, tiazolil- vagy pirimidinilcsoport lehet.

Az Cl) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak és így enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában lehetnek. Továbbá bizonyos, alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-izomerek formájában is lehetnek. Minden egyes esetben a találmány oltalmi körébe tartoznak mind az egyes szeparált izomerek, mind ezek keverékei.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban is lehetnek, így a találmány oltalmi körébe tartoznak mind az egyes szeparált tautomerek, mind ezek keverékei.

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületeknek azon, radioaktív izotóppal jelzett származékai, amelyek biológiai kísérletekre alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyületek közül a bázikus centrumot tartalmazók gyógyászatilag elfogadható sói gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, ace2

HU 210 870 A9 tótokat, benzoátokat, szukcinátokat, fumarátokat, makitokat, laktótokat, cifrátokat, tanarátokat, glükonátokat, metón-szulfonátokat, benzol-szulfonátokat és a ptoluol-szulfonátokat. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsókat, különösen alkálifémsókat is képezhetnek bázisokkal. Példaképpen megemlíthetjük a nátrium- és káliumsókat. Az 0) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; R^J jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R³ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport; R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R^s vagy -CO2R⁷ csoporttal adott estben helyettesített 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR³R⁶ csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR³R⁶ csoporttal helyettesített hídroxi-etilcsoport; hidroxil- vagy -NR^SR⁴ csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN; -CH=CHCONR^JR⁴; -CH=CHCO2R⁷; -C02H; -CONR³R^s; brómatom; -NR⁵R⁶; -NHSO2NR³R⁴; -NHSO2R⁸; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált piridil- vagy imidazolilcsoport; R³ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelentenek vagy piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)-l-piperazinil- vagy adott esetben metilvagy hidroxilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoportot képeznek azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butilcsoport; R⁸ jelentése metil- vagy -CH2CH₂CH₂NR³R⁶ csoport; és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R¹ jelentése metilcsoport; R³ jelentése n-propilcsoport; R³ jelentése etil- vagy n-propilcsoport; R⁴ jelentése -CH2NR³R⁶; -CH2OCH₂CH₂NR⁵R⁶; CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OH; -COCH2NR³R⁴; -CH(OH)CH2NR³R⁴; -CH=CHCON(CH3)2; -CH=CHCH2R⁷; -C02H; -CONR³R⁶; brómatom; -NHSO2NR³R⁶, -NHSO2CH₂CH₂CH₂NR³R⁴; 2- piridíl-, 1-imidazolil- vagy l-melil-2-imidazolilcsoport; R³ és R⁶ piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4-(NR’)-l-piperazinil-, vagy 2-metil-limidazolilcsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butilcsoport; és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil·, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.

Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következőkben felsoroltak:

5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dJpirimidin7-on;

5-[2-etoxi-5-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-fenilj-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;

5-[5-(4-acetil-1 -piperazinil)-acetil-2-etoxi-fenil]-1 metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-di]pirimidin-7-on,

5-[2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropíl)-1,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-djpirimidin-7-on; és

5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.

A találmány részletes leírása

R⁴ jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek többféle módszerrel előállíthatók a 01) általános képletű vegyületekből - a képletben R¹, R¹ és R³ jelentése a korábban megadott. így például R⁴ helyén

2-4 szénatomos alkanoilcsoportot hordozó 0) általános képletű vegyületek előállíthatók hagyományos Fridel-Crafts acilezés útján, amelynek során valamely 01) általános képletű vegyületet mintegy kétszeres fölöslegben vett (1-3 szénatomos alkiI)COY általános képletű savhalogeniddel - a képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - reagáltatunk mintegy háromszoros fölöslegben vett Lewis-sav, például alumínium-klorid vagy alumínium-bromid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például diklőr-metónban, körülbelül 0 'C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ha R⁴ jelentése -NR⁵R^S csoporttal - a képletben R³ és R⁴ jelentése a korábban megadott - szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, akkor a célvegyület előállítható úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet először egy megfelelő halogén-ketonná, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynél R⁴ jelentése -CO(l-3 szénatomos alkilén)X általános képletű csoport és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, majd egy így kapott halogénketont egy megfelelő R⁵R⁶NH általános képletű aminnal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken legalább egy mólekvivalens mennyiségben vett , bázis jelenlétében, az utóbbit a melléktermékként képződő sav (HX) megkötése céljából hasznosítva. Bázisként használhatunk egy szervetlen sói, például vízmentes kálium-karbonátot; egy tercier amint, például trietil-amint; vagy pedig fölöslegben magát a reaktónsként használt amint. Azokban az esetekben, amikor R³ vagy R⁴ hidrogénatomot jelent, előnyös lehet R⁵NHP vagy R^SNHP általános képletű védett amin - a képletben P jelentése kompatibilis védőcsoport, például benzilcsoport, amely a reagáltatás után katalitikus hidrogénezés útján eltávolítható - alkalmazása. Ha R³ és R⁴ egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a megfelelő ekvivalens ammónia-származék, azaz ^NH általános képletű vegyület - a képletben V jelentése védőcsoport, például terc-butoxi-karbonilcsoport - előnyösen használható. Ilyen esetekben a nem bázikus jellegű amináló reagens káliumsőját használjuk a halogén-ketonnal való reagáltatáshoz; a védőcsoport lehasítósát acidolízis útján hajtjuk végre, például hidrogén-kloridot használva, amely lehetővé teszi az előállítani kívánt amino-keton egyszerű izolálását hidrokloridsója formájában. A köztitermékként felhasználásra kerülő halogén-ketonok is előállíthatók a korábbiakban ismertetett módon Friedel-Crafls reakcióban, ebben az eset3

HU 210 870 A9 ben egy (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő X( 1—3 szénatomos alkilén)COY általános képletű halogén-acil-halogeniddel - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott-reagáltatva.

Az (IA) általános képletű ketonok - a képletben R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy -NR^SR⁶ csoport, míg R¹, R^J, R³, R⁵ és R⁶ jelentése a korábban megadott - a megfelelő (IB) általános képletű alkohol-származékokká - a képletben R¹, R², R^J és R¹⁰ jelentése a korábban megadott - redukálhatók. Redukálőszerként előnyösen nátrium-bór-hidridet használunk, továbbá a reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például etanolban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az R⁴ helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - előállíthatók úgy, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet szokásos klőr-metilezési módszerek valamelyikének vetjük alá, például paraformaldehid és tömény sősavoldat segítségével, körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 120 ’C közötti hőmérsékleteken, majd egy így kapott (ΠΙ) általános képletű klór-metil-származékot egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxíddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például etilén-glikol és dimetil-szulfoxid ele4gyében körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 100 ‘C közötti hőmérsékleteken.

A fentiekben említett (III) általános képletű klórmetil-származékok - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - értékes köztitermékek további (I) általános képletű vegyületek előállítása során. így például ha valamely (III) általános képletű vegyületet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanollal reagáltatunk közel egy mólekvivalens alkilfém, előnyösen fémnátrium jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, akkor a megfelelő, az alkoxi-részben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-metil-származékokat kapjuk. Hasonló módon, ha ennél a reagáltatásnál 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó dióit használunk, akkor az analóg hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos alkoxi)-metilszármazékokat kapjuk. Az utóbbiak tovább alakíthatók úgy, hogy a terminális hidroxilcsoportot reakcióképessé tesszük, például hagyományos mezilezéssel, közel 10%-os fölöslegben vett mezil-kloridot használva piridinben mint oldószerben körülbelül 0 'C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, majd a mezilátot például egy R⁵R⁶NH általános képletű aminnal reagáltatva. Az utóbbi reagáltatást előnyösen az amin legfeljebb ötszörös feleslegének jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Miként korábban említettük, ha R^J vagy R⁶ valamelyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, akkor célszerű lehet egy amin-védőcsoport bevitele, majd később a védőcsoport lehasítása. így előállíthatók olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R⁴ jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R^S általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, míg R¹, R², R³, R⁵ és R⁶ jelentése a korábban megadott.

Az utóbbi vegyületek magasabb homológjai, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R⁴ jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶ általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-etilcsoport, előállíthatók hasonló módszerekkel a (ΙΠ) általános képletű 2-klőr-etil-, 2bróm-etil- vagy 2-(mezil-oxi)-etil-anaIógokbőI, amelyek viszont előállíthatók a megfelelő 2-hidroxi-etilprekurzorokből szokásos módszerekkel. Ezek a piekurzorok előállíthatók tehát például R⁴ helyén brtSmatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott -, azaz a (IV) általános képletű vegyületekből úgy, hogy lítium-bróm cserét hajtunk végre n-butil-lítiumot használva, majd a köztitermékként képződött, a következőkben még ismertetésre kerülő aril-lítium-származékot etilén-oxiddal reagáltatjuk.

A (III) általános képletű klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R⁴ jelentése -CHjNR’R⁶ általános képletű csoport, míg R¹, R², R³, R⁵ és R⁶ jelentése a korábban megadott, egy R³R⁶NH általános képletű aminnal (vagy ennek védett származékával - lásd korábban) való reagáltatás útján. Előnyösen a reagáltatást az amin mintegy háromszoros fölöslege jelenlétében alkalmas oldószerben, például

2- butanonban körülbelül 0 'C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Analóg módon azt R⁴ helyén (2-4 szénatomos)alkilén-NR⁵R⁶ általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő klór-, bróm vagy mezil-oxi-prekurzorokből, amelyek viszont leszármaztathatók a megfelelő alkoholból (lásd a 2-hidroxi-etil-analóg előállítására korábban ismertetett módszert). A 3-hidroxi-propilés 4-hidroxi-butil-analógok előállíthatók olyan alkenolok katalitikus hidrogénezése útján, amelyeket úgy ka- ( púnk, hogy valamely korábban említett (IV) általános képletű brőm-származékot a későbbiekben ismertetett Heck-reakció körülményei között allilalkohollal vagy

3- butén-l-óllal reagáltatunk.

A klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá a megfelelő metil-származékok előállítására, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R⁴ jelentése metilcsoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott. Ez az előállítási módszer végrehajtható katalitikus hidrogénezéssel szénhordozós palládium-katalizátoron, alkalmas oldószert, például etil-acetátot használva közel 50 font/négyzethüvelyk (3,45 bar) nyomáson és szobahőmérsékleten. Analóg módon az R⁴ helyén etil-, n-propil- vagy n-butilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő alkil-kloridokból, amelyek viszont a korábbiakban említett megfelelő alkoholokból állíthatók elő szokásos módon. Felhasználhatunk más alkohol-származékokat, például a megfelelő bromidokat vagy mezilátokat is. A még további (I) általános képletű vegyületek előállításában értékes köztitermékkénl hasznosítható (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (II) általános képletű vegyület

HU 210 870 A9 közvetlen brőmozása útján, egy alkalmas oldószerben. Ennek során például úgy járunk el, hogy vagy 60%-os fölöslegben N-bróm-szukcinimidet használunk dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, vagy hasonló fölöslegben elemi brőmot jégecetben körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 100 'C közötti hőmérsékleteken. Alternatív módon a (IV) általános képletű vegyületek és a megfelelő fluor-, klór- és jód-analógok előállíthatók a későbbiekben ismertetésre kerülő primer aminokból klasszikus egymás utáni diazotálás halogénezés módszerekkel, beleértve például a Schiemann-, Sandmeyer- és Gatterman-reakciókaL

A Heck-módszer alkalmazásával a (IV) általános képletű bróm-köztiterméket átalakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknél R⁴ jelentése -CH=CHCN, -CH=CHCONR⁵R⁶ vagy -CH=CHCO2R⁷ csoport, míg R¹, R², R³, R³, R⁶ és R⁷ jelentése a korábban megadott, akrilnitril vagy egy megfelelő arilsav-amid vagy akrilsav-észter alkalmazásával. A reagáltatást rendszerint az alkén-reagens és a tercier amin, például trietil-amin 50-50%-os fölöslegével közel mintegy 0,1 mólekvivalens tercier arilfoszfin, előnyösen tri-o-tolil-foszfm és közel 0,05 mólekvivalens palládium(II)-acetát jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakciőelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre, a képződött akrilsav-észtereket kívánt esetben hidrolizálhatjuk. például vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ko-oldószerként metanolt használva, amikor a megfelelő cinnaminsav-származékokat kapjuk, továbbá az összes így szintetizált alkenil-termék katalitikus hidrogénezésnek vethető alá, például 5 tömeg%-os fémtartalmú szénhodrozűs palládium-katalizátort használva alkalmas oldószerben mintegy 15 font/négyzethüvelyk (mintegy 1,0 bar) nyomáson és szobahőmérsékleten, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH2CH₂CN, -CH₂CH₂CONR³R^S vagy -CH₂CH₂CO₂R⁷ csoport, míg R¹, R², R³, R³, R⁶ és R⁷ jelentése a korábban megadott. Egy alternatív redukciós módszer értelmében az akril-nitril-származékot (cinnamo-nitril-analógot) kimentő hidrogénezésnek vetjük alá Raney-nikkel jelenlétében jégecetben, amikor egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R⁴ jelentése 3-amino-propil-csoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott.

A magasabb homológok, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése ciano-, -CONR^SR⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos alkil- vagy 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy pedig 4-amino-butilcsoport, előállíthatők a korábbiakban említett alkenolokból, amelyet Heckreakciőban egy (IV) általános képletű bróm-származékból és alilalkoholból vagy 3-bután-l-ol-ból kaptunk. Szakember számára jól ismert, hogy a terminális hidroxilcsoportok hagyományos módon átalakíthatók egy alkalmas reakcióképes származékon, például a megfelelő kloridon, bromidon vagy meziláton át megfelelő funkciós csoporttá, és így ekvivalens módon alkalmazhatók a korábbiakban említett 2-hidroxi-etil-analógok előállítására, ezáltal alternatívát biztosítva a Heck-féle módszerhez képest. Az R^J helyén -CH2CN, -CH₂CONR³R\ CH2CO2R⁷ vagy -CH2CH₂NH₂ csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő (ΠΙ) általános képletű klór-metil-származékokból, az utóbbiakat először egy alkálifém-cianiddal, például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatva, majd a képződött nitrilt szokásos transzformációk valamelyikének alávetve.

A korábbiakban említett Heck-módszer általános alternatív megoldásaként szolgál az, hogy az előállítani kívánt alkéneket (és az ezekből katalitikus hidrogénezés útján leszáimaztatható alkánokat) Wittig-Homer módszerrel állítjuk elő úgy, hogy egy (I) általános képletű aldehidet - a képletben R⁴ jelentése formilcsoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - egy alkalmas foszfóniumsóval vagy foszfonáttal reagáltatunk egy megfelelő bázis jelenlétében. Magát az aldehidet előállíthatjuk a korábbiakban ismertetett (IV) általános képletű aril-lítium-származékok formilezése útján, például dimetil-formamidot használva, és az aldehid maga analóg módon alkalmas prekurzor olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport, míg R', R² és R³ jelentése a korábban megadott.

Ez az aril-lítium-közütetmék felhasználható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyeknél R⁴ jelentése -CONR³R⁶ vagy -CO₂R⁷ általános képletű csoport, míg R¹, R², R³, R³, R⁶ és R⁷ jelentése a korábban megadott. így például egy (IV) általános képletű vegyületet lítiumozhatunk vízmentes tetrahidrofuránban 78 ’C körüli hőmérsékleten, közel ötszörös fölöslegben n-butil-lítium hexánnal készült oldatát használva, majd az így képződött aril-lítium-származékot szén-dioxiddal kezelve közel -40 ’C-on, végül a reakcióelegyet vizes feldolgozásnak vetve alá 0 *C körüli hőmérsékleten, be-; leértve a pH 3-értékre történő óvatos savanyítást is. így’ egy megfelelő benzoesav-származékot kapunk. Az utóbbi azután reakcióképes származékká alakítható át enyhe reakciókörülmények között, például olyan körülmények között, amelyeket a peptidkötés kialakítására alkalmazunk aminosavak kapcsolása útján, majd ezt a reakcióképes származékot az előállítani kívánt észter- vagy amidszármazékká alakíthatjuk. így például a benzoesav-származékot egy karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol keverékével reakcióképes származékká alakíthatjuk a reagáltatáshoz szükséges R³R⁶NH általános képletű amin vagy R’OH általános képletű alkohol jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, közel 0 ”C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, amikor a megfelelő amidot vagy észtert kapjuk.

A (IV) általános képletű bróm-közútermékek felhasználhatók olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisénél is, amelyek képletében R⁴ jelentése metilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenil- vagy heterociklusos csoport, míg R*. R², R³ jelentése a korábban megadott. Ha R⁴ jelentése fenilcsoport vagy szénatomon át kapcsolódó heterociklusos csoport, akkor ezek a csoportok bevihetők palládiummal katalizált kapcsolási reakcióban megfelelő fenil-lítium- vagy heterocik5

HU 210 870 A9 lusos lítium-származékból in situ generált cinkát-származékból. A heterociklusos lítium-származékok előállíthatók egy megfelelő, adott esetben halogénnal szubsztituált heterociklusos vegyületből n-butil-lítiummai végzett kezelés útján. így például egy fenil-lítium vagy heterociklusos lítium-származékot (közel egy extra mólekvivalens n-butil-lítium-jelenlétében, amelynek feladata a pirazolo-pirimidinon szubsztrát reakcióképes hidrogénatomjának kiegyenlítése) közel 2 mólekvivalens vízmentes cink-kloriddal kezelünk vízmentes tetrahidrofránban -78 ’C körüli hőmérsékleten, majd szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy (IV) általános képletű vegyülettel végzünk reagáltatást palládium-katalizátor, előnyösen tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládium(O) jelenlétében. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegíthetjük, szükséges esetben további legfeljebb mintegy 2 mólekvivalens vízmentes cink-klorid adagolása mellett Ha R⁴ jelentése nitrogénatomon át kapcsolódó heterociklusos csoport, akkor a reagáltatást legfeljebb ötszörös fölöslegben vett megfelelő heterociklusos vegyülettel hajthatjuk végre közel 10% fölöslegben vett bázis, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében a melléktermékként képződő hidrogén-bromid megkötése céljából. Ugyanakkor közel 10%-os fölöslegben réz-bronzot és mintegy 0,25 mólekvivalens jód-katalizátort használunk a reagáltatáshoz egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezve.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁴ jelentése -NHSOjNR⁵R^s vagy -NHSOjR⁸ általános képletű csoport, továbbá R¹, R², R³. R⁵, R⁶ és R⁸ jelentése a korábban megadott, előállíthatók a megfelelő primer aminokból, amelyek viszont előállíthatók egy (II) általános képletű vegyület nitrálva, például hagyományos módon tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével, majd az így kapott nitro-arén-származékot redukálva katalitikus hidrogénezéssel hagyományos módon. A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy ekvimoláris menynyiségben valamely (I) általános képletű amint - a képletben R⁴ jelentése aminocsoport, míg R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott - és a megfelelő R^sR⁶NSO2-haIogén általános képletű szulfamoil-halogenidet vagy R⁸SO2-halogén általános képletű alkil-szulfonil-halogenidet (előnyösen kloridokat) reagáltatunk fölöslegben vett tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében (ezeket abból a célból alkalmazzuk, hogy a melléktermékként képződő savat megkössék), alkalmas oldószerben, például diklór-metánban körülbelül 0 ’C és körülbelül szobahőmérséklet közölt hőmérsékleteken. A piridin hagyományos módon egyidejűleg szolgálhat bázisként és oldószerként, továbbá a reagáltatást adott esetben katalizálhatjuk mintegy 0,1-0,2 mólekvivalens mennyiségben egy 4-(terc-amino)-piridint, például 4(dimetil-amino)-piridint alkalmazva. Ha R⁵ és R⁶ egyaránt hidrogénatom, akkor a kívánt termék előállítható úgy is, hogy a primer amint szulfamiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például 1,4-dioxánban 100 ’C körüli hőmérsékleten.

