CN1134442C - 吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体 - Google Patents

吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体 Download PDF

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Abstract

式(IA)和(IB)化合物或者它们的药学上或兽医学上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物为5型3’，5’-环鸟苷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)的强力和选择性抑制剂并在治疗特别是男性勃起功能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)中具有用途，其中R1为由苯基、Het或N-连接的选自哌啶基和吗啉基的杂环任选取代的C1-C3烷基，其中所述苯基由一个或多个选自C1-C4烷氧基、卤代、CN、CF3、OCF3或其中所述C1-C4烷基由C1-C4卤代烷基或卤代烷氧基任选取代的C1-C4烷基的取代基任选取代，其中任何一个由一个或多个卤原子取代；R2为C1-C6烷基；和R13为OR3或NR5R6。

Description

吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体
本发明涉及抑制3’，5’-环鸟苷酸磷酸二酯酶(cGMP PDEs)的一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类。更值得注意的是本发明化合物为5型3’，5’-环鸟苷酸磷酸二酯酶(cGMP PDEs)的强力和选择性抑制剂并因此在许多治疗领域中具有用途。
所述化合物尤其在治疗男性勃起功能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)中是有价值的，但是对于用强力和选择性cGMP PDE5抑制剂治疗有效的其它疾病的治疗也是明显有效的。这样的疾病包括早产、痛经、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口阻塞、失禁、稳定型、不稳定型和变异型(普林兹默托尔氏)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化、减少血管全开的疾病例如经皮经管腔冠状血管成形术后(PTCA后)、外周血管疾病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼和其特征为肠动力失调的疾病例如应激性肠道综合征(IBS)。
可被提到的其它疾病包括惊厥前期症状、皮肤粘膜淋巴结综合征、硝酸盐耐受、多发性硬化症、外周糖尿病性神经病、中风、阿尔滋海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癣、皮肤坏死、癌症、癌症转移、脱发、瘪嘴食道、肛门裂和缺氧性血管收缩。
特别提及的疾病包括MED和FSD。
因此本发明提供式(IA)和(IB)化合物或者它们的药学上或兽医学上可接受的盐、或者两类实体中任何一种的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物，
Figure C9980728800091
其中R1为由苯基、Het或N-连接的选自哌啶基和吗啉基的杂环基任选取代的C1至C3烷基；其中所述苯基由一个或多个选自C1至C4烷氧基、卤代、CN、CF3、OCF3或C1至C4烷基的取代基任选取代，其中所述C1至C4烷基由C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基任选取代，它们中的任何一个由一个或多个卤原子取代；
R2为C1至C6烷基；
R13为OR3或NR5R6；
R3为由一个或两个选自C3至C5环烷基、OH、C1至C4烷氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、呋喃基和吡啶基任选取代的C1至C6烷基、C3至C6环烷基、1-(C1至C4烷基)哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；并且其中C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可由卤烷基例如CF3任选封端；
R4为SO2NR7R8；
R5和R6每一个独立选自H和由C3至C5环烷基或C1至C4烷氧基任选取代的C1至C4烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成由一个或两个C1至C4烷基任选取代的4-R10-哌嗪基并且任选以其4-N-氧化物的形式存在；
R10为H；由一个或两个选自OH、NR5R6、CONR5R6、由C1至C4烷氧基、苯并二氧杂环戊基和苯并二氧杂环己基任选取代的苯基的取代基任选取代的C1至C4烷基；C3至C6链烯基；吡啶基或嘧啶基；和
Het为含有一个或两个任选以其单-N-氧化物的形式存在的氮原子的C-连接的6-元杂环，或者为含有两个或三个氮原子的C-连接的5-元杂环，其中所述杂环中任何一个由C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或NHR15任选取代，其中R15为H、C1至C4烷基或C1至C4链烷酰基。
在以上定义中，除非另外指明，具有三个或多个碳原子的烷基、烷氧基和链烯基和具有四个或四个以上碳原子的链烷酰基可以是直链或者枝链。术语卤原子包括Cl、Br、F和I。卤代烷基和卤代烷氧基分别优选为CF3和OCF3。
式(IA)和(IB)化合物可含有一个或多个手性中心，因此能够作为立体异构体即作为对映体或非对映体以及它们的混合物存在。本发明包括式(IA)和(IB)化合物的两者各自的立体异构体和任何它们的混合物。通过常规技术例如通过式(IA)和(IB)化合物的非对映异构体混合物或者它们的适宜的盐或衍生物的分级结晶或者层析法(包括HPLC)得到非对映异构体的分离。可从相应的光学纯中间体、或者通过拆分或通过使用适宜的手性载体的外消旋体的HPLC，或者(适当的话)通过由所述外消旋体与适宜的旋光性酸或碱反应形成的所述非对映体异构的盐的分级结晶来制备式(IA)或(IB)化合物各自的对映体。
式(IA)和(IB)化合物也可以互变异构形式存在，本发明包括它们两者的混合物和各自的互变异构体。
本发明也包括适宜于生物学研究的式(IA)和(IB)化合物的放射标记的衍生物。
含有碱性中心的式(IA)和(IB)化合物的药学上或兽医学上可接受的盐为例如与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸形成的无毒性的酸加成盐，与羧酸或者与有机磺酸形成的无毒性的酸加成盐。式(IA)和(IB)化合物也能提供药学上或兽医学上可接受的与碱形成的金属盐，尤其是无毒性的碱金属盐。实例包括钠盐和钾盐。
优选的一组式(IA)和(IB)化合物为其中R1为由Het任选取代的C1至C2烷基、2-(吗啉-4-基)乙基或苄基；R2为C2至C4烷基；R13为OR3或NR5R6；R3为由一个或两个选自环丙基、环丁基、OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、呋喃-3-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基的取代基任选取代的C1至C4烷基、环丁基、1-甲基哌啶-4-基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；R5和R6每一个独立选自H和由环丙基或甲氧基任选取代的C1至C2烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉基；R7和R8与它们连接的氮原子一起形成由一个或两个甲基任选取代的4-R10-哌嗪基并且任选以其4-N-氧化物的形式存在；R10为H、由一个或两个选自OH、NR5R6、CONR5R6、由甲氧基、苯并二氧杂环戊-5-基和苯并二氧杂环己-2-基任选取代的苯基的取代基任选取代的C1至C3烷基、烯丙基、吡啶-2-基、吡啶-4-基或嘧啶-2-基；并且Het选自吡啶-2-基、1-氧化吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基和1-甲基咪唑-2-基的化合物。
更优选的一组式(IA)和(IB)化合物为其中R1为由Het任选取代的C1至C2烷基、2-(吗啉-4-基)乙基或苄基；R2为C2至C4烷基；R13为OR3；R3为由环丙基、环丁基、OH、甲氧基、乙氧基、苯基、呋喃-3-基或吡啶-2-基任选单取代的C1至C4烷基、环丁基、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；R7和R8与它们连接的氮原子一起形成任选以其4-N-氧化物形式存在的4-R10-哌嗪基；R10为由OH任选单取代的C1至C3烷基；并且Het选自吡啶-2-基、1-氧化吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基和1-甲基咪唑-2-基的化合物。
本发明特别优选的单个化合物包括：3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-乙基-5-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2，3-二乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[1-(吡啶-2-基)乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
本发明另一方面提供如同在上文中定义的式(IA)和(IB)化合物，但是其中R1不是未取代的C1烷基；在R1的C1烷基上任选的取代基不是取代的苯基或者N-连接的杂环；在R1的C2或C3烷基上任选的取代基不为苯基或Het；或者其中R13不为NR5R6；或者其中R3的烷基不为C5至C6；或者其中在R3上任选的取代基不为C3至C5环烷基；或者其中在R3上的烷基或者任选的烷氧基取代基不由卤代烷基封端；或者其中R5和R6的C1至C4烷基不被C3至C5环烷基或C1至C4烷氧基取代；或者其中R5和R6的C1至C4烷基不与他们连接的氮基团一起形成氮杂环丁基；或者其中Het不为C1至C4烷氧基或HNR15基团。
另一方面，如同以下阐述的那样，本发明提供用于制备式(IA)和(IB)化合物、它们的药学上和兽医学上可接受的盐和任何一种实体的药学上和兽医学上可接受的溶剂合物的方法。
本领域技术人员将易于理解的是在所描述的一定的方法中，所使用的合成步骤的顺序可以变化并且将特别依以下因素例如存在于特别底物中其它官能团的性质、关键中间体的可获得性和采取的要保护基团策略(如果有的话)而定。清楚地是这样的因素也将影响用于所述合成步骤中的试剂的选择。
作为例证的保护基团策略是21-(2-羟基乙氧基)类似物(实施例33)的途径，其前体(实施例32)含有作为醇的保护基团的苄基。
也将意识到在一些式(IA)和(IB)化合物中多种标准取代基或官能团的互变和转化将提供其它的式(IA)和(IB)化合物。实施例包括所述5-(吡啶-3-基)取代基的2-位上的醇盐交换(参见实施例1转化为实施例4B、9、11、13、23、24、32和64，实施例2转化为实施例14，实施例20转化为实施例21，实施例26转化为实施例29、65、66、67和68，实施例35转化为实施例36，实施例38转化为实施例39和40和实施例45转化为实施例46)，在5-(吡啶-3-基)取代基上2-位的胺交换(参见实施例78转化为实施例148和154)和哌嗪和/或吡啶N-氧化(参见实施例1转化为实施例70，实施例28转化实施例71，和实施例4转化为72和73)。
以下方法为通常合成方法的举例说明，可采用该方法以得到本发明化合物。
1.可通过使式(IIA)或(IIB)化合物
Figure C9980728800141
其中Y为卤代，优选为氯代并且R1、R2和R13如同先前对式(IA)和(IB)所定义的那样，分别与式(III)化合物反应：
                      R7R8NH(III)其中R7和R8如同先前对式(IA)和(IB)所定义的那样，制备式(IA)或(IB)化合物。
所述反应一般在大约0℃至大约室温下进行，优选在适宜的溶剂例如C1至C3链烷醇或二氯甲烷存在下，使用过量的(III)或者其它的适宜的碱例如三乙胺以清除酸副产物(HY)。
如同经实施例203至212描述的那样，该反应便利地适宜于“高速类似物合成”(HSAS)，其中特别的式(IIB)化合物与一系列易于得到的式(III)胺偶合。
通过应用已知的方法使氨基转化为SO2Y基团，可从式(IVA)或(IVB)化合物分别制备式(IIA)或(IIB)化合物：
Figure C9980728800142
其中R1、R2和R13如同先前对式(IIA)和(IIB)所定义的那样，其中Y也如同先前对式(IIA)和(IIB)所定义的那样。例如，当Y为氯代时，在大约-25℃至大约0℃下，通过在浓盐酸和冰乙酸的混合物中大约两倍过量的亚硝酸钠的作用，随后在大约-15℃至大约室温下用过量的液体二氧化硫和在乙酸水溶液中的大约三倍过量的氯化铜溶液处理。当R13含有伯或仲氨基时，用酸稳定基团例如乙酰基或苄基保护所述氨基通常将是有利的。
可通过式(VA)或(VB)化合物的环合分别制备式(IVA)或(IVB)化合物：其中R1、R2和R13如同先前对式(IVA)和(IVB)所定义的那样。所述环合优选为使用空间位阻的醇或胺的碱金属盐进行碱介导。例如，在适宜的溶剂中，在反应混合物的回流温度下，或者，任选在密闭的容器中在大约100℃下，任选在分子筛存在下，使用大约1.5至5，优选3至5倍过量的叔丁醇钾或者双(三甲基甲硅烷基)氨化钾，可使所需要的环合起作用。当R13为OR3和选择醇作为溶剂时，应该使用适宜的式R3OH醇以消除与在吡啶环的2位上醇盐交换有关的潜在问题。
经常规催化或者催化转移氢化方法，可通过还原式(VIA)或(VIB)化合物分别制备式(VA)或(VB)化合物：其中R1、R2和R13如同先前对式(VA)和(VB)所定义的那样。在大约室温至大约60℃下，优选大约40℃至大约50℃下，在大约345kPa(50psi)至大约414kPa(60psi)的氢气压力下，于适宜的溶剂例如乙醇中使用兰尼镍催化剂或者钯催化剂例如10％Pd炭一般得到所述氢化作用。
可通过使其中R1和R2如同先前对式(VIA)和(VIB)所定义的那样的式(VIIA)或(VIIB)化合物分别与式(VIII)化合物反应，制备式(VIA)或(VIB)化合物。
Figure C9980728800162
其中R13也如同先前对式(VIA)和(VIB)所定义的那样。再者，就(IVA)和(IVB)而言，当R13包含伯或仲氨基时优选将常规氨基保护基团策略用于(VIII)。
使用常规酰胺键形成技术，例如在大约0℃至大约室温下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，任选在催化剂例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在作为酸的副产物(HY)的清除剂的高达大约五倍过量的叔胺例如三乙胺或吡啶存在下，通过(VIII)的酰氯衍生物可得到所述偶合反应。也可将吡啶便利地用作溶剂。
特别地，可使用任何一个宿主(host)的氨基酸偶合变体。例如，任选在1-羟基苯并三唑水合物和/或催化剂例如4-二甲基氨基吡啶存在下，或者通过使用卤代三氨基鏻例如溴代(三吡咯烷基)六氟磷酸鏻或通过使用适宜的吡啶鎓盐例如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，使用碳二亚胺例如1，3-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙-1-基)碳二亚胺可活化式(VIII)的酸或它们的适宜的盐(例如钠盐)。在大约0℃至大约室温下，任选在叔胺例如N-甲基吗啉或N-乙基二异丙基胺(例如无论式(VIIA)或(VIIB)化合物还是活化试剂均以酸加成盐的形式出现)存在下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行任何类型的偶合。目前优选使用1至2摩尔当量的活化试剂和1至3摩尔当量的任何叔胺。
在另一个变化中，在适宜的溶剂例如乙酸乙酯或者丁-2-酮中，在大约室温至大约80℃下使用高达大约5％过量的试剂例如N，N-羰基二咪唑，首先活化(VIII)的羧酸官能团，随后在大约20℃至大约90℃下使该中间体咪唑烷(imidazolide)与(VIIA)或者(VIIB)反应。
2.式(IA)和(IB)化合物的另一个通常可应用的合成途径包括在所述合成的较早阶段引入R4取代基。
因此通过与先前描述的式(VA)和(VB)化合物的环合相似的方法，可从其中R1、R2、R13和R4如同先前对式(IA)和(IB)所定义的那样的式(IXA)或(IXB)化合物的环合分别制备式(IA)和(IB)化合物。
Figure C9980728800181
另一个反应条件为在大约100℃至大约120℃下，在密闭容器中进行与大约1.2至4摩尔当量空间位阻的碱的反应，或者，使用空间位阻的醇例如3-甲基戊-3-醇而非式R3OH醇作为溶剂，与大约1.5至4.5摩尔当量空间位阻的碱例如叔丁醇钾或KHMDS并且任选在大约120℃至大约150℃下任选在密闭容器中进行反应。
通过已描述的类似于(VIIA)和(VIIB)与式(VIII)的烟酸衍生物的反应，通过使其中R1和R2如同对式(IXA)和(IXB)那样先前定义的式(VIIA)或(VIIB)的化合物与其中R13和R4也如同先前对式(IXA)或(IXB)那样定义的式(X)化合物反应，分别制备式(IXA)或(IXB)的化合物：
Figure C9980728800182
如同在此先前详述的那样，通过还原和随后转化为R4，可从具有通式(VIII)的化合物直接制备具有通式(X)的化合物。
3.如同早期提到的那样，通过在5-(吡啶-3-基)取代基的2-位上引入醇盐交换或者置换，某些式(IA)和(IB)化合物可相互转换。(i)当R13为OR3时，通过用空间位阻的醇或胺的碱金属盐处理适宜的醇，以生成需要的醇盐阴离子，其然后与底物反应可得到它。一般在两步方法中，在大约80℃至大约100℃下，将大约5至大约8摩尔当量的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾和作为溶剂的需要的醇的混合物加热大约0.5至1小时，随后加入式(IA)或(IB)的化合物并在大约100℃至大约120℃下加热所述反应混合物。或者，在一步方法中，在大约80℃至大约130℃下，在作为溶剂的需要的醇中，用大约1.2至大约6，优选为大约4至大约6摩尔当量的例如双(三甲基甲硅烷基)氨化钾或者叔丁醇钾可直接处理底物。另一种变化形式在密闭容器中在大约100℃下使用作为溶剂的以氨饱和的需要的醇。(ii)当R13为NR5R6时，在适宜的溶剂中，在过量的空间位阻的胺的存在下，用过量的R5R6NH或其适宜的酸加成盐处理底物。一般地，在大约100℃下，在作为溶剂的二甲基甲酰胺(DMF)中，R5R6NH作为游离的碱与大约3倍过量(超过底物)的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KHMDS)作用。或者，过量的R5R6NH可用作溶剂并且在高达反应介质的回流温度下在大约50％过量的硫酸铜(II)存在下进行所述反应。当式(IA)或(IB)化合物上要求的氨基取代基为-NR5R6并且R5或R6两者之一为H时，那么可在DMF中，通过与适当的胺、硫酸铜(II)五-或六-水合物或者KHDMS回流下进行该交换反应。一般地，为交换对式NHR5R6的其它的胺例如其中R5或R6选自任选包含氧的脂族或环胺的化合物的OR3基团，那么在100℃下，通过在DMF中用适当的胺和大约3当量的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾处理，优选进行所述反应大约18小时。
4.很明显，通过利用在此描述的环合和醇盐交换的方法学，对于某些其中R13为OR3的式(IA)和(IB)化合物，直接在“一罐法反应”中从式(IXA)或(IXB)化合物分别生成式(IA)或(IB)化合物可为特别有利的，其中在前者中5-(吡啶-3-基)取代基的2-烷氧基与后者中的不同。
当用作反应溶剂而提供的新的2-烷氧基的醇太缺乏或者太昂贵时，那么它将便利地使用适宜的替代物例如1，4-二氧六环。
5.式(IA)和(IB)化合物的另一个通常可应用的合成途径包括在所述合成的最后一步引入R1取代基。
因此，采用许多熟知的方法中的一种或多种方法，通过使其中R1为氢和R2、R13和R4如同先前对式(IA)和(IB)那样定义的式(IA)或(IB)化合物烷基化，可制备式(IA)或(IB)化合物。例如：(i)在大约-70℃至大约100℃下，在适宜的碱存在下，任选在碘化钠或碘化钾存在下，与式R1X的化合物反应，其中R1如同先前对式(IA)和(IB)那样定义并且X为适宜的离去基团例如卤代(优选为氯代、溴代或碘代)、C1至C4烷磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或芳磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。优选在大约室温至大约80℃下进行烷基化。可从以下选择适宜的碱-溶剂的组合物：
(a)钠、钾或铯的碳酸盐、钠或钾的碳酸氢盐、或叔胺例如三乙胺或吡啶与C1至C4链烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺组合一起；
(a)钠或钾的氢氧化物或钠或钾的C1至C4醇盐与C1至C4链烷醇、水或它们的混合物在一起；
(b)锂、钠或钾的氢化物、锂、钠或钾的双(三甲基甲硅烷基)氨化物、二异丙基氨化锂或丁基锂与甲苯、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或1，4-二氧六环一起；或者
(d)在相转移催化条件下，四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵与氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液和二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿的混合物一起；(i)使用经典的Mitsunobu方法学，与其中R1如同先前对式(IA)和(IB)那样定义的式R1OH的化合物反应。典型的反应条件包括在大约-5℃至大约室温下，在适宜的溶剂例如四氢呋喃或1，4-二氧六环中，在三芳基膦和二(C1至C4)烷基偶氮二羧酸酯的存在下，用链烷醇处理所述底物。
一般将大约10％过量的氢化钠加入到所述底物在适宜的溶剂例如无水四氢呋喃的溶液中，并且用大约10％过量的所需要R1X处理生成的阴离子。
当R1不为氢时，在与那些用于将式(IXA)或(IXB)化合物分别转化为式(IA)或(IB)化合物相同的条件下随后通过将反应混合物酸化为pH大约6，可从其中R1为氢和R2、R13和R4如同先前对式(IXA)和(IXB)那样定义的式(IXA)和(IXB)化合物分别得到其中R1为氢和R2、R13和R4如同先前对式(IA)和(IB)那样定义的式(IA)或(IB)化合物。
当既非市售的也非随后描述的，通过与制备部分中描述的方法类似的或者通过与标准有机化学教科书或先前文献相一致的常规合成方法，使用适当的试剂和反应条件，从易于得到的原料能够得到式(III)的胺、式(VIIA)和(VIIB)的4-氨基吡唑-5-甲酰胺、式(VIII)和(X)的羧酸、式(VIII)的腈和式(XVI)的酯。
此外，本领域技术人员将意识到在其使由所得到的式(IA)和(IB)定义的所述化合物实施例和制备部分中对下文描述的那些方法的变化和改变。
以常规方法也可制备其含有碱性中心的式(IA)和(IB)化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如，用无论是纯净的或在适宜的溶剂中的适宜的酸处理游离碱的溶液，并经真空下蒸发反应溶剂或通过过滤来分离生成的盐。
通过用适宜的碱处理式(IA)或(IB)化合物的溶液，能够以类似的方法得到药学上可接受的碱加成盐。使用离子交换树脂技术可形成或互变两种类型的盐。
通过以下试验方法测定本发明化合物的生物活性。磷酸二酯酶(PDE)抑制活性
通过测量它们的IC50值(需要50％酶抑制活性的化合物浓度)来测定针对3’，5’-环鸟苷酸(cGMP)和环腺苷酸(cAMP)磷酸二酯酶的体外PDE抑制活性。
基本上根据W.J.Thompson和M.M.Appleman的方法(Biochem.，1971， 10，311)，从多种来源包括人海绵体、人和兔血小板、人心室、人骨骼肌和牛视网膜分离得到需要的PDE酶。尤其是从人海绵体组织、人血小板或兔血小板得到cGMP-特异性PDE(PDE5)和所述cGMP-抑制性cAMP PDE(PDE3)；从人海绵体得到cGMP-刺激性PDE(PDE2)；从人心室得到钙/调钙蛋白(Ca/CAM)依赖性PDE(PDE1)；从人骨骼肌得到cAMP-特异性PDE(PDE4)；并且从牛视网膜得到光感受器PDE(PDE6)。
使用W.J.Thompson等(Biochem.，1979，18，5228)改进的“分批”方法进行测定。来自这些试验的结果显示本发明化合物为强效和选择性cGMP-特异性PDE5抑制剂。功能活性
如同S.A.Ballard等(Brit.J.Pharmacol.，1996， 118(增刊)，摘要153P)描述的那样，通过体外测定本发明化合物增强硝普钠诱导的预先收缩的兔阴茎海绵体组织条的松弛能力来推测该活性。体内活性
使用基于Trigo-Rocha等描述的方法(Neurourol.和Urodyn.，1994，13，71)，在i.v.给药后，在麻醉的狗上筛选化合物以测定它们增强通过在阴茎内注射硝普钠诱导的阴茎海绵体中压力的上升。
在人的治疗中，可以单独给予式(IA)和(IB)化合物、它们的药学上可接受的盐和两者实体中任何一种药学上可接受的溶剂合物，但是一般将以与打算的给药途径和标准药用实践所选择的药用载体一起的混合物给药。它们优选以含有这样的赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式口服给药，或者以单独的或以与赋形剂混合的胶囊剂或卵状小体的形式给药，或者用含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式给药。它们也能够经非肠道例如海绵体内、静脉内、肌内或皮下注射。对于非肠道给药而言，它们最好以其可含有其它的物质例如足够的盐或单糖类以使得所述溶液与血液等渗的灭菌水溶液的形式来使用。对于颊或舌下给药而言，它们可以以常规方式可配制的片剂或锭剂的形式给药。所述化合物也可鼻内给药或者配制用于皮肤应用。
对于口服，非肠道、颊和舌下给予患者而言，式(IA)和(IB)化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂合物的每天剂量水平可为10至500mg(以单一或分开的剂量)。因此，例如片剂或胶囊剂可含有5至250mg的活性化合物以用于单一给药或者如果适宜在一时间内以两次或更多次给药。医师在任何情况下将确定最适宜于个体患者的实际的剂量，并且该剂量将随着年龄、体重和特殊患者的应答而变化。以上剂量属于一般情况的举例说明，当然存在着因个体情况而给出较高或较低的剂量范围并且这样的剂量范围处于本发明范围内。技术人员也将意识到在治疗一定的疾病(包括MED和FSD)中本发明化合物在“需要”的基础上(即需要的或者要求的)可作为单一剂量服用。
一般在人中，口服给予本发明化合物为优选的途径，其为最便利的并且例如在MED中避熟知的与海绵体内(i.c.)给药有关的不利条件。当需要时，在MED中用于一般人的优选口服剂量方案为25至250mg化合物。在接受者患有吞咽障碍在口服给药后或者患有药物吸收受到损害的情况下，可经非肠道、舌下或颊内给于所述药物。
对于兽医用途而言，按照正常兽医实践给予作为易于接受制剂的式(IA)或(IB)化合物、或者它们兽医学上可接受的盐、或者任何一种实体的兽医学上可接受的溶剂合物，并且兽医将确定其最适宜于具体动物的剂量方案和给药途径。
因此，本发明提供包含与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(IA)或(IB)化合物、或者它们的药学上可接受的盐、或者两种实体中任何一种的药学上可接受的溶剂合物的药用组合物。
本发明进一步提供包含与兽医学上可接受的稀释剂或载体一起的式(IA)或(IB)化合物、或者它们的兽医学上可接受的盐、或者两种
实体中任何一种的兽医学上可接受的溶剂合物的兽用制剂。
本发明也提供用作人用药物的式(IA)或(IB)化合物、或者它们的药学上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上可接受的溶剂合物、或者含有任何上述物质的药用组合物。
另外，本发明提供作为兽用药物的式(IA)或(IB)化合物、或者它们的兽医学上可接受的盐、或者其任何一种实体的兽医学上可接受的溶剂合物，或者含有任何上述物质的兽用制剂。
在又一方面，本发明提供式(IA)或(IB)化合物、或者它们的药学上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上可接受的溶剂合物，用于制备人用药物的用途，该人用药物用于治疗或预防性治疗cGMPPDE5抑制剂适应的的疾病。
本发明进一步提供式(IA)或(IB)化合物、或者它们的适宜的盐或溶剂合物在制备用于治疗其中抑制cGMP PDE5是合乎需要的疾病的药物中的用途。
本发明也提供式(IA)或(IB)化合物、或者它们的兽医学上可接受的盐、或者两者实体中任何一种的兽医学上可接受的溶剂合物用于制备兽用药物的用途，该兽用药物用于治疗或预防性治疗cGMP PDE5抑制剂适应的疾病。
此外，本发明提供式(IA)或(IB)化合物、或者它们的药学上可接受的盐、或者含有两者实体中任何一种药学上可接受的溶剂合物用于制备用来治疗或预防性治疗以下疾病的人用药物的用途，这些疾病包括：男性勃起功能障碍(MED)、女性性功能障碍(FSD)、早产、痛经、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口阻塞、失禁、稳定的、不稳定的和变异的(普林兹默托尔氏)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化、中风、外周血管疾病、减少血管全开的疾病(例如经皮经管腔血管成形术后(PTCA后))、慢性哮喘、支气管炎、变应性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或其特征为肠动力失调的疾病(例如应激性肠道综合征(IBS))。可被提到的其它疾病包括惊厥前期症状、皮肤粘膜淋巴结综合征、硝酸盐耐受、多发性硬化症、外周糖尿病性神经病、中风、阿尔滋海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癣、皮肤坏死、癌症、癌转移、脱发、瘪嘴食道、肛门裂和缺氧性血管收缩。特别提到的疾病包括MED和FSD。
本发明也提供式(IA)或(IB)化合物、或者它们的兽医学上可接受的盐、或者含有两种实体中任何一种兽医学上可接受的溶剂合物用于制备兽用药物的用途，该兽用药物用于治疗或预防性治疗以下疾病，这些疾病包括：男性勃起功能障碍(MED)、女性性功能障碍(FSD)、早产、痛经、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口阻塞、失禁、稳定型、不稳定型和变异型(普林兹默托尔氏)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化、中风、外周血管疾病、减少血管全开的疾病(例如PTCA后)、中风、慢性哮喘、支气管炎、变应性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或其特征为肠动力失调的疾病(例如IBS)。可被提到的其它疾病包括惊厥前期症状、皮肤粘膜淋巴结综合征、硝酸盐耐受、多发性硬化症、外周糖尿病性神经病、中风、阿尔滋海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癣、皮肤坏死、癌症、癌转移、脱发、瘪嘴食道、肛门裂和缺氧性血管收缩。特别提及的疾病包括MED和FSD。
另外，本发明提供在哺乳动物(包括人类)中治疗或预防cGMPPDE5抑制剂适应的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(IA)或(IB)化合物、或者它们的药学上或兽医学上可接受的盐、或者两种实体中任何一种药学上或兽医学上可接受的溶剂合物、或者含有任何上述物质的药用组合物或兽用制剂。
本发明还进一步提供治疗或预防男性勃起功能障碍(MED)、女性性功能障碍(FSD)、早产、痛经、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口阻塞、失禁、稳定型、不稳定型和变异型(普林兹默托尔氏)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化、中风、外周血管疾病、减少血管全开的疾病(例如PTCA后)、慢性哮喘、支气管炎、变应性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或在哺乳动物(包括人类)中以肠动力失调为特征的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(IA)或(IB)化合物、或者它们的药学上或兽医学上可接受的盐、或者两种实体中任何一种药学上或兽医学上可接受的溶剂合物、或者含有任何上述物质的药用组合物或兽用制剂。
