FI112484B

FI112484B - Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI112484B
Application number: FI950889A
Authority: FI
Inventors: Andrew Simon Bell; Nicholas Kenneth Terrett
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1992-08-28
Filing date: 1995-02-27
Publication date: 2003-12-15
Also published as: EP0656898B1; DE69307712D1; GR3022852T3; DK0656898T3; FI950889A; JPH07506838A; JP2660103B2; CA2138298A1; ATE148118T1; FI950889A0; WO1994005661A1; ES2096936T3; EP0656898A1; US5591742A; DE69307712T2; GB9218322D0; CA2138298C

Description

t Λ 1 r) :\ 0 A I I L U L\ \

Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää pyrido[3,2-d]pyri -5 midin-4-onien valmistamiseksi, jotka ovat syklisen guano-siini-3',5'-monofosfaattifosfodiesteraasin (cGMP PDE) tehokkaita ja selektiivisiä estäjiä ja joilla on käyttöä erilaisilla hoidollisilla alueilla, mukaan luettuna kar-diovaskulaaristen sairauksien, kuten rasitusrintakivun, 10 korkean verenpaineen, sydämen vajaatoiminnan ja ateroskle-roosin hoito.

Keksinnön yhdisteet osoittavat selektiivisyyttä syklisten guanosiini-31,51-monofosfaattifosfodiesteraasien (cGMP PDE) mieluummin kuin syklisten adenosiini-31,5'-15 monofosfaattifosfodiesteraasien (cAMP PDE) estämiseksi, ja seurauksena tästä valikoivasta PDE-estämisestä cGMP-pitoi-suudet nousevat, mikä vuorostaan voi saada aikaan hyödyllisen verihiutaleita estävän, neutrofiilejä estävän, veri-suonikouristuksia estävän ja verisuonia laajentavan aktii-20 viisuuden sekä endoteeliperäisen vasodilataattorin (EDRF) ja nitrovasodilataattoreiden vaikutusten vahvistamisen.

• t

Siten yhdisteillä on käyttöä joidenkin sairauksien hoidos-sa, mukaan luettuna stabiili, epästabiili ja variantti ‘•V (Prinzmetalin) rasitusrintakipu, korkea verenpaine, keuh- 2 5 koverenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, ateroskleroosi, : tilat, joissa verisuonen avoimuus on vähentynyt, esim.

; : postperkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimon angio- plastia (post-PTCA), perifeerinen verisuonitauti, aivohal-vaus, keuhkoputki tulehdus, allerginen astma, krooninen . 30 astma, allerginen nuha, silmänpainetauti ja taudit, joille on tunnusomaista suolen liikkuvuuden häiriöt, esim. ärty-' : ‘ neen suolen oireyhtymä (IBS).

’ . ' EP-patenttihakemuksessa 0 347 146 julkaistaan tie- ; tyt pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-onit, jotka toisin kuin tämän 35 keksinnön yhdisteet sisältävät monosubstituoidun fenyyli- 2 Ί 12484 osuuden mainitun heterobisyklisen järjestelmän 2-asemassa. Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan valikoivia cGMP PDE -estäjiä, joilla on keuhkoputkia ja verisuonia laajentava aktiivisuus, jolla on arvoa hoidettaessa astmaa, keuhko-5 putkitulehdusta, korkeaa verenpainetta ja sydämen vajaatoimintaa. Tämän keksinnön yhdisteet sisältävät 2,5-di-substituoidun fenyyliosuuden pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-onin bisyklisen järjestelmän 2-asemassa ja ne ovat merkitsevästi tehokkaampia cGMP PDE -estäjiä kuin aikaisemmin maini-10 tut alan aikaisemman tekniikan mukaiset yhdisteet.

FI-patenttijulkaisuissa 95132 kuvataan tämän keksinnön mukaisille yhdisteille samankaltaisia yhdisteitä, mutta ne eivät sisällä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden oleellista rakenteellista piirrettä eli 5-fenyyli-15 substituenttia.

Keksintö koskee menetelmää 2-(2-alkoksifenyyli)-pyrido[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisen valmistamiseksi, joilla on kaava (I)

O

Γ: R20

:¾ rY^V

ri ' R3 2 0 J » tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-/ : mistamiseksi, jolloin mainitussa kaavassa . ” t R1 on H, Ci-4-alkyyli, CN tai CONR4R5; ‘ 2 5 R2 on C2-4-alkyyli ; ; : ' R3 on S02NR6R7, N02, NH2, NHCOR8, NHS02R8 tai N (S02R8) 2 ; jolloin - R4 ja R5 on kumpikin valittu toisistaan riippumatta vedystä ja Ci-4-alkyylistä; 3 Λ Λ r) A Ο λ I ! I.' u h R6 ja R7 on kumpikin valittu toisistaan riippumatta vedystä ja Ci-4-alkyylistä, joka on mahdollisesti substitu-oitu C02R9-ryhmällä, OH-ryhmällä, pyridyylillä, 5-isoksat-solin-3-onyylillä, morfolinolla tai l-imidatsolidin-2-5 onyylillä; tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, 1-pyratsolyyli- tai 4-(NR10)-1-piperatsinyyli-ryhmän, jolloin mikä tahansa mainituista ryhmistä voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substi-10 tuentilla, joka on valittu Ci-4-alkyylistä, C02R9-ryhmästä, NH2-ryhmästä ja OH-ryhmästä; R8 on Ci-4-alkyyli tai pyridyyli; R9 on H tai Ci_4-alkyyli; ja R10 on H, Ci-4-alkyyli tai (hydroksi) C2-3-alkyyli, 15 Edellä esitetyssä määritelmässä, ellei toisin mai nita, alkyyliryhmät, joilla on kolme hiiliatomia tai enemmän, voivat olla suoraketjuisia tai haaraketjuisia.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai usempia asymmetrisiä keskuksia ja siten ne voivat 20 esiintyä stereoisomeereina, so. enantiomeereina tai dia-stereoisomeereina. Keksintö sisältää sekä niiden seokset että erotetut yksittäiset stereoisomeerit.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä tautomeerisissa muodoissa ja keksintö sisältää sekä niiden 25 seokset että erotetut yksittäiset tautomeerit.

• Keksintöön sisältyvät myös kaavan (I) mukaisten - : yhdisteiden radioleimatut johdannaiset, jotka ovat sopivia biologisia tutkimuksia varten.

,”· ; Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti •" , 30 hyväksyttävät suolat, jotka sisältävät emäksisen keskuk sen, ovat esimerkiksi myrkyttömiä happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja fosforihapon, kanssa, orgaanisten karboksyylihappojen tai orgaanisten sulfoni-35 happojen kanssa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat 4 Ί12-ΊΒ4 tuottaa myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuolo-ja, erityisesti myrkyttömiä alkalimetallisuoloja, emästen kanssa. Esimerkkeihin sisältyvät natrium- ja kaliumsuolat. Katsauksen saamiseksi sopivista farmaseuttisista suoloista 5 katso julkaisu J. Pharm. Sei., 66, 1, (1977) .

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä on ryhmä, jossa R1 on H, n-propyyli, CN tai CONH2; R2 on etyyli; R3 on S02NR6R7, no2, nh2, NHCOCH (CH3) 2, NHS02CH(CH3)2, NHS02 (3-pyridyyli) tai N [S02 (3-pyridyyli) ] 2; R6 on H, metyy-10 li tai 2-hydroksietyyli; R7 on metyyli, joka on substituoi-tu mahdollisesti 2-pyridyylillä tai 5-isoksatsolin-3-onyy-lillä, tai etyyli, joka on 2-substituoitu OH-ryhmällä, C02CH2CH3-ryhmällä, morfolinolla tai l-imidatsolidin-2-onyy-lillä, tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, 15 johon ne ovat kiinnittyneet, (4-C02R9) piperidinoryhmän, 5-amino-3-hydroksi-l-pyratsolyyliryhmän tai 4-(NR10)-1-pi-peratsinyyliryhmän; R9 on H tai etyyli; ja R10 on H, metyyli tai 2-hydroksietyyli.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erityisen edulli-20 nen ryhmä on ryhmä, jossa R1 on n-propyyli tai CN; R2 on etyyli; R3 on S02NR6R7, NHS02CH (CH3) 2, NHS02 (3-pyridyyli) tai N [S02 (3-pyridyyli) ] 2; R6 on H tai metyyli; R7 on metyyli, tai etyyli, joka on 2-substituoitu C02CH2CH3-ryhmällä, morfolinolla tai l-imidatsolidin-2-onyylillä, tai R6 ja R7 25 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat ; · kiinnittyneet, (4-C02R9)piperidinoryhmän tai 4-(NR10)-1-pi- · l perät s inyyli ryhmän; R9 on H tai etyyli; ja R10 on H, metyyli tai 2-hydroksietyyli.