Ha a (Π) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való átalakítása során R³ olyan csoport, amely érzékeny R⁴ bevitelére alkalmazott körülmények között végrehajtott reakcióra vagy eltávolításra, akkor magát az R³ csoportot a szintézis utolsó lépéseként vihetjük be. így például a különböző R⁴ szubsztituensek bevitelére alkalmas reakciókban szubsztrátumként olyan (Π) általános képletű fenolt használhatunk, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom, míg R¹ és R² jelentése a korábban megadott, és ezt a (Π) általános képletű fenolt előállíthatjuk például a megfelelő O-allil-analógből palIádium(O) által katalizált védőcsoport-lehasítás útján, azaz olyan (H) általános képletű vegyületből, amelynél R³ jelentése allil-csoport, míg R¹ és R² jelentése a korábban megadott. A fenolcsoport végső O-aJkilézésére van ezután szükség olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynél R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a korábban megadott. Ez az alkilezés végrehajtható szokásos körülmények között, egy megfelelő alkil-kloridot, -bromidot vagy -szulfönátot használva egy bázis, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például 2-butanolban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Alternatív módon az alkilezést végrehajthatjuk a Mitsunobu-reakcióra jellemző körülmények között. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a (V) általános képletű vegyületekből - a képletben R¹. R² és R³ jelentése a korábban megadott - a pirimidinon-gyűrű kialakítására jól ismert ciklizálási módszerekkel. így például a ciklizálást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezeljük, adott esetben < hidrogén-peroxid jelenlétében, etanol és víz elegyében a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékle-’' ten. Ilyen körülmények között a rokon (VI) általános képletű nitril-származékokat - a képletben R¹, R², és R³ jelentése a korábban megadott - is alkalmazhatjuk, mint a (IV) általános képletű vegyületek prekurzorjait.

Egy alternatív gyűrűzárási módszer értelmében a (Π) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet polifoszforsavval reagáltatunk 140 ’C körüli hőmérsékleten.

A (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállíthatók a (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyületekből - a képletekben R¹ és R² jelentése a korábban megadott - valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R³ és Y jelentése a korábban megadott végzett reagáltatás útján.

A reagáltatást általában a (IX) általános képletű vegyületek fölöslegének, illetve egy tercier aminnak, például trietil-aminnak a fölöslege (a reakcióban melléktermékként képződő HY általános képletű sav megkötése céljából) jelenlétében, továbbá adott esetben egy katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében közömbös oldószerben, például diklór-metánban. körülbelül 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

HU 210 870 A9

Az (I) általános képletű vegyületek míg közvetlenebb módon előállíthatók a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben R³, R⁴ és Y jelentése a korábban megadott ha az ilyen acil-halogenidek könnyen hozzáférhetők, egy (VH) vagy (VIH) általános képletű vegyülettel való reagáltad, majd az így kapott köztiterméknek a korábbiakban ismertetett módon végrehajtott gyűrűzárása útján. Nyilvánvalóan ez az alternatív szintézismódszer csak abban az esetben alkalmas, ha R⁴ kompatibilis a mindkét lépésben alkalmazón reakciókörülményekkel, azaz például akkor, amikor R⁴ jelentése acetilcsoport, miként ezt a 17. példában bemutatjuk.

A (VII) és (VIII) általános képletű amino-pirazolszármazékok. a (K) és (X) általános képletű acil-halogenidek, továbbá a (II) általános képletű vegyületekbe az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából különböző R⁴ szubsztituensek bevitelére alkalmazott köztitermékek - ha kereskedelmi forgalomban nem kaphatók vagy nem kerültek ismertetésre - előállíthatók hagyományos szintézis módszerekkel, más könynyen hozzáférhető kiindulási anyagokból alkalmas reagenseket használva és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazva.

Különböző olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R⁹ jelentés a korábban megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, előállíthatók szokásos szintézismódszerekkel közvetlenül a megfelelő 4-(N-szubsztituálatlan)-piperazin-analógokből, azaz olyan prekurzorokból, amelyeknél R⁹ jelentése hidrogénatom.

A fentiekben ismertetett összes reakció hagyományos reakció, így a végrehajtásukhoz szükséges összes reagens és reakciókörülmény megismerhető szakkönyvekből, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő kiviteli példákból.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő kísérleti módszerekkel határozhatjuk meg.

Foszfodiészteráz aktivitás

A cGMP és cAMP PDE-k vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek által mutatott affinitást ICjo-értékük (az inhibitor azon koncentrációja, amely az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez szükséges) meghatározása útján értékeljük ki. A PDE enzimeket nyúl-vérlemezkékből és patkány-veséből izoláljuk, lényegében a Thompson, W. J. és munkatársai által a Biochem., 10. 311 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kalcium/calmodulin (Ca/CAM)-independens cGMP PDE és cGMP-inhibitált cAMP PDE enzimeket nyúlvérlemezkékből kapjuk, míg a patkány-vesében megtalálható 4 fő PDE-enzim közül a Ca/CAM-dependens cGMP PDE enzimet (l frakció) izoláljuk. A kiértékelési módszereket a Thompson, W. J. és Appleman, Μ. M. által a Biochem., 18. 5228 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett „batch-mődszer módosított változatával hajtjuk vére. Az ezekben a kísérletekben kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékony és szelektív inhibitorok mindkét cGMP PDE enzim vonatkozásában.

Vérlemezke vonatkozásában kifejten aggregációgátló aktivitás

Ezt úgy értékeljük ki, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületnek a vérlemezke-aggregálódás in vitro gátlásában kifejtett aktivitását, mely aggregálódás vérlemezke aktiváló faktor (PAF) alkalmazásával váltjuk ki. Megállapítjuk továbbá a kísérleti vegyület azon képességét, hogy hogyan potenciája in vitro a guanilátcikláz csoporthoz tartozó aktivátorok, például nitroprusside és EDRF vérlemezke aggregálódását gátló nitroprusside és EDRF vérlemezke aggregálódását gátló aktivitását. Mustard, J. F. és munkatársai által a Methods in Ezzymol., 169, 3. (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel mosott vérlemezkéket készítünk, majd az aggregációt a Bőm, G. V. R. által J. Physiol. (Lond), 162, 67 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett standard turbidimetriás módszerrel határozzuk meg.

Magas vérnyomást csökkentő aktivitás

Ezt azt követően határozzuk meg, hogy a kísérleti vegyületet intravénásán vagy orálisan beadtuk spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak. A vérnyomást egy kanülön át mérjük, amelyet ébren lévő vagy elaltatott állatok karotid artériájában helyezünk el.

Angina, magas vérnyomás vagy kongresszív szívelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelése céljából naponta általában a találmány szerinti vegyületekből 4-800 mg-ot adunk be orálisan egy átlagos felnőtt beteg (70 kg) esetében. így egy jellegzetes felnőtt betegnél 2-400 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmaznak, a beadást egyetlen vagy többszörös dózisban, na- .· ponta egyszer vagy többször végezve. Intravénás, bukkális vagy szublingvális alkalmazás esetén a jellegzetes egyszeri dózis 1-400 mg. A mindennapi gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg az aktuális dózist, amelyet az egyes betegek szükséglete szerint állapít meg, így a dózis változhat többek között az adott beteg korától, testtömegétől és a nála jelentkező hatástól. A fentiekben említett dózisok átlagos esetekre vonatkozó példaszerű dózisok, így egyes individuális esetekben kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók a találmány oltalmi körén belül.

Humán alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban is, általában azonban a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinációban. Az ilyen gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan segédanyagokat, például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták, csak a hatóanyagot vagy segédanyagokat is tartalmazó kapszulák vagy pirulák, továbbá ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. A találmány szerinti vegyületek beadhatók továbbá parenterális, például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy koszorúérbe történő injektálás útján. Paren7

HU 210 870 A9 terális beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket a leginkább célszerűen olyan steril-vizes oldatok formájában használjuk, amelyek tartalmazhatnak egyéb anyagokat, például sókat vagy monoszacharidokat, így például mannitot vagy glükózt abból a célból, 5 hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyük.