本发明也包括在此描述的任何新的中间体，例如那些式(IIA)、(IIB)、(IVA)、(IVB)、(IXA)、(IXB)、(VA)和(VB)的化合物。
通过以下实施例和制备阐明本发明化合物和在此使用的中间体的合成。
使用Varian Unity 300或者Varian Inova 400光谱仪记录1H核磁共振谱(NMR)，并且在所有情况下与打算的结构相一致。特征化学位移(δ)以来自四甲基硅烷百万分之一低场形式给出，使用常规缩写用于标识主要的峰，例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
在热喷射离子化作用模式下，使用Fisons Instruments Trio质谱仪记录质谱(m/z)。
室温意指20至25℃。实施例15-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮选择A
在氮气下，将悬浮在矿物油中的60％氢化钠(14.3g，0.36mmol)加入到搅拌着的制备44的标题化合物(150mg，0.325mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的悬浮液中。1小时后，加入2-(氯甲基)吡啶(45.5mg，0.36mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液并且在40℃下将该反应混合物加热16小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并在二氯甲烷(15ml)和水(5ml)之间分配残余物。分离有机相，与水相的二氯甲烷提取液(20ml)合并，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经在硅胶上的柱层析法纯化残留的黄色泡沫，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱液，随后经HPLC纯化，使用5μm球形吸附(Spherisorb)硅胶柱，在1ml/min的流速下用水∶乙腈∶二乙胺(50∶50∶0.1)作为洗脱液，得到为白色泡沫的标题化合物(30mg，17％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.30(3H，t)，1.57(3H，t)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，3.05(2H，q)，3.12(4H，m)，4.75(2H，q)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.64(1H，m)，8.56(1H，d)，8.64(1H，s)，9.04(1H，s)，10.65(1H，s)。LRMS：m/z 553(M+1)+。选择B
在120℃下，在密闭容器中将制备45B的标题化合物(17.4g，30.5mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(7.28g，36.5mmol)在乙醇(155ml)中的混合物加热10小时，使其冷却并减压下蒸发。将残余物悬浮于水(200ml)中，用二氯甲烷(2×300ml)提取该悬浮液并干燥(MgSO4)合并的提取液且减压下蒸发。经在硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱液，得到浅黄色泡沫(11.2g，66％)，其从二异丙醚-甲醇中结晶，得到为结晶固体的标题化合物。实测值：C，55.58；H，5.90；N，19.58。C26H32N8O4S；0.50H2O计算值：C，55.60；H，5.92；N，19.95％。实施例25-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将1-甲基哌嗪(0.2ml，1.8mmol)滴加到搅拌着的制备63的标题化合物(450mg，0.92mmol)在乙醇(40ml)中的悬浮液中并在室温下把该反应混合物搅拌18小时，然后减压下蒸发。使残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(90ml)之间分配，然后分离有机相，用盐水(2×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。残留的油经在硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，随后从己烷-乙酸乙酯中结晶，提供为白色固体的标题化合物(340mg，67％)。实测值：C，55.90；H，5.85；N，20.04。C26H32N8O4S；0.50H2O计算值：C，55.60；H，5.92；N，19.95％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.58(3H，t)，1.74(2H，m)，2.27(3H，s)，2.40(4H，m)，2.99(2H，t)，3.14(4H，m)，4.69(2H，q)，5.68(2H，s)，7.09(1H，d)，7.23(1H，m)，7.63(1H，m)，8.58(1H，d)，8.63(1H，s)，9.03(1H，s)，10.64(1H，s)。LRMS：m/z 522(M)+。实施例33-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将三乙胺(83μl，0.59mmol)和1-甲基哌嗪(36mg，0.356mmol)加入到搅拌的冰冷却的制备64的标题化合物(150mg，0.30mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中并且在室温下将该反应混合物搅拌2小时。用水(5ml)洗涤生成的混合物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，得到米色固体，其经硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)的洗脱梯度，随后用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(145mg，85％)。实测值：C，54.53；H，5.69；N，19.38。C26H32N8O5S计算值：C，54.92；H，5.67；N，19.71％。δ(CDCl3)：1.30(3H，t)，2.28(3H，s)，2.50(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，3.57(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.68(2H，s)，7.09(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 569(M+1)+。实施例43-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮选择A
将叔丁醇钾(56mg，0.50mmol)加入到搅拌的制备45A的标题化合物(200mg，0.35mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的溶液中并且在回流下把该反应混合物搅拌2小时，然后使之冷却。加入饱和的氯化铵水溶液(1ml)，随后加入水(5ml)，并用乙酸乙酯(2×10ml)提取混合物。干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(11mg，5％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.30(3H，t)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，3.56(3H，s)，3.87(2H，t)，4.78(2H，t)，5.69(2H，s)，7.10(1H，d)，7.21(1H，m)，7.61(1H，m)，8.56(1H，d)，8.62(1H，s)，8.95(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z583(M+1)+。选择B
在90℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(16.58g，83mol)和2-甲氧基乙醇(250ml)的混合物搅拌30分钟，然后使之冷却。然后加入实施例1的标题化合物(9.21g，16.7mmol)并在110℃下将该反应混合物搅拌6小时。当冷却时，减压下蒸发生成的混合物，把残余物溶于水(300ml)中并用2M盐酸将溶液中和至pH7并然后用乙酸乙酯(3×200ml)提取。用盐水(3×200ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残留的黄色固体，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱液，随后用乙醚研磨，从乙酸乙酯中结晶并从丙酮中重结晶，得到为无色结晶的标题化合物的溶剂合物(与丙酮)(7.7g，79％)，m.p.171.5-173℃。实测值：C，55.59；H，5.94；N，18.78。C27H34N8O5S；0.125C3H6O计算值：C，55.72；H，5.94；N，19.00％。
把该产物悬浮于水(200ml)中，加入足够的2M盐酸使溶解并然后用乙醚(3×50ml)洗涤该溶液，并用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。收集生成的沉淀，用水洗涤并在80℃下干燥，得到为白色固体的标题化合物的半水合物(5.99g，61.6％)，m.p.139-140℃。实测值：C，54.74；H，5.92；N，18.86。C27H34N8O5S；0.50H2O计算值：C，54.81；H，5.96；N，18.94％。实施例53-乙基-5-{2-(2-甲氧基乙氧基)-5-[4-(丙-1-基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例3的方法，从制备64的标题化合物和1-(丙-1-基)哌嗪二氢溴酸盐得到为黄色泡沫的标题化合物(88％)。实测值：C，56.12；H，6.06；N，18.62。C28H36N8O5S计算值：C，56.36；H，6.08；N，18.78％。δ(CDCl3)：0.86(3H，t)，1.30(3H，t)，1.43(2H，m)，2.30(2H，t)，2.53(4H，m)，3.04(2H，q)，3.12(4H，m)，3.57(3H，s)，3.88(2H，t)，4.78(2H，t)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.23(1H，m)，7.62(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 597(M+1)+。实施例63-乙基-5-{2-(2-甲氧基乙氧基)-5-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例3的方法，从制备64的标题化合物和1-(丙-2-基)哌嗪得到为白色粉末的标题化合物(78％)。实测值：C，55.95；H，6.06；N，18.46。C28H36N8O5S计算值：C，56.36；H，6.08；N，18.78％。δ(CDCl3)：1.00(6H，2xd)，1.30(3H，t)，2.61(4H，m)，2.68(1H，m)，3.02(2H，q)，3.12(4H，m)，3.57(3H，s)，3.86(2H，t)，4.79(2H，t)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s)，10.71(1H，s)。LRMS：m/z 597(M+1)+。实施例75-{5-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基磺酰基]-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基}-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
于1小时内，将制备64的标题化合物(100mg，0.198mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到搅拌着的1-(2-氨基乙基)哌嗪(102mg，0.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中并在室温下将该反应混合物搅拌另外1小时。用水(10ml)洗涤生成的混合物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，得到米色固体。其经硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶0至90∶10∶1)的洗脱梯度，得到为白色泡沫的标题化合物(104mg，88％)。δ(CDCl3)：1.29(3H，t)，2.43(2H，t)，2.54(4H，m)，2.74(2H，t)，3.04(2H，q)，3.12(4H，m)，3.56(3H，s)，3.88(2H，t)，4.79(2H，t)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.56(1H，d)，8.62(1H，s)，8.99(1H，s)。LRMS：m/z 598(M+1)+。实施例85-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇钾(104mg，0.97mmol)加入到搅拌着的制备53的标题化合物(380mg，0.618mmol)在3-甲基戊-3-醇(30ml)中的悬浮液中并且在回流下把反应混合物加热1小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并将残留的黄色胶状物在二氯甲烷(20ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。分离这些相，用二氯甲烷(2×10ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的提取液且减压下蒸发。经硅胶上层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)的洗脱梯度，得到为白色泡沫的标题化合物(75mg，13％)。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.04(3H，t)，1.73(2H，m)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，2.97(2H，t)，3.13(4H，m)，3.56(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.68(2H，s)，7.08(1H，d)，7.21(1H，m)，7.61(1H，m)，8.54(1H，d)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s)，10.80(1H，s)。LRMS：m/z 597(M+1)+。实施例95-[2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在90℃下，将搅拌着的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(434mg，2.2mmol)和2-乙氧基乙醇(2ml)的混合物加热30分钟，然后使之冷却。加入实施例1的标题化合物(153mg，0.27mmol)在2-乙氧基乙醇(2ml)中的溶液并在110℃下将该反应混合物搅拌18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并经硅胶上的柱层析法纯化残留的棕色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为黄色泡沫的标题化合物(110mg，68％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.31(6H，m)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，3.72(2H，q)，3.90(2H，t)，4.78(2H，t)，5.67(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，s)，8.99(1H，s)，10.78(1H，s)。LRMS：m/z 597(M+1)+。实施例105-[2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在150℃下，将叔丁醇钾(110mg，0.98mmol)、制备54的标题化合物(400mg，0.63mmol)和3-甲基戊-3-醇(5ml)的混合物搅拌3小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并将残余物在水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配。分离这些相，用乙酸乙酯(2×10ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(99∶1∶0.5至98∶2∶0.5)的洗脱梯度，得到为白色泡沫的标题化合物(74mg，12％)。实测值：C，56.92；H，6.33；N，17.80。C29H36N8O5S计算值：C，57.21；H，5.96；N，18.41％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.03(3H，t)，1.30(3H，t)，1.72(2H，m)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.14(4H，m)，3.72(2H，q)，3.90(2H，t)，4.78(2H，t)，5.67(2H，s)，7.09(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，s)，8.98(1H，s)，10.77(1H，s)。实施例113-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙-1-氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在90℃下，将实施例1的标题化合物(200mg，0.36mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(361mg，1.81mmol)和3-甲氧基丙-1-醇(1.5ml)的混合物搅拌18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3至95∶5)的洗脱梯度，得到为泡沫的标题化合物(81mg，38％)。实测值：C，55.36；H，6.11；N，18.18。C28H36N8O5S；0.50H2O计算值：C，55.52；H，6.16；N，18.50％。δ(CDCl3)：1.01(3H，t)，1.29(3H，t)，2.19(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.02(2H，q)，3.12(4H，m)，3.39(3H，s)，3.65(2H，t)，4.76(2H，t)，5.68(2H，s)，7.09(1H，d)，7.21(1H，m)，7.62(1H，m)，8.56(1H，d)，8.62(1H，s)，8.93(1H，s)，10.84(1H，s)。LRMS：m/z597(M+1)+。实施例125-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙-1-氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备55的标题化合物得到为泡沫的标题化合物(26％)。实测值：C，56.86；H，6.47；N，17.78。C29H38N8O5S计算值：C，57.04；H，6.27；N，18.35％。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.02(3H，t)，1.72(2H，m)，2.20(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.97(2H，t)，3.12(4H，m)，3.40(3H，s)，3.65(2H，t)，4.77(2H，t)，5.67(2H，s)，7.08(1H，d)，7.21(1H，m)，7.61(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，8.94(1H，s)，10.83(1H，s)。LRMS：m/z 611(M+1)+。实施例133-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲氧基丙-2(S)-氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例9的方法，但是用乙醚∶甲醇∶0.88氨水(97∶3∶1)作为层析洗脱液。从实施例1的标题化合物和1-甲氧基丙-2(S)-醇(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1467)得到为泡沫的标题化合物(33％)。实测值：C，55.91；H，6.17；N，18.10。C28H36N8O5S；0.50H2O计算值：C，55.52；H，6.16；N，18.50％。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.30(3H，t)，1.52(3H，d)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，3.55(3H，s)，3.66(1H，dd)，3.74(1H，dd)，5.60(1H，m)，5.68(2H，s)，7.08(1H，d)，7.21(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)，8.61(1H，s)，8.89(1H，s)，10.85(1H，s)。LRMS：m/z 597(M+1)+。实施例145-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在90℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(460mg，2.3mmol)和2-甲氧基乙醇(40ml)的混合物搅拌30分钟，然后使之冷却。加入实施例2的标题化合物(270mg，0.46mmol)并在110℃下将该反应混合物搅拌5小时，使之冷却并减压下蒸发。将残余物悬浮于水(20ml)中，用盐酸调节pH至7并用乙酸乙酯(3×30ml)提取生成的溶液。用盐水(3×20ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残留的油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，随后从己烷-乙酸乙酯中结晶，得到为白色固体的标题化合物(200mg，75％)。实测值：C，54.83；H，5.83；N，18.90。C27H34N8O5S；0.50H2O计算值：C，54.81；H，5.96；N，18.94％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.74(2H，m)，2.28(3H，s)，2.50(4H，m)，2.98(2H，t)，3.15(4H，m)，3.57(3H，s)，3.87(2H，t)，4.80(2H，t)，5.68(2H，s)，7.08(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)，8.64(1H，s)，8.96(1H，s)，10.80(1H，s)。LRMS：m/z 583(M+1)+。实施例155-[2-(1，3-二甲氧基丙-2-氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-7-酮
将制备72的标题化合物(70mg，0.10mmol)、叔丁醇钾(23mg，0.20mmol)和3-甲基戊-3-醇(3ml)的混合物在回流下搅拌4小时，然后使之冷却并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱液，提供为灰白色固体的标题化合物(6mg，9％)。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.03(3H，t)，1.72(2H，m)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，2.98(2H，t)，3.16(4H，m)，3.50(6H，s)，3.77(2H，m)，3.86(2H，m)，5.68(3H，m)，7.08(1H，d)，7.21(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)，8.61(1H，s)，8.84(1H，s)，10.87(1H，s)。LRMS：m/z 641(M+1)+。实施例163-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1-(吡啶-2-基)甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备65的标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(50％)。实测值：C，55.45；H，5.91；N，18.94。C27H34N8O5S计算值：C，55.66；H，5.88；N，19.23％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.00(2H，q)，3.16(4H，m)，3.55(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.95(2H，s)，7.01(1H，d)，7.17(1H，m)，7.60(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，11.04(1H，s)。LRMS：m/z 583(M+1)+。实施例173-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(S)-基氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备56的标题化合物，得到为固体的标题化合物(29％)。实测值：C，55.85；H，5.98；N，17.86。C28H34N8O5S；0.20H2O；0.10CH2Cl2计算值：C，55.24；H，5.73；N，18.41％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.28(3H，t)，2.40(4H，m)，2.55(4H，m)，3.02(2H，q)，3.13(4H，m)，4.00(2H，m)，4.16(2H，m)，5.68(2H，s)，5.86(1H，m)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.56(1H，d)，8.63(1H，s)，8.98(1H，s)，10.42(1H，s)。LRMS：m/z 594(M)+。[α]25 D-13.8°(c＝0.10，CH3OH)。实施例183-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(R)-基氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备75的标题化合物，得到为固体的标题化合物(24％)。实测值：C，55.32；H，5.82；N，17.70。C28H34N8O5S；H2O计算值：C，54.88；H，5.92；N，18.29％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.28(3H，t)，2.40(4H，m)，2.55(4H，m)，3.02(2H，q)，3.13(4H，m)，4.00(2H，m)，4.16(2H，m)，5.68(2H，s)，5.86(1H，m)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.56(1H，d)，8.63(1H，s)，8.98(1H，s)，10.42(1H，s)。LRMS：m/z 595(M+1)+。[α]25 D+14.0°(c＝0.14，CH3OH)。实施例195-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备76的标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(30％)。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.03(3H，t)，1.73(2H，m)，2.01(2H，m)，2.22(2H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，2.98(2H，t)，3.12(4H，m)，3.66(2H，m)，4.06(2H，m)，5.60(1H，m)，5.69(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.61(1H，s)，9.01(1H，s)，10.55(1H，s)。LRMS：m/z 623(M+1)+。实施例203-乙基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇钾(540mg，4.8mmol)加入到搅拌着的制备52的标题化合物(683mg，1.2mmol)在正丙醇(10ml)中的溶液中，并将反应混合物在回流下搅拌18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，并将残余的油经硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为泡沫的标题化合物(290mg，44％)。实测值：C，56.32；H，6.04；N，19.36.C26H32N8O4S计算值：C，56.50；H，5.83；N，20.27％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，1.98(2H，m)，2.38(3H，s)，2.50(4H，m)，3.04(2H，q)，3.13(4H，m)，4.64(2H，t)，5.69(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.30(1H，m)，8.58(1H，d)，8.63(1H，s)，9.04(1H，s)，10.66(1H，s)。LRMS：m/z 553(M+1)+。实施例213-乙基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(丙-2-氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在氮气下，将叔丁醇钾(290mg，2.60mmol)加入到搅拌着的实施例20的标题化合物(239mg，0.43mmol)在丙-2-醇(7ml)中的溶液中，并在回流下将反应混合物加热48小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，并将残余物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分离这些相，用乙酸乙酯提取水相，并干燥(MgSO4)合并的有机溶液，且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为泡沫的标题化合物(84mg，35％)。δ(CDCl3)：1.28(3H，t)，1.56(6H，2xd)，2.28(3H，s)，2.50(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，5.68(3H，m)，7.09(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.68(1H，s)。LRMS：m/z 553(M+1)+。实施例223-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(丙-2-氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将制备45A的标题化合物(200mg，0.35mmol)、悬浮在矿物油中的60％氢化钠(400mg，10mmol)和丙-2-醇(20ml)的混合物在回流下搅拌18小时，然后使之冷却。加入饱和的氯化铵水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取生成的混合物，然后用碳酸氢钠水溶液(150ml)洗涤合并的提取液，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为泡沫的标题化合物(11mg，6％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.30(3H，t)，1.56(6H，2xd)，2.1(2H，q)，2.55(4H，m)，3.04(2H，q)，3.13(4H，m)，5.68(3H，m)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.68(1H，s)。LRMS：m/z 567(M+1)+。实施例235-[2-正丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d ]嘧啶-7-酮