Keksinnön erityisen edullisiin yksittäisiin yhdis-30 teisiin sisältyvät: 2-[2-etoksi-5-(4-etoksikarbonyylipiperidinosulfo-nyyli)fenyyli]- 8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-..1 oni; 2-[5-(4-karboksipiperidinosulfonyyli)-2-etoksife-35 nyyli]-8-n-propyylipyrido [3,2-d] pyrimidin-4 (3H) -oni; 5 1124(54 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyy-lisulfonyyli]fenyyli}- 8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4 (3H)-oni; ja 2-{2-etoksi-5-[(bis-3-pyridyylisulfonyyli)amino]fe-5 nyyli}- 8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että A) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on S02NR6R7, jossa R6 ja R7 mer- 10 kitsevät samaa kuin edellä, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste,

O

0t°t? 15 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy liittämään kaavan (II) mu-; kaiseen yhdisteeseen SCkZ-ryhmän, minkä jälkeen näin saatu ; : kaavan (III) mukainen sulfonyylihalogenidi, ° KJ R> (III) so2z 20

: jossa Z on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan R6R7NH

mukaisen amiinin kanssa; 112484 6 minkä jälkeen haluttaessa sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R9 on H, näin saadulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jossa R1 on Ci-C4-alkyyli, suoritetaan hapon tai emäksen kata-5 lysoima hydrolyysi tai protonolyysi; tai (B) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on N02, kaavan (II) mukainen yhdiste nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nit-rausolosuhteissa; tai 10 (C) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on NH2, kaavan (II) mukainen yhdiste nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nitrausolosuhteissa ja sen jälkeen näin saatu nitroyhdiste hydrataan katalyyttisesti tai pelkistetään; tai 15 (D) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on NHCOR8, jossa R8 merkitsee samaa kuin edellä, kaavan (II) mukainen yhdiste nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nitrausolosuhteissa, sen jälkeen näin saatu nitroyhdiste hydrataan katalyyttisesti 20 tai pelkistetään, minkä jälkeen näin saatu aminoyhdiste asyloidaan käyttäen asyylihalogenidia, jolla on kaava ' R8COZ, jossa Z on edellä määritelty, tai happoanhydridiä, • .* jolla on kaava (R8CO)20; tai : ' (E) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden : 25 valmistamiseksi, joissa R3 on NHS02R8 tai N(S02R8)2, joissa R8 on edellä määritelty, kaavan (II) mukainen yhdiste • nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nitraus- i olosuhteissa, näin saatu nitroyhdiste hydrataan katalyyttisesti tai pelkistetään, minkä jälkeen näin saatu 30 aminoyhdiste sylfonyloidaan käyttäen sulfonyyli-halogenidia, jolla on kaava R8S02Z, jossa Z on edellä määritelty, tai sylfonyylianhydridiä, jolla on kaava (R8S02)20, minkä jälkeen vaiheesta (A) , (B) , C) , (D) tai (E) 35 saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa eristetään 112484 7 farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi näin ollen 5 (A) Yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R3 on S02NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kuten edellä on määritelty, voidaan saada yhdisteestä, jolla on kaava (II), sulfonyy-lihalidivälituotteen kautta, jolla on kaava (III) :

O

ή, (III) so2z 10 jossa Z on halogeeni, edullisesti kloori, ja R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritelty kaavan (II) yhteydessä, saattamalla se reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 15 (IV): HNR6R7 (IV) ' .· jossa R6 ja R7 ovat kuten edellä on määritelty kaavan (I) yhteydessä. Reaktio toteutetaan yleensä ympäröivässä läm-i : 20 pötilassa, edullisesti liuottimen, esim. Ci-3-alkanolin, läsnä ollessa käyttäen yhdisteen (IV) noin 3-kertaista ylimäärää happosivutuotteen (HZ) puhdistamiseksi ja pipe-ratsiinin (R10 on H) tapauksessa bis-sulfonamidin muodos-···. tumisen minimoimiseksi.

25 Tiettyjä näistä yhdisteistä, joilla on kaava (I), jossa R10 on kuten edellä on määritelty, mutta ei vety, voidaan valmistaa suoraan vastaavasta 4-N-substituoimatto-.... masta piperatsiinianalogista, joka on prekursori, jossa 8 112/184 R10 on vety, käyttäen sopivia standardimaisia alkylointi-menetelmiä.

Kaavan (III) mukainen yhdiste on saatavissa yhdisteestä (II) käyttämällä tunnettuja menetelmiä S02Z-ryhmän 5 tuomiseksi bentseenirenkaaseen; esimerkiksi kun Z on kloori, kloorisulfonihapon ylimäärän toiminnan tuloksena lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta ympäröivään lämpötilaan.

Kun kaavan (I) mukaisen tarvittavan yhdisteen S02NR6R7-substituent ti sisältää C02R9-substituent in, jossa R9 10 on H, mainittu yhdiste saadaan mukavimmin vastaavasta es-teriprekursorista, so. yhdisteestä, jossa R9 on Ci_4-alkyy- li. Tämä voidaa yleisesti saada aikaan hapon katalysoiman tai emäksen katalysoiman hydrolyysin avulla tai spesifi -semmin protonolyysin avulla, esim. kun R9 on t-butyyli, 15 käyttämällä suolahappoa tai trifluorietikkahappoa. Tyypillinen emäksen katalysoima hydrolyysi käsittää alkalimetal-lihydroksidin, esim. natriumhydroksidin tai kaliumhydrok-sidin, käytön vesipitoisessa Ci-3-alkanoliliuotinväliainees-sa (edullisesti etanoliliuotinväliaineessa) lämpötilassa, 20 joka on ympäröivästä lämpötilasta reaktioseoksen palautus-jäähdytys1ämpöti1aan.

(B) Yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R3 on N02, voidaan saada kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä tyypilli-'. 1 sissä aromaattisissa nitrausolosuhteissa esim. käyttäen ' 25 väkevän typpihapon/väkevän rikkihapon yhdistelmää lämpöti lassa, joka on noin 0 °C:sta ympäröivään lämpötilaan.

; ; (C) Yhdiste, jolla on kaava (I) , jossa R3 on NH2, voidaan saada vastaavasta nitroareeniprekursorista, joka t on kuvattu edellä kohdassa (B) , käyttäen katalyyttistä ,·* 30 hydraus- tai pelkistysmenetelmää. Esimerkiksi hydraus voi- • daan toteuttaa käyttäen palladium-hiilellä- tai raney- nikkelikatalyyttiä sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, kun taas pelkistäminen voidaan toteuttaa käyt-täen tina(2)kloridin noin 5-kertaista ylimäärää sopivassa 9 112-:84 liuottimessa, kuten Ci-3-alkanolissa, esim. etanolissa, re-aktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.

(D) Yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R3 on NHCOR8, jossa R8 on kuten edellä on määritelty kaavan (I) yhteydes-5 sä, voidaan saada vastaavasta aminoareeniprekursorista, joka on kuvattu edellä kohdassa (C), asyloimalla joko asyylihalidilla, jolla on kaava R8COZ, jossa Z on kuten edellä on määritelty, tai happoanhydridillä, jolla on kaava (R8CO)20. Esimerkiksi edellisessä tapauksessa voidaan 10 käyttää enintään noin 50 %:n ylimäärää asyylihalidia sopivassa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa, sopivan hap-poakseptorin, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnä ollessa lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta ympäröivään lämpötilaan. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan toteuttaa 15 käyttäen pyridiiniä sekä liuottimena että happoakseptori-na. Jälkimmäisessä tapauksessa aminoareenin reaktio tarvittavan happoanhydridin enintään noin 50 %:n ylimäärän kanssa voidaan toteuttaa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä, noin 0 - 100 °C:n lämpötilassa.

20 (E) Yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R3 on NHS02R8 tai N(S02R8)2, jossa R8 on kuten edellä on määritelty kaavan (I) yhteydessä, voidaan saada vastaavasta aminoareeniprekursorista, joka on kuvattu edellä kohdassa (C) , sulfonyloi-,ϊ maila joko sulfonyylihalidin avulla, jolla on kaava R8S02Z, 25 jossa Z on kuten edellä on määritelty, tai sulfonianhydri- ; din avulla, jolla on kaava (R8S02)20, analogisesti suoraan > . edellä kohdassa (D) kuvattujen asylointimenetelmien kanssa.

Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava (V) : 30 *, Tcy% fiVS'V(V) H R1 10 1124S4 jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu kaavan (II) yhteydessä, käyttämällä tunnettuja syklisointimenetelmiä pyrimidinonirenkaan muodostamiseksi. Siten esimerkiksi syklisointi voidaan toteuttaa käsittelemällä yhdiste (V) 5 emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai kaliumkarbonaatilla mahdollisesti vetyperoksidin läsnä ollessa etanoli-vesiväliaineessa reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpöti-lassa.

Vaihtoehtoisissa syklisointimenetelmissä kaavan 10 (II) mukaisia yhdisteitä voidaan saada käsittelemällä yhdiste (V) joko polyfosforihapolla noin 140 °C:n lämpötilassa tai vedettömällä sinkkikloridilla noin 210 °C:n lämpötilassa .