így a találmány kiteljed olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan hasz- 10 nált hordozó- vagy hígítóanyagokkal kombinációban.

A találmány kiteljed továbbá az (I) általános képletű vegyületekre vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra, vagy ezek bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményekre a gyógyászatban való alkalmazás céljából. 15

A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, vagy ezek bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítmények elóáilítása céljából, amelyek felhasználhatók többek között a következő kóros állapotok kezelésére: stabil, 20 instabil és változó (Prizmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongresztfv szívelégtelenség, érelmeszesedés, agyvérzés, perifériális vaszkuláris megbetegedés, lecsökkent véredény-nyitottság, például poszt-perkután transzluminális koszorúért érplasztika 25 (post-PTCA), krónikus asztma, bronchitis, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az IBS kezelésére.

A találmány tárgya továbbá kezelési vagy megelő- 30 zési eljárás stabil, instabil vagy változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, agyvérzés, perifériális vaszkuláris megbetegedés, lecsökkent véredény-nyitottság, például post-PTCA, krónikus ászt- 35 ma, bronchitis, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az IBS kezelésére emlősöknél, beleértve az embert. Az eljárás abban áll, hogy az emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben vala- 40 mely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját, vagy ezek bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be.

A találmány egyik aspektusát jelentik az új (II), (ΠΙ) és (IV) általános képletű köztitermékek is. 45

A találmány szerinti vegyületek a köztitermékek előállítását a következő kiviteli és referenciapéldákkal illusztráljuk. A példákban a vegyületek tisztaságát rutinszerűen vékonyréteg-kromatográfiásan (TLC) vizsgáljuk, „Merck Kieselgel 60 Fy/’ márkanéven szállított lemezeket használva. Az lH-magmágneses rezonanacia-spektrumokat Nicolett QE-300 Brucker AC-300 jelzésű spektrométerrel rögzítjük. Ezek a spektrumok minden esetben összhangban vannak a várt szerkezetekkel.

1. példa

5-[2-Etoxi-5-(piperidino-acetil)-fenil]-l-metil-3(n-propil)-l,6-dihidm-7H-piraiolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 0,95 g (0,0022 mól), a 8. referencia példában ismertetett módon előállítható 5-[5(bróm-acetil)-2-etoxi-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-l ,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,6 g (0,0044 mól) vízmentes kálium-karbonát 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,22 ml (0,0022 mól) piperidint, majd 18 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk.

A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk.

Az egyesített extraktumot 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepáróljuk. A kapott sárga színű csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 0 térfogat% és' 2 térfogatit közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal gradiens-eluálást végezve. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,27 g (28%) mennyiségben 149-151 ’C olvadáspontú szürkésfehér por alakjában. <

Elemzési eredmények a Cj^jjNjOj képlet alapján:

Számított: C% = 65,88, H% = 7,14, N% = 16,01; Talált: C% = 66,13, H% = 6,90, N% = 15,95.

2-8 példák

Az 1. példában ismertetett módon megfelelő aminokat mint kiindulási vegyületeket használva állíthatók elő a QC) általános képletű vegyületek.

A példa sorszá· ma	NR5R4-csoport	Hozam (%)	o. p. (’C)	Elemzési eredmények % (számított zárójelben)
C	H	N
2.	dimetil-amino	4	120-121	65,21 (64,92)	7.31 (734)	16,37 (16,46)
3.	4-acetil-piperazino	23	183-185	62,48 (62.48)	6,62 (6,71)	17,32 (17,49)
4.	morfolino	29	159-160	63.20 (62,85)	6,58 (6,65)	15,87 (15,94)
5.	Z-metiNimidazoH!	21	202-204	61.84 (62.28)	6,12 (6.14)	18,687 (18,95)*

HU 210 870 A9

A példa sorszáma	NR5Rs-csoport	Hozam (%)	o. p. (’C)	Elemzési eredmények % (számított zárójelben)
C	H	N
6.	piperazino	39	142-143	62,83	7,09	18,90
(63.00)	(6,90)	(19,16)
7.	4-(2-hidroxi-etil)-pÍ« perazino	36	135-136	62,46 (62,22)	6,91 Π.10)	1736 (17.41)
8.	4-hidroxi-piperidino- pipcraztno	40	151-152	63,44 (63,56)	6,80 (6,89)	15,63 (15,44)

* = 0,50Η₂Θ

9. példa

5-l2-Etoxi-5-[l-hidroxi-2-(I-piperazinil)-itil]-fenil}-]-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimÍdin-7-on

Keverés közben 0,12 g (0,0027 mól) 5-[2-etoxi-5-(lpiperazinil-acetilj-fenilj-l-metil-S-ín-propilj-l.ő-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml etanollal késztilt szuszpenziőjához hozzáadunk 0,01 g (0,0027 mól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát oldatban szuszpendáljuk. Az szuszpenziót 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban olajjá bepároljuk. Az utóbbi dietil-étenel végzett eldötzsölésekor fehér csapadékot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéból kristályosítunk. így 0,050 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139-140 ’C olvadáspontű fehér por alakjában.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

Számított: C% = 62,71, H% = 7,32, N%= 19,08; Talált: C% = 62,55%, H% = 7,44, N% = 18,79.

10-13. példák

A 9. példában ismertetett módon megfelelő ketonokból (a 3., 4., 5. illetve 1. példák szerinti ketonokból) állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek (ID) általános képletű vegyületek.

A példa sorszáma	NR5R4-csoport	Hozam (%)	o. p. (’C)	Elemzési eredmények % (számított zárójelben)
C	H	N
10.	4-acetil-piperazino	37	139-141	61,92 (62,22)	7,01 (7,10)	17,08 (17,42)
11.	morfolino	69	125-127	62,23 (62,56)	7,10 (7,08)	15,53 (15,86)
12.	2-metil-imidazolil	77	221-222	63,68 (63,29)	6,39 (6.47)	19,17 (19,25)
13.	piperidino	97	117-118	65.51 (65,58)	7,57 (7,57)	15,84 (15.93)

14. példa l-Metil-5-[5-tmo/folino-acetil)-2-(n-pmpoxi)-fenilI-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pi·

15. példa ]-Metil-5-[5-{4-metil-l-piperazinil-acetU)-2-(n· propoxii-fenil]-3-(n-pmpil)-],6-dihidro-7H-pirazorimidin-7-on

A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett 50 módon morfolinból és a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l -metil-3-(n-propi I)-1,6-dihidro-1 H-pirazoÍo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból állítható elő 47%-os hozammal 128-129 ’C olvadáspontú fehér kristályok 55 alakjában.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃|N₅O₄ képlet alaplo[4,3-d]pirimidin-7-on

A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon 4-metil-piperazinból és a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo-[4,3-d]ptrimidin-7-on-ból állítható elő 27%-os hozammal 124-125 'C olvadáspontú fehér csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₂₅H₃₄N₆O₃ képlet alapján: ján:

Számított: C% = 63,56, H% = 6,89, N% = 15,44; Számított: C% = 64,36, H% = 7,34, N% = 18,01;

Talált: C% = 63,62. H% = 7,07, N% = 15,53. 60 Talált: C% = 63.96, H% = 7,19, N% = 17,80.

HU 210 870 A9

16. példa

5-[5-(l-Hidroxi-2-morfollno-etil)-2-(n-propoxi-fenil)-l-metil-3-(n-pmpil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A cím szerinti vegyületet a 9. példában ismertetett módon állítható elő l-metil-5-[5-(morfolino-acetil)-2(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból 28%-os hozammal 104— 105 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a Cj^jNjCX, képlet alapján:

Számított: C% = 63,28, H%=7,30, N%= 15,37; Talált: C% = 62,90, H% = 7,50, N%= 15,48.

77. példa

5-(5-AcetiI-2-etoxi-fenil)-I-metil-3-(n-propil)-l,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyület a 7. referenciapéldában ismertetett módszerrel állítható eló a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(5-acetil-2-etoxibenzamido)-1 -metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidból 77%-os hozammal 196-198 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C^HjjNjOj képlet alapján:

Számított: C% = 64,39, H% = 6,26, N%= 15,81; Talált: C% = 64,35, H% = 6,16, N% = 15,85.

18. példa

5-[5-Bróm-2-(n-prOpoxl)-fenilJ-I-metit-3-(n-propil)-l,6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 4,0 g (0,001 mól), a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[5-bróm-2-(n-propoxi)-fenil]1 -met i 1-3-(n-propi 1) -1,6-di hidro-7H-pirazol o[4,3-d] pirimidin-7-on 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 2,6 g (0,016 mól) N-bróm-szukcinimid 40 ml dimetil-fonnamiddal készült oldatát, majd 7 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot telített vizes nátrium-kaibonát-oldatta! szuszpendáljuk, majd a szuszpenziőt 50-50 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk. így 3,39 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 117-118 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a CufyiBrfyOj képlet alapján:

Számított: C%= 53,34, H% = 5,22, N% = 13,82; Talált: C% = 53,15, H% = 5,03, N%= 13,82.