在100℃下，将实施例1的标题化合物(200mg，0.36mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(360mg，1.81mmol)和正丁醇(5ml)的混合物搅拌18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并且在水(5ml)和二氯甲烷(5ml)之间分配残余物。分离这些相并用二氯甲烷(2×10ml)提取水层，然后干燥(MgSO4)合并的有机溶液并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余的黄色固体，使用二氯甲烷∶甲醇(97.5∶2.5)作为洗脱液，得到为白色固体的标题化合物(145mg，69％)。实测值：C，57.43；H，6.29；N，18.82.C28H36N8O4S；0.20H2O计算值：C，57.56；H，6.28；N，19.18％。δ(CDCl3)：1.03(6H，2xt)，1.30(3H，t)，1.55(2H，m)，1.94(2H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.03(2H，q)，3.13(4H，m)，4.67(2H，t)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.56(1H，d)，8.62(1H，s)，9.01(1H，s)，10.64(1H，s)。LRMS：m/z 581(M+1)+。实施例245-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例23的方法，从实施例1的标题化合物和异丁醇，得到为白色固体的标题化合物(67％)。实测值：C，57.25；H，6.24；N，18.84。C28H36N8O4S；0.20 H2O计算值：C，57.56；H，6.28；N，19.18％。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.12(6H，d)，1.30(3H，t)，2.30(1H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.04(2H，q)，3.13(4H，m)，4.45(2H，d)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.63(1H，s)。LRMS：m/z 581(M+1)+。实施例255-[2-环丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将搅拌着的制备45A的标题化合物(200mg，0.35mmol)、环丁醇(144mg，2mmol)、叔丁醇钾(80mg，0.70mmol)和1，4-二氧六环(5ml)的混合物在回流下加热24小时，然后使之冷却。将生成的混合物倾入到搅拌着的碳酸氢钠水溶液(20ml)中并且用乙酸乙酯(3×20ml)提取该混合物。干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(9mg，4％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.29(3H，t)，1.78(2H，m)，1.98(2H，m)，2.35(2H，m)，2.55(6H，m)，3.04(2H，q)，3.12(4H，m)，5.48(1H，m)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.23(1H，m)，7.63(1H，m)，8.56(1H，d)，8.60(1H，s)，9.01(1H，s)，10.67(1H，s)。LRMS：m/z579(M+1)+。实施例265-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇钾(2.38g，21.2mmol)加入到制备77的标题化合物(3.1g，5.3mmol)在无水乙醇(95ml)中的溶液中并在100℃下将反应混合物在密闭容器中加热40小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，将残余物溶于水(20ml)中并用2M盐酸将水溶液酸化至pH5。用二氯甲烷(3×30ml)提取由此得到的水悬浮液，并干燥(MgSO4)合并的提取液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色泡沫，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至97∶3)的洗脱梯度，得到为泡沫的标题化合物(1.39g，46％)。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.02(3H，t)，1.58(3H，t)，1.74(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.98(2H，t)，3.13(4H，m)，4.75(2H，q)，5.68(2H，s)，7.09(1H，d)，7.23(1H，m)，7.63(1H，m)，8.58(1H，d)，8.63(1H，s)，9.02(1H，s)，10.64(1H，s)。实施例275-{5-[4-(3-二甲基氨基丙-1-基)哌嗪-1-基磺酰基]-2-乙氧基吡啶-3-基}-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮三盐酸盐
将新鲜蒸馏的1-(3-二甲基氨基丙-1-基)哌嗪(J.Chem.Soc.(C)，1971，132；160mg，0.93mmol)在乙醇(2ml)中的溶液加入到搅拌着的制备63的标题化合物(230mg，0.467mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中并在室温下把该反应混合物搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物悬浮于碳酸氢钠水溶液(30ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)提取悬浮液并用盐水(2×30ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脱梯度，然后将该产物溶于最小量的乙酸乙酯中。加入饱和的乙醚化氯化氢溶液并收集生成的白色沉淀，用乙醚研磨且抽吸下干燥，得到为白色固体的标题化合物(140mg，37％)。实测值：C，44.45；H，6.34；N，15.38。C30H41N9O4S；3HCl；4H2O计算值：C，44.75；H，6.51；N，15.66％。δ(DMSOd6)：0.86(3H，t)，1.34(3H，t)，1.64(2H，m)，2.12(2H，m)，2.72(6H，2xs)，2.95(2H，t)，3.00(2H，m)，3.12(2H，t)，3.18(2H，m)，3.56(2H，m)，3.84(2H，m)，4.50(2H，q)，5.75(2H，s)，7.27(1H，d)，7.42(1H，m)，7.90(1H，m)，8.28(1H，s)，8.57(1H，d)，8.73(1H，s)，10.63(1H，s)，11.47(1H，s)，11.96(1H，s)。LRMS：m/z 624(M+1)+。实施例285-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例20的方法，从制备80的标题化合物，得到为无色固体的标题化合物(40％)。实测值：C，57.16；H，6.15；N，18.85。C28H36N8O4S；0.50H2O计算值：C，57.03；H，6.32；N，19.00％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.02(3H，t)，1.13(3H，t)，1.74(2H，m)，1.98(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.98(2H，t)，3.12(4H，m)，4.62(2H，t)，5.66(2H，s)，7.09(1H，d)，7.21(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.63(1H，s)。LRMS：m/z 582(M+2)+。实施例295-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(丙-2-氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例21的方法，从实施例26的标题化合物和丙-2-醇，得到为固体的标题化合物(48％)。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.03(3H，t)，1.57(6H，d)，1.74(2H，m)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，2.98(2H，t)，3.12(4H，m)，5.68(3H，m)，7.08(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.63(1H，s)，9.02(1H，s)，10.67(1H，s)。LRMS：m/z 581(M+1)+。实施例305-{2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例2的方法，从制备63的标题化合物和1-(2-羟乙基)哌嗪，得到为白色固体的标题化合物(49％)。实测值：C，55.48；H，5.93；N，18.85。C27H34N8O5S；0.10 C4H8O2计算值：C，55.64；H，5.93；N，18.94％。δ(CDCl3)：0.95(3H，t)，1.59(3H，t)，1.75(2H，m)，2.28(1H，s)，2.58(2H，m)，2.65(4H，m)，3.00(2H，t)，3.16(4H，m)，3.60(2H，t)，4.76(2H，q)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.58(1H，d)，8.64(1H，s)，9.04(1H，s)，10.66(1H，s)。LRMS：m/z 583(M+1)+。实施例315-(2-乙氧基-5-[4-(3-羟基丙-1-基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例2的方法，从制备63的标题化合物和1-(3-羟基丙-1-基)哌嗪，得到为白色固体的标题化合物(52％)。实测值：C，56.27；H，6.13；N，18.38。C28H36N8O5S计算值：C，56.36；H，6.08；N，18.78％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.60(3H，t)，1.72(4H，m)，2.63(6H，m)，2.98(2H，t)，3.12(4H，m)，3.72(2H，t)，4.15(1H，s)，4.77(2H，q)，5.69(2H，s)，7.08(1H，d)，7.23(1H，m)，7.63(1H，m)，8.58(1H，d)，8.61(1H，s)，9.01(1H，s)，10.67(1H，s)。LRMS：m/z 596(M)+。实施例325-[2-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例11的方法，从实施例1的标题化合物和2-苄氧基乙醇，得到为黄色油的标题化合物(57％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.32(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.04(2H，q)，3.13(4H，m)，3.94(2H，t)，4.76(2H，s)，4.80(2H，t)，5.69(2H，s)，7.11(1H，d)，7.20-7.37(4H，m)，7.41(2H，m)，7.64(1H，m)，8.60(2H，m)，8.98(1H，s)，10.80(1H，s)。LRMS：m/z 659(M+1)+。实施例333-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将甲酸铵(62mg，0.99mmol)加入到实施例32的标题化合物(130mg，0.197mmol)、10％披钯木炭(15mg)和丙酮(9ml)的混合物中并将该反应混合物在回流下搅拌14小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(18mg，16％)。δ(CD3OD)：1.06(3H，t)，1.28(3H，t)，2.44(2H，q)，2.58(4H，m)，3.06(2H，q)，3.14(4H，m)，3.97(2H，t)，4.68(2H，t)，5.75(2H，s)，7.20(1H，d)，7.36(1H，m)，7.80(1H，m)，8.54(2H，m)，8.68(1H，s)。LRMS：m/z 569(M+1)+。实施例345-[2-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将搅拌着的制备84的标题化合物(500mg，0.72mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(347mg，3.09mmol)和3-甲基戊-3-醇(8ml)的混合物在回流下加热36小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并且在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配残余物。分离这些相，用二氯甲烷(2×10ml)提取水相，并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经两次硅胶柱层析法操作纯化粗产物，首先使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)，并然后使用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至80∶20)的梯度液作为洗脱液，得到为油的标题化合物。δ(CDCl3)：0.92(3H，t)，1.02(3H，t)，1.73(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.99(2H，t)，3.10(4H，m)，3.84(2H，t)，4.58(2H，s)，4.78(2H，t)，5.68(2H，s)，7.09(1H，d)，7.18-7.42(6H，m)，7.62(1H，m)，8.55(1H，d)，8.61(1H，s)，8.97(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 673(M+1)+。实施例352-苄基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备87的标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物(27％)。δ(CDCl3)：0.90(3H，t)，1.03(3H，t)，1.28(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.94(2H，q)，3.12(4H，m)，4.75(2H，q)，5.58(2H，s)，7.22(2H，m)，7.31(3H，m)，8.62(1H，s)，9.01(1H，s)，10.65(1H，s)。LRMS：m/z 552(M+1)+。实施例362-苄基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例9的方法，从实施例35的标题化合物和2-甲氧基乙醇，得到为霜状泡沫的标题化合物(80％)。实测值：C，57.05；H，6.19；N，16.15。C28H35N7O5S；0.10CH2Cl2计算值：C，57.19；H，6.01；N，16.61％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.27(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，2.94(2H，q)，3.13(4H，m)，3.57(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.56(2H，s)，7.22(2H，m)，7.32(3H，m)，8.61(1H，s)，8.96(1H，s)，10.80(1H，s)。实施例373-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备90的标题化合物，得到为泡沫的标题化合物(33％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.34(3H，t)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.13(4H，m)，3.19(2H，q)，3.57(3H，s)，3.79(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.65(2H，s)，6.84(1H，s)，7.00(1H，s)，8.62(1H，s)，8.94(1H，s)，10.83(1H，s)。LRMS：m/z 586(M+1)+。实施例385-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将制备28(232mg，0.58mmol)和制备92(152mg，0.58mmol)的标题化合物、三乙胺(403μl，2.9mmol)和二氯甲烷(8ml)的混合物在室温下搅拌18小时。加入盐水(20ml)并用二氯甲烷(2×20ml)提取生成的混合物，然后干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发。
在100℃下，将搅拌着的该中间体和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(305mg，1.53mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加热14小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为黄色油的标题化合物(163mg，49％)。δ(CDCl3)：0.96(3H，t)，1.01(3H，t)，1.57(3H，t)，1.72(2H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.13(6H，m)，3.77(3H，s)，4.75(2H，q)，5.67(2H，s)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)，8.63(1H，s)，9.00(1H，s)，10.65(1H，s)。LRMS：m/z 570(M+1)+。实施例395-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例9的方法，从实施例38的标题化合物和2-甲氧基乙醇，得到为固体的标题化合物(61％)。δ(CDCl3)：0.97(3H，t)，1.02(3H，t)，1.74(2H，m)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.14(6H，m)，3.57(3H，s)，3.76(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.66(2H，s)，6.86(1H，s)，7.00(1H，s)，8.62(1H，s)，8.94(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 600(M+1)+。实施例405-[2-正丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例9的方法，从实施例38的标题化合物和正丁醇，得到为霜状有色泡沫的标题化合物(76％)。实测值：C，54.83；H，6.74；N，20.08。C28H39N9O4S；H2O计算值：C，54.62；H，6.71；N，20.47％。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.00(6H，m)，1.54(2H，m)，1.77(2H，m)，1.92(2H，m)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，3.12(6H，m)，3.76(3H，s)，4.66(2H，t)，5.67(2H，s)，6.85(1H，s)，6.98(1H，s)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s)，10.64(1 H，s)。LRMS：m/z 599(M+2)+。实施例415-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(丙-2-氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(哒嗪-3-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在100℃下，将制备98的标题化合物(230mg，0.38mmol)、叔丁醇钾(258mg，2.3mmol)和丙-2-醇(10ml)的混合物在密闭容器中加热24小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，然后经两次硅胶柱层析法操作纯化残余物，首先使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度液并然后使用乙酸乙酯∶甲醇(90∶10至80∶20)的洗脱梯度液，得到为橙色胶的标题化合物(42mg，19％)。δ(CDCl3)∶0.93(3H，t)，1.01(3H，t)，1.55(6H，d)，1.75(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.02(2H，t)，3.12(4H，m)，5.67(1H，m)，5.88(2H，s)，7.47(2H，m)，8.60(1H，s)，8.98(1H，s)，9.16(1H，d)，10.70(1H，s)。LRMS：m/z 582(M+1)+。实施例425-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(嘧啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备102b的标题化合物，得到为黄色泡沫的标题化合物(14％)。δ(CDCl3)：0.99(3H，t)，1.03(3H，t)，1.81(2H，m)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，2.97(2H，t)，3.14(4H，m)，3.54(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.80(2H，s)，7.22(1H，m)，8.62(1H，s)，8.70(2H，d)，8.99(1H，s)，10.72(1H，s)。LRMS：m/z 597(M)+。实施例43a5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-1-(嘧啶-2-基)甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和实施例43b5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(嘧啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在100℃下，将搅拌着的制备103a和制备103b的标题化合物(390mg，0.66mmol)、叔丁醇钾(224mg，2.0mmol)、4A分子筛和乙醇(10ml)的混合物在密闭容器中加热18小时，然后使之冷却并过滤。减压下蒸发滤液并将残余的棕色油悬浮在二氯甲烷(25ml)中。用水(5ml)洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至95∶5)的洗脱梯度液，得到橙色泡沫。该产物经HPLC进一步纯化，使用C18 Magellan柱并且使用在20ml/min速度下的甲醇∶水∶二乙胺(50∶50∶0.1)作为洗脱液，得到第一个为白色固体的标题化合物(1-异构体；20mg)。δ(CDCl3)：1.04(6H，m)，1.58(3H，t)，1.88(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，2.98(2H，t)，3.14(4H，m)，4.75(2H，q)，6.07(2H，s)，7.18(1H，m)，8.64(3H，m)，9.10(1H，s)，10.75(1H，s)。LRMS：m/z 568(M+1)+；
随后得到第二个为白色固体的标题化合物(2-异构体；20mg)。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.58(3H，t)，1.82(2H，m)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，2.98(2H，t)，3.15(4H，m)，4.74(2H，q)，5.80(2H，s)，7.23(1H，m)，8.63(1H，s)，8.70(2H，m)，9.03(1H，s)，10.56(1H，s)。LRMS：m/z568(M+1)+。实施例445-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-1-(吡啶-2-基)甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在100℃下，将搅拌着的制备105的标题化合物(304mg，0.52mmol)、叔丁醇钾(175mg，1.56mmol)和乙醇(10ml)的混合物在密闭容器中加热18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并在二氯甲烷(15ml)和水(5ml)之间分配残余的棕色油。分离这些相，然后干燥(MgSO4)有机相并减压下蒸发，得到棕色的泡沫，其经硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱液，得到为白色泡沫的标题化合物(230mg，78％)。实测值：C，56.93；H，6.03；N，19.42。C27H34N8O4S计算值：C，57.22；H，6.04；N，19.77％。δ(CDCl3)：1.01(3H，t)，1.59(6H，m)，1.86(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，2.97(2H，t)，3.16(4H，m)，4.74(2H，q)，5.94(2H，s)，7.02(1H，d)，7.18(1H，m)，7.60(1H，m)，8.57(1H，d)，8.63(1H，s)，9.10(1H，s)，10.85(1H，s)。LRMS：m/z 567(M+1)+。实施例455-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例44的方法，从制备107的标题化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(60％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.38(3H，t)，1.59(3H，t)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，2.97(2H，q)，3.15(4H，m)，3.78(3H，s)，4.75(2H，q)，5.89(2H，s)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)，8.64(1H，s)，9.07(1H，s)，10.87(1H，s)。LRMS：m/z 556(M+1)+。实施例463-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将搅拌着的实施例45的标题化合物(150mg，0.27mmol)、叔丁醇钾(126mg，1.1mmol)和2-甲氧基乙醇(6ml)的混合物在回流下加热48小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)作为洗脱液，用二异丙醚研磨该产物，过滤混合物并减压下蒸发滤液，得到为泡沫的标题化合物(43mg，27％)。δ(CDCl3)：1.10(3H，t)，1.36(3H，t)，2.52(2H，q)，2.65(4H，m)，2.96(2H，q)，3.22(4H，m)，3.56(3H，s)，3.75(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.92(2H，s)，6.85(1H，s)，7.01(1H，s)，8.63(1H，s)，8.99(1H，s)，11.10(1H，s)。LRMS：m/z 585(M)+。实施例475-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备109的标题化合物，得到为固体的标题化合物(11％)。实测值：C，52.43；H，6.11；N，20.12。C27H37N9O5S；H2O计算值：C，52.50；H，6.36；N，20.41％。δ(CDCl3)：0.98(3H，t)，1.03(3H，t)，1.81(2H，m)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，2.90(2H，t)，3.15(4H，m)，3.58(3H，s)，3.75(3H，s)，3.86(2H，t)，4.78(2H，t)，5.92(2H，s)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)，8.63(1H，s)，9.00(1H，s)，11.07(1H，s)。LRMS：m/z 600(M+1)+。实施例485-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-1-(嘧啶-2-基)甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例10的方法，从制备102a的标题化合物，得到为黄色泡沫的标题化合物(5％)。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.86(2H，m)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，2.97(2H，t)，3.17(4H，m)，3.54(3H，s)，3.83(2H，t)，4.77(2H，t)，6.09(2H，s)，7.16(1H，m)，8.65(3H，m)，9.03(1H，s)，11.00(1H，s)。LRMS：m/z 598(M+1)+。实施例495-{2-乙氧基-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将制备63的标题化合物(350mg，0.715mmol)、1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪(150mg，0.715mmol)和乙醇(40ml)的混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物悬浮于碳酸氢钠水溶液(30ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取该悬浮液。用盐水(3×20ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化生成的残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，得到油，其用乙醚研磨，得到为无色泡沫的标题化合物(240mg，52％)。实测值：C，56.79；H，6.30；N，18.49。C31H39N9O5S；0.50HXO；0.25C4H10O计算值：C，56.75；H，6.32；N，18.61％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.60(3H，t)，1.66-1.86(4H，m)，1.92(2H，m)，2.68(4H，m)，2.98(2H，t)，3.14(2H，s)，3.18(4H，m)，3.32-3.46(4H，m)，4.75(2H，q)，5.70(2H，s)，7.18(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.58(1H，d)，8.63(1H，s)，9.00(1H，s)，10.66(1H，s)。LRMS：m/z 650(M+1)+实施例505-[2-乙氧基-5-(4-烯丙基-2(S)，5(R)-二甲基哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将(-)-1-烯丙基-2(R)，5(S)-二甲基哌嗪(WO 93/15062；502mg，3.2mmol)在乙醇(4ml)中的溶液滴加入到搅拌着的制备63的标题化合物(800mg，1.6mmol)在乙醇中的悬浮液中并将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物在碳酸钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配，分离这些相并用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相。用盐水(20ml)洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余的橙色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)的洗脱梯度，随后用乙醚研磨，得到为无色泡沫的标题化合物(550mg，57％)。实测值：C，59.07；H，6.37；N，18.18。C30H38N8O4S；计算值：C，59.39；H，6.31；N，18.47％。δ(CDCl3)∶0.95(3H，t)，0.99(3H，d)，1.24(3H，d)，1.58(3H，t)，1.72(2H，m)，2.27(1H，dd)，2.73(1H，dd)，2.92(1H，m)，3.00(4H，m)，3.20(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.85(1H，m)，4.75(2H，q)，5.22(2H，m)，5.68(2H，s)，5.74(1H，m)，7.09(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.58(1H，d)，8.67(1H，s)，9.08(1H，s)，10.69(1H，s)。LRMS：m/z 607(M+1)+。实施例50a3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