Tarkoituksenmukaisemmin yhdiste, jolla on kaava 15 (II) , jossa R1 on CONR4R5 ja R4 ja R5 ovat kuten edellä on määritelty kaavan (I) yhteydessä, voidaan saada nitriili-prekursorista, so. vastaavasta yhdisteestä, jolla on kaava (II), jossa R1 on CN. Tämä voidaan saada aikaan hydrolysoimalla ensin nitriili karboksyylihapoksi, esim. käyttäen 20 natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia vesipitoisessa Ci-3-alkanoliliuotinväliaineessa (edullisesti etanoliliuo-tinväliaineessa) noin reaktioseoksen palautusjäähdytysläm-pötilassa. Seuraavaksi karboksyylihappo voidaan muuttaa tarvittavaksi amidiksi joko hapon asyylihalidivälituotteen : 25 tai hapon vaihtoehtoisesti aktivoidun muodon kautta, esi- : merkiksi kuten aminohapon kytkentämenetelmissä, tai esi- : merkiksi metyyliesteri- tai etyyliesterivälituotteen kaut ta. Esimerkiksi asyylikloridi voidaan muodostaa käyttäen oksalyylikloridia ja katalyyttistä määrää dimetyyli-30 formamidia dikloorimetaanissa ja sitten muuttaa se suoraan amidiksi amiinin avulla, jolla on kaava HNR4R5 (VI), stan-dardiolosuhteissa, tai happo voidaan aktivoida käyttäen karbodi-imidin/l-hydroksibentsotriatsolin yhdistelmää yhdisteen (VI) läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten 35 dikloorimetaanissa. Vaihtoehtoisesti metyyliesteri tai 112484 11 etyyliesteri voidaan syntetisoida korvaamalla yhdiste (VI) metanolilla tai etanolilla ja sitten muuttaa halutuksi amidiksi käsittelemällä se yhdisteen (VI) ylimäärällä pom-mireaktorissa noin 50 - 100 °C:n lämpötilassa.

5 Kun R1 on CONH2/ niin tällainen kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan saada suoraan mainitusta nitriiliprekurso-rista esim. käsittelemällä se 30-%:isella vetyperoksidin vesiliuoksella ja alkalimetallihydroksidilla (edullisesti natriumhydroksidilla) vesipitoisessa Ci_3-alkanoliliuotinvä- 10 liaineessa (edullisesti etanoliliuotinväliaineessa) suunnilleen reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.

Yhdiste, jolla on kaava (V), voidaan valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava (VII): h2noc^.n X) ™ h2n 15 R' jossa R1 on kuten edellä on määritelty kaavan (V) yhteydessä, saattamalla se reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VIII): : ' 20 R20 j^rc“ ™ : ' . jossa R2 ja Z ovat kuten edellä on määritelty kaavan (III) yhteydessä.

25 Reaktio toteutetaan yleensä käyttäen noin 1-2 ;;; ekvivalenttia yhdistettä (VIII) tertiaarisen amiinin, ku- '·; ten trietyyliamiinin tai pyridiinin, ylimäärän läsnä ol- lessa happosivutuotteen (HZ) puhdistajana, mahdollisesti ; katalyytin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnä olles- 112484 12 sa inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta ympäröivään lämpötilaan, reaktioajan ollessa 2-24 tuntia. Tarkoituksenmukaisuuden vuoksi pyridiiniä voidaan käyttää myös liuottimena.

5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan saada suo remmin yhdisteestä, jolla on kaava (IX): r2o

X/COZ

(Y (ix) R3 10 jossa R2, R3 ja Z ovat kuten edellä on määritelty, kun tällaiset asyylihalidit on helposti saatavissa, saattamalla se reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa ja sen jälkeen sulkemalla tuotteen rengas, kuten edellä on kuvattu. Tämä vaihtoehtoinen synteettinen tapa on selvästi tarkoituksen-15 mukainen vain, kun R3 on yhteensopiva reaktio-olosuhteiden kanssa, jotka vallitsevat kummassakin vaiheessa.

, Kaavan (VII) mukaiset 3-aminopyridiini-2-karboks- , amidit, kaavojen (VIII) ja (IX) mukaiset asyylihalidit ja ' ; välituotteet, joita käytetään erilaisten R3-substituenttien ;’·* 20 tuomiseksi kaavan (II) mukaisiin yhdisteisiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, voidaan saada, elleivät : ne ole kaupallisesti saatavissa tai niitä ei kuvata myö- , ’ hemmin, analogisesti menetelmien kanssa, jotka on kuvattu valmistusosassa, tai käyttäen tavanomaisia synteettisiä 25 menetelmiä orgaanisen kemian standardien oppikirjojen tai ; edeltävän kirjallisuuden mukaisesti helposti saatavista lähtöaineista käyttäen sopivia reagensseja ja reaktio-olosuhteita.

Lisäksi alan ammattimiehet ovat tietoisia muunnel-| 30 mistä ja vaihtoehdoista, joita voidaan soveltaa menetel- 112484 13 miin, jotka on kuvattu jäljempänä esimerkeissä ja valmis-tusosassa siten, että kaikki kaavan (I) määrittelemät yhdisteet ovat saatavissa.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttävät happoadditiosuolat, jotka sisältävät emäksisen keskuksen, voidaan myös valmistaa tavanomaisesti. Esimerkiksi vapaan emäksen liuos käsitellään sopivalla hapolla, joko puhtaana tai sopivassa liuottimessa, ja tulokseksi saatava suola eristetään joko suodattamalla tai haih-10 duttamalla reaktioliuotin tyhjössä. Farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat voidaan saada vastaavalla tavalla käsittelemällä kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuos sopivalla emäksellä. Molemmat suolatyypit voidaan muodostaa tai muuttaa keskenään käyttäen ioninvaihtotekniikkaa. 15 Tämän keksinnön yhdisteiden biologinen aktiivisuus määritettiin käyttäen seuraavia koemenetelmiä.

Fosfodiesteraasiaktiivisuus

Yhdisteiden affiniteetti fosfodiesteraaseihin cGMP ja cAMP PDE arvioidaan määrittämällä niiden IC5o-arvot (es-20 täjän konsentraatio, joka tarvitaan entsyymin aktiivisuuden estämiseksi 50-%:isesti). PDE-entsyymit eristetään ka-· niinin verihiutaleista ja rotan munuaisesta oleellisesti v,: käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa W. J.

. ; Thompson et ai., Biochem. , 10, 311 (1971) . Kalsiumis- ; 25 ta/kalmoduliinista (Ca/CAM)) riippumaton cGMP PDE -entsyy- ' mi ja cGMP-inhiboitu cAMP PDE -entsyymi saadaan kaniinin verihiutaleista, kun taas rotan munuaisen neljästä tärkeimmästä PDE-entsyymistä eristetään Ca/CAM-riippuvainen ,, , cGMP PDE (fraktio I) . Määritykset toteutetaan käyttäen 30 muunnelmaa W. J. Thompson'in ja M. M. Appleman'in "erä"- menetelmästä (Biochem., 18, 5228 (1979) . Näistä kokeista :: saadut tulokset osoittavat, että tämän keksinnön yhdisteet ovat Ca/CAM-riippumattoman cGMP PDE -entsyymin tehokkaita ja selektiivisiä estäjiä.

35 14 112484

Verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus Tämä arvioitiin määrittämällä yhdisteen kyky estää in vitro verihiutaleiden kasautumista, joka on verihiutaleita aktivoivan tekijän (PAF) aiheuttamaa, ja vahvistaa 5 guanylaattisyklaasin, kuten nitroprussidin ja EDRFm, ak-tivaattoreiden verihiutaleiden kasautumista estävää toimintaa in vitro. Pestyt verihiutaleet preparoidaan oleellisesti menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. F. Mustard et ai., Methods in Enzymol. , 169, 3 (1989), 10 ja kasautuminen määritetään käyttäen standardeja sameuden-mittausmenetelmiä, kuten on kuvattu julkaisussa G. V. R. Born, J. Physiol. (Lond), 162, 67P (1962).

Korkeaa verenpainetta estävä aktiivisuus Tämä määritettiin sen jälkeen, kun luonnostaan kor-15 kean verenpaineen omaaville rotille oli annettu laskimonsisäisesti tai suun kautta yhdistettä. Verenpaine rekisteröitiin kanyylin kautta, joka oli implantoitu joko tajuissaan olevien tai nukutettujen rottien päänvaltimoon.

Biologinen aktiivisuus 20 Seuraava taulukko kuvaa joidenkin keksinnön yhdis teiden aktiivisuutta in vitro.

• Taulukko ; : In vitro PDE-entsyymin estämistä koskevat tiedot: : ; 25 Selektiivisyys kalsium/kalmoduliinista (Ca/CAM) : · riippuvaisen cGMP PDE:n ja cGMP-inhiboidun cAMP PDE:n vä-

Iillä.

i 112484 15 _XCi0 (πΜ)_ Selektiivisyyssuhde

Esimerkki cGMP CAMP

5 1 21 19 000 904 2 26 13 000 500 4 5,6 7 600 1 357 5 14 8 300 592 3.0-----:- 7 918 11 000 1 122 9 1,2 220 183 12A 19 4 600 242 15 24 25 >100 000 >4 000

Turval1i suuspro f i i1i 20 Esimerkit 7 ja 9 on testattu käyttäen annoksia, jotka ovat vastaavasti enintään 0,1 mg/kg ja 1 mg/kg las-: kimonsisäisesti, esimerkit 1 ja 8 käyttäen annoksia, jotka : : ovat enintään 3 mg/kg i.d. ja esimerkki 3 käyttäen annok- : : siä, jotka ovat enintään 10 mg/kg i.d., koe-eläimenä ka- : 25 niini, havaitsematta harmillisia vaikutuksia.