19. példa (E)-3-[l-MetiI-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7Hp!razolo[4,3-dlpirimidin-5-il]-4-(n-pmpoxi)-cinnaminsav-terc-butil-észter

1,0 g (0,0025 mól) 5-[5-bróm-2-(n-propoxi)-feniljl-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-on és 0,38 g (0,0038 mól) trietil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,03 g (0,00013 mól) palládium(II)-acetátot, 0,076 g (0,0025 mól) tri-o-tolil-foszfmt és 0,48 g (0,0038 mól) terc-butil-akrilátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 árán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziőt 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárgászöld csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük elő, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk, amikor 0,65 g (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyület kapjuk 167-168 ’C olvadáspontú fehér csapadékként elemzési eredmények a CjjHjjNíO., képlet alapján: Számított: C% = 66,35, H% = 7,13, N% = 12,38; Talált: C% = 66,47, H% = 7,00, N%= 12,31.

20. példa lE)-3-[l-Meiil-7-oxo-3-(n-propiI)-],6-dihidro-7H· p!razolol4,3-dJpirimidin-5-il)-4-(n-propoxi)-cinnaminsav

0,40 g (0,00088 mól) (E)-3-[l-metil-7-oxo-3-(npropil)-1,6-dihidro-7H-pirrazolo[4,3-d]pirimidin-5-il] 4-(n-propoxi)-cinnaminsav 2,3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,28 ml (0,0046 mól) 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 25 ml vízben feloldjuk. Az így kapott vizes oldatot 15-15 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, pHértékét sósavval 1-re beállítjuk és ezt követően metanol és etil-acetát 3:97 térfogatarányú elegyéből 20-20 ml-; rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extrák- ’ tumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk,'majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,27 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 229-230 *C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a CjiHjjNjO,» képlet alapján:

Számított: C% = 63,46, H% = 6,34, N% = 14,10; Talált: C% = 63,64, H% = 5,98, N%= 14,14.

21. példa

5-(5-Bn3m-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-pmpil)·] ,6dihidro-7H-pirazolol4,3-d]pirimidin-7-on Keverés közben 1,1, g (0,00352 mól), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-(2-etoxifenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]-pirimidin-7-on 20 ml jégecettel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,93 g (0,0058 mól) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 ’Con 6,5 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklór-metán és metanol 9:1 térfo10

HU 210 870 A9 gatarányú elegyéből 50 ml-ben. Az fgy kapott oldatot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarány elegyét használva. így acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,62 g (45%) mennyiségben a 157-159 'C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CnHijBrN^j képlet alapján:

Számított: C% = 52,18, H% = 4,89, N%= 14,32; Talált: C% = 52,41, H% = 5,25, N%= 14,01.

22. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-cinnaminsav-terc-butll-észter

A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)1,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból állítható elő 31%-os hozammal 179-180 *C olvadáspontú, fehér színű kristályos csapadékként.

Elemzési eredmények a C24HJ0N4O4 képlet alapján:

Számított: C% = 65,89, H% = 6,68, N%= 12,81; Talált: C% = 65,83, H% = 6,90, N% = 12,75.

23. példa (E)-4-Etoxi-3-[}-metil-7-oxo-3-(n-propil)-],6-dihtdro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-5-il]-dnnaminsav

A cím szerinti vegyület a 20 példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metiI-7-oxo-3-(n-propi])-l,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-cinnaminsa v-terc-butil-észterből állítható elő 66%-os hozammal 234-236 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C20H22N4O4 képlet alapján:

Számított: C% = 62,82, H% = 5,80, N% = 14,65; Talált: C% = 63,01, H% = 5,59, N%= 14,62.

24. példa

3-[4-Etoxi-3-[ 1 -meiil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fenil}-pmpionsav

0,426 g (0,0011 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin5-il]-cinnaminsav 28,5 ml metanol, 100 ml etil-acetát és 1,5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,05 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéngáz-atmoszférában 3 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,23 g (54%) mennyiségben 165-167 ‘C olvadáspontú beige színű kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C20H24N4O4 képlet alapján:

Számított: C% = 62,39, H% = 6,33, N% = 14,41; Talált: C% = 62,24, H% = 6,17, N% = 14,09.

25. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-pn>pil)-I,6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-dnnaminsav-dimetil-amid

A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő Ν,Ν-dimetil-akril-amidból és 5-(5bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 38%-os hozammal 219-221 ’C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C22H₂7NjO₃ képlet alapján:

Számított: C% = 64,53, H% = 6,65, N% = 17,10; Talált: C% = 64,15, H% = 6,46, N%= 16,96.

26. példa

3-(4-Etoxi-3-ll-metiI-7-oxo-3-(n-propil)-],6-dihid· ro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fenil)-propi· onsav-dimetll-amid

A cím szerinti vegyület a 24. példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-cinnaminsav-dimetil-amidból állítható elő. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 74%-os hozammal 155-157 ’C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a Cy^jNjOj képlet alapján:

Számított: C% = 64,21, H% = 7,10, N%= 17,02; Talált: C% = 64,09, H% = 7,04, N% = 16,71;

27. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-meril-7-oxo-3-(n-propiI)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-dnnamonitríl

A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő akril-nitrilből és 5-(5-brőm-2-etoxi-fen il)-1 -metiI-3-(n-propil)-1,5-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]-pirimidin-7-on-ból. fgy 33%-os hozammal szürkésfehér kristályokat kapunk.

Elemzési eredmények a C2oH2|N₅0₂képlet alapján: Számított: C% = 66,10, H% = 5,81, N%= 19,27; Talált: C% = 65,99, H% = 5,52, N% = 19,07.

28. példa

5-[5-(3-amino-propil)-2-eloxi-fenil]-]-metil-3-(n· propil)-l,6-dihidro-7H-pÍrazolo[4,3-d}pirimidin-7on

0,25 g (0,0064 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propi I)-1,6-d ihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin5-ill-cinnamonitril 25 ml jégecettel készült oldatát 25 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 50 font/négyzethüvelyk (3,4 10’ Pa) nyomáson 3 órán

HU 210 870 A9 át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat és 30 ml diklór-metán között, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist pedig 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű csapadékot hexán és etilacetát elegyéből kristályosítjuk, amikor 96 mg (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115117 ’C olvadáspontú őzbama színű kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a ^_Η27Ν₅Ο₂ képlet alapján: Számított: C%= 65,02, H% = 7,37, N%= 18,96; Talált: C% = 65,29, H% = 7,35, N% = 18,66.

29. példa

4- Etoxi-3-(I-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro·

7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-it]-benzoesav

Száraz nitrogéngáz-atmoszférában -78 ’C-on keverés közben 0,60 g (0,00074 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,53 ml (0,0038 mól), hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet -78 ’Con tartjuk 0,3 órán át, ezt követően pedig -40 ’C-ra felmelegedni hagyjuk, ezután a reakcióelegyen gáz alakú szén-dioxidot buborékoltatunk át, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és vízbe öntjük. A vizes elegy pH-értékét 2N sósavoldattal 3-ra beállítjuk, majd diklór-metán és metanol 9:1 térfogataránya elegyéből 50-50 ml-rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen csapadékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 2 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiség metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az eluátum bepárlásakor kapott szilárd maradékot feloldjuk diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50 mi-ben, majd az így kapott oldatot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,144 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 285-288 ‘C olvadáspontú fehér porként.

Elemzési eredmények a CjjHjqNjOj képlet alapján:

Számított: C% = 60,66, H% = 5,66. N% = 15,72; Talált: C% = 60,74, H% = 5,72, N% = 15,61.

30. példa

5- l2-Etoxi-5-(4-metil-pipira:inil-karbonil)-fenil]I-meúl-3-(n-prop'd)-I,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3dlpirimidin-7-on

0,095 g (0,00027 mól) 4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3(π-propil)- l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5ül-benzoesav, 0,265 g (0.00265 mól) l-metil-piperazin, 0,077 g (0,0004 mól) l-[3-(dimetiI-amino)-propil3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,054 g (0,0004 mól) 1-hidroxi-benzotriazol 25 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor 0,03 g (25%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 196-197 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a Cj₃H3oNj03 képlet alapján:

Számított: C% = 62,99, H% = 6,90, N%= 19,16; Talált: C% = 63,12, H% = 6,81, N% = 18,96.

31. példa

5-l2-Etoxi-5-(I-imidazolil)-fenilJ-I -metil-3-(n-pn>· pil)-],6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d]pirinüdin-7-on Nitrogéngáz-atmoszférában 0,20 g (0,00051 mól)

5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propíl)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,172 g (0,0025 mól) imidazol, 0,077 g (0,00056 mól) vízmentes kálium-karbonát, 0,036 g (0,00057 mól) réz-bronz és 0,015 g (0,00012 mól) elemi jód 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 50 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50-50 ml-rel hatszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott, halványbarna színű olajat 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán, metanol és trietil-amin 97,8:2:0,2 térfogatarányú elegyével eluálva. A kapott sárga színű csapadékot végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,073 g (28%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-194 ’C olvadáspontú krémszínű csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂oH₂₂N₆0₂ képlet alap-'· ján:

Számított: C% = 63,61, H% = 5,97, N%=22,03; Talált: C% = 63,48, H% = 5,86, N% = 22,21.