按照与在实施例11中描述的相似的方法，从制备165和170的标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物(82％)。实测值：C，52.14；H，6.15；N，19.73。C27H37N9O5S；1.5H2O计算值：C，51.74；H，6.43；N，20.11％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.32(3H，t)，1.50(3H，d)，2.40(2H，q)，2.56(4H，m)，3.04-3.22(6H，m)，3.54(3H，s)，3.62-3.80(5H，m)，5.59(1H，m)，5.66(2H，s)，6.83(1H，s)，6.99(1H，s)，8.60(1H，s)，8.84(1H，s)，10.87(1H，s)。LRMS：m/z 600(M+1)+。实施例51至60
通过如同下文描述的高速类似物合成技术(HSAS)，得到其中R10取代基是变化的基于与以上结构式相同的一组类似物。
将0.4M的三乙胺在二氯甲烷中的溶液(100μl，40μmol)加入到含有所要求的范围的1-取代哌嗪(10μmol)的96孔板的每一个孔中。将0.1M的制备63的标题化合物在二氯甲烷中的溶液(100μl，10μmol)加入到每一个孔中，然后盖上板并在室温下振摇18小时。将反应混合物通过96-孔过滤阻塞物过滤，以二氯甲烷(1ml)洗涤，然后减压下蒸发滤液。将残余物溶于二甲基亚砜(1ml)中，并通过HPLC纯化，使用流速为4ml/min的5μ Hypersil C18柱(10×0.46cm)和在水中的0.1％三氟乙酸∶乙腈的洗脱梯度。
由此得到以下化合物：
Figure C9980728800541
★＝R10的附着点实施例613-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基磺酰基)-吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例50的方法，从制备64的标题化合物和1，2，6-三甲基哌嗪(J.Med.Chem.，1968， 11，592)，得到为白色固体的标题化合物(170mg，47％)。实测值：C，55.78；H，6.02；N，18.42。C28H36N8O5S；0.50H2O计算值：C，55.22；H，6.16；N，18.58％。δ(CDCl3)：1.09(6H，d)，1.31(3H，t)，2.01(5H，m)，2.36(2H，m)，3.04(2H，q)，3.60(5H，m)，3.88(2H，t)，4.79(2H，t)，5.68(2H，s)，7.12(1H，d)，7.22(1H，m)，7.64(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，8.95(1H，s)，10.79(1H，s)。LRMS：m/z 597(M+1)+。实施例623-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将制备64的标题化合物(200mg，0.40mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加入到搅拌着的哌嗪(136mg，1.58mmol)和三乙胺(110μ1，0.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的黄色固体，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至92∶8)的洗脱梯度，随后用二氯甲烷研磨，得到为白色泡沫的标题化合物(189mg，86％)。实测值：C，52.75；H，5.43；N，19.18。C25H30N8O5S；0.75H2O计算值：C，52.85；H，5.59；N，19.72％。δ(CDCl3)：1.30(3H，t)，2.94-3.13(10H，m)，3.58(3H，s)，3.88(2H，t)，4.79(2H，t)，5.68(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.62(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，8.98(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 555(M+1)+。实施例633-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在110℃下，将搅拌着的实施例1的标题化合物(350mg，0.63mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(630mg，3.15mmol)和正丙硫醇(5ml)的混合物在密闭容器中加热48小时，然后使之冷却并减压下蒸发。将残余物与二氯甲烷∶甲醇(95∶5)共沸，然后在水(10ml)和二氯甲烷(15ml)之间分配。分离这些相，用二氯甲烷(2×15ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化该残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱液，得到为黄色固体的标题化合物(170mg，50％)。实测值：C，54.50；H，5.64；N，19.93。C25H30N8O4S；0.75H2O计算值：C，54.38；H，5.75；N，20.29％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.32(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.06(2H，q)，3.14(4H，m)，4.26(3H，s)，5.68(2H，s)，7.14(1H，d)，7.22(1H，m)，7.64(1H，m)，8.58(1H，d)，8.66(1H，s)，9.05(1H，s)，10.59(1H，s)。LRMS：m/z 540(M+2)+。实施例645-[2-苄氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在100℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(360mg，1.81mmol)加入到搅拌着的实施例1的标题化合物(200mg，0.36mmol)在苄醇(5ml)中的溶液中并把该反应混合物搅拌14小时，然后使之冷却。在二氯甲烷(10ml)和盐水(10ml)之间分配生成的混合物，分离这些相，用二氯甲烷(2×10ml)提取水相并干燥(Na2SO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。通过库格尔若蒸馏除去残余的苄醇，然后经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(97.5∶2.5)作为洗脱液，得到为白色固体的标题化合物(86mg，39％)。实测值：C，59.92；H，5.64；N，17.60。C31H34N8O4S；0.40H2O计算值：C，59.87；H，5.64；N，18.02％。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.29(3H，t)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，3.05(2H，q)，3.15(4H，m)，5.68(2H，s)，5.75(2H，s)，7.10(1H，d)，7.24(1H，m)，7.42(3H，m)，7.52(2H，m)，7.64(1H，m)，8.58(1H，d)，8.65(1H，s)，9.02(1H，s)，10.58(1H，s)。LRMS：m/z 615(M+1)+。实施例655-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(176mg，0.88mmol)加入到搅拌着的实施例26的标题化合物(100mg，0.17mmol)在3-羟基甲基呋喃(4ml)中的悬浮液中并将该反应混合物在回流下加热24小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为浅黄色泡沫的标题化合物(33mg，31％)。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.04(3H，t)，1.72(2H，m)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，2.99(2H，t)，3.14(4H，m)，5.63(2H，s)，5.68(2H，s)，6.60(1H，s)，7.09(1H，d)，7.22(1H，m)，7.44(1H，s)，7.64(2H，m)，8.57(1H，d)，8.68(1H，s)，9.02(1H，s)，10.53(1H，s)。LRMS：m/z 619(M+1)+。实施例665-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在100℃下，将搅拌着的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(260mg，1.32mmol)和2-羟基甲基吡啶(5ml)的混合物加热1小时，然后加入实施例26的标题化合物(150mg，0.26mmol)并在100℃下把该反应混合物搅拌14小时。在二氯甲烷(10ml)和盐水(10ml)之间分配生成的冷的混合物，分离这些相并用二氯甲烷(2×10ml)提取水相。干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余的黄色的油，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(47.5∶47.5∶5)作为洗脱液，得到为白色固体的标题化合物(35mg，21％)。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.03(3H，t)，1.73(2H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，2.98(2H，t)，3.14(4H，m)，5.69(2H，s)，5.92(2H，s)，7.07(1H，d)，7.21(1H，m)，7.33(2H，m)，7.62(1H，m)，7.76(1H，m)，8.58(2H，m)，8.81(1H，s)，8.85(1H，d)，12.80(1H，s)。LRMS：m/z 630(M+1)+。实施例675-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在90℃下，将实施例26的标题化合物(200mg，0.35mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(352mg，1.76mmol)和2-二甲基氨基乙醇(1.5ml)的混合物搅拌18小时，然后使之冷却。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(3×5ml)提取该混合物并干燥(MgSO4)合并的提取液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5至90∶10)的洗脱梯度，得到为灰白色泡沫的标题化合物(147mg，68％)。实测值：C，56.35；H，6.37；N，20.12。C29H39N9O4S；0.50 H2O计算值：C，56.29；H，6.52；N，20.37％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.04(3H，t)，1.72(2H，m)，2.43(8H，m)，2.56(4H，m)，2.74(2H，t)，2.95(2H，t)，3.15(4H，m)，4.80(2H，t)，5.67(2H，s)，7.07(1H，d)，7.21(1H，m)，7.61(1H，m)，8.56(1H，d)，8.62(1H，s)，8.75(1H，s)，12.23(1H，s)。LRMS：m/z 610(M+1)+。实施例685-{5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在100℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(180mg，0.88mmol)和4-(2-羟乙基)吗啉(4ml)的混合物搅拌1小时，然后加入实施例26的标题化合物(100mg，0.17mmol)并把该反应混合物在110℃下搅拌18小时。在水(10ml)和二氯甲烷(20ml)之间分配生成的冷的混合物，分离这些相并用水(10ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的黄色的油，使用乙酸乙酯∶甲醇(90∶10至80∶20)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(33mg，30％)。δ(CDCl3)：0.95(3H，t)，1.04(3H，t)，1.74(2H，m)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，2.64(4H，m)，2.90(2H，t)，2.99(2H，t)，3.15(4H，m)，3.80(4H，m)，4.75(2H，t)，5.68(2H，s)，7.12(1H，d)，7.25(1H，m)，7.63(1H，m)，8.58(1H，d)，8.62(1H，s)，8.92(1H，s)，11.16(1H，s)。LRMS：m/z 652(M+1)+。实施例695-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇铯(76mg，0.37mmol)加入到搅拌着的制备119的标题化合物(160mg，0.24mmol)在3-甲基戊-3-醇(5ml)中的溶液中并把该反应混合物在120℃下搅拌3小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配残余物。分离这些相，用二氯甲烷(2×10ml)洗涤水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的黄色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5至92.5∶7.5)的洗脱梯度，得到为黄色泡沫的标题化合物。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.03(3H，t)，1.74(2H，m)，2.10(2H，m)，2.22(2H，m)，2.42(5H，m)，2.58(6H，m)，2.78(2H，m)，2.99(2H，t)，3.13(4H，m)，5.59(1H，m)，5.67(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.61(1H，s)，9.00(1H，s)，10.63(1H，s)。LRMS：m/z 636(M+1)+。实施例705-[2-乙氧基-5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将实施例1的标题化合物(180mg，0.32mmol)、3-氯苯甲酸(13mg，0.08mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物在室温下搅拌20分钟，加入3-氯过氧苯甲酸(112mg，0.32mmol)并把该反应混合物搅拌另外18小时，然后在二氯甲烷(20ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。分离这些相，用二氯甲烷(2×20ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(80∶20)作为洗脱液，得到为白色粉末的标题化合物(82mg，45％)。实测值：C，52.73；H，5.67；N，17.69。C26H32N8O5S；0.50CH2Cl2计算值：C，52.08；H，5.44；N，18.34％。δ(CDCl3)：1.30(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，3.02(2H，q)，3.20(2H，m)，3.32(4H，m)，3.48(2H，m)，3.72(2H，m)，4.76(2H，q)，5.68(2H，s)，7.08(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.58(1H，d)，8.65(1H，s)，9.03(1H，s)，10.70(1H，s)。实施例715-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将3-氯过氧苯甲酸(93mg，0.27mmol)加入到搅拌着的实施例28的标题化合物(155mg，0.27mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)作为洗脱液，得到为固体的标题化合物(40mg，25％)。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.14(3H，t)，1.41(3H，t)，1.72(2H，m)，2.00(2H，m)，2.97(2H，t)，3.15(2H，m)，3.31(4H，m)，3.50(2H，m)，3.70(2H，m)，4.65(2H，t)，5.68(2H，s)，7.06(1H，d)，7.24(1H，m)，7.64(1H，m)，8.58(1H，d)，8.66(1H，s)，9.06(1H，s)，10.67(1H，s)。LRMS：m/z 598(M+1)+。实施例723-乙基-5-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和实施例733-乙基-5-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(1-氧化吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将3-氯苯甲酸(15mg，0.096mmol)加入到搅拌着的实施例4的标题化合物(223mg，0.38mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中并把该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-氯过氧苯甲酸(132mg，0.38mmol)并把该反应混合物在室温下搅拌14小时，然后在二氯甲烷(5ml)和碳酸氢钠水溶液(5ml)之间分配。分离这些相，用二氯甲烷(3×10ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10至80∶20)的洗脱梯度，得到为固体的第一个标题化合物(78mg，34％)。实测值：C，51.77；H，5.82；N，17.33。C27H34N8O6S；1.75H2O计算值：C，51.46；H，6.00；N，17.78％。δ(CDCl3)：1.28(3H，t)，1.42(3H，t)，3.02(2H，q)，3.18(2H，m)，3.30(4H，m)，3.50(2H，m)，3.56(3H，s)，3.72(2H，m)，3.88(2H，t)，4.80(2H，t)，5.68(2H，s)，7.08(1H，d)，7.22(1H，m)，7.64(1H，m)，8.58(1H，d)，8.68(1H，s)，8.99(1H，s)，10.84(1H，s)；
随后得到为固体的第二个标题化合物(50mg，22％)。实测值：C，50.15；H，5.81；N，16.85。C27H34N8O6S；2.0H2O计算值：C，49.84；H，5.89；N，17.22％。δ(CDCl3)：1.32(3H，t)，1.42(3H，t)，3.05(2H，q)，3.18(2H，m)，3.32(4H，m)，3.53(5H，m)，3.72(2H，m)，3.86(2H，t)，4.80(2H，t)，5.81(2H，s)，6.78(1H，d)，7.22(2H，m)，8.29(1H，d)，8.66(1H，s)，8.99(1H，s)，10.90(1H，s)。实施例745-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(2-吗啉-4-基)乙基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇钾(110mg，0.99mmol)加入到搅拌着的制备120的标题化合物(400mg，0.66mmol)在3-甲基戊-3-醇(20ml)中的溶液中并把反应混合物在回流下加热3小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，把残余物悬浮于水(10ml)中并用二氯甲烷(3×10ml)提取悬浮液。干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余的黄色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(97.5∶2.5)作为洗脱液，得到为白色泡沫的标题化合物(65mg，17％)。实测值：C，54.51；H，6.95；N，18.18。C27H40N8O5S；0.15CH2Cl2计算值：C，54.51；H，6.92；N，18.14％。δ(CDCl3)：1.04(6H，m)，1.58(3H，t)，1.88(2H，m)，2.41(2H，q)，2.54(8H，m)，2.99(4H，m)，3.15(4H，m)，3.68(4H，m)，4.40(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，s)，9.04(1H，s)，10.61(1H，s)。LRMS：m/z 589(M+1)+。实施例755-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-吗啉-4-基)乙基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例66的方法，从实施例74的标题化合物和2-甲氧基乙醇，得到为白色固体的标题化合物(24％)。实测值：C，53.81；H，6.93；N，16.89。C28H42N8O6S；0.30C4H8O2；0.20H2O计算值：C，54.06；H，6.96；N，17.27％。δ(CDCl3)：1.04(6H，m)，1.87(2H，m)，2.42(2H，q)，2.55(8H，m)，2.99(4H，m)，3.16(4H，m)，3.56(3H，s)，3.69(4H，m)，3.88(2H，t)，4.40(2H，t)，4.79(2H，t)，8.63(1H，s)，8.98(1H，s)，10.78(1H，s)。LRMS：m/z 619(M+1)+。实施例763-叔丁基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-1-(吡啶-2-基)甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在100℃下，将搅拌着的制备121的标题化合物(150mg，0.25mmol)、叔丁醇钾(71mg，0.625mmol)和乙醇(10ml)的混合物于密封容器中加热18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并在水(10ml)和乙酸乙酯(15ml)之间分配残余物。分离这些相，用乙酸乙酯(2×15ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)作为洗脱液，得到为白色固体的标题化合物(140mg，97％)。实测值：C，56.30；H，6.39；N，18.43。C28H36N6O4S；H2O计算值：C，56.17；H，6.40；N，18.72％。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.56(12H，m)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.16(4H，m)，4.76(2H，q)，5.95(2H，s)，6.94(1H，d)，7.18(1H，m)，7.60(1H，m)，8.58(1H，d)，8.64(1H，s)，9.08(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 581(M+1)+。实施例775-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-1-(2-吗啉-4-基)乙基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用实施例74的方法，从制备122的标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(68％)。实测值：C，54.59；H，6.91；N，18.08。C27H40N8O5S；0.15CH2Cl2计算值：C，54.59；H，6.89；N，18.08％。δ(CDCl3)：1.01(6H，m)，1.60(3H，t)，1.84(2H，m)，2.42(2H，q)，2.53(8H，m)，2.86(2H，t)，2.94(2H，t)，3.15(4H，m)，3.62(4H，m)，4.72(4H，m)，8.63(1H，s)，9.09(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 589(M+1)+。实施例785-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800641
在120℃下，将制备152的标题化合物(25.9g，52.5mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(22.0g，110.0mmol)在乙醇(1500ml)中的混合物于密闭容器中加热18小时。减压下浓缩冷却的溶液，并在硅胶上预先吸收。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用乙酸乙酯∶二乙胺(97∶3至95∶5)的洗脱梯度并用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(11.0g，44％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.40(3H，t)，1.59(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，4.09(3H，s)，4.75(2H，q)，8.62(1H，s)，9.04(1H，s)，10.64(1H，s)。LRMS：m/z 476(M+1)+。实施例795-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将制备151的标题化合物(500mg，1.0mmol)加入到双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(610mg，3.06mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，并在110℃下，将该反应物于密闭容器中加热18小时。减压下蒸发冷却的混合物并把残余物溶于水中且用盐酸中和。用二氯甲烷(3×30ml)提取水悬浮液，用盐水(3×30ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97.5∶2.5)的洗脱梯度，并用乙醚研磨，得到为灰白色固体的标题化合物(207mg，44％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.59(3H，t)，1.83(2H，m)，2.29(3H，s)，2.53(4H，m)，3.00(2H，t)，3.16(4H，m)，4.10(3H，s)，4.75(2H，q)，8.63(1H，s)，9.06(1H，s)，10.65(1H，s)。LRMS：m/z 476(M+1)+。实施例80至84
按照与在实施例79中描述的相似方法，从适宜的吡唑-5-甲酰胺类即制备153、154、156、157和155分别制备以下通式的化合物。在实施例80至84中，R1为甲基和R13为-OR3。
Figure C9980728800671
1＝使用1.5当量双(三甲基甲硅烷基)氨化钾2＝使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(96∶4∶0.4)作为层析洗脱液实施例853-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800681
在100℃下，将实施例78的标题化合物(100mg，0.21mmol)和硫酸铜(II)七水合物(75mg，0.3mmol)在饱和甲醇氨(20ml)中的混合物于密闭容器中加热4小时。减压下蒸发冷却的混合物并把残余物悬浮于碳酸钠水溶液(20ml)中且用二氯甲烷(3×20ml)提取。用盐水(3×20ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发，得到绿色固体。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度，并从己烷/乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到为白色固体的标题化合物(23mg，24％)。实测值：C，51.22；H，5.81；N，20.61。C20H27N7O4S；0.5H2O计算值：C，51.05；H，6.00；N，20.84％。δ(CDCl3)：1.07(3H，t)，1.40(3H，t)，2.40-2.65(6H，m)，3.04(2H，q)，3.19(4H，m)，4.09(3H，s)，4.24(3H，s)，8.65(1H，s)，9.05(1H，s)，10.58(1H，s)。LRMS：m/z 462(M+1)+。实施例863-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1(R)-甲基正丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800691