: Annettavaksi ihmiselle sivulla 1 identifioitujen sairauksien hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi yhdisteen suun kautta annettavat annokset ovat yleensä 4 - 800 ,, mg päivittäin keskikokoisen aikuisen potilaan (70 kg) ta- ‘ 30 pauksessa. Siten tyypillistä aikuista potilasta varten yk- sittäiset tabletit tai kapselit sisältävät 2 - 400 mg ak- :: : tiivistä yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttä- vässä vehikkelissä tai kantajassa annettavaksi yhtenä tai useampana annoksena kerran tai useita kertoja päivässä.

35 Laskimonsisäiset, suuonteloon tai kielen alle annettavaksi 112484 16 tarkoitetut annokset sisältävät tyypillisesti 1 - 400 mg yhtä annosta kohden tarpeen mukaan. Käytännössä lääkäri määrää todellisen annostusohjeen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle, ja se voi vaihdella nimenomaisen po~ 5 tilaan iän, painon ja vasteen mukaan. Edellä mainitut annostukset ovat esimerkkejä keskimääräisestä tapauksesta, mutta voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annostuksen vaihtelualueet ovat hyväksi, ja tällaiset vaihtelualueet kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

10 Ihmisen hoitamiseksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksin, mutta yleensä ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu ottaen huomioon aiottu lääkkeen antotapa ja standardimainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun 15 kautta, suuonteloon tai kielen alle tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa tai ovuleissa (ovule) joko yksin tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriai-20 neita. Yhdisteet voidaan myös antaa ruiskeena ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, esimerkiksi laskimonsisäisesti, •‘ lihaksensisäisesti, ihonalaisesti tai sepelvaltimonsisäi- ; ; sesti. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti otettavaksi nii- tä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, . 25 joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi suoloja tai monosakkarideja, kuten mannitolia tai glukoosia, liuoksen ’ tekemiseksi isotoniseksi veren kanssa.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan saattaa farmaseuttisen koostumuksen muotoon, joka sisältää kaavan I 30 mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusai-! ! neen tai kantajan kanssa.

f ; Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti- , sesti hyväksyttävää suolaa tai farmaseuttista koostumusta, 35 joka sisältää jompaa kumpaa, voidaan käyttää lääketieteessä.

112484 17

Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai jompaa kumpaa sisältävää farmaseuttista koostumusta voidaan käyttää lääkkeen valmistamiseksi stabiilin, epästabiilin ja variantin (Prinz-5 metalin) rasitusrintakivun, korkean verenpaineen, keuhko-verenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan, ateroskleroosin, aivohalvauksen, perifeerisen verisuonitaudin hoitamiseksi, tilojen hoitamiseksi, joissa verisuonen avoimuus on vähentynyt, esimerkkinä postperkutaaninen transluminaalinen se-10 pelvaltimon angioplastia (post-PTCA), kroonisen astman, keuhkoputkitulehduksen, allergisen astman, allergisen nuhan, silmänpainetaudin ja tautien hoitamiseksi, joille on tunnusomaista suolen liikkuvuuden häiriöt, esimerkkinä ärtyneen suolen oireyhtymä (IBS).

15 Menetelmässä stabiilin, epästabiilin ja variantin (Prinzmetalin) rasitusrintakivun, korkean verenpaineen, keuhkoverenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan, ateroskleroosin, aivohalvauksen, perifeerisen verisuonitaudin hoitamiseksi ja estämiseksi, tilojen hoitamiseksi ja estämi-20 seksi, joissa verisuonen avoimuus on vähentynyt, esimerkkinä postperkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimon angioplastia (post-PTCA), kroonisen astman, keuhkoputkitulehduksen, allergisen astman, allergisen nuhan, silmänpainetaudin ja tautien hoitamiseksi ja ehkäisemiseksi, 25 joille on tunnusomaista suolen liikkuvuuden häiriöt, esimerkkinä ärtyneen suolen oireyhtymä (IBS), nisäkkäällä (mukaan luettuna ihminen), nisäkkäälle annetaan hoidollisesti tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai jompaa kumpaa 30 sisältävää farmaseuttista koostumusta.

Keksintö sisältää myös mitkä tahansa tässä julkais-; tut kaavojen (II) ja (III) mukaiset uudet välituotteet.

Seuraavat esimerkit ja valmistukset kuvaavat keksinnön yhdisteiden synteesejä ja niissä käytettävien väli-35 tuotteiden synteesejä. Yhdisteiden puhtautta valvottiin 112484 18 rutiininomaisesti ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla käyttäen Merck Kieselgel 60 F254 -levyjä. 1H-ydinmagneetti-set resonanssispektrit (NMR) rekisteröitiin käyttäen joko Nicolet QE-300- tai Bruker AC-300-spektrometriä ja ne oli-5 vat kaikissa tapauksissa yhdenmukaiset ehdotettujen rakenteiden kanssa.

Ympäröivä lämpötila tarkoittaa 20 - 25 °C.

Esimerkki 1 2- [2-etoksi-5-(2-morfolinoetyylisulfamoyyli)fenyy-10 li]-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni 2-(2-etoksifenyyli)-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4 (3H) -oni (valmistus 8; 1,09 g, 0,00353 mol) lisättiin annoksittain sekoitettavaan kloorisulfonihappoon (4 ml) typpi-ilmakehän alla 0 °C:n lämpötilassa. Seosta se-15 koitettiin ympäröivässä lämpötilassa 18 tunnin ajan ja sitten se lisättiin varovasti jäähän/veteen (100 g) . Tulokseksi saatu valkoinen sakka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja sitten dietyylieetterillä ja käytettiin puhdistamatta enempää.

20 Raaka sulfonyylikloridi (0,16 g, 0,0004 mol) lisät tiin sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 4 -(2-aminoetyy-: li)morfoliinia (0,156 g, 0,0012 mol) etanolissa (40 ml), . ja tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 18 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin tyhjös-... 25 sä, jäännös suspendoitiin kyllästettyyn natriumkarbonaatin vesiliuokseen (20 ml) ja tämä seos uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 20 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä ja tulokseksi saatu jäännös kromatografoitiin silikageelillä (4 g) käyt-30 täen metanolia dikloorimetaanissa eluointigradienttina (0 - 5 % metanolia) . Tuotteen triturointi dietyylieetterin ; ; kanssa tuotti otsikon yhdisteen kellertävänä kiinteänä aineena (0,05 g, 25 %) ; sulamispiste 165 - 166 °C.

Havaittu: C 57,34; H 6,15; N 13,57.

35 Yhdiste C24H31N5O5S edellyttää: 19 112484 C 57,46; H 6,23; N 13,96 %.

Seuraavat seitsemän yhdistettä saatiin samasta sulfonyylikloridista ja sopivasta amiinista käyttäen menetelmiä, jotka olivat samanlaisia kuin esimerkissä 1 kuva-5 tut.

Esimerkki 2 2- [2-etoksi-5-(4-metyyli-l-piperatsinyylisulfonyy-li)fenyyli]-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Saatiin käyttäen 1-metyylipiperatsiinia, saanto 70 %. 10 Sulamispiste 211 - 212 °C.

Havaittu: C 58,95; H 6,15; N 14,85.

C23H29N5O4S edellyttää: C 58,58; H 6,20; N 14,85 %. Esimerkki 3 2- [2-etoksi-5-(1-piperatsinyylisulfonyyli)fenyyli]-15 8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Saatiin käyttäen piperatsiinia, saanto 43 %. Sulamispiste 178 - 180 °C.

Havaittu: C 57,66; H 5,96; N 15,40.

C22H27N5O4S edellyttää: C 57,75; H 5,95; N 15,31 %.

20 Esimerkki 4 2-[2-etoksi-5-(4-etoksikarbonyylipiperidinosulfo-nyyli)fenyyli]-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Saatiin käyttäen etyyli-isopekotaattia, saanto 86 %.

: Sulamispiste 204 - 205 °C.

; 25 Havaittu: C 59,11; H 6,15; N 10,55.

: C26H32N406S edellyttää: C 59,08; H 6,10; N 10,60 %.

Esimerkki 5 2-[2-etoksi-5-(N-2-etoksikarbonyylietyyli-N-metyy-lisulfamoyyli)fenyyli]-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-30 4(3H)-oni

Saatiin käyttäen etyyli-3-(metyyliamino)propionaat-tia, saanto 67 %.

Sulamispiste 145 - 146 °C.

I, Havaittu: C 57,67; H 6,01; N 11,02.

35 C24H3oN406S edellyttää: C 57,36; H 6,02; N 11,15 %.

,n 1 12484 20

Esimerkki 6 2- [2-etoksi-5-(metyylisulfamoyyli)fenyyli]-8-n-pro-pyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Saatiin käyttäen metyyliamiinia (etanoliliuokses-5 sa), saanto 58 %.