32. példa

5-[2-Etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil)-l-metil3-(n-propil)-I,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

-78 ’C-on keverés közben 0,628 g (0,0077 mól) 1metil-imidazol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9,6 ml (0,0153 mól), hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott elegyet 0,25 órán át keveijük. Ezt követően beadagoljuk 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cinkklorid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, ezt követően pedig hozzáadunk 1,0 g (0,0026 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(npropil)-1,6-di hidro-7H-ptrazolo[4,3-d] pirimidi n-7-on-t és 0,036 g (0,031 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)palládiumot(O) katalizátort. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át

HU 210 870 A9 forraljuk, majd még 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cink-kloridot adunk hozzá. Ezután visszafolyatű hűtő alkalmazásával további 60 órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 2 ml metanolt adunk hozzá és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 23,0 g (0,0618 mól) dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav-dihidrát 100 ml vízzel készült oldatával 100 'C-on 0,2 órán át hevítjük, majd a kapott oldat pH-értékét telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk, ezt követően pedig 100-100 ml diklór-metánnal hatszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga csapadékot 13 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetátból végzett kristályosítás után 0,524 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 199-202 ’C olvadáspontú, szürkésfehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C_2IH₂₄N₆O₂ képlet alapján:

Számított: C% = 64,27, H% = 6,16, N% = 21,42; Talált: C% = 64,45, H% = 6,27, N% = 21,56.

33. példa

5-l2-Eloxi-5-(2-piridiI)-fenill-l-metil-3-(n-propil)l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő 2-brőm-piridinből és 5-(5-bróm-2etoxi-fenil)-l-meti!-3-(n-propiI)-l₁6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból. így 33%-os hozammal 216-218 ’C olvadáspontú szürkésfehér csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₃N_SO₂ képlet alapján:

Számított: C% = 67,85, H% = 5,95, N% = 17,98; Talált: C% = 67,61, H% = 5,81, N% = 17,63.

34. példa l-Meiil-5-[5-(morfolino-metil)-2-(n-propoxi)-fenilj-3-(n-propiI)-I,6,dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-an

Keverés közben 0 ’C-on 0,42 g (0,0048 mól) morfolin 40 I 2-butanonnaI készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,60 g (0,00016 mól), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[5-(kIórme ti l)-2-(n-propoxi)-fenil] -1 -metil-3-(n-propil)-1,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml 2butanonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amaradékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat# és 2 térfogat# között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott olaj hexánnal végzett eldörzsöléskor megszilárdul. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 0,36 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 106-107 ’C olvadáspontú színtelen csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂₃H₃|N₅O₃ képlet alapján:

Számított: C% = 64,92, H% = 7,34, N% = 16,46; Talált: C% = 64,76, H% = 7,34, N% = 16,36.

35. példa l-Metil-5-[5-(4-metil-l-piperazinil-metiI)-2-{n· propoxÍ)-fenit]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ből és 1-metil-piperazinból állítható elő a 34. példában ismertetett módon. így 36%-os hozammal 149-150 ’C olvadáspontú színtelen csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₄N₅O₂ képlet alapján:

Számított: C% = 65,73, H% = 7,81, N% = 19,16; Talált: C% = 65,68, H% = 7,83, N% = 19,10.

36. példa l-Metil-5-[5-metil-2-(n-propoxi)-fenilJ-3-(n-propil)-J,6-dihldm-7H-pirazolo[4,3-d]pÍrimidin-7-on 0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)fenil|-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort, majd hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 50 font/négyzethüvelyk (3,4x1ο⁵ Pa) nyomáson hidrogénezést végzünk; egy órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkór kapott halványzöld csapadékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradiens eluálást végezve. Az ekkor kapott fehér színű csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,12 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-116 ’C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C|jH₂₄N₄O₂ képlet alapján:

Számított: C% = 67,04, H% = 7.11, N% = 16,46;

Talált: C% = 66,66, H% = 7,12, N% = 16,55.,

37. példa

5-[5-(Hidroxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenilJ-l-metil3-(n-propil)-l,6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metiI)-2-(n-propoxi)fenil]-l-metil-3-(n-propil)-1.6-dihidro-7H-pirazoIo l4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,26 g (0,0065 mól) nátrium-hidroxidot és 0,41 g (0,0065 mól) etilén-glikolt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 ’C-on tartjuk 6

HU 210 870 A9 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szűrjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A szilárd terméket végül hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 2%-os hozammal 174-175 'C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₄N₄O₃ képlet alapján: Számított: C% = 64,03, H% = 6,79, N% = 15,72; Talált: C% = 63,97, H% = 6,66, N% = 15,57.

38. példa

5-[5-(EtoxÍ-metil)-2-(n-pmpoxi)-fenill-l-metil-3· (n-propiI)-],6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dJpirimidin-7-on ml etanolhoz 1 óra leforgása kis adagokban hozzáadunk 0,15 g (0,0013 mól) fémnátriumot, majd az így kapott oldathoz 0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(npropoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-t adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott zöld színű csapadékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradienseluálást végezve. Végül a kívánt terméket hexán és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,2 g (39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 89-90 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂|H_2íN₄0j képlet alapján: Számított: C% = 65,60, H% = 7,34, N% = 14,57; Talált: C% = 65,87, H% = 7,57, N% = 14,66.

39. példa

5-[5-(2-Hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-prüpoxi)-fenil]·]· metil-3-(n-pmpií)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3·

d]pirimidin-7-on

A 38. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)feniI]-l-metil-3-(n-propiI)-l,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-on-ból és etilén-glikolból 45%-os hozammal 101-102 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂,H2sN₄O₄ képlet alapján: Számított: C% = 62,98, H% = 7,05, N% = 13,99;

Talált: C% = 63,13, H% = 6,88, N%= 13,98.

40. példa ]-Metil-5-l4-(2-moifolino-etoxi-metil)-2-(n-propo· xi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidiO-7H-pirazolol4,3dlpiritnidtn-7-on (a) 0 ’C-on keverés közben 1,8 g (0,0045 mól) 5[5-[5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-lme ti I-3-(n-propi I)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,56 g (0,0049 mól) metán-szulfonil-kloridot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk 30 ml 2 N sősavoldat és 30 ml diklór-metán között. A vizes fázist elválasztjuk, majd 30-30 ml diklőr-metánnai kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. Az ekkor kapott olajat végül hexánnal eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így az előállítani kívánt mezilátot kapjuk 0,19 g (9%) mennyiségben 74-76 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a Cj2HjoN₄0₆ képlet alapján:

Számított: C% = 55,21, H% = 6,32, N% = 11,71; Talált: C% = 55,71, H% = 6,25 N% = 11,69.

(b) 0,20 g (0,00042 mől), az előző bekezdés szerinti mezilát, azaz 5-[5-(2-metán-szulfonil-oxi-etoxi-metil)-2-(-propoxi)-fenil-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,19 g (0,0021 mól) morfolint, majd az így kapott reakciólegyet keverés közben visszafolyatő hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot 20-20 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A terméket tartalmazó frakciók vákuumban történő bepárlása után a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,098 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 65-66 ’C olvadáspontú fehér képlet alapján:

Elemzési eredmények a C25Hj₅NjO₅ képlet alapján: Számított: C% = 63,94, H% = 7,51, N%= 14,91; Talált: C% = 64,17, H% = 7,69, N%= 14,96.

41. példa

5-[2-Etoxi-5-(metán-szulfon-amido)-fenill-I-melU·

3-(n-propil)-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimi· din-7-on ’C-on keverés közben 0,45 g (0,00137 mől) 5-(5amino-2-etoxí-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolol4,3-d)pirimidin-7-on 30 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,157 g (0,00137 mól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziőt 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített exl14

HU 210 870 A9 raktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használva. Végül a kívánt terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,32 g (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205-206 ’C olvadáspontú fehér por alakjában.

Elemzési eredmények a C|_aH₂₃NjO4 képlet alapján:

Számított: C% = 53,32, H% = 5,72, N% = 17,27; Talált: C% = 53,63, H% = 5,66, N% = 17,24.

42. példa

5-[2-Etoxi-5-(3-morfolino-propil-szulfon-amido)fenil]-]-metil-3-(n-propil)-I,6-dihidro-7H-piraz0lol4,3-d]pirimidin-7-on

A 41. példában ismertetett módon 5-(5-amino-2etoxi-feniI)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból és 3-morfoIino-propilszulfonil-kloridből a cím szerinti vegyület állítható elő 14%-os hozammal 157-159 ’C olvadáspontú barna kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C^^N^Oj képlet alapján:

Számított: C% = 55,58, H% = 6,61, N% = 16,21; Talált: C% = 55,42, H% = 6,53, N% = 16,01.

43. példa

5-l2-Etoxi-5-(4-metil-l-piperazinil-szulfon-amido)feniIl-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

A 41. példában ismertetett módon 4-metíl-l-piperazinil-szulfonil-kloridből és 5-(5-amino-2-etoxi-fenil)1- metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból a cím szerinti vegyület állítható elő 13%-os hozammal 152-153 ’C olvadáspontú, narancs színű porként.

Elemzési eredmények a C₂jH_3iN₇O4 képlet alapján:

Számított: C% = 53,97, H% = 6,38, N% = 20,03; Talált: C% = 54,32, H% = 6,38, N% = 19,88.

44. példa

5-[5-(4-Benzil-J-piperazinil-szulfon-amido-fenil)2-etoxil-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidiv-7H-pirazolo[4,3-dIpirimidin-7-on

Keverés közben 0,94 g (070029 mól) 5-(5-amino2- etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propiI)-l,6-dihidro-7H-pi razolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,050 g (0,00041 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,09 g (0,0108 mól) trietilamin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,9 g (0,0029 mól), a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-benzil-1 -piperazinilszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml diklór metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot egymás után 20-20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 4 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül a terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,185 g (11%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésíehér porként.