将实施例78的标题化合物(400mg，0.84mmol)加入到双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(840mg，4.2mmol)在(R)-2-丁醇(4ml)中的混合物中，并将该混合物在110℃下搅拌18小时。减压下浓缩冷却的混合物并将残余物悬浮于水(10ml)中且用2N盐酸中和。用乙酸乙酯(3×30ml)提取该水悬浮液，用氢氧化钠溶液(20ml)、盐水(2×30ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97.5∶2.5)的洗脱梯度并将产品悬浮于乙醚中且减压下蒸发。将该固体从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到为白色固体的标题化合物(72mg，17％)。[α]D＝-20.88°(c＝0.083，二氯甲烷)实测值：C，54.65；H，6.63；N，19.25。C23H33N7O4S；0.5H2O计算值：C，53.89；H，6.69；N，19.13％。δ(CDCl3)：1.06(6H，m)，1.40(3H，t)，1.50(3H，d)，1.86(1H，m)，1.99(1H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.04(2H，q)，3.16(4H，m)，4.09(3H，s)，5.56(1H，m)，8.62(1H，s)，9.05(1H，s)，10.70(1H，s)。LRMS：m/z 504(M+1)+。实施例87至97
按照与在实施例86中描述的相似的方法，从适宜的醇类和吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类，制备以下通式的化合物，其中R1为甲基和R13为-OR3。
Figure C9980728800711
Figure C9980728800721
1＝使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0.5至99.5∶1∶0.5)作为层析洗脱液，并且该化合物不用结晶分离。2＝使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0.5至99.5∶1∶0.5)作为层析洗脱液，并且该化合物用乙醚研磨。3＝不用结晶分离。实施例983-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-(R)-甲氧基-1-(R)-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将(R，R)-2，3丁二醇(7.78ml，85mmol)滴加到氢化钠(3.74g，60％悬浮在矿物油中，93.5mmol)在乙醚(800ml)中的冰冷却的溶液中，并将该溶液在室温下搅拌30分钟。滴加碘甲烷(5.6ml，89.3mmol)并把反应物在回流下搅拌48小时。加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10.24ml，85mmol)并在回流下继续搅拌另外90分钟。用氯化铵水溶液(500ml)洗涤冷却的反应物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的油，使用乙醚∶戊烷(10∶90至50∶50)的洗脱梯度，得到浅黄色的油。在110℃下，将在中间体醇(1ml)中的实施例78的标题化合物(100mg，0.2mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(121mg，0.61mmol)加热30小时，然后将反应物冷却并减压下浓缩。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色固体，使用二乙胺∶乙酸乙酯(10∶90至50∶50)的洗脱梯度，使用二乙胺∶乙酸乙酯(5∶95)作为洗脱液，并重复使用甲醇∶乙酸乙酯(5∶95)作为洗脱液。用乙醚研磨产物，得到为白色固体的标题化合物(7mg，6％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.25(3H，d)，1.40(3H，t)，1.48(3H，d)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.03(2H，q)，3.15(4H，m)，3.52(3H，s)，3.70(1H，m)，4.09(3H，s)，5.39(1H，m)，8.60(1H，s)，8.97(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+。实施例993-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(吡啶-2-基)甲氧基吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将实施例78的标题化合物(100mg，0.2mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(210mg，1.1mmol)在吡啶-2-甲醇(1ml)中的混合物加热至110℃反应18小时。在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配冷却的混合物，并分离这些相。用乙酸乙酯(2×5ml)和二氯甲烷(10ml)提取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机溶液并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余物，使用甲醇∶乙酸乙酯(10∶90)作为洗脱液并用乙醚研磨，得到为固体的标题化合物(49mg，43％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，4.10(3H，s)，5.90(2H，s)，7.32(2H，m)，7.76(1H，m)，8.58(1H，s)，8.82(2H，m)，12.72(1H，s)。LRMS：m/z 539(M+1)+。实施例1005-[2-环丁基甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800761
按照与在实施例99中描述的相似的方法，从实施例78的标题化合物和环丁烷甲醇，得到标题化合物(69％)。实测值：C，55.71；H，6.44；N，18.83。C24H33N7O4S计算值：C，55.90；H，6.45；N，19.01％。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.40(3H，t)，1.98(4H，m)，2.26(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.02(3H，m)，3.15(4H，m)，4.10(3H，s)，4.62(2H，d)，8.62(1H，s)，9.04(1H，s)，10.61(1H，s)。LRMS：m/z 516(M+1)+。实施例1015-[2-正丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800771
将实施例90的标题化合物(104mg，0.2mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(200mg，1.0mmol)在正丁醇(5ml)中的混合物在回流下搅拌5天。减压下浓缩冷却的混合物，将残余物悬浮于乙酸乙酯(20ml)中并使用1M盐酸中和该混合物。分离这些层，用盐水(10ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。用乙醚研磨粗品产物并过滤生成的固体且经硅胶柱层析法进一步纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0.5至99∶1∶0.5)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(86mg，82％)。δ(CDCl3)：1.02(9H，m)，1.57(2H，m)，1.82(2H，m)，1.95(2H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，2.99(2H，t)，3.15(4H，m)，4.08(3H，s)，4.68(2H，t)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.62(1H，s)。LRMS：m/z 518(M+1)+。实施例1023-乙基-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-(4-正丙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例1033-乙基-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-(4-正丙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
Figure C9980728800781
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(325mg，1.63mmol)加入到实施例119的标题化合物(200mg，0.41mmol)在1-甲氧基-2-丙醇(6ml)中的溶液中并将该反应物在回流下搅拌18小时。减压下蒸发冷却的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到193mg无色的油。使用AD250柱，将该产物经HPLC进一步纯化，使用己烷∶异丙醇∶二乙胺(70∶30∶0.3)作为洗脱液，得到实施例102的标题化合物(58mg，26％，99.5％ee)。δ(CDCl3)：0.86(3H，t)，1.40(5H，m)，1.50(3H，d)，2.32(2H，t)，2.56(4H，m)，3.03(2H，q)，3.15(4H，m)，3.55(3H，s)，3.66(1H，m)，3.76(1H，m)，4.08(3H，s)，5.61(1H，m)，8.61(1H，s)，8.92(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+，和实施例103的标题化合物(47mg，21％，98.7％ee)。δ(CDCl3)：0.86(3H，t)，1.41(5H，m)，1.50(3H，d)，2.32(2H，t)，2.56(4H，m)，3.04(2H，q)，3.14(4H，m)，3.55(3H，s)，3.66(1H，m)，3.76(1H，m)，4.08(3H，s)，5.61(1H，m)，8.60(1H，s)，8.92(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+。实施例104(+)-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例105(-)-5-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
将实施例79的标题化合物(198mg，0.42mmol)加入到双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(415mg，2.1mmol)在1-甲氧基-2-丙醇(5ml)中的溶液中并将该反应物在110℃下加热72小时。减压下蒸发冷却的混合物，将残余物溶于水中并用2 M盐酸中和。用乙酸乙酯(3×30ml)提取该水溶液，用盐水(3×20ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的黄色油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度并从乙醚蒸发，得到白色固体。
使用AD250柱，经手性HPLC纯化该外消旋产物，并且使用己烷∶异丙醇∶三氟乙酸(80∶20∶0.5)作为洗脱液。在水中拆分第一个对映体，使用碳酸钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×20ml)提取该混合物。用盐水(2×20ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。然后经硅胶柱层析法进一步纯化该产物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度，并从乙醚蒸发，得到为无色固体的实施例104的标题化合物(39mg，18％，98.1％ee)。[α]D＝+30.31°(c＝0.067，二氯甲烷)实测值：C，53.32；H，6.49；N，18.48。C23H33N7O5S计算值：C，53.16；H，6.40；N，18.87％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.50(3H，d)，1.82(2H，m)，2.28(3H，s)，2.53(4H，m)，2.98(2H，t)，3.16(4H，m)，3.55(3H，s)，3.66(1H，m)，3.76(1H，m)，4.07(3H，s)，5.61(1H，m)，8.61(1H，s)，8.92(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。
使用与对于实施例104的相同的方法分离得到实施例105的标题化合物(26mg，12％，94.0％ee)。[α]D＝-30.31°(c＝0.067，二氯甲烷)δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.51(3H，d)，1.82(2H，m)，2.29(3H，s)，2.53(4H，m)，2.98(2H，t)，3.14(4H，m)，3.55(3H，s)，3.65(1H，m)，3.77(1H，m)，4.08(3H，s)，5.61(1H，m)，8.61(1H，s)，8.92(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。实施例106(+)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和实施例107(-)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1和2)
Figure C9980728800811
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(1.47g，7.4mmol)加入到实施例80的标题化合物(720mg，1.5mmol)在1-甲氧基-2-丙醇(10ml)中的溶液中，并将该反应物在回流下搅拌72小时。减压下蒸发冷却的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余的棕色胶，使用乙酸乙酯∶二乙胺(97∶3)作为洗脱液。使用AD 250柱，经手性HPLC纯化该外消旋混合物，并且用己烷∶异丙醇∶二乙胺(70∶30∶0.3)作为洗脱液，得到每一个对映体。将第一个对映体在二氯甲烷(20ml)和碳酸钠水溶液(10ml)之间分配，分离这些相并干燥(Na2SO4)有机层且减压下蒸发。经硅胶柱层析法进一步纯化该产物，使用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为白色泡沫的实施例106的标题化合物(130mg，16％，99.76％ee)。[α]D＝+15.65°(c＝0.093，甲醇)实测值：C，53.47；H，6.66；N，17.92。C24H35N7O5S；0.3H2O计算值：C，53.48；H，6.66；N，18.19％。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.52(3H，t)，1.82(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，2.98(2H，t)，3.14(4H，m)，3.55(3H，s)，3.65(1H，m)，3.76(1H，m)，4.08(3H，s)，5.60(1H，s)，8.61(1H，s)，8.90(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+。
使用与在实施例106中相同的方法，得到为白色泡沫的实施例107的标题化合物(94mg，12％，97.2％ee)。[α]D＝-14.52°(c＝0.10，甲醇)实测值：C，53.66；H，6.73；N，17.89。C24H35N7O5S；0.25 H2O计算值：C，53.57；H，6.65；N，18.22％。δ(CDCl3)：1.03(6H，m)，1.50(3H，d)，1.82(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，2.98(2H，m)，3.17(4H，m)，3.55(3H，s)，3.65(1H，m)，3.75(1H，m)，4.08(3H，s)，5.60(1H，m)，8.60(1H，s)，8.91(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+实施例1083-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基正丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例1093-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基正丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
按照与对于实施例104和105描述的相似的方法，从实施例78的标题化合物和2-甲氧基-1-丙醇，制备标题化合物。
使用AD250柱和己烷∶乙醇∶二乙胺(60∶40∶1)作为洗脱液，将该外消旋体经HPLC进一步纯化，得到异构体1。将该产物经硅胶柱层析法再纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度并用乙醚研磨，得到为白色固体的实施例108的标题化合物(8mg，2％，82％ee)。δ(CDCl3)：1.19-1.36(6H，m)，1.40(3H，t)，2.68-3.10(8H，m)，3.32-3.59(7H，m)，3.92(1H，m)，4.09(3H，s)，4.47(1H，m)，4.72(1H，m)，8.62(1H，s)，8.97(1H，s)，10.90(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。
使用与对于实施例108描述的相同的方法，分离得到为白色固体的实施例109的标题化合物(5mg，1％，93％ee)。δ(CDCl3)：1.26(3H，t)，1.32(3H，d)，1.40(3H，t)，2.80-3.10(8H，m)，3.38-3.60(7H，m)，3.92(1H，m)，4.09(3H，s)，4.48(1H，m)，4.72(1H，m)，8.61(1H，s)，8.98(1H，s)，10.89(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。实施例1103-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基-1-甲基-正丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和实施例1113-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基-1-甲基-正丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1和2)
在110℃下，将实施例78的标题化合物(330mg，0.70mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(693mg，3.47mmol)在制备166的标题化合物(2.5ml)中的混合物加热16小时。将冷却的反应物悬浮于乙酸乙酯(25ml)中并用饱和氯化铵溶液(5ml)、饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)先后洗涤，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余物，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作为洗脱液，并重复使用二乙胺∶乙酸乙酯(10∶90)作为洗脱剂，得到胶。
使用AD250柱和己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶1)作为洗脱液，经HPLC纯化该外消旋体，得到实施例110的标题化合物(25mg，6.7％，98.9％ee)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.49(3H，d)，2.04(1H，m)，2.24(1H，m)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.01(2H，m)，3.16(4H，m)，3.33(3H，s)，3.57(1H，m)，3.68(1H，m)，4.06(3H，s)，5.75(1H，m)，8.61(1H，s)，8.88(1H，s)，10.99(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+。
和实施例111的标题化合物(29mg，7.8％，99.7％ee)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.40(3H，t)，1.48(3H，d)，2.04(1H，m)，2.24(1H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，3.34(3H，s)，3.57(1H，m)，3.66(1H，m)，4.08(3H，s)，5.74(1H，m)，8.60(1H，s)，8.98(1H，s)，10.98(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+。实施例112(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例113(-)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
按照对于实施例104和105描述的方法，从实施例78的标题化合物和1-乙氧基-2-丙醇，制备外消旋体(70％)。
使用AD250柱和己烷∶异丙醇∶二乙胺(70∶30∶0.3)作为洗脱液，经手性HPLC纯化该外消旋体，得到对映体1。经硅胶柱层析法进一步纯化该产物，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱液并从乙醚蒸发，得到为泡沫的实施例112的标题化合物(52mg，15％，99.5％ee)。[α]D＝+18.60°(c＝0.067，二氯甲烷)实测值：C，53.20；H，6.70；N，17.78。C24H35N7O5S；0.5H2O计算值：C，53.12；H，6.69；N，18.07％。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.25(3H，t)，1.40(3H，t)，1.52(3H，d)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.02(2H，q)，3.15(4H，m)，3.60-3.82(4H，m)，4.08(3H，s)，5.60(1H，m)，8.61(1H，s)，8.94(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+。
按照与对于实施例112描述的相同的方法，分离得到实施例113的标题化合物(11mg，3％，99.5％ee)。[α]D＝-19.43°(c＝0.070，二氯甲烷)实测值：C，53.34；H，6.66；N，17.86。C24H35N7O5S；0.5H2O计算值：C，53.12；H，6.69；N，18.07％。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.25(3H，t)，1.40(3H，t)，1.52(3H，d)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.03(2H，q)，3.16(4H，m)，3.60-3.82(4H，m)，4.09(3H，s)，5.60(1H，m)，8.62(1H，s)，8.92(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 534(M+1)+。实施例114(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲氧基甲基正丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和实施例115(-)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲氧基甲基正丙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1和2)
使用在实施例108和109中描述的方法，从实施例78的标题化合物和1-甲氧基-2-丁醇，分别得到实施例114和115的标题化合物(11％，93％ee)和(6.7％，97％ee)。[α]D＝+37.04°(c＝0.097，二氯甲烷)。实测值：C，53.36；H，6.73；N，17.84。C24H35N7O5S；0.5 H2O计算值：C，53.12；H，6.69；N，18.07％。δ(CDCl3)：1.03(6H，m)，1.39(3H，t)，1.92(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，3.51(3H，s)，3.66(1H，m)，3.77(1H，m)，4.08(3H，s)，5.57(1H，m)，8.60(1H，s)，8.88(1H，s)，10.84(1H，s)。LRMS：m/z534(M+1)+；和[α]D＝-40.08°(c＝0.093，二氯甲烷)实测值：C，53.44；H，6.75；N，17.76。C24H35N7O5S；0.5 H2O计算值：C，53.12；H，6.69；N，18.07％。δ(CDCl3)：1.03(6H，m)，1.40(3H，t)，1.92(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，3.51(3H，s)，3.68(1H，m)，3.78(1H，m)，4.10(3H，s)，5.57(1H，m)，8.61(1H，m)，8.89(1H，s)，10.83(1H，s)。实施例116(-)-3-乙基-5-{5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-[1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例117(+)-3-乙基-5-{5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-[1-(吡啶-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
除了使用己烷∶异丙醇∶二乙胺(70∶30∶1)作为HPLC洗脱液以外，按照与对于实施例112和113描述的相似的方法，从实施例78的标题化合物和1-(吡啶-2-基)乙醇(Helv.Chim.Acta.，1955， 38，1114)分别得到为固体的实施例116和117的标题化合物(4％，99.0％ee)和(2％，99.0％ee)。[α]D＝-90.11°(c＝0.033，二氯甲烷)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.80(3H，d)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.00-3.17(6H，m)，4.10(3H，s)，6.69(1H，q)，7.32(2H，m)，7.75(1H，m)，8.54(1H，s)，8.75(1H，s)，8.80(1H，d)，13.14(1H，s)。LRMS：m/z 553(M+1)+[α]D＝+82.02°(c＝0.040，二氯甲烷)δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.40(3H，m)，1.80(3H，d)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.00-3.18(6H，m)，4.10(3H，s)，6.69(1H，q)，7.34(2H，m)，7.75(1H，m)，8.52(1H，s)，8.76(1H，s)，8.80(1H，d)，13.16(1H，s)。LRMS：m/z 553(M+1)+实施例118(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800891
在110℃下，将实施例78的标题化合物(2.0g，4.2mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(4.2g，21.0mmol)在制备165的标题化合物(16ml)中的混合物加热18小时。减压下浓缩冷却的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二乙胺∶甲醇∶乙酸乙酯(2.5∶0∶97.5至0∶10∶90)的洗脱梯度。将该产物经硅胶柱层析法进一步纯化，使用甲醇∶乙酸乙酯(2.5∶97.5)作为洗脱液，得到为固体的标题化合物(640mg，29％)。实测值：C，53.16；H，6.54；N，18.37。C23H33N7O5S；0.2CH3CO2C2H5计算值：C，53.21；H，6.49；N，18.25％。[α]D＝+16.6°(c＝0.10，甲醇)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.52(3H，d)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.03(2H，q)，3.15(4H，m)，3.56(3H，s)，3.66(1H，m)，3.77(1H，m)，4.09(3H，s)，5.61(1H，m)，8.62(1H，s)，8.93(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。实施例1195-[2-乙氧基-5-(4-正丙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800901
将1-正丙基哌嗪(308mg，1.01mmol)和三乙胺(440ml，3.2mmol)加入到制备164的标题化合物(211mg，0.53mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。经硅胶柱层析法直接纯化该混合物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为白色泡沫的标题化合物(210mg，85％)。δ(CDCl3)：0.86(3H，t)，1.42(5H，m)，1.58(3H，t)，2.29(2H，t)，2.56(4H，m)，3.03(2H，q)，3.14(4H，m)，4.10(3H，s)，4.76(2H，q)，8.62(1H，s)，9.04(1H，s)，10.67(1H，s)。LRMS：m/z 490(M+1)+。实施例1205-{2-乙氧基-5-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-3-乙基-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800911
按照在实施例119中描述的方法，从制备164的标题化合物和1-(丙-2-基)-哌嗪，得到为白色固体的标题化合物(71％)。δ(CDCl3)：0.99(6H，d)，1.40(3H，t)，1.57(3H，t)，2.62(4H，m)，2.70(1H，m)，3.02(2H，q)，3.13(4H，m)，4.08(3H，s)，4.74(2H，q)，8.62(1H，s)，9.03(1H，s)，10.64(1H，s)。LRMS：m/z 490(M+1)+。实施例1215-{2-乙氧基-5-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-3-乙基-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
按照在实施例119中描述的方法，从制备164的标题化合物和1-(吡啶-2-基)哌嗪，得到为白色固体的标题化合物(58％)。δ(CDCl3)：1.41(3H，t)，1.59(3H，t)，3.05(2H，q)，3.22(4H，m)，3.70(4H，m)，4.10(3H，s)，4.75(2H，q)，6.62(2H，m)，7.47(1H，m)，8.16(1H，d)，8.64(1H，s)，9.07(1H，s)，10.65(1H，s)。LRMS：m/z 525(M+1)+。实施例1223-乙基-5-{2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基磺酰基]吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800931