Sulamispiste 216 - 219 °C.

Havaittu: C 56,81; H 5,68; N 13,52.

C19H22N4O4S edellyttää: C 56,70; H 5,51; N 13,92 %. Esimerkki 7 10 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyy- lisulfonyyli]fenyyli}-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Saatiin käyttäen 1-(2-hydroksietyyli)piperatsiinia, saanto 34 %.

15 Sulamispiste 187 - 188 °C.

Havaittu: C 57,84; H 6,19; N 13,64.

C24H31N5O5S edellyttää: C 57,46; H 6,23; N 13,96 %. Esimerkki 8 2-{2-etoksi-5-[2-(l-imidatsolidin-2-onyyli)etyyli-20 sulfamoyyli]fenyyli}-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni v ' Saatiin käyttäen 1-(2-aminoetyyli)imidatsolidin-2- : ; onia, saanto 44 %.

Sulamispiste 221 - 222 °C.

; 25 Havaittu: C 55,69; H 5,63; N 16,55.

C23H28N6O5S edellyttää: C 55,18; H 5,64; N 16,79 %. Esimerkki 9 2- [5- (4-karboksipiperidinosulfonyyli)-2-etoksife-. nyyli]- 8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni ; 30 Seosta, jossa oli 2-[2-etoksi-5-(4-etoksikarbonyy- lipiperidinosulfonyyli)fenyyli]-8-n-propyylipyrido[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)-onia (esimerkki 4; 0,55 g, 0,001 mol), ka-liumhydroksidia (0,146 g, 0,0026 mol) ja etanolia (35 ml), ’ . sekoitettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan, sitten sen 35 annettiin jäähtyä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jään- 112484 21 nös kromatografoitiin kahdesti ioninvaihtohartsin avulla (Bio-rad AG50W-X8 H+, 27,5 g) käyttäen eluointigradientti-na pyridiinia vedessä (2 - 50 % pyridiinia). Tuotteen kiteyttäminen vesipitoisesta etanolista tuotti otsikon yh-5 disteen värittömänä kiinteänä aineena (0,09 g, 8 %) ; sulamispiste 262 - 264 °C.

Havaittu: C 57,51; H 5,68; N 11,10.

C24H28N406S edellyttää: C 57,58; H 5,64; N 11,19 %.

Esimerkki 10 10 2-(2-etoksi-5-nitrofenyyli)- 8-n-propyylipyrido- [3,2d]pyrimidin-4(3H)-oni

Liuosta, jossa oli 2-(2-etoksifenyyli)-8-n-propyy-lipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onia (valmistus 8; 0,80 g, 0,0 02 6 mol) väkevän rikkihapon (5,4 ml) ja väkevän typpi -15 hapon (0,20 ml) seoksessa, sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 4,5 tunnin ajan. Sitten seos kaadettiin varovasti sekoitettavaan jään/veden seokseen (50 g) ja tulokseksi saatu seos uutettiin metanolin ja dikloorimetaanin seoksella (1:9, 3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, 20 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista/metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste kellertävänä kiinteänä aineena (0,71 g, 77 %) , sulamispiste 257 - 259 °C.

Havaittu: C 61,28, H 5,11, N 15,60.

; 25 C18H18N4O4 edellyttää: C 61,01, H 5,12, N 15,81 %.

Esimerkki 11 2-(5-amino-2-etoksifenyyli)-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Tina(2)klorididihydraattia (2,48 g, 0,011 mol) li-30 sättiin sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 2- (2-etoksi-5-nitrotenyyli)-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onia (esimerkki 10, 0,78 g, 0,0022 mol) etanolissa (10 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, sen annettiin jäähtyä, se tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 11 35 lisäämällä 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja 112484 22 sitten uutettiin metanolilla/dikloorimetaanilla (1:9, 3 x 50 ml) . Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös kromato-grafoitiin silikageelin (12 g) avulla käyttäen eluointi-5 gradienttina metanolia dikloorimetaanissa (0 - 2 % me- tanolia). Tuotteen triturointi heksaanilla/etyyliasetaa-tilla tuotti otsikon yhdisteen värittömänä kiinteänä aineena (0,51 g, 71 %) , sulamispiste 156 - 158 °C.

Havaittu: C 66,61, H 6,20, N 17,14.

10 C18H20N4O2 edellyttää: C 66,65; H 6,22; N 17,27 %.

Esimerkit 12 & 12A

2- {2-etoksi-5-[(bis-3-pyridyylisulfonyyli)amino]fe-nyyli}-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni ja 2 - [2-etoksi- 5 -(3-pyridyylisulfonyyliamino)fenyyli]- 8 - n- 15 propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni 3- pyridyylisulfonyylikloridia (0,201 g, 0,00113 mol) lisättiin sekoitettavaan seokseen, jossa oli 2-(5-amino-2-etoksifenyyli)-8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onia (esimerkki 11; 0,25 g, 0,00077 mol) ja pyridii- 20 nia (5 ml), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 12 päivän ajan ja sitten se lisät-: tiin veteen (50 ml). Tulokseksi saatu liuos tehtiin happa- / maksi pH-arvoon 1 2 N suolahapolla ja sitten se uutettiin metanolilla/dikloorimetaanilla (1:9, 3 x 50 ml). Yhdiste- 25 tyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla (12 g) käyttäen eluointigradienttina metanolia dikloorimetaanissa (0 - 2 % metanolia). Tuotteen kiteyttäminen etyyliasetaa-tista/metanolista tuotti ensimmäisen otsikon yhdisteen 30 kellertävänä kiinteänä aineena (0,123 g, 34 %), sulamis-piste 242 - 243 °C.

Havaittu: C 55,50, H 4,60, N 13,60.

C28H26N606S2 edellyttää: C 55,43, H 4,32, N 13,85 %.

. Vesipitoinen faasi uutettiin lisäksi metanolil- , 35 la/dikloorimetaanilla (1:9, 3 x 50 ml) ja yhdistetyt uut- 112484 23 teet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatografia silikageelin (12 g) avulla käyttäen eluointigradienttina metanolia dikloorimetaanissa (2 - 5 % metanolia) ja sen jälkeen tuotteen kiteyttäminen etyyli -5 asetaatista/metanolista tuottivat toisen otsikon yhdisteen valkoisena kiinteänä aineena (0,104 g, 29 %) , sulamispiste 229 - 231 °C.

Havaittu: C 59,65, H 5,14, N 14,75.

C23H23N5O4S edellyttää: C 59,34, H 4,98, N 15,04.

10 Esimerkki 13 2-[2-etoksi-5-(2-propyylisulfonyyliamino)fenyyli]- 8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen 2-propyyli-sulfonyylikloridia noudattaen esimerkin 12 menetelmää ja 15 saatiin valkoisena kiinteänä aineena (55 %) , sulamispiste 207 - 210 °C.

Havaittu: C 58,32, H 6,06, N 12,81.

C21H2SN4O4S edellyttää: C 58,59, H 6,09, N 13,01 %.

Esimerkki 14 20 2- [2-etoksi-5-(4-metyyli-1-piperatsinyylisulfonyy- li)fenyyli]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni 2 -(2 -etoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onia (valmistus 10; 1,2 g, 0,0045 mol) lisättiin annoksit-1 tain sekoitettavaan kloorisulfonihappoon (6 ml) typpi-il- 25 makehän alla 0 °C:n lämpötilassa. Seosta sekoitettiin ym-I : päröivässä lämpötilassa 18 tunnin ajan ja sitten se lisät- tiin varovasti j äähän/veteen (100 g). Tulokseksi saadun liuoksen pH saatettiin arvoon 5 lisäämällä kyllästettyä v. natriumkarbonaatin vesiliuosta ja sitten liuos uutettiin .*·, 30 dikloorimetaanilla/metanolilla (9:1, 3 x 150 ml). Orgaani- ·’ set fraktiot yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdu- ‘7,· tettiin tyhjössä, jolloin saatiin sulfonyylikloridi, joka käytettiin puhdistamatta enempää.

. Raaka sulf onyylikloridi (0,55 g, 0,0015 mol) lisät- 35 tiin sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 1-metyylipiperat- 112484 24 siinia (0,45 g, 0,0045 mol) etanolissa (10 ml), ja tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelin (10 g) avulla eluoiden 5 seoksella, jossa oli dikloorimetaania/metanolia/O,880 am-moniakkiliuosta (95:5:1). Tuotteen kiteyttäminen etyyli-asetaatista/metanolista tuotti otsikon yhdisteen valkoisena kiinteänä aineena (0,325 g, 51 %) , sulamispiste 212 -215 °C.

10 Havaittu: C 56,03, H 5,44, N 16,55.

C20H23N5O4S edellyttää: C 55,93, H 5,40, N 16,31 %.

Seuraavat neljä yhdistettä saatiin samasta sulfo-nyylikloridista ja sopivasta amiinista käyttäen menetelmiä, jotka olivat vastaavia kuin esimerkissä 14 kuvatut.

15 Esimerkki 15 2 -{2-etoksi-5-[(bis-2-hydroksietyyli)sulfamoyyli]-fenyyli}pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Saatiin käyttäen dietanoliamiinia, saanto 37 %.