Elemzési eredmények a C23H35N7O4 képlet alapján:

Számított: C% = 58,52, H% = 6,31, N% = 17,06; Talált: C% = 58,30, H% = 6,20, N% = 16,80.

1. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboiuav-etil-észter

24,1 g (0,132 mól), a Chem, Pharm. Bull., 32, 1568 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3-(n-propil>pirazol-5-karbonsav-etil-észter és 16,8 g (0,133 mól) dimetil-szulfát keverékét 90 ’C-on tartjuk 2,5-órán át, majd diklór-metánban feloldjuk és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot 300 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva. így 20,4 g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olajként, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,8 szilikagél-lemezen, futtatószerként diklór-me- . tán, metanol és ecetsav 80:20:1 térfogatarányú elegyét ’ használva.

2. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml (0,30 mól) 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban 20,2 g (0,10 mól) l-metiI-3-(n-propiI)-pirazol-5karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 80 ‘C-on tartjuk 2 órán át, 50 ml vízzel végzett hígítás, majd 25 ml tömény sósavoldattal végzett megsavanyítás után szűrést végzünk, amikor 12,3 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 150-154 ’C olvadáspontú, halványbarna színű kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C₈H|₂N₂O₂ képlet alapján: Számított; C% = 57,13, H% = 7,19, N% = 16,66; Talált: C% = 56,99, H% = 7,25, N% = 16,90.

3. referenciapélda

I-Metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml óleum és 11 ml füstölgő salétromsav keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 12,1 g (0,072 mól) l-metiI-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsavat úgy, hogy a hőmérséklet 60 ’C alatt maradjon. Az adagolás befejeI5

HU 210 870 A9 zése után a reakcióelegyet 60 'C-on tartjuk egy éjszakán át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és jégre öntjük. Az ekkor végzett szűréskor 11,5 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el 124127 ’C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.

Elemzési eredmények a C₈H_hN₃O₄ képlet alapján: Számított: C% = 45,57, H% = 5,20, N% = 19,71; Talált: C% = 45.43, H% = 5,22, N%= 19,42.

4. referenciapélda l-Metil-4-nitro-3-(n-propll)-pirazol-5-karboxamid ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 11,3 g (0,053 mól) l-metil-4-nitro-3-n-propil)-pirazol-5-karbonsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot óvatosan hozzáadjuk 50 g jég és 50 ml telített vizes ammónium-hidroxid-oldat keverékéhez. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 8,77 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 141143 ’C olvadáspontú halványsárga csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₈H|₂N₄O₃ képlet alapján: Számított: C% = 45,28, H% = 5,70, N% = 26,40; Talált: C% = 45,22, H% = 5,71, N% = 26,12.

5. referenciapélda

4-Amino-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid

3,45 g (16,2 mmól) l-metil-4-nitro-3-(n-propiI)-pirazol-5-karboxamid és 18,4 g (81 mmól) ón(II)-kloriddihidrát keverékét etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót visszafolyatő hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, pH-értékét 2N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 9-re beállítjuk, ezután pedig 150-150 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 2,77 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-101 ’C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₈H,₄N₄O képlet alapján: Számított: C% = 52,73, H% = 7,74, N% = 30,75;

Talált: C% = 52,84, H% = 7,81, N% = 30,38.

6. referenciapélda

4-(2-Etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pira· zol-5-karboxamid

Keverés közben 0 ’C-on 3,0 g (16,4 mmól) 4-amino-l-metil-3-(n-propil-pirazol-5-karboxamid, 0,02 g (0,164 mmól) 4-(dimetiI-amino)-piridin és 3,34 g (33,0 mmól) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 6,1 g (33,0 mmól) 2-etoxi-benzoil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk, diklór-metán és metanol

19:1 térfogatarányú elegyéből 250 ml-ben. Az így kapott oldatot 100 ml IN sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket ezután 200 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor kapott rózsaszínű csapadékot végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 2,2 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 153— 155 ’C olvadáspontú, halvány rózsaszínű csapadékként.

Elemzési eredmények a C_]7H₂₂N₄O képlet alapján: Számított: C% = 61,80, H% = 6,71, N% = 16,96; Talált: C% = 61,66, H% = 6,77, N% = 16,95.

7. referenciapélda

5-(2-Etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-pmpil)-I,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on g (1,35 mól) nátrium-hidroxid és 245 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat 2000 ml vízzel készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 223 g (0,676 mól) 4-(2etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidot, ezt követően pedig 700 ml etanolt adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 380 ml 2N sősavoldattal kezeljük külső hűtés közben, majd egyszer 700 ml, ezt követően pedig háromszor 200-200 ml diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot egymás után 400-400 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor, ezt követően pedig 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1000 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A nyers terméket végül 300 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Ekkor 152,2 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 143-146 ’C olvadáspontú színtelen csapadékként.

Elemzési eredmények a C_]7H₂oN₄0₂ képlet alapján:

Számított: C% = 65,36, H% = 6,45, N% = 17,94; Talált: C% = 65,56, H% = 6,44, N%= 18,14.

8. referenciapélda

5-[5-(Brvm-acetil)-2-etoxi-fenil)-]-metil-3-(n-prvpil)-I,6-dihidm-7H-pirazolol4,3-d]pirimidin-7-on Keverés közben 0 ’C-on 10,0 g (0,032 mól) 5-(2e toxi-feni I)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pira zolo[4,3-d]pirimidin-7-on 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 12,8 g (0,096 mól) alumínium-trikloridot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk és ezután jég és 400 g víz elegyébe öntjük. A kapott keveréket intenzív keverésnek vetjük alá, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes ló

HU 210 870 A9 nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szürkésfehér csapadékot dietiléterrel eldörzsöljük. így 10,87 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 159-160 ‘C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C^HjiN^ képlet alapján:

Számított: C% = 52,67, H% = 4,88, N%= 12,93; Talált: C% = 52,54, H% = 4,88, N% = 12,78.

9. referenciapélda l-Metil-4-[2-(n-propoxi)-benzemido]-3-(n-pmpiI)pirazoI-5-karboxamid

A cím szerinti amid a 6. referenciapéldában ismertetett módon 2-(n-propoxi)-benzoil-kloridból állítható elő. így 63%-os hozammal 148-149 ’C olvadáspontú rózsaszín csapadékot kapunk.

Elemzési eredmények a Οι₈Η₂₄Ν₄Ο₃ képlet alapján:

Számított: C% = 62,77, H% = 7,02, N% = 16,27; Talált: C% = 62,97, H% = 7,00, N% = 16,29.

70. referenciapélda

I-Metil-5-[2-n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-I,6-di· hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

Keverés közben 1,0 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat, 0,54 g (3,92 mmől) kálium-karbonát, 10 ml víz és 5 ml etanol keverékéhez hozzáadunk, 0,34 g (0,99 mól) l-metil-4-[2-(n-propoxi)-benzamido]-3-(npropil)-pirazol-5-karboxamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 38 őrén át forraljuk és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2N sősavoldattal megsavanyítjuk és ezután 2020 ml diklőr-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 1 terfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklőr-metánnal. Az így kapott olajat végül dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,19 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 111-114 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C_I8H₂₂N₄O₂ képlet alapján:

Számított: C% = 66,23, H% = 6,80, N% = 17,17; Talált: C% = 66,26, H% = 6,92, N% = 17,15.

II. referenciapélda

5-[5-(Bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3(n-prvpil)-I,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi· din-7-on

Keverés közben 5,0 g (0,0153 mól) l-metil-5-[3(n-propoxi)-fe n 11]-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimidin-7-on és 2,5 ml (0,0303 mól) 2bróm-acetil-klorid 100 ml diklőr-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 6,0 g (0,045 mól) alumínium-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, 18 órán át keverjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, végül jég és víz keverékéből 100 ghoz óvatosan hozzáadjuk. Az ekkor kapott vizes elegyet 1 órán át keveijük, majd 50-50 ml diklőr-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 5050 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 4,1 g (60%) mennyi- , ségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Egy ebből vett kisebb mintát etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, amikor a 136-137 ’C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk.

Elemzési eredmények a C2oH₂3BrN₄03 képlet alapján:

Számított: C% = 53,70, H% = 5,18, N% = 12,52; Talált: C% = 53,82, H% = 5,24, N%= 12,57.

72. referenciapélda

5-Acetil-2-etoxi-benzoesav-metil-észter g (51,5 mól) 5-acetil-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter és 14,4 g (0,104 mól) vízmentes kálium-karbonát 200 ml 2-butanollal készült keverékéhez keverés közben hozzáadunk 16,4 g (0,105 mól) jőd-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, míg a maradékot 100 mi víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így a cím szerinti ve- < gyületet kapjuk 10,15 g (89%) mennyiségben 5055 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. ^:Elemzési eredmények a C_I2H₁₄O₄ képlet alapján: Számított: C% = 64,85, H% = 6,35;

Talált: C% = 64,88, H% = 6,38.

13. referenciapélda

5-Acetil-2-etoxi-benzoesav

9,6 g (0,043 mól) 5-acetil-2-etoxi-benzoesav-metilészter, 44 ml (0,217 mól) 5-mőlos vizes nátrium-hidroxid-oldat, 80 m! víz és 80 ml 1,4-dioxán keverékét szobahőmérsékleten 18 őrén át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re beállítjuk. A vizes elegyet ezután 100100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot etílacetátból kristályosítjuk, amikor 5,4 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122-125 ’C olvadáspontú színtelen csapadékként.