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(76mg，0.38mmol)加入到实施例121的标题化合物(50mg，0.095mmol)在1-甲氧基-2-丙醇(5ml)中的溶液中并将该反应物在回流下加热18小时。经硅胶柱层析法直接纯化该冷却的混合物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为黄色油的标题化合物(32mg，59％)。δ(CDCl3)：1.40(3H，t)，1.50(3H，d)，3.04(2H，q)，3.22(4H，m)，3.54(3H，s)，3.69(6H，m)，4.09(3H，s)，5.60(1H，m)，6.63(2H，m)，7.47(1H，m)，8.16(1H，d)，8.63(1H，s)，8.94(1H，s)，10.81(1H，s)。LRMS：m/z 569(M+1)+。实施例1235-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在120℃下，将制备158的标题化合物(596mg，1.21mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(723mg，3.62mmol)在乙醇(20ml)中的混合物于密闭容器中加热18小时。减压下蒸发冷却的混合物并经硅胶柱层析法两次纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液。用乙醚研磨产物，得到为灰白色固体的标题化合物(358mg，62％)。实测值：C，52.71；H，6.00；N，20.48。C21H29N7O4S计算值：C，53.04；H，6.15；N，20.62％。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，2.99(2H，q)，3.16(4H，m)，4.28(3H，s)，4.78(2H，q)，8.64(1H，s)，9.08(1H，s)，10.80(1H，s)。LRMS：m/z 476(M+1)+。实施例1245-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800951
按照与在实施例123中描述的相似的方法，从制备159的标题化合物，得到标题化合物(42％)。实测值：C，53.68；H，6.34；N，19.97。C22H31N7O4S计算值：C，53.97；H，6.38；N，20.03％。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.60(3H，t)，1.85(2H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，2.95(2H，t)，3.16(4H，m)，4.29(3H，s)，4.78(2H，q)，8.63(1H，s)，9.08(1H，s)，10.78(1H，s)。LRMS：m/z 491(M+1)+。实施例1253-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-1-甲基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800961
在110℃下，将实施例123的标题化合物(70mg，0.15mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(150mg，0.74mmol)在制备165的标题化合物(1ml)中的混合物搅拌18小时。减压下浓缩冷却的混合物并将残余物在水(5ml)和二氯甲烷(5ml)之间分配且通过加入固体二氧化碳中和该混合物。分离这些层，用二氯甲烷(2×5ml)提取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机溶液并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用乙酸乙酯∶二乙胺(97∶3)作为洗脱液，得到标题化合物(62mg，80％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.50(3H，d)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，2.98(2H，q)，3.15(4H，m)，3.58(3H，s)，3.70(2H，m)，4.28(3H，s)，5.58(1H，m)，8.62(1H，s)，8.90(1H，s)，11.07(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。实施例1265-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800971
将实施例124的标题化合物(111mg，0.23mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(226mg，1.13mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的混合物在回流下搅拌18小时。减压下蒸发冷却的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)作为洗脱液并用乙醚研磨，得到为白色结晶固体的标题化合物(75mg，64％)。实测值：C，52.87；H，6.35；N，18.68。C23H33N7O5S计算值：C，53.16；H，6.40；N，18.87％。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.85(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，2.94(2H，t)，3.16(4H，m)，3.60(3H，s)，3.86(2H，t)，4.27(3H，s)，4.78(2H，t)，8.62(1H，s)，9.00(1H，s)，10.51(1H，s)。LRMS：m/z 521(M+2)+。实施例1275-{5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-[(吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-3-基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728800981
在110℃下，将实施例124的标题化合物(100mg，0.20mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(204mg，1.02mmol)在吡啶-2-甲醇(2ml)中的混合物搅拌18小时，然后冷却。通过库格尔若蒸馏除去溶剂并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液。用乙醚研磨该产物，得到为固体的标题化合物(8mg，7％)。δ(CDCl3)：1.03(6H，m)，1.87(2H，m)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，2.95(2H，t)，3.16(4H，m)，4.30(3H，s)，5.94(2H，s)，7.36(2H，m)，7.68(1H，m)，8.60(1H，s)，8.86(2H，d)，13.34(1H，s)。LRMS：m/z 554(M+1)+。实施例128(+)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和实施例129(-)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1和2)
Figure C9980728800991
除了使用己烷∶异丙醇∶二乙胺∶三氟乙酸(85∶15∶0.2∶0.3)作为HPLC洗脱液以外，按照与在实施例106和107中描述的相似的方法，从实施例124分别制备实施例128和129的标题化合物(17％，99.5％ee)和(15％，98.6％ee)。分别为：[α]D＝+31.21°(c＝0.067，二氯甲烷)。实测值：C，53.77；H，6.71；N，17.89。C24H35N7O5S；0.5 H2O计算值：C，53.12；H，6.69；N，18.07％。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.50(3H，d)，1.84(2H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，2.94(2H，t)，3.17(4H，m)，3.58(3H，s)，3.72(2H，m)，4.28(3H，s)，5.58(1H，m)，8.62(1H，s)，8.90(1H，s)，11.08(1H，s)；和[α]D＝-34.10°(c＝0.072，二氯甲烷)实测值：C，53.75；H，6.67；N，18.04。C24H35N7O5S计算值：C，54.02；H，6.61；N，18.37％。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.50(3H，d)，1.84(2H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，2.94(2H，t)，3.15(4H，m)，3.59(3H，s)，3.70(2H，m)，4.28(3H，s)，5.59(1H，m)，8.62(1H，s)，8.92(1H，s)，11.17(1H，s)。实施例1305-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801001
将实施例93的标题化合物(130mg，0.25mmol)和3-氯过苯甲酸(95mg，0.275mmol)在二氯甲烷(6ml)中的混合物在室温下搅拌21/2小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余的泡沫，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶0至93∶7∶1)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(110mg，82％)。
实测值：C，50.71；H，6.27；N，17.82。C23H33N7O6S计算值：C，50.72；H，6.30；N，18.00％。
δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.40(3H，t)，1.81(2H，m)，2.98(2H，t)，3.19(2H，m)，3.33(4H，m)，3.54(5H，m)，3.70(2H，m)，3.86(2H，t)，4.06(3H，s)，4.78(2H，t)，8.63(1H，s)，8.97(1H，s)，10.87(1H，s)。LRMS：m/z 536(M+1)+。实施例1315-[2-乙氧基-5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-正丙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801011
按照在实施例130中描述的方法，从实施例80的标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物(81％)。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.40(2H，t)，1.38(3H，t)，1.81(2H，m)，2.97(2H，t)，3.16(2H，m)，3.30(4H，m)，3.50(2H，m)，3.70(2H，m)，4.08(3H，s)，4.74(2H，q)，8.64(1H，s)，9.00(1H，s)，10.75(1H，s)。LRMS：m/z 506(M+1)+。实施例1323-乙基-5-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801021
将3-氯过苯甲酸(95mg，0.28mmol)加入到实施例118的标题化合物(130mg，0.25mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中并将该反应物在室温下搅拌3小时。减压下浓缩混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0至90∶10∶1)的洗脱梯度，得到标题化合物(130mg，87％)。δ(CDCl3)：1.40(6H，m)，1.52(3H，d)，3.01(2H，q)，3.22(2H，m)，3.34(4H，m)，3.54(5H，m)，3.73(4H，m)，4.08(3H，s)，5.62(1H，m)，8.64(1H，s)，8.94(1H，s)。LRMS：m/z 536(M+1)+。实施例1335-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用与在实施例130中描述的相似的方法，从实施例126的标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(51％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.41(3H，t)，1.84(2H，q)，2.92(2H，t)，3.32(2H，d)，3.36(4H，m)，3.46-3.60(5H，m)，3.74(2H，m)，3.86(2H，t)，4.29(3H，s)，4.78(2H，t)，8.64(1H，s)，9.01(1H，s)，11.05(1H，s)。LRMS：m/z 535(M)+。实施例1342，3-二乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在110℃下，将实施例81的标题化合物(200mg，0.41mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(407mg，2.04mmol)在正丙醇(5ml)中的混合物搅拌18小时并冷却反应物，减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0至95∶5)的洗脱梯度并用乙醚研磨，得到为固体的标题化合物(160mg，68％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.10(3H，t)，1.42(3H，t)，1.59(3H，t)，2.00(4H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.14(4H，m)，4.38(2H，q)，4.63(2H，t)，8.63(1H，s)，9.04(1H，s)。LRMS：m/z 504(M+1)+。实施例1355-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2，3-二乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801051
使用在实施例134中描述的方法，从实施例81的标题化合物和异丁醇，得到为固体的标题化合物(65％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.15(6H，d)，1.42(3H，t)，1.58(3H，t)，2.30(1H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.06(2H，q)，3.16(4H，m)，4.38(2H，q)，4.45(2H，d)，8.62(1H，s)，9.03(1H，s)。LRMS：m/z 518(M+1)+。实施例1362，3-二乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用在实施例134中描述的方法，从实施例81的标题化合物和2-甲氧基乙醇，得到为固体的标题化合物(33％)。实测值：C，53.29；H，6.20；N，18.19。C23H33N7O5S计算值：C，53.16；H，6.40；N，18.87％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.42(3H，t)，1.59(3H，t)，2.44(2H，q)，2.57(4H，m)，3.05(2H，q)，3.16(4H，m)，3.58(3H，s)，3.86(2H，t)，4.28(2H，q)，4.79(2H，t)，8.62(1H，s)，8.99(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。实施例1372，3-二乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-羟基-正丙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801071
在110℃下，将实施例81的标题化合物(200mg，0.41mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(407mg，2.04mmol)在1，3-丙二醇(3ml)中的混合物搅拌18小时，然后冷却并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0至95∶5)的洗脱梯度。将该产物在水(5ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配，并分离这些相。用水(2×5ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，减压下蒸发并用乙醚研磨，得到为固体的标题化合物(90mg，42％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.57(3H，t)，2.16(2H，m)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.02(2H，q)，3.15(4H，m)，4.00(2H，t)，4.37(2H，q)，4.80(2H，t)，8.62(1H，s)，8.96(1H，s)。LRMS：m/z 520(M+1)+。实施例1382，3-二乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲基正丙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例1392，3-二乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲基正丙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
Figure C9980728801081
在110℃下，将实施例81的标题化合物(500mg，1.02mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(1.01g，5.11mmol)在1-甲基正丙醇(5ml)中的混合物搅拌18小时，然后冷却并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0至95∶5)的洗脱梯度并用乙醚研磨得到固体。使用AD250柱和己烷∶异丙醇∶二乙胺(90∶10∶1)作为洗脱液，经手性HPLC进一步纯化该外消旋物，得到为固体的实施例138的标题化合物(40mg，8％，95％ee)。实测值：C，54.41；H，6.71；N，18.17。C24H35N7O4S；0.2 CH2Cl2计算值：C，54.37；H，6.67；N，18.34％。δ(CDCl3)：1.04(6H，m)，1.41(3H，t)，1.50(3H，d)，1.58(3H，t)，1.86(1H，m)，1.98(1H，m)，2.41(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.15(4H，m)，4.38(2H，q)，5.55(1H，m)，8.61(1H，s)，9.02(1H，s)，10.66(1H，s)；和为固体的实施例139的标题化合物(70mg，13％，86％ee)。实测值：C，55.91；H，7.11；N，18.55。C24H35N7O4S计算值：C，55.69；H，6.82；N，18.95％。δ(CDCl3)：1.05(6H，m)，1.40(3H，t)，1.50(3H，d)，1.57(3H，t)，1.84(1H，m)，1.98(1H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.04(2H，q)，3.15(4H，m)，4.38(2H，q)，5.54(1H，m)，8.61(1H，s)，9.03(1H，s)，10.67(1H，s)。实施例1402，3-二乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例1412，3-二乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
除了使用己烷∶异丙醇∶二乙胺(70∶30∶1)作为HPLC洗脱液以外，按照与以上描述相似的方法，从实施例81的标题化合物和1-甲氧基-2-丙醇(5ml)，分别得到为固体的标题化合物(10％，99.5％ee)和(10％，99.1％ee)。分别为：δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.40(3H，t)，1.50(3H，d)，1.58(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.03(2H，q)，3.15(4H，m)，3.55(3H，s)，3.64(1H，m)，3.76(1H，m)，4.37(2H，q)，5.60(1H，m)，8.60(1H，s)，8.90(1H，s)。LRMS：m/z 535(M+2)+。实测值：C，54.09；H，6.91；N，17.03。C24H35N7O5S计算值：C，54.02；H，6.61；N，18.38％。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.50(3H，d)，1.58(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.12(4H，m)，3.56(4H，m)，3.65(1H，m)，3.74(1H，m)，4.37(2H，q)，5.60(1H，m)，8.60(1H，s)，8.90(1H，s)。LRMS：m/z 535(M+2)+。实施例1423-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801101
将实施例82的标题化合物(100mg，0.176mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(175mg，0.88mmol)在2-甲氧基乙醇(1ml)中的混合物在回流下加热18小时，然后冷却。减压下浓缩该溶液并将残余物在水(5ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配且用(2N)盐酸中和该混合物。分离这些相，用二氯甲烷(10ml)提取水层并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(96∶4∶0.4)作为洗脱液并用戊烷研磨，得到为灰白色固体的标题化合物(27mg，26％)。实测值：C，56.14；H，6.09；N，18.53。C28H36N8O5S计算值：C，56.36；H，6.08；N，18.78％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，2.42(2H，q)，2.57(7H，m)，3.04(2H，q)，3.16(4H，m)，3.58(3H，s)，3.86(2H，t)，4.79(2H，t)，5.63(2H，s)，6.78(1H，d)，7.08(1H，d)，7.48(1H，m)，8.61(1H，s)，8.98(1H，s)，10.82(1H，s)。实施例1433-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
除了使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至90∶10∶1)的洗脱梯度，经硅胶柱层析法将产物进行另外纯化并然后用戊烷研磨以外，使用与在实施例142中描述的相似的方法，从实施例82和165的标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(12％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.30(3H，t)，1.50(3H，d)，2.42(2H，q)，2.55(6H，m)，3.02(2H，q)，3.15(4H，m)，3.56(4H，m)，3.66(1H，m)，3.76(1H，m)，5.62(3H，m)，6.78(1H，d)，7.06(1H，d)，7.49(1H，m)，8.61(1H，s)，8.90(1H，s)，10.84(1H，s)。LRMS：m/z 611(M+1)+。实施例1443-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[1-(吡啶-2-基)乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体1)和实施例1453-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-[1-(吡啶-2-基)乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(异构体2)
在120℃下，将实施例84的标题化合物(200mg，0.35mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(350mg，1.76mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的混合物搅拌18小时。减压下浓缩冷却的混合物并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分离这些相，用乙酸乙酯(2×10ml)提取水层并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到泡沫。使用AD 250柱和己烷∶异丙醇∶二乙胺(50∶50∶1)作为洗脱液，经HPLC进一步纯化该外消旋物，得到实施例144的标题化合物(24mg，11％，100.0％ee)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.25(3H，t)，2.10(3H，d)，2.40(2H，q)，2.56(4H，m)，3.00(2H，q)，3.13(4H，m)，3.58(3H，s)，3.86(2H，t)，4.77(2H，t)，5.83(1H，q)，7.18(2H，m)，7.60(1H，m)，8.55(1H，d)，8.60(1H，s)，8.96(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 598(M+1)+；和实施例145的标题化合物(28mg，13％，99.8％ee)。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.24(3H，t)，2.10(3H，d)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.00(2H，q)，3.14(4H，m)，3.57(3H，s)，3.84(2H，t)，4.78(2H，t)，5.82(1H，q)，7.18(2H，m)，7.60(1H，m)，8.54(1H，d)，8.60(1H，s)，8.94(1H，s)，10.82(1H，s)。LRMS：m/z 598(M+1)+。实施例1465-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(哒嗪-3-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801131
将制备142的标题化合物(1.12g，4.55mmol)和三乙胺(1.5g，13.7mmol)的悬浮液加入到冰冷却的制备28的标题化合物(2.0g，5.0mmol)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液中并将反应物在室温下搅拌2小时。用盐水(15ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)、再用盐水(15ml)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶0∶1至96∶3∶1)的洗脱梯度，得到固体(1.73g)。
将该中间体(829mg，1.45mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(347mg，1.74mmol)在3-甲基-3-戊醇(3ml)中的混合物在回流下加热6小时并然后在室温下搅拌72小时。加入另外的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(87mg，0.43mmol)，将该反应物在回流下加热另外5小时，然后冷却，加入2M盐酸(2ml)并减压下浓缩该混合物。将残余物在二氯甲烷(20ml)和水(10ml)之间分配，分离这些层，用水(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、盐水(10ml)连续洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)的洗脱梯度，得到为浅棕色泡沫的标题化合物(1.24g，49％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.36(3H，t)，1.59(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.14(6H，m)，4.76(2H，q)，5.90(2H，s)，7.46(1H，m)，7.56(1H，m)，8.63(1H，s)，9.01(1H，s)，9.18(1H，d)，10.70(1H，s)。LRMS：m/z 554(M+1)+。实施例1475-[2-正丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(哒嗪-3-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(35mg，0.176mmol)加入到实施例146的标题化合物(80mg，0.145mmol)在正丁醇(2ml)中的溶液中并将反应物在110℃下搅拌61/2小时。减压下浓缩冷却的混合物并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠溶液(10ml)之间分配。分离这些相，用另外的碳酸氢钠溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至99.6∶0.4∶0.5)的洗脱梯度，得到为白色泡沫的标题化合物(50mg，59％)。δ(CDCl3)：1.04(6H，m)，1.35(3H，t)，1.58(2H，m)，1.95(2H，m)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.10(6H，m)，4.66(2H，t)，5.90(2H，s)，7.46(1H，m)，7.56(1H，m)，8.62(1H，s)，9.01(1H，s)，9.17(1H，d)，10.79(1H，s)。LRMS：m/z 582(M+1)+。实施例1483-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将实施例78的标题化合物(200mg，0.42mmol)和硫酸铜(II)五水合物(150mg，0.60mmol)在2-甲氧基乙胺(2ml)中的混合物在回流下加热2小时，然后冷却。将反应物在二氯甲烷(20ml)和碳酸钠水溶液(5ml)之间分配并分离这些层。干燥(Na2SO4)有机相并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)的洗脱梯度，得到标题化合物(150mg，69％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，2.92(3H，s)，3.01(2H，q)，3.13(4H，m)，3.50(4H，m)，3.48(3H，s)，3.68(2H，t)，3.88(2H，t)，4.07(3H，s)，8.34(1H，s)，8.58(1H，s)。LRMS：m/z 519(M+1)+。实施例149至153使用与在实施例148中描述的相似的方法，从适当的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类和胺类，制备以下通式的化合物：
Figure C9980728801171
实施例1545-[2-(N-环丙基甲基-N-甲基氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801181