Sulamispiste 223 - 225 °C.

20 Havaittu: C 52,26, H 4,97, N 13,00.

C19H22N4OSS edellyttää: C 52,52, H 5,10, N 12,96 %.

Esimerkki 16 2-{2-etoksi-5-[(2-pyridyylimetyyli)sulfamoyyli]fe-nyyli}pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni ; 25 Saatiin käyttäen 2-aminometyylipyridiinia, saanto : 50 %.

. Sulamispiste 230 - 231 °C.

Havaittu: C 57,64, H 4,42, N 16,22.

C2iHi9N504S edellyttää: C 57,66, H 4,38, N 16,01 %.

3 0 Esimerkki 17 2-{2-etoksi-5-[(5-isoksatsolin-3-onyylimetyyli)sul-: ·, f amoyyli] f enyyli}pyrido [3,2 - d] pyrimidin-4 (3H) -oni 1Saatiin käyttäen muskimolihydraattia, saanto 32 %.

Sulamispiste määrittelemätön (amorfinen jähmeä ai- , 35 ne).

25 1 12484

Rf 0,40 (dikloorimetaani/metanoli/jääetikka, 90:10:1) .

Havaittu: C 51,01, H 3,86, N 15,49.

Ci9Hi7N506S edellyttää: C 51,46, H 3,86, N 15,79 %.

5 Esimerkki 18 2-[5-(5-amino-3-hydroksi-l-pyratsolyylisulfonyyli)-2-etoksifenyyli]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Saatiin käyttäen 3-amino-5-hydroksipyratsolia, saanto 34 %.

10 Sulamispiste: 246 - 249 °C.

Havaittu: C 50,69, H 3,70, N 19,28.

CisHieNeOsS edellyttää: C 50,46, H 3,76, N 19,62 %. Esimerkki 19 2 -(2-etoksi-5-nitrofenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-15 4(3H)-oni

Sekoitettava liuos, jossa oli 2 -(2-etoksifenyyli)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onia (valmistus 10; 1,4 g, 0,0052 mol) väkevässä rikkihapossa (11 ml) 0 °C:n lämpötilassa, käsiteteltiin tipoittain väkevällä typpihapolla 20 (0,4 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäröivään lämpötilaan, sitä sekoitettiin vielä 18 tuntia, sitten se * lisättiin tipoittain jään/veden seokseen (70 g). Tuloksek- : si saatu sakka kerättiin talteen suodattamalla, kuivattiin : tyhjössä ja kiteytettiin sitten asetonitriilistä, jolloin : 25 saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä ainee- : na (0,22 g, 86 %), sulamispiste 251 - 254 °C.

Havaittu: C 57,69, H 3,87, N 17,94.

C15H12N4O4 edellyttää: C 57,41, H 3,82, N 18,37 %. Esimerkki 20 30 2-(5-amino-2-etoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin- !' 4(3H)-oni

Sekoitettavaa seosta, jossa oli 2-(2-etoksi-5-nit-: : rofenyyli) pyrido [3,2-d] pyrimidin-4 (3H) -onia (esimerkki 19,- ’ ; 1,1 g, 0,00353 mol), tina(2)klorididihydraattia (4,0 g, 35 0,0177 mol) ja etanolia (15 ml), kuumennettiin palautus- 26 1 12484 jäähdyttäen 4 tunnin ajan. Tulokseksi saadun seoksen annettiin jäähtyä, se laimennettiin vedellä (15 ml) , sen pH säädettiin arvoon 8 2 N natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla, sitä ravistettiin voimakkaasti dikloorimetaanin 5 (30 ml) kanssa ja sitten tämä seos suodatettiin. Vesipi toinen faasi erotettiin ja uutettiin vielä dikloorime-taanilla (2 x 30 ml) ja sitten orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Tuotteen kiteyttäminen asetonitriilistä tuotti otsikon yh-10 disteen hydratoituna keltaisena kiinteänä aineena (0,72 g, 72 %), sulamispiste 208 - 210 °C.

Havaittu: C 62,88, H 4,88, N 19,67.

C15H14N4O2.0,25 H20 edellyttää: C 62,81; H 5,10, N

19,54 %.

15 Esimerkki 21 2-[2-etoksi-5-(2-propyylisulfonyyliamino)fenyyli]-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen 2-propyyli-sulfonyylikloridia ja 2 -(5-amino-2-etoksifenyyli)pyrido-20 [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onia (esimerkki 20) noudattaen esi merkin 12 menetelmää ja saatiin hydratoituna kiinteänä ai-: neena (59 %), sulamispiste 211 - 213 °C.

: Havaittu: C 54,98, H 5,07, N 14,21.

C18H20N4O4S · 0,25 H20 edellyttää: C 55,02, H 5,26, N

: 25 14,26 %.

, Esimerkki 22 2-(5-isobutyryyliamino-2-etoksifenyyli)pyrido[3,2- d]pyrimidin-4(3H)-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen isobutyryy-30 likloridia ja 2-(5-amino-2-etoksifenyyli)pyrido[3,2-d]-"···' pyrimidin-4 (3H)-onia (esimerkki 20) noudattaen esimerkin : ; ; 12 menetelmää ja saatiin valkoisena kiinteänä aineena (80 %), I'1'; sulamispiste 256 - 259 °C.

* , Havaittu: C 64,48, H 5,86, N 15,75.

^ 35 C19H20N4O3S edellyttää: C 64,76, H 5,72, N 15,90 %.

27 1 12484

Esimerkki 23 8-syaani-2-[2-etoksi-5-(1-piperatsinyylisulfonyy-li)fenyyli]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin 8-syaani-2-(2-etoksi-5 fenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onista (valmistus 14) ja piperatsiinista noudattaen esimerkin 1 menetelmää ja saatiin kellertävänä kiinteänä aineena (22 %), sulamispiste 172 - 175 °C.

Havaittu: C 54,09, H 4,70, N 18,71.

10 C20H20N6O4S edellyttää: C 54,53, H 4,58, N 19,08 %.

Esimerkki 24 8-syaani-2-[2-etoksi-5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli-sulfonyyli)fenyyli]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin 8-syaani-2-(2-etoksi-15 fenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onista (valmistus 14) ja 1-metyylipiperatsiinista noudattaen esimerkin 1 menetelmää ja saatiin kellertävänä kiinteänä aineena (8 %), sulamispiste 239 - 240 °C.

Havaittu: C 55,61, H 4,93, N 18,60.

20 C2iH22N604S edellyttää: C 55,49, H 4,88, N 18,49 %.

Esimerkki 25 8-karbamoyy1i-2 -[2-etoksi-5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli sulfonyyli) fenyyli]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin 8-karbamoyyli-2-(2-25 etoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onista (valmistus 16) ja 1-metyylipiperatsiinista noudattaen esimerkin 1 menetelmää ja saatiin solvatoituna valkoisena jauheena (13 %), sulamispiste 237 - 238 °C.

Havaittu: C 49,86, H 4,93, N 16,14.

·. 30 C2iH24N6O5S-0,60 CH2CI2 edellyttää: C 49,69, H 4,75, N 16,12 %.

Valmistus 1

Dietyyli-4-n-propyylipyridiini-2,3-dikarboksylaatti

Liuosta, jossa oli dietyyli-3-kloori-2-oksosukki-. 35 naattia (137,4 g, 0,69 mol), heksen-2-aalia (72,5 g, 0,74 28 1 12484 mol) ja ammoniumsulfamaattia (190,2 g, 1,66 mol) etanolissa (450 ml) , sekoitettiin palautusjäähdyttäen 36 tunnin ajan ja sitten se suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, tulokseksi saatu jäännös liuotettiin veteen (500 5 ml) ja tämä liuos uutettiin etyyliasetaatilla (6 x 500 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten tulokseksi saatu jäännös kromatografoitiin silikageelin (50 g) avulla käyttäen elu-ointigradienttina etyyliasetaattia heksaanissa (0 - 20 % 10 etyyliasetaattia), jolloin saatiin otsikon yhdiste oranssinvärisenä öljynä (34,1 g, 21 %) . Rf 0,20 (etyyliasetaat-ti/heksaani, 20:80).

Valmistus 2 4-n-propyylipyridiini-2,3-dikarboksamidi 15 Seosta, jossa oli nestemäistä ammoniakkia (40 ml) ja dietyyli-4-n-propyylipyridiini-2,3-dikarboksylaattia (valmistus 1; 2,0 g, 0,0075 mol), kuumennettiin autoklaavissa 100 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan ja sitten sen annettiin jäähtyä. Ammoniakin annettiin haihtua, sitten 20 jäännös tislattiin atseotrooppisesti metanolin kanssa ja kiteytettiin etyyliasetaatista/metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena (0,1 g, 6,4 %), sulamispiste 178 - 179 °C.

Havaittu: C 57,73, H 6,45, N 19,85.

: 25 C10H13N3O2 edellyttää: C 57,96, H 6,32, N 20,28 %.