Elemzési eredmények a CuH|₂O₄ képlet alapján: Számítolt: C% = 63,45, H% = 5,81;

Talált: C% = 63,20, H% = 5,81.

I7

HU 210 870 A9

14. referenciapélda

5-Acetil-2-etoxi-benzoil-klorid

3,0 g (0,014 mól) 5-acetiI-2-etoxi-benzoesav 15 ml diklór-metán és 0,1 ml dimetil-formamid elegyével készült, kevert oldatához cseppenként hozzáadunk 3,66 g (0,029 mól) oxalil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezt kővetően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 30-30 ml hexánnal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet felhasználunk továbbtisztítás nélkül.

15. referenciapélda

4- (5-Acetil-2-etoxi-benzamido)-]-metil-3-(n-propil)-pirazolo-5-karboxamid

A cím szerinti vegyület a 8. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 5-acetil-2-etoxi-benzoil-kloridból és 4-amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazolkarboxamidből 60%-os hozammal 225-227 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

Számított: C% = 61,28, H% = 6,50, N%= 15,04;

Talált; C% = 61,35, H% = 6,25, N% = 15,07.

16. referenciapélda

5- [5-(Klór-metil)-2-(n-propoxi)-fienil]-I-metil-3-(npropil)- J, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dJpirimidin-7· on

Keverés közben 10 ml tömény sósavoldathoz szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,80 g (0,00246 mól) l-metil-5-[2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidiO-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-t, majd ezt követően 0,20 g (0,00246 mól) paraformaldehidet adagolunk. Az így kapott oldatot 120 C-on 22 órán át keverjük, majd lehűtjük, ezután pedig jég és víz keverékéből 50 g-ba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 3030 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot dietiléterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,65 g (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 102-104 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C19H23CIN4O2 képlet alapján:

Számított; C% = 60,88, H% = 6,18, N% = 14,95; Talált: C% = 60,91, H% = 6,14, N% = 14,94.

77. referenciapélda

5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-l-metiI-3-(n-propil)-l,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on Keverés közben 0 'C-on 2,0 g (0,0064 mól) 5-(2etoxi-5-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml tömény kénsavval készült oldatához hozzáadunk cseppenként 0,5 ml tömény salétromsavat, majd a képződött narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk keverés közben jég és víz keverékéből 200 g-hoz, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer, majd 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot acetonitrilből kristályosítjuk, amikor 1,40 g (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 214-216 ‘C olvadáspontú, sárga színű tűkristályok alakjában.

Elemzési eredmények a CpHjjN^ képlet alapján: Számított: C% = 57,13, H% = 5,36, N% = 19,60;

Talált: C% = 57,36, H% = 5,21, N%= 19.49.

18. referenciapélda

5-(5-Amino-2-etoxi-fenil)-]-metil-3-(n-propil)-l,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on

0,64 g (0,0018 mól) 5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimid in-7-on 50 ml etanollal készült oldatát 0,050 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 50 font/négyzethüvelyk (3,4x1ο⁵ Pa) nyomáson 4 ólán át kevetjük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 0,56 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 147148 ’C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként.

Elemzési eredmények a CpH^NjOj képlet alapján: Számított: C% = 62,36, H%=6,47, N% =21,39;

Talált: C% = 62,63, H% = 6,60, N% = 21,57.

19. referenciapélda

4-Benzil-TpiperaziniI-szulfoniI-klorid ml (0,346 mól) szulfuril-klorid 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 20,0 g (0,114 mól) 1-benzil-piperazin 45 ml acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. , Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk,' majd a maradékot 50-50 ml dietil-éterrel hússzor eldörzsöljük. így 27,8 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

Biológiai aktivitás

A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek közül néhány in vitro kifejtett biológiai aktivitását mulatjuk be.

Táblává

In vitm PDE-gitlási adatokat tartalmaz, éspedig a kalcium/kalmodulin (Ca/CAM)-independens cGMP

PDE és a cGMP-inhibitált cAMP PDE közötti szelektivitást mutatjuk be

A példa sorszáma	lCj0(nM)	Szelektivitási arány
cGMP	cAMP
3.	2,2	86 000	39 090
4.	1,8	63000	35 000
11.	4,9	57 000	11 632

HU 210 870 A9

A példa sorszáma	ICjoínM)	Szelekti vitási arány
cGMP	cAMP
14.	1,0	57 000	57000
15.	3,4	75 000	22058
16.	3,7	53 000	14 324
20.	3,7	59000	15 945
25.	3,4	84 000	24 705
29.	5,5	84 000	24 705
30.	1,4	58000	41428
31.	3,4	56000	16470
32.	1,4	38 000	27142
39.	5,3	54000	10188

Biztonsági profil

Néhány találmány szerinti vegyületet vizsgálatnak vetettünk alá alkalmazásuk biztonságosságának megállapítása céljából. Legfeljebb 1 mg/testtömeg kg intravénás és legfeljebb 3 mg/kg perorális terápiás dózisok esetében patkányoknál hátrányos akut toxicitás szemmiféle jelét nem tudtuk megfigyelni. Egereknél legfeljebb 100 mg/testtömeg kg intravénás dózisokban nem következett be elhullás.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója - az (I) általános képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom, egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport

   R² jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több fluoratommal vagy 3-6 szénatomos cikJoalkiicsopoittal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R³ jelentése egy vagy több fluoratommal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinil-csoport,

   R⁴ jelentése hidroxil-, -NR⁵R⁶, ciano-, -CONR’R⁶ vagy -CO₂R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált

   1- 4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR³R⁶ vagy -CO₂R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált
2. 2- 4 szénatomos alkenilcsoport; -NR’R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR⁵R⁷ csoporttal adott esetben szubsztituált hidroxi-(2-4 szénatomos)alkilcsoport; hidroxil- vagy NR³R⁶ csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)alkilcsoport; -CONR³R⁶ csoport; -CO2R⁷ csoport; -NR⁵R⁶ csoport; -NHSO2NR⁵R⁶ csoport; -NHSO₂R⁸ csoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, tienil-, piridil-, imidazolil·, triazolil-, oxazolil·, tiazolil- vagy pirimidinilcsoport;

   R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, 4-(NR⁹)piperazinil- vagy imidazolilcsoportok alkotnak, amelyek adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek lehetnek,

   R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R⁸ jelentése -NR³R^S csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomosjalkilcsoport vagy 14 szénatomos alkanoilcsoport

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilvagy etilcsoport; R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R³ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport; R⁴ jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR⁵R⁶, -CONR^JR⁶ vagy -CO2R⁷ csoporttal adott esetben helyettesített, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, -NR³R⁶ csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR³R⁸ csoporttal helyettesített hidroxil-etilcsoport; hidroxilcsoporttal vagy -NR³R⁶ csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metilcsoport; -CH = CHCN csoport; -CH=CHCONR^SR⁶ csoport; -CH=CHCO2R⁷ csoport; karboxilcsoport; -CONR³R⁶ csoport; -NHSO2NR³R⁶ csoport; -NHSO2R⁸; vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített piridil-, vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt metilvagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR’)-l-piperazinil- vagy imidazolilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal,; amelyhez kapcsolódnak, R⁷ jelentése hidrogénatom vagy terc-butilcsoport, R⁸ jelentése metilcsoport’ vagy -CH₂CH₂CH₂NR⁵R⁶ csoport, és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése n-propil-csoport; R³ jelentése etil- vagy n-propilcsoport; R⁴ jelentése -CH2NR³R⁶, -CH2OCH₂CH₂NR⁵R⁶, -CH₂OCH₂CH₃,

   -CH₂OCH₂CH₂OH, -COCH₂NR³R⁶,

   -CH(OH)CH₂NR³R⁶,-CH=CHCON(CH3)2, -CH=CHCO2R⁷, karboxilcsoport, -CONR³R⁶, -NHSO2NR³R⁶, -NHSO₂CH₂CH₂NR³R⁶, 2-piridil-, 1-imidazolil- vagy 1-metil-2-imidazolilcsoport; R³ és R⁶ piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4(NR⁹)-1 -piperazinil- vagy 2-metiI-l-imidazolílcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R⁷ jelentése hidrogénatom vagy tercbutilcsoport; és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve. hogy a vegyületet a következők közül választjuk meg:

   I9

   HU 210 870 A9
5. 5-(2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;

   5-[2-etoxi-5-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-fenil I-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;

   5-[5-(4-acetil -1 -piperazinil)-acetil-2-etoxi-fenil]-1 metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-di]pirimidin-7-on,

   5-(2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-1 -metil-3-(n- 10 propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[43-d]pirimidin-7-on; és

   5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.

   és gyógyászatilag elfogadható sóik.

   5. Gyógyászati készítmény, azzai jellemezye, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas végnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség vagy érelmeszesedés kezelésére elegendő mennyiségben szokásos gyógyszergyártási hordozóanyaggal együtt.
6. 6. Eljárás stabil, instabil és változó (Prinzmetal) 5 angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség vagy érelmeszesedés gyógyítására embernél ilyen kezelés szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy az embernek hatásos mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be.
7. 7. Eljárás stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség vagy érelmeszesedés megelőzésére embernél ilyen kezelés szükségessége esetén, azzal jellemezye, hogy az embernek hatásos mennyi15 ségben 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be. .
8. 8. Eljárás glaukóma gyógyítására embernél ilyen kezelés szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy az embernek hatásos mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be.