将实施例78的标题化合物(200mg，0.42mmol)和N-环丙基甲基-N-甲胺(600mg，7.05mmol；从制备168的标题化合物得到)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(250mg，1.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在100℃下搅拌18小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配并分离这些相。干燥(MgSO4)有机层并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(100mg，46％)。δ(CDCl3)：0.54(2H，m)，0.71(2H，m)，1.02(3H，t)，1.37(4H，m)，2.40(2H，q)，2.56(4H，m)，2.78-3.13(11H，m)，4.08(3H，s)，8.32(1H，s)，8.60(1H，s)。LRMS：m/z 515(M+1)+。实施例155至156
使用与在实施例154中描述的相似的方法，从实施例78的标题化合物和适当的胺类，制备以下通式的化合物：
Figure C9980728801191
实施例1573-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙基氨基吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801201
将制备160的标题化合物(226mg，0.39mmol)和叔丁醇钾(112mg，1.0mmol)在正丙醇(20ml)中的混合物在回流下搅拌5天，然后冷却。加入饱和的氯化铵溶液(5ml)，把该溶液倾入到乙酸乙酯(50ml)中并且分离这些层。用碳酸氢钠溶液(20ml)，然后用盐水(20ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至94∶6)的洗脱梯度，得到油。其从乙醚结晶，得到为白色固体的标题化合物(9mg，4％)。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.18(3H，t)，1.28(3H，t)，1.70(2H，m)，2.38(2H，q)，2.50(4H，m)，3.00(2H，q)，3.07(4H，m)，3.57(2H，q)，5.62(2H，s)，7.19(1H，m)，7.63(1H，m)，8.02(1H，s)，8.55(2H，m)，9.60(1H，s)，9.80(1H，s)。LRMS：m/z 566(M+1)+。制备12-乙氧基吡啶甲酸
将叔丁醇钾(44.9g，0.40mol)在无水乙醇(300ml)中的溶液缓慢加入到2-氯烟酸(30g，0.19mol)在无水乙醇(100ml)中的溶液中并在170℃下于密闭容器中把该反应混合物加热20小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，将残余物溶于水(200ml)中并用盐酸将该溶液酸化至pH3且用二氯甲烷(4×200ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取液并减压下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(27.4g，41％)。δ(CDCl3)：1.53(3H，t)，4.69(2H，q)，7.13(1H，m)，8.37(1H，d)，8.48(1H，d)。制备22-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸
使用制备1的方法，从2-氯烟酸和2-甲氧基乙醇，得到为棕色固体的标题化合物(92％)。实测值：C，54.89；H，5.61；N，7.03。C9H11NO4计算值：C，54.82；H，5.62；N，7.10％。δ(CDCl3)：3.45(3H，s)，3.79(2H，t)，4.74(2H，t)，7.14(1H，m)，8.36(1H，d)，8.46(1H，d)。LRMS：m/z 198(M+1)+。制备32-乙氧基吡啶-3-羧酸乙酯
将制备1的标题化合物(16.4g，98mmol)和碳酸铯(32g，98mmol)在二甲基甲酰胺(240ml)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。加入碘乙烷(7.85ml，98mmol)并把该反应混合物搅拌24小时，然后减压下蒸发。在碳酸钠水溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配残余物，分离这些相并用乙酸乙酯(2×100ml)提取水相。用盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发，得到为浅黄色油的标题化合物(18.0g，94％)。δ(CDCl3)：1.41(6H，m)，4.36(2H，q)，4.48(2H，q)，6.90(1H，m)，8.12(1H，d)，8.28(1H，d)。制备42-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用制备3的方法，从制备2的标题化合物，得到为棕色油的标题化合物(98％)。实测值：C，58.36；H，6.74；N，6.04。C11H15NO4计算值：C，58.66；H，6.71；N，6.23％。δ(CDCl3)：1.37(3H，t)，3.44(3H，s)，3.78(2H，t)，4.34(2H，q)，4.56(2H，t)，6.92(1H，m)，8.13(1H，d)，8.26(1H，d)。LRMS：m/z 226(M+1)+。制备52-乙氧基-5-硝基吡啶-3-羧酸乙酯
将硝酸铵(5.36g，66mmol)分批加入到搅拌着的冰冷却的制备3的标题化合物(4.66g，22.3mmol)在三氟乙酸酐(50ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后小心倾入到搅拌着的冰-水(200g)中。将生成的悬浮液搅拌1小时，然后收集沉淀，用水洗涤并抽吸下干燥，得到标题化合物(3.29g，61％)。δ(CDCl3)：1.41(3H，t)，1.48(3H，t)，4.41(2H，q)，4.62(2H，q)，8.89(1H，s)，9.16(1H，s)。制备62-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-3-羧酸乙酯
将硝酸铵(10.57g，131mmol)分批加入到搅拌着的冰冷却的制备4的标题化合物(14.80g，65.7mmol)在三氟乙酸酐(50ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后小心倾入到搅拌着的冰(120g)中。用二氯甲烷(3×150ml)提取生成的溶液，然后干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的橙色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(11.49g，65％)。实测值：C，48.78；H，5.13；N，10.29。C11H14N2O6计算值：C，48.89；H，5.22；N，10.37％。δ(CDCl3)：1.42(3H，t)，3.46(3H，s)，3.83(2H，t)，4.41(2H，q)，4.70(2H，t)，8.92(1H，s)，9.16(1H，s)。LRMS：m/z 271(M+1)+。制备75-氨基-2-乙氧基吡啶-3-羧酸乙酯
在345Kpa(50psi)和50℃下，将搅拌着的制备5的标题化合物(5.3g，22mmol)、兰尼镍(2.50g)和乙醇(150ml)的混合物氢化18小时，然后使之冷却并过滤。将滤液与过滤垫的乙醇洗涤液(150ml)合并并然后减压下蒸发。用二氯甲烷研磨残余物并收集生成的固体且干燥，得到为褐色固体的标题化合物(4.56g，98％)。实测值：C，57.12；H，6.79；N，12.98。C10H14N2O3计算值：C，57.13；H，6.71；N，13.33％。δ(CDCl3)：1.39(6H，2xd)，3.41(2H，s)，4.35(4H，m)，7.55(1H，s)，7.78(1H，s)。LRMS：m/z 211(M+1)+。制备82-乙氧基-5-硝基吡啶-3-羧酸
将5M氢氧化钠水溶液(4ml，20mmol)滴加入到搅拌着的制备5的标题化合物(5.1g，20mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物悬浮于水(50ml)中并用盐酸使搅拌着的悬浮液酸化至pH3。用乙酸乙酯(3×100ml)提取生成的水溶液，然后用盐水(100ml)洗涤合并的提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发，得到米色固体。将粗品产物从己烷-乙酸乙酯结晶，得到为米色结晶的标题化合物(3.32g，78％)。δ(CDCl3)：1.55(3H，t)，4.78(2H，q)，9.17(1H，s)，9.23(1H，s)。制备92-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-3-羧酸
将1M氢氧化钠水溶液(40ml，40mmol)加入到搅拌着的、冰冷却的制备6的标题化合物(4.0g，14.8mmol)在1，4-二氧六环(40ml)中的溶液中并把该反应混合物搅拌1.5小时，然后减压下浓缩至其体积的一半并用盐酸酸化至pH3。用二氯甲烷(3×50ml)提取生成的悬浮液，然后干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，得到为米色固体的标题化合物(2.61g，73％)。实测值：C，44.11；H，4.04；N，11.46。C9H10N2O6计算值：C，44.63；H，4.16；N，11.57％。δ(CDCl3)：3.47(3H，s)，3.83(2H，t)，4.82(2H，t)，9.15(1H，s)，9.21(1H，s)。LRMS：m/z 243(M+1)+。制备102-氨基吡啶-5-磺酸
于30分钟内，将2-氨基吡啶(80g，0.85mol)分批加入到搅拌着的发烟硫酸(320g)中并把生成的溶液在140℃下加热4小时，然后使之冷却。将反应混合物倾入到搅拌着的冰(200g)中并将该混合物在冰-盐浴温度下搅拌另外2小时。过滤生成的悬浮液，然后用冰-水(200ml)和冷的工业甲醇变性酒精(IMS)(200ml)连续洗涤收集的固体，并最后抽吸下干燥，得到为固体的标题化合物(111.3g，75％)。LRMS：m/z 175(M+1)+。制备112-氨基-3-溴吡啶-5-磺酸
于1小时内，将溴(99g，0.62mol)以维持稳定的回流的这样的速度滴加到搅拌着的热的制备10的标题化合物(108g，0.62mol)在水(600ml)中的溶液中。当加入完成后，使该反应混合物冷却并然后过滤。用水洗涤生成的固体并在抽吸下干燥，得到标题化合物(53.4g，34％)。δ(DMSOd6)：8.08(1H，s)，8.14(1H，s)。LRMS：m/z 253(M)+。制备123-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯
将亚硝酸钠(7.6g，110mmol)在水(30ml)中的溶液以维持温度低于6℃以下的这样的速度滴加到搅拌着的、冰冷却的制备11的标题化合物(25.3g，100mmol)在20％盐酸(115ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌另外1小时，然后减压下蒸发。将残余物在70℃下真空干燥72小时，然后将生成的固体、五氯化磷(30g，144mmol)和三氯氧化磷(1ml)的混合物在125℃下加热3小时并然后使之冷却。把反应混合物倾入到搅拌着的冰(100g)上并收集生成的固体且用水洗涤。把粗品产物溶于二氯甲烷中，然后干燥(MgSO4)该溶液并减压下蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(26.58g，91％)。δ(CDCl3)：8.46(1H，s)，8.92(1H，s)。制备133-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
将1-乙基哌嗪(11.3ml，89mmol)和三乙胺(12.5ml，89mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液滴加入到搅拌着的、冰冷却的制备12的标题化合物(23g，79mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中并把该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至97∶3)的洗脱梯度，得到为橙色固体的标题化合物(14.5g，50％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。制备143-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
将0.5M的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾在甲苯(8.1ml，4.07mmol)中的溶液加入到搅拌着的、冰冷却的2-甲氧基乙醇(416μl，5.4mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液中并把生成的溶液在0℃下搅拌1小时。随后，分批加入制备13的标题化合物(1.0g，2.71mmol)并把该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(40ml)稀释。用水(10ml)洗涤生成的混合物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，得到黄色的油，其经硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱液，得到为无色油的标题化合物(1.02g，92％)。实测值：C，40.83；H，5.32；N，9.99。C14H22BrN3O4S计算值：C，41.18；H，5.43；N，10.29％。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，2.42(2H，q)，2.53(4H，m)，3.07(4H，m)，3.46(3H，s)，3.78(2H，t)，4.60(2H，t)，8.10(1H，s)，8.44(1H，s)。LRMS：m/z 408(M)+。制备153-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
将金属钠(93mg，4mmol)加入到搅拌着的2-乙氧基乙醇(537μl，5.5mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中。当钠溶解时，分批加入制备13的标题化合物(1.0g，2.7mmol)并把该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下浓缩。在乙酸乙酯(10ml)和盐水(10ml)之间分配残余物，分离这些相并用乙酸乙酯(2×10ml)提取水相。用盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余物，使用己烷∶二氯甲烷∶甲醇(50∶50∶0至0∶98∶2)的洗脱梯度，得到为黄色油的标题化合物(985mg，86％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.22(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.07(4H，m)，3.61(2H，q)，3.82(2H，t)，4.59(2H，t)，8.10(1H，s)，8.43(1H，s)。LRMS：m/z 423(M+1)+。制备163-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙-1-氧基)吡啶
使用制备15的方法，从制备13的标题化合物和3-甲氧基丙-1-醇，得到为油的标题化合物(95％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，2.09(2H，m)，2.42(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，3.37(3H，s)，3.57(2H，t)，4.54(2H，t)，8.09(1H，s)，8.45(1H，s)。LRMS：m/z 423(M+1)+。制备173-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(S)-基氧基)吡啶
将2M的双(三甲基甲硅烷基)氨化钠在四氢呋喃中的溶液(1.83ml，3.66mmol)、(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(272μl，6mmol)和四氢呋喃(40ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入制备13的标题化合物(750mg，2mmol)并把该反应混合物搅拌18小时，然后减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用己烷∶乙酸乙酯(25∶75至0∶100)的洗脱梯度，得到为油的标题化合物(430mg，51％)。δ(CDCl3)：1.06(3H，t)，2.20(1H，m)，2.30(1H，m)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.08(4H，m)，3.94(2H，m)，4.02(1H，m)，4.11(1H，m)，5.62(1H，m)，8.12(1H，s)，8.44(1H，s)。LRMS：m/z 420(M)+。制备182-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸乙酯
在-20℃下，将亚硝酸钠(2.22g，32.1mmol)加入到搅拌着的制备7的标题化合物(4.5g，21.4mmol)在浓盐酸(90ml)和冰乙酸(90ml)的混合物中的溶液中并当使温度升至0℃时，把生成的混合物搅拌2小时。再次将混合物冷却至-20℃，加入液态二氧化硫(50ml)和氯化铜(II)(8.4g，62.5mmol)在水(9ml)和乙酸(80ml)的混合物中的溶液，然后把该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下进一步搅拌2小时。将生成的混合物倾入到搅拌着的冰(80g)上并用二氯甲烷(3×50ml)提取由此得到的水溶液。干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，得到为棕色油的粗品磺酰氯。
把1-乙基哌嗪(10.9ml，85.6mmol)加入到搅拌着的所述磺酰氯在乙醇(60ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。在水(20ml)和二氯甲烷(30ml)之间分配残余物，用二氯甲烷(2×30ml)提取分离的水相，然后干燥(MgSO4)合并的有机溶液并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)的洗脱梯度，得到为浅棕色的油的标题化合物(5.0g，63％)。实测值：C，51.40；H，6.77；N，11.15。C16H25N3O5S计算值：C，51.74；H，6.78；N，11.31％。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 372(M+1)+。制备195-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸乙酯
将三乙胺(3ml，19mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(260mg，0.22mmol)加入到制备14的标题化合物(1.30g，3mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中并在100℃和1034kPa(150psi)下于一氧化碳下在密闭容器中将该混合物加热18小时，然后使之冷却。过滤反应混合物并减压下蒸发滤液，得到黄色固体。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度，得到为黄色油的标题化合物(1.10g，92％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.38(3H，t)，2.40(2H，q)，2.53.(4H，m)，3.08(4H，m)，3.43(3H，s)，3.80(2H，t)，4.38(2H，q)，4.63(2H，t)，8.40(1H，s)，8.61(1H，s)。LRMS：m/z 402(M+1)+。制备202-(2-乙氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用制备19的方法，从制备15的标题化合物，得到为胶的标题化合物(96％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.22(3H，t)，1.38(3H，t)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，3.60(2H，q)，3.83(2H，t)，4.38(2H，q)，4.62(2H，t)，8.40(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 416(M+1)+。制备215-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙-1-氧基)-吡啶-3-羧酸乙酯
在100℃和1034kPa(150psi)下，于一氧化碳下，将三乙胺(5ml，35.9mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(200mg，0.17mmol)、制备16的标题化合物(1.08g，2.54mmol)和乙醇(25ml)的混合物在密闭容器中加热18小时，然后使之冷却。过滤该混合物并减压下蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)、盐水(20ml)和2M盐酸(5×10ml)连续洗涤该溶液。使用固体碳酸氢钠使合并的酸性提取液碱化并用乙酸乙酯(2×25ml)提取该溶液。干燥(MgSO4)合并的有机提取液并减压下蒸发，得到为油的标题化合物(640mg，68％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.39(3H，t)，2.09(2H，m)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，3.36(3H，s)，3.58(2H，t)，4.39(2H，q)，4.57(2H，t)，8.40(1H，s)，8.64(1H，s)。LRMS：m/z 416(M+1)+。制备225-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(S)-基氧基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用制备19的方法，从制备17的标题化合物，得到为黄色油的标题化合物(78％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.39(3H，t)，2.20(1H，m)，2.30(1H，m)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.09(4H，m)，3.97(3H，m)，4.14(1H，m)，4.38(2H，q)，5.70(1H，m)，8.41(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 414(M+1)+。制备232-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸
将制备18的标题化合物(4.96g，13.35mmol)、2M氢氧化钠水溶液(25ml，50mmol)和乙醇(25ml)的混合物在室温下搅拌2小时。减压下将生成的混合物浓缩至其体积的一半，用乙醚洗涤并使用4M盐酸酸化至pH5。用二氯甲烷(3×30ml)提取该水溶液，然后干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，得到为褐色固体的标题化合物(4.02g，88％)。 δ(DMSOd6)：1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s)。制备242-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸钠盐
将1M氢氧化钠水溶液(85ml，85mmol)缓慢加入到搅拌着的、冰冷却的制备18的标题化合物(30.2g，85mmol)在乙醇(300ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌18小时。减压下蒸发生成的混合物并在水(225ml)和乙酸乙酯(250ml)之间分配残余物。分离这些相，然后用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤水相并减压下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(29.6g，81％)。δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，1.25(3H，t)，2.24(2H，q)，2.40(4H，m)，2.82(4H，m)，4.39(2H，q)，7.76(1H，s)，8.28(1H，s)。制备254-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-羧酸盐酸盐
将制备19的标题化合物(1.18g，2.94mmol)在乙醇(10ml)和1M氢氧化钠水溶液(10ml，10mmol)的混合物中的溶液在室温下搅拌1小时。减压下把生成的混合物浓缩至其一半体积并用乙酸乙酯(10ml)洗涤残余物的水溶液，然后用稀盐酸酸化至pH3。用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)(6×20ml)提取酸性溶液，然后干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物(995mg，82％)。δ(DMSOd6)：1.06(3H，t)，2.28(2H，q)，2.75-3.20(8H，m)，3.28(3H，s)，3.69(2H，t)，4.56(2H，t)，8.29(1H，s)，8.68(1H，s)。LRMS：m/z 374(M+1)+。制备262-(2-乙氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸盐酸盐
将制备20的标题化合物(859mg，2.07mmol)、1M氢氧化钠水溶液(4.6ml，4.6mmol)和1，4-二氧六环(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。通过减压下蒸发除去1，4-二氧六环并用盐酸把剩余的水溶液的pH调至3。减压下蒸发生成的溶液，用热的乙醇研磨残余物并过滤混合物。然后减压下蒸发滤液，得到为褐色固体的标题化合物(760mg，87％)。δ(DMSOd6)：1.08(3H，t)，1.18(3H，t)，2.98(2H，m)，3.07(4H，m)，3.37(2H，m)，3.48(2H，q)，3.72(4H，m)，4.55(2H，t)，8.30(1H，s)，8.72(1H，s)。LRMS：m/z 387(M)+。制备274-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙-1-氧基)吡啶-3-羧酸盐酸盐
使用制备26的方法，从制备21的标题化合物，得到为固体的标题化合物(87％)。δ(DMSOd6)：1.17(3H，t)，1.96(2H，m)，3.08(2H，q)，3.22(3H，s)，3.33(8H，m)，3.48(2H，t)，4.48(2H，t)，8.30(1H，s)，8.73(1H，s)。LRMS：m/z 388(M+1)+。制备282-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-酰氯盐酸盐
将草酰氯(0.77ml，8.85mmol)滴加入到搅拌着的、冰冷却的制备23的标题化合物(1.52g，4.42mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。用乙酸乙酯研磨残余物并收集生成的固体，用乙醚洗涤并抽吸下干燥，得到标题化合物(1.68g，95％)。实测值：C，41.51；H，5.27；N，10.32。C14H21Cl2N3O4S；0.10 CH2Cl2计算值：C，41.73；H，5.02；N，10.36％。δ(CDCl3)：1.46(6H，m)，2.95(2H，q)，3.11(2H，m)，3.48(2H，m)，3.55(2H，m)，3.92(2H，m)，4.60(2H，q)，8.58(1H，s)，8.66(1H，s)，13.16(1H，s)。制备295-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-酰氯盐酸盐
将草酰氯(270μl，3.13mmol)滴加入到搅拌着的、冰冷却的制备25的标题化合物(390mg，1.04mmol)、二甲基甲酰胺(100μl)和干燥二氯甲烷(20ml)的悬浮液中，然后把该反应混合物在室温下搅拌3小时。减压下蒸发生成的混合物并用甲苯(2×20ml)共沸残余物，得到为白色固体的标题化合物(390mg，95％)。δ(DMSOd6)：1.20(3H，t)，2.92(2H，q)，3.08(4H，m)，3.30(3H，s)，3.49(2H，m)，3.70(2H，t)，3.76(2H，m)，4.58(2H，t)，8.32(1H，s)，8.72(1H，s)，14.20(1H，s)。制备303-乙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
在氮气下，将乙醇钠(21％w/w；143ml，0.39mol)的乙醇的溶液滴加入到搅拌着的、冰冷却的草酸二乙酯(59.8ml，0.44mol)在无水乙醇(200ml)中的溶液中并把生成的溶液搅拌15分钟。然后滴加入丁-2-酮(39ml，0.44mol)，撤除冷浴，将该反应混合物在室温下搅拌18小时并然后在40℃下搅拌6小时，然后再次引入冷浴。接着，滴加入冰乙酸(25ml，0.44mol)，把生成的溶液在0℃下搅拌30分钟。滴加入水合肼(20ml，0.44mol)，然后使该反应混合物温热至室温并维持在此18小时后，减压下蒸发。在二氯甲烷(300ml)和水(100ml)之间分配残余物，然后分离这些有机相，用水(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩，得到标题化合物(66.0g)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.16(3H，t)，2.70(2H，q)，4.36(2H，q)，6.60(1H，s)。LRMS：m/z 169(M+1)+。制备313-乙基-1H-吡唑-5-羧酸
将氢氧化钠水溶液(10M；100ml，1.0mol)滴加到搅拌着的制备30的标题化合物(66.0g，0.39mol)在甲醇(400ml)中的悬浮液中并把该生成溶液在回流下加热4小时。减压下将冷却的反应混合物浓缩至计算的200ml，用水(200ml)稀释并用甲苯(3×100ml)洗涤该混合物。用浓盐酸使生成的水相酸化至pH4并收集白色沉淀且抽吸下干燥，得到标题化合物(34.1g)。δ(DMSOd6)：1.13(3H，t)，2.56(2H，q)，6.42(1H，s)。制备324-硝基-3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸
将发烟硫酸(17.8ml)滴加入到搅拌着的、冰冷却的发烟硝酸(16.0ml)中，将生成的溶液加热至50℃，然后于30分钟内分批加入3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸(Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1568；16.4g，0.106mol)，其间维持反应温度低于60℃。将生成的溶液在60℃下加热18小时，使之冷却，然后倾入到冰上。收集白色沉淀，用水洗涤并抽吸下干燥，得到标题化合物(15.4g)，m.p.170-172℃。实测值：C，42.35；H，4.56；N，21.07。C7H9N3O4计算值：C，42.21；H，4.55；N，21.10％。δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，1.64(2H，m)，2.83(2H，m)，14.00(1H，s)。制备333-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