; Valmistus 3 7-n-propyyli-4-atsaftaali-imidi

Sekoitettavaa liuosta, jossa oli 4-n-propyylipyri-diini-2,3-dikarboksamidia (valmistus 2; 0,1 g, 0,00048 30 mol) N,N-dimetyyliasetamidissa (10 ml) , kuumennettiin • 160 °C:n lämpötilassa 5 tunnin ajan ja sitten liuotin ' haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatogra- foimalla silikageelin (5 g) avulla eluoiden liuoksella, ·;·>' jossa oli 3 % metanolia dikloorimetaanissa, sitten kiteyt- — 35 tämällä etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste 29 1 12484 vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,014 g, 15 %) , sulamispiste 163 - 165 °C.

Havaittu: C 63,41, H 5,35, N 15,04.

C10H10N2O2 edellyttää: C 63,15, H 5,30, N 14,73 %.

5 Valmistus 4 3-amino-4-n-propyylipyridiini-2-karboksyylihappo

Sekoitettava liuos, jossa oli 7-n-propyyli-4-atsa-ftaali-imidiä (valmistus 3; 1,9 g, 0,010 mol) natriumhyd- roksidin vesiliuoksessa (2,8 g, 0,07 mol NaOH:a 30 ml:ssa 10 vettä), käsiteltiin natriumhypokloriitin vesiliuoksella (5 ml, 0,010 mol). Tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 80 °C:n lämpötilassa 0,5 tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi laimealla rikkihapolla (50 %, 2 ml) . Saatu suspensio suodatettiin ja näin saatu kiinteä 15 aine kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kellertävänä kiinteänä aineena (0,38 g, 21 %) , sulamispiste 185 - 188 °C.

Havaittu: C 59,34, H 6,63, N 15,35.

C9H12N2O2 edellyttää: C 59,98, H 6,71, N 15,55 %.

2 0 Valmistus 5

Etyyli-3-amino-4-n-propyylipyridiini-2-karboksy- laatti 3-amino-4-n-propyylipyridiini-2-karboksyylihappo (valmistus 4; 0,36 g, 0,002 mol) lisättiin sekoitettavaan ’ ’ 25 seokseen, jossa oli kesiumkarbonaattia (0,325 g, 0,001 : mol) vedessä (20 ml) , sitten tämä seos haihdutettiin tyh- : jössä ja jäännös tislattiin atseotrooppisesti dimetyyli- formamidin (2 x 20 ml) kanssa. Tulokseksi saatu kesiumsuo-la suspendoitiin dimetyyliformamidiin (3 ml) ja sekoitet-30 tava suspensio käsiteltiin sitten tipoittain etyylijodi-dilla (0,17 ml, 0,0021 mol). Sitten vielä 0,25 tunnin ku-luttua liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin ’··*' veden (2 0 ml) ja etyyliasetaatin (2 0 ml) kesken. Orgaani- ’;’1; nen faasi pestiin vedellä (10 ml), kuivattiin (MgS04) ja •I··' 35 haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös kiteytettiin aseto- 30 1 12484 nista/heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste kellertävänä kiinteänä aineena (0,35 g, 84 %) , sulamispiste 93 -96 °C.

Havaittu: C 63,39, H 7,73, N 13,39.

5 C11H16N2O2 edellyttää: C 63,44, H 7,74, N 13,45 %.

Valmistus 6 3 -amino-4-n-propyy1ipyridiini-2 -karboksamidi

Seosta, jossa oli etyyli-3-amino-4-n-propyylipyri-diini-2-karboksylaattia (valmistus 5; 7,4 g, 0,035 mol) ja 10 nestemäistä ammoniakkia (60 ml) , kuumennettiin autoklaavissa 100 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä ja ammoniakin haihtua, sitten jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena (4,84 g, 76 %), sulamispiste 15 139 - 141 °C.

Havaittu: C 60,32, H 7,27, N 23,56.

C9H13N3O edellyttää: C 60,31, H 7,31, N 23,45 %.

Valmistus 7 3-(2-etoksibentsoyyliamino)-4-n-propyylipyridiini-20 2-karboksamidi ;·. 2-etoksibentsoyylikloridia (2,96 g, 0,016 mol) li sättiin tipoittain sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 3-amino-4-n-propyylipyridiini-2-karboksamidia (valmistus 6, 1,43 g, 0,008 mol) pyridiinissa (40 ml) 0 °C:n lämpöti-25 lassa. Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 4 tunnin ajan ja sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml), liuos pestiin kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella (100 ml) ja vesipitoinen faasi pestiin sitten dikloorimetaanil-; 30 la (2 x 25 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös puhdis- • · » ;;; tettiin kromatograf oimalla silikageelin (15 g) avulla *;*’ käyttäen eluointigradienttina metanolia dikloorimetaanissa J": (0 - 3 % metanolia) ja sen jälkeen kiteyttämällä etyyli- 31 1 12484 asetaatista, jolloin saatiin tuote vaaleanruskeana kiinteänä aineena (1,36 g, 60 %) , 129 - 131 °C.

Havaittu: C 66,29, H 6,53, N 12,78.

C18H21N3O3 edellyttää: C 66,04, H 6,47, N 12,84 %.

5 Valmistus 8 2 -(2-etoksifenyyli)- 8-n-propyylipyrido[3,2-d]pyr-imidin-4(3H)-oni

Seosta, jossa oli 3-(2-etoksibentsoyyliamino)-4-n-propyylipyridiini-2-karboksamidia (valmistus 7; 1,52 g, 10 0,0046 mol) ja vedetöntä sinkkikloridia (1,88 g, 0,014 mol), kuumennettiin 210 °C:n lämpötilassa 0,25 tunnin ajan. Jäähtynyt seos liuotettiin metanoliin (20 ml) ja tämä liuos kaadettiin dinatriumetyleenidiamiinitetraetikka-hapon vesiliuokseen (10,3 g 200 ml:ssa vettä). Tulokseksi 15 saatu seos tehtiin emäksiseksi kyllästetyn natriumkarbonaatin vesiliuoksen (20 ml) avulla, sitten se uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 60 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 20 otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,92 g, , 65 %), sulamispiste 134 - 137 °C.

Havaittu: C 69,69, H 6,27, N 13,54.

C18H19N3O2 edellyttää: C 69,88, H 6,19, N 13,58 %.

Valmistus 9 25 3-(2-etoksibentsoyyliamino) pyridiini-2-karboksamidi • [ Otsikon yhdiste valmistettiin 2-etoksibentsoyyli- : ; ; kloridista ja 3-aminopyridiini-2-karboksamidista (J. Chem.

Soc. , 1956, 1045) noudattaen valmistuksen 7 menetelmää ja :'.'· saatiin kellertävänä kiinteänä aineena (100 %) , sulamis- .·*·’. 30 piste 172 - 177 °C.

’·* Havaittu: C 62,91, H 5,30, N 14,51.

*:. Ci5H15N303 edellyttää: C 63,15, H 5,30, N 14,73 %.

» i 32 1 12484

Valmistus 10 2 -(2-etoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)- oni

Otsikon yhdiste valmistettiin 3 -(2-etoksibentso-5 yyliamino)pyridiini-2-karboksamidista (valmistus 9) noudattaen valmistuksen 8 menetelmää ja saatiin kellertävänä kiinteänä aineena (56 %) , sulamispiste 184 - 187 °C.

Havaittu: C 67,24, H 4,87, N 15,76.

C15H13N3O2 edellyttää: C 67,40, H 4,90, N 15,72 %.

10 Valmistus 11

Etyyli-3 -amino-4 -syaanipyridiini-2 -karboksylaatti

Sekoitettavaa liuosta, jossa oli etyyli-2-syaani -2 -(formyyliamino)asetaattia (J. Org . Chem., 44, 3835 (1979); 0,47 g, 0,003 mol), akryylinitriiliä (1,2 ml, 15 0,018 mol) ja trifluorietikkahappoa (0,02 ml, 0,0003 mol) 1,2-dikloorietaanissa (4 ml), kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 3 päivän ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jäännös liuotettiin dikloorimetääniin (30 ml) ja tulokseksi saatu liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikar-20 bonaatin vesiliuoksella (30 ml) . Vesipitoinen faasi pes-. tiin dikloorimetaanilla (30 ml) ja orgaaniset liuokset yh distettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä.

' Jäännöksen kromatografia käyttäen silikageeliä (12 g) ja eluoiden dikloorimetaanilla/metanolilla (100:1) ja sen * 25 jälkeen kiteyttäminen asetonista/heksaanista tuottivat • otsikon yhdisteen värittömänä kiinteänä aineena (0,12 g, : 21 %), sulamispiste 114 - 116 °C.

Havaittu: C 56,89, H 4,75, N 22,08.

C9H9N3O2 edellyttää: C 56,54, H 4,75, N 21,98 %.

1", 30 Valmistus 12 3 -amino-4-syaanipyridiini-2 -karboksamidi l »

Seosta, jossa oli nestemäistä ammoniakkia (30 ml) ' ja etyyli-3-amino-4-syaanipyridiini-2-karboksylaattia · (valmistus 11; 2,8 g, 0,0147 mol), kuumennettiin 100 °C: n ; 35 lämpötilassa autoklaavissa 18 tunnin ajan. Ammoniakin an- 33 1 12 4 8 4 nettiin haihtua ja tulokseksi saatu tuote kiteyttiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste kellertävänä kiinteänä aineena (2,2 g, 94 %), sulamispiste >310 °C.

Havaittu: C 51,84, H 3,69, N 34,30.

5 C7H6N40 edellyttää: C 51,85, H 3,73, N 34,56 %.

Valmistus 13 4-syaani-3 -(2-etoksibentsoyyliamino)pyridiini-2-karboks amidi

Otsikon yhdiste valmistettiin 2-etoksibentsoyyli-10 kloridista ja 3-amino-4-syaanipyridiini-2-karboksamidista (valmistus 12) noudattaen valmistuksen 7 menetelmää ja saatiin värittömänä kiinteänä aineena (6,2 %), sulamispiste 150 - 152 °C.

Havaittu: C 61,99, H 4,62, N 17,84.

15 C16H14N4O3 edellyttää: C 61,93, H 4,55, N 18,06 %.

Valmistus 14 8-syaani-2 - (2 -etoksi fenyy1i)pyrido[3,2 -d]pyrimidin-4(3H)-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin 4-syaani-3-(2-etoksi-20 bentsoyyliamino)pyridiini-2-karboksamidista (valmistus 13) . noudattaen valmistuksen 8 menetelmää ja saatiin valkoisena kiinteänä aineena (54 %), sulamispiste 255 - 256 °C.

;* Havaittu: C 66,03, H 4,10, N 19,08.

C16H12N4O2 edellyttää: C 65,75, H 4,14, N 19,17 %.

.· 2 5 Valmistus 15 • 8-karbamoyyli-2-(2-etoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyr- : imidin-4(3H)-oni

Lisättiin 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (0,5 ml) sekoitettavaan natriumhydroksidin vesiliuokseen 30 (1 M, 40 ml) ja sen jälkeen 8-syaani-2-(2-etoksifenyyli)- pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onia (valmistus 14; 0,2 g, 0,00068 mol) ja etanolia (2 ml). Seosta kuumennettiin pa- * lautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, sen annettiin jäähtyä, se j tehtiin happamaksi 1 N suolahapon avulla ja sitten se uu- 35 tettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (10:1, 34 1 1 2484 5 x 50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset fraktiot haihdutettiin tyhjössä ja tulokseksi saatu jäännös trituroitiin etanolin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena (0,152 g, 72 %) , sulamispiste 295 - 297 °C.

5 Havaittu: C 61,65, H 4,56, N 17,61.

C16H14N4O3 edellyttää: C 61,93, H 4,55, N 18,06 %.

Claims

35 1 12484

1. Menetelmä 2 -(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]- pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisen valmistamiseksi, joilla on 5 kaava (I) O R20 hn"AV'n·^ έη*τ R3 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin mainitussa kaavassa 10 R1 on H, Ci-4-alkyyli, CN tai CONR4R5; R2 on C2-4-alkyyli; R3 on S02NR6R7, N02, NH2, NHCOR8, NHS02R8 tai N(S02R8)2; jolloin R4 ja R5 on kumpikin valittu toisistaan riippumatta 15 vedystä ja C1_4-alkyylistä; R6 ja R7 on kumpikin valittu toisistaan riippumatta vedystä ja C^-alkyylistä, joka on mahdollisesti substitu-oitu C02R9-ryhmällä, OH-ryhmällä, pyridyylillä, 5-isoksat-' ’ solin-3-onyylillä, morfolinolla tai l-imidatsolidin-2- • 20 onyylillä; tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, : johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, 1-pyratsolyyli- tai 4-(NR10)-1-piperatsinyyli-ryhmän, jolloin mikä tahansa mainituista ryhmistä voi olla , mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substi- 5 25 tuentilla, joka on valittu Ci-4-alkyylistä, C02R9-ryhmästä, ‘NH2-ryhmästä ja OH-ryhmästä; R8 on Ci-4-alkyyli tai pyridyyli; ·;·; R9 on H tai Ci-4-alkyyli; ja ,,,.· R10 on H, Ci-4-alkyyli tai (hydroksi) C2.3-alkyyli, 30 tunnettu siitä, että ,, 112484 (A) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on S02NR6R7, jossa R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, O <y-Ji 5 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy liittämään kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen S02Z-ryhmän, minkä jälkeen näin saatu 10 kaavan (III) mukainen sulfonyylihalogenidi, O RsO (Ij (in) : S02Z ; ; jossa Z on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan R6R7NH ; 15 mukaisen amiinin kanssa; minkä jälkeen haluttaessa sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R9 on H, näin saadulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jossa R1 on Ci-C4-alkyyli, suoritetaan hapon tai emäksen kata- '2 0 lysoima hydrolyysi tai protonolyysi; tai ! : ' (B) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on N02, kaavan (II) mukainen yhdiste nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nit- » : rausolosuhteissa; tai 25 (C) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on NH2, kaavan (II) mukainen 37 11Z 4 8 4 yhdiste nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nitrausolosuhteissa ja sen jälkeen näin saatu nitroyhdiste hydrataan katalyyttisesti tai pelkistetään; tai (D) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joissa R3 on NHCOR8, jossa R8 merkitsee samaa kuin edellä, kaavan (II) mukainen yhdiste nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nitrausolosuhteissa, sen jälkeen näin saatu nitroyhdiste hydrataan katalyyttisesti tai pelkistetään, minkä jälkeen näin saatu aminoyhdiste 10 asyloidaan käyttäen asyylihalogenidia, jolla on kaava RsC0Z, jossa Z on edellä määritelty, tai happoanhydridiä, jolla on kaava (R8C0)20; tai (E) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on NHS02R8 tai N(S02R8)2, joissa

15 R8 on edellä määritelty, kaavan (II) mukainen yhdiste nitrataan nitrausaineella aromaattisissa nitrausolosuhteissa, näin saatu nitroyhdiste hydrataan kata-lyyttisesti tai pelkistetään, minkä jälkeen näin saatu aminoyhdiste sylfonyloidaan käyttäen sulfonyyli-20 halogenidia, jolla on kaava R8S02Z, jossa Z on edellä määritelty, tai sylfonyylianhydridiä, jolla on kaava : (R8S02)20, ' minkä jälkeen vaiheesta (A) , (B) , C) , (D) tai (E) ' saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa eristetään : 25 farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai muutetaan : farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on H, n-propyyli, CN tai ·. , C0NH2; R2 on etyyli; R3 on S02NR6R7, N02, NH2, NHCOCH (CH3) 2,

30 NHS02CH (CH3) 2, NHS02 (3-pyridyyli) tai. N [S02 (3-pyridyyli) ] 2; R6 on H, metyyli tai 2-hydroksietyyli; R7 on metyyli, joka ·,·,>' on substituoitu mahdollisesti 2-pyridyylillä tai 5-isok- satsolin-3-onyylillä, tai etyyli, joka on 2-substituoitu ,ii;; OH-ryhmällä, C02CH2CH3-ryhmällä, morfolinolla tai 1-imidat- 35 solidin-2-onyylillä, tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä typ- piatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, (4-C02R9)pi- 38 1 12484 peridinoryhmän, 5-amino-3-hydroksi-l-pyratsolyyliryhmän tai 4-(NR10)-1-piperatsinyyliryhmän; R9 on H tai etyyli; ja R10 on H, metyyli tai 2-hydroksietyyli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R1 on n-propyyli tai CN; R2 on etyyli; R3 on S02NR6R7, NHS02CH (CH3) 2, NHS02 (3-pyridyyli) tai N [S02 (3-pyridyyli) ] 2; R6 on H tai metyyli; R7 on metyyli, tai etyyli, joka on 2-substituoitu C02CH2CH3-ryhmällä mor-folinolla tai l-imidatsolidin-2-onyylillä, tai R6 ja R7 10 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, (4-C02R9) piperidinoryhmän tai 4-(NR10)-1-piperatsinyyliryhmän; R9 on H tai etyyli; ja R10 on H, metyyli tai 2-hydroksietyyli.

4. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen välituotteena 15 patenttivaatimuksen 1 mukaisen menetelmän vaiheessa (A) , tunnettu siitä, että sillä on kaava (III) : O R20 iiV«V • l!J Rl (III) SOjZ 2. jossa Z on halogeeni ja R1 ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.

5. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on , . kaava (II): o ΐ ιΥ'Υ : 25 jossa R1 ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, sillä ehdolla, että kun R1 on H, niin R2 ei ole propyyli. 112484 39

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-[2-etoksi-5-(4-etoksi-karbonyylipiperidinosulfonyyli)fenyyli]-8-n-propyylipyrido- 5 [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-oni.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-[5-(4-karboksipiperidinosul- fonyyli)-2-etoksifenyyli]-8-n-propyylipyrido [3,2-d] pyrimidin- 10 4(3H)-oni.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-{2-etoksi-5-[4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsinyylisulfonyyli]fenyyli}-8-n-propyyli-pyrido[3,2- 15 d]pyrimidin-4(3H)-oni.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-{2-etoksi-5-[(bis-3-pyrid-yylisulfonyyli)amino]fenyyli}- 8-n-propyylipyrido[3,2- 20 d]-pyrimidin-4(3H)-oni. 40 1 12484