通过与制备32类似的方法，从制备31的标题化合物，得到为棕色固体的标题化合物(64％)。δ(DMSOd6)：1.18(3H，t)，2.84(2H，m)，13.72(1H，s)。制备344-硝基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将制备32的标题化合物(15.4g，0.077mol)在亚硫酰氯(75ml)中的溶液在回流下加热3小时并然后减压下蒸发该冷却的反应混合物。用四氢呋喃(2×50ml)共沸该残余物并随后将其悬浮于四氢呋喃(50ml)中，然后用冰冷却该搅拌的悬浮液并用氨气处理1小时。加入水(50ml)并减压下蒸发生成的混合物，得到固体，用水研磨并抽吸下干燥后，得到标题化合物(14.3g)，m.p.197-199℃。实测值：C，42.35；H，5.07；N，28.38。C7H10N4O3计算值：C，42.42；H，5.09；N，28.27％。δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，1.68(2H，m)，2.86(2H，t)，7.68(1H，s)，8.00(1H，s)。制备353-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
通过与制备34类似的方法，从制备33的标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(90％)。δ(DMSOd6)：1.17(3H，t)，2.87(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s)。LRMS：m/z 185(M+1)+。制备364-氨基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在345Kpa(50psi)和50℃下，将搅拌着的制备34的标题化合物(10.0g，0.050mol)、10％的披钯木炭(1.5g)和乙醇(400ml)的混合物氢化18小时，然后过滤。将滤液与过滤垫的乙醇洗涤液(200ml)合并且然后减压下蒸发，得到橙色固体，其从乙酸乙酯-甲醇结晶，得到为白色固体的标题化合物(6.8g)，m.p.196-201℃。实测值：C，48.96；H，6.98；N，32.08。C7H12N4O；0.25 H2O计算值：C，48.68；H，7.30；N，32.44％。δ(DMSOd6)：0.88(3H，t)，1.55(2H，m)，2.46(2H，t)，4.40(2H，s)，7.00(1H，s)，7.12(1H，s)，12.20(1H，s)。制备374-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
通过与制备36类似的方法，从制备35的标题化合物，得到为棕色固体的标题化合物(80％)。δ(DMSOd6)：1.08(3H，t)，2.45(2H，q)，4.50(1H，s)，6.88(1H，s)，7.10(1H，s)，7.26(2H，s)。LRMS：m/z 155(M+1)+。制备38a3-乙基-4-硝基-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺和制备38b3-乙基-4-硝基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将制备35的标题化合物(20.0g，109mmol)、2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(17.9g，109mmol)、碳酸铯(74.7g，222mmol)和二甲基甲酰胺(120ml)的混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。把残余物在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配并分离这些相。用二氯甲烷(3×100ml)提取水层并干燥(MgSO4)合并的提取液且减压下蒸发。使残余物从二氯甲烷-甲醇结晶，得到第一个标题化合物(1-异构体；6.5g，21％)。δ(CDCl3)：1.24(3H，t)，2.90(2H，q)，5.54(2H，s)，6.03(1H，s)，7.27(1H，m)，7.36(1H，d)，7.76(1H，m)，8.52(1H，d)，8.58(1H，s)。
减压下蒸发母液并经硅胶上的柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为白色固体的第二个标题化合物(2-异构体；17.36g，58％)。δ(CDCl3)：1.16(3H，t)，3.06(2H，q)，5.48(2H，s)，5.88(1H，s)，7.19(1H，d)，7.27(1H，m)，7.70(1H，m)，8.57(1H，d)。制备39a4-硝基-3-正丙基-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺和制备39b4-硝基-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(24.6g，150mmol)分批加入到搅拌着的制备34的标题化合物(30.0g，150mmol)和碳酸铯(123.5g，380mmol)在二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物悬浮于水中并收集生成的固体且抽吸下干燥。经两次硅胶柱层析法操作纯化粗品产物，分别使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)和乙酸乙酯∶戊烷(20∶80)作为洗脱液，得到为白色固体的第一个标题化合物(1-异构体；424mg，1％)。实测值：C，53.74；H，5.20；N，23.91。C13H15N5O3计算值：C，53.97；H，5.23；N，24.21％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.68(2H，m)，2.86(2H，t)，5.55(2H，s)，6.07(1H，s)，7.35(1H，d)，7.75(1H，m)，8.51(1H，d)，8.56(1H，s)。LRMS：m/z 290(M+1)+。和为白色固体的第二个标题化合物(2-异构体；16.7g，38％)。δ(DMSOd6)：0.84(3H，t)，1.46(2H，m)，2.95(2H，t)，5.49(2H，s)，7.31(2H，m)，7.60(1H，s)，7.79(1H，m)，7.90(1H，s)，8.49(1H，d)。制备404-氨基-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
在345kPa(50psi)下，将搅拌着的制备38b的标题化合物(16.36g，59mmol)、10％的披钯木炭(4g)和乙醇(150ml)的混合物氢化4小时，然后过滤。将滤液与过滤垫的乙酸乙酯洗液(150ml)合并且然后减压下浓缩至约70ml的体积。收集生成的沉淀并抽吸下干燥，得到为白色固体的标题化合物(12.6g，87％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，2.53(2H，q)，4.00(2H，s)，5.22(1H，s)，5.36(2H，s)，6.60(1H，s)，6.81(1H，d)，7.20(1H，m)，7.62(1H，m)，8.57(1H，d)。LRMS：m/z 246(M+1)+。制备414-氨基-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
在345kPa(50psi)和50℃下，将搅拌着的制备39b的标题化合物(1.0g，3.46mmol)、兰尼镍(1g)和乙醇(50ml)的混合物氢化18小时，然后使之冷却并过滤。将滤液与过滤垫的乙醇洗液(50ml)合并，然后减压下蒸发，得到为结晶固体的标题化合物(830mg，93％)。δ(DMSOd6)：0.79(3H，t)，1.33(2H，m)，3.28(2H，t)，4.60(2H，s)，5.30(2H，s)，6.88(1H，d)，6.98(1H，s)，7.13(1H，s)，7.30(1H，m)，7.74(1H，m)，8.50(1H，d)。LRMS：m/z 274(M)+。制备424-氨基-3-乙基-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备40的方法，从制备38a的标题化合物，得到为固体的标题化合物(94％)。δ(CDCl3)：1.20(3H，t)，2.52(2H，q)，3.72(2H，s)，5.50(2H，s)，7.21(1H，m)，7.34(1H，d)，7.68(1H，m)，8.49(1H，d)。LRMS：m/z 246(M+1)+。制备434-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
将制备28的标题化合物(1.0g，2.51mmol)、制备37的标题化合物(387mg，2.51mmol)和吡啶(15ml)的混合物在室温下搅拌18小时。减压下蒸发生成的混合物并用乙醚研磨残余物，得到为紫红色固体的标题化合物(1.05g，87％)。实测值：C，44.82；H，5.72；N，18.62。C20H29N7O5S；HCl；H2O计算值：C，44.98；H，6.04；N，18.36％。δ(DMSOd6)：1.17(6H，m)，1.46(3H，t)，2.77(2H，q)，3.09(2H，q)，3.49(4H，m)，3.78(4H，m)，4.68(2H，q)，7.30(1H，s)，7.49(1H，s)，8.52(1H，s)，8.76(1H，s)，10.54(1H，s)。LRMS：m/z 480(M+1)+。制备445-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇钾(943g，8.41mmol)加入到搅拌着的制备43的标题化合物(1.10g，2.1mmol)在无水乙醇(50ml)中的悬浮液中并在100℃下把该反应混合物于密闭容器中加热18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并把残余物溶于水(15ml)中。使用盐酸将该水溶液酸化至pH6并收集生成的固体，用水洗涤并抽吸下干燥。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱液，得到为黄色固体的标题化合物(445mg，46％)。实测值：C，51.95；H，5.89；N，20.87。C20H27N7O4S计算值：C，52.05；H，5.90；N，21.24％。δ(DMSOd6)：0.92(3H，t)，1.30(6H，m)，2.30(2H，q)，2.42(4H，m)，2.86(2H，q)，2.95(4H，m)，4.49(2H，q)，8.20(1H，s)，8.64(1H，s)，12.19(1H，s)，13.80(1H，s)。LRMS：m/z 462(M+1)+。制备454-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺选择A
将制备28的标题化合物(1.0g，2.5mmol)、制备40的标题化合物(620mg，2.5mmol)、三乙胺(1.35ml，10mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物在室温下搅拌18小时。将生成的混合物倾入到搅拌着的水(50ml)中，分离这些相并用二氯甲烷(2×50ml)提取水相。干燥(MgSO4)合并的有机溶液并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为泡沫的标题化合物(1.29g，90％)。δ(CDCl3)：1.00(6H，m)，1.55(3H，t)，2.37(2H，q)，2.50.(4H，m)，2.87(2H，q)，3.08(4H，m)，4.77(2H，q)，5.28(1H，s)，5.45(2H，s)，6.68(1H，s)，6.90(1H，d)，7.18(1H，m)，7.61(1H，m)，8.57(1H，s)，8.62(1H，s)，8.80(1H，s)，10.57(1H，s)。选择B
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.6g，91.8mmol)于5分钟内分批加入到搅拌着的、冰冷却的1-羟基苯并三唑水合物(12g，88.9mmol)和制备24的标题化合物(24g，65.7mmol)在四氢呋喃(300ml)中的悬浮液中，然后把该混合物搅拌1小时。加入N-乙基二异丙基胺(12.7g，98.3mmol)和制备40的标题化合物(12.9g，52.6mmol)并把该反应混合物在室温下搅拌14小时，然后减压下蒸发。在水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配残余物，分离这些相并用水(50ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)连续洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并减压下浓缩至低体积。在冰中把生成的悬浮液冷却1小时，然后收集沉淀并抽吸下干燥，得到为白色结晶固体的标题化合物(14.1g，47％)，m.p.185-187℃。实测值：C，54.59；H，6.05；N，19.32。C26H34N8O3S计算值：C，54.72；H，6.00；N，19.63％。制备462-正丙氧基吡啶-3-羧酸
使用制备1的方法，从2-氯烟酸和正丙醇，得到为浅棕色油的标题化合物(50％)。δ(CDCl3)：1.08(3H，t)，1.92(2H，m)，4.56(2H，t)，7.10(1H，m)，8.35(1H，d)，8.45(1H，d)。制备472-正丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯
将叠氮二羧酸二乙酯(2.2ml，14mmol)滴加到搅拌着的制备46的标题化合物(2.30g，12.7mmol)、三苯基膦(3.67g，14mmol)和甲醇(0.60ml，15mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中并把该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。用戊烷∶乙醚(80∶20)研磨残余物并过滤该混合物。减压下蒸发滤液并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用戊烷∶乙醚(50∶50)作为洗脱液，得到为浅黄色油的标题化合物(2.2g，89％)。δ(CDCl3)：1.07(3H，t)，1.86(2H，m)，3.92(3H，s)，4.38(2H，t)，6.93(1H，m)，8.15(1H，d)，8.30(1H，d)。制备485-硝基-2-正丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯
使用制备5的方法，从制备47的标题化合物，在从甲醇中结晶后，得到为浅黄色针晶的标题化合物(32％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.84(2H，m)，3.92(3H，s)，4.48(2H，t)，8.88(1H，s)，9.14(1H，s)。实施例495-氨基-2-正丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯
在345kPa(50psi)和50℃下，将制备48的标题化合物(1.8g，7.46mmol)、兰尼镍(500mg)和甲醇(50ml)的混合物氢化3小时，然后使之冷却并过滤。将所述滤液与过滤垫的甲醇洗液(100ml)合并并然后减压下蒸发，得到为棕色油的标题化合物(1.5g，95％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.80(2H，m)，3.40(2H，s)，3.89(3H，s)，4.28(2H，t)，7.57(1H，s)，7.80(1H，s)。LRMS：m/z 211(M+1)+。制备505-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯
使用制备18的方法，从制备49的标题化合物和1-甲基哌嗪，得到为油的标题化合物(56％)。制备515-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-羧酸
使用制备23的方法，从制备50的标题化合物，得到为白色固体的标题化合物(82％)。δ(DMSOd6)：0.97(3H，t)，1.74(2H，m)，2.15(3H，s)，2.38(4H，m)，2.93(4H，m)，4.37(2H，t)，8.15(1H，s)，8.56(1H，s)。制备523-乙基-4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-基甲酰胺基]-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
先后将草酰氯(550μl，6.37mmol)、二甲基甲酰胺(2滴)小心加入到搅拌着的、冰冷却的制备51的标题化合物(605mg，1.59mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中并把该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压下蒸发。用甲苯共沸残余物，生成粉末。
将粗品酰氯在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加入到搅拌着、冰冷却的制备40的标题化合物(430mg，1.76mmol)、三乙胺(558μl，4mmol)和二氯甲烷(10ml)的悬浮液中并将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤生成混合物，然后干燥(MgSO4)有机相并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(70∶30∶0至0∶90∶10)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(695mg，76％)。实测值：C，53.96；H，6.09；N，19.00。C26H34N8O5S计算值：C，54.22；H，6.00；N，19.64％。δ(CDCl3)：1.07(6H，m)，2.01(2H，m)，2.26(3H，s)，2.48(4H，m)，2，88(2H，q)，3.10(4H，m)，4.67(2H，t)，5.34(1H，s)，5.48(2H，s)，6.70(1H，s)，6.94(1H，d)，7.22(1H，m)，7.66(1H，m)，8.59(1H，d)，8.65(1H，s)，8.82(1H，s)，10.48(1H，m)。LRMS：m/z 572(M+2)+。制备534-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备45A的方法，从制备29和制备41的标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物(70％)。δ(CDCl3)：0.81(3H，t)，1.02(3H，t)，1.46(2H，m)，2.39(2H，q)，2.51(4H，m)，2.82(2H，t)，3.10(4H，m)，3.39(3H，s)，3.94(2H，t)，4.85(2H，t)，5.30(1H，s)，5.46(2H，s)，6.69(1H，s)，6.90(1H，d)，7.21(1H，m)，7.65(1H，m)，8.60(1H，d)，8.65(1H，s)，8.82(1H，s)，10.46(1H，s)。LRMS：m/z 615(M+1)+。制备544-[2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备52的方法，从制备26和制备41的标题化合物，得到为泡沫的标题化合物(69％)。实测值：C，55.13；H，6.45；N，17.27。C29H40N8O6S计算值：C，55.39；H，6.41；N，17.82％。δ(CDCl3)：0.80(3H，t)，1.02(3H，t)，1.10(3H，t)，1.45(2H，m)，2.40(2H，q)，2.50(4H，m)，2.81(2H，t)，3.09(4H，m)，3.54(2H，q)，3.98(2H，t)，4.80(2H，t)，5.30(1H，s)，5.47(2H，s)，6.70(1H，s)，6.89(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.59(1H，d)，8.65(1H，s)，8.82(1H，s)，10.45(1H，s)。LRMS：m/z 629(M+1)+。制备554-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙-1-氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备52的方法，从制备27和制备41的标题化合物，得到为泡沫的标题化合物(52％)。δ(CDCl3)：0.82(3H，t)，1.02(3H，t)，1.44(2H，m)，2.25(2H，m)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，2.84(2H，t)，3.10(4H，m)，3.29(3H，s)，3.57(2H，t)，4.79(2H，t)，5.34(1H，s)，5.47(2H，s)，6.70(1H，s)，6.92(1H，d)，7.22(1H，m)，7.66(1H，m)，8.59(1H，d)，8.65(1H，s)，8.81(1H，s)，10.45(1H，s)。LRMS：m/z 629(M+1)+。制备563-乙基-4-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(S)-基氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将制备22的标题化合物(330mg，0.80mmol)和1M氢氧化钠溶液(800μl，0.80mmol)在乙醇(3ml)中的溶液在室温下搅拌3小时，然后减压下蒸发。
将生成的固体、制备40的标题化合物(196mg，0.80mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(135mg，0.88mmol)、N-乙基二异丙基胺(307μl，1.76mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(169mg，0.88mmol)和四氢呋喃(15ml)的混合物在室温下搅拌72小时，然后减压下蒸发。在乙酸乙酯(50ml)和水(15ml)之间分配残余物，分离这些相并干燥(Na2SO4)有机相且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5至90∶10)的洗脱梯度，得到为泡沫的标题化合物(382mg，78％)。δ(CDCl3)：1.05(6H，m)，2.40(3H，m)，2.54(5H，m)，2.85(2H，q)，3.11(4H，m)，3.54(1H，m)，4.15(3H，m)，5.31(1H，s)，5.48(2H，s)，5.90(1H，m)，6.69(1H，s)，6.94(1H，d)，7.24(1H，m)，7.67(1H，m)，8.60(1H，m)，8.66(1H，s)，8.87(1H，s)，10.27(1H，s)。LRMS：m/z613(M+1)+制备574-(2-乙氧基-5-硝基吡啶-3-基甲酰胺基)-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将草酰氯(2.73ml，31mmol)滴加入到搅拌着的制备8的标题化合物(3.31g，15.7mmol)在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中，随后加入二甲基甲酰胺(2滴)，并且将该反应混合物在室温下搅拌3小时。减压下蒸发生成的混合物并用己烷共沸残余物，得到白色固体。
将粗品酰氯在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加入到搅拌着制备41的标题化合物(4.06mg，15.7mmol)、三乙胺(4.37ml，31mmol)和二氯甲烷(80ml)的悬浮液中并将该反应混合物在室温下搅拌20小时。减压下蒸发生成的混合物并在饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)和二氯甲烷(300ml)之间分配残余物。分离这些相并用二氯甲烷(2×300ml)提取水相。用盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发，得到紫红色的固体。用乙醚研磨粗品产物并收集生成的固体且抽吸下干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(6.26g，88％)。实测值：C，55.42；H，5.05；N，21.49。C21H23N7O5计算值：C，55.62；H，5.11；N，21.62％。δ(CDCl3)：0.83(3H，t)，1.46(2H，m)，1.60(3H，t)，2.89(2H，t)，4.85(2H，q)，5.32(1H，s)，5.48(2H，s)，6.72(1H，s)，6.95(1H，d)，7.24(1H，m)，7.67(1H，m)，8.60(1H，d)，9.16(1H，s)，9.30(1H，s)，10.59(1H，s)。LRMS：m/z 454(M+1)+。制备583-乙基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶-3-基甲酰胺基]-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将1-羟基苯并三唑水合物(1.87g，12.2mmol)、N-乙基二异丙基胺(2.13ml，12.2mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.34g，12.2mmol)和制备40的标题化合物(3.0g，12.2mmol)依次加入到搅拌着的、冰冷却的制备9的标题化合物(2.96g，12.2mmol)在二氯甲烷(80ml)中的悬浮液中并把该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水(25ml)、2M盐酸(2×25ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)连续洗涤生成的混合物，然后干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的固体，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至97∶3)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(3.36g，58％)。实测值：C，53.41；H，4.90；N，20.65。C21H23N7O6计算值：C，53.72；H，4.94；N，20.89％。δ(CDCl3)：1.08(3H，t)，2.88(2H，q)，3.40(3H，s)，3.98(2H，t)，4.90(2H，t)，5.28(1H，s)，5.48(2H，s)，6.70(1H，s)，6.92(1H，d)，7.23(1H，m)，7.66(1H，m)，8.60(1H，d)，9.15(1H，s)，9.31(1H，s)，10.50(1H，s)。LRMS：m/z 470(M+1)+。制备594-(5-氨基-2-乙氧基吡啶-3-基甲酰胺基)-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
在345kPa(50psi)和40℃下，将搅拌着的制备57的标题化合物(5g，11mmol)、兰尼镍(2.5g)和乙醇(150ml)的混合物氢化3小时，然后在室温下进一步反应72小时。过滤生成的混合物并减压下蒸发滤液，得到浅黄色固体。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至95∶5)的洗脱梯度，随后用乙醚研磨，得到为米色固体的标题化合物(4.4g，94％)。实测值：C，59.42；H，5.96；N，22.98。C21H25N7O3计算值：C，59.56；H，5.95；N，23.15％。δ(CDCl3)：0.78(3H，t)，1.43(2H，m)，1.52(3H，t)，2.82(2H，t)，3.49(2H，s)，4.59(2H，q)，5.30(1H，s)，5.46(2H，s)，6.70(1H，s)，6.93(1H，d)，7.22(1H，m)，7.65(1H，m)，7.78(1H，s)，7.94(1H，s)，8.58(1H，d)，10.53(1H，s)。制备604-[5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基甲酰胺基)-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
在345kPa(50psi)和50℃下，将搅拌着的制备58的标题化合物(3.3g，7.0mmol)、兰尼镍(2g)和乙醇(120ml)的混合物氢化18小时。过滤生成的混合物并减压下蒸发滤液，得到为浅灰色泡沫的标题化合物(3.01g，98％)。实测值：C，56.47；H，5.82；N，21.40。C21H25N7OC4；0.40H2O计算值：C，56.47；H，5.82；N，21.95％。δ(CDCl3)：1.06(3H，t)，2.81(2H，q)，3.38(3H，s)，3.50(2H，s)，3.92(2H，t)，4.65(2H，t)，5.33(1H，s)，5.46(2H，s)，6.70(1H，s)，6.92(1H，d)，7.22(1H，m)，7.64(1H，m)，7.76(1H，s)，7.94(1H，s)，8.60(1H，d)，10.47(1H，s)。LRMS：m/z 440(M+1)+。制备615-(5-氨基-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇钾(2.32g，20mmol)小心加入到搅拌着的制备59的标题化合物(2.11g，5mmol)和4A分子筛在乙醇(50ml)中的悬浮液中并把该反应混合物在回流下加热18小时，使之冷却并过滤。减压下蒸发滤液并在1M盐酸(30ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配残余物。分离这些相，用乙酸乙酯(2×30ml)提取水相并用盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色的油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，得到为浅黄色固体的标题化合物(1.22g，60％)。实测值：C，61.92；H，5.69；N，23.95。C21H23N7O2计算值：C，62.21；H，5.72；N，24.18％。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.51(3H，t)，1.62(2H，m)，2.95(2H，t)，3.57(2H，s)，4.50(2H，q)，5.68(2H，s)，7.06(1H，d)，7.21(1H，m)，7.60(1H，m)，7.78(1H，s)，8.16(1H，d)，8.57(1H，s)，11.07(1H，s)。制备625-[5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(6.58g，33.0mmol)加入到搅拌着的制备60的标题化合物(2.90g，6.60mmol)在2-甲氧基乙醇(70ml)中的悬浮液中并把该反应混合物在回流下搅拌18小时。使生成的混合物冷却并然后减压下蒸发，得到米色固体。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(2.21g，79％)。实测值：C，59.10；H，5.44；N，22.86。C21H23N7O3计算值：C，59.85；H，5.50；N，23.26％。δ(CDCl3)：1.28(3H，t)，3.01(2H，q)，3.53(3H，s)，3.58(2H，s)，3.82(2H，t)，4.62(2H，t)，5.66(2H，s)，7.08(1H，d)，7.20(1H，m)，7.61(1H，m)，7.75(1H，s)，8.09(1H，s)，8.57(1H，d)，11.14(1H，s)。LRMS：m/z 422(M+1)+。制备635-(5-氯磺酰基-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3，d]嘧啶-7-酮
将亚硝酸钠(295mg，4.4mmol)以维持温度低于-20℃的这样的速度分批加入到搅拌着的、冰冷却的制备61的标题化合物(900mg，2.2mmol)在冰乙酸(20ml)和浓盐酸(20ml)的混合物中的溶液中。当加入完成后，使该混合物于2小时内缓慢温热至0℃并然后再次冷却至-15℃。然后加入液体二氧化硫(22ml)和氯化铜(II)(860mg，6.6mmol)在水(2ml)和冰乙酸(14ml)的混合物中的溶液并把该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌另外2小时。将生成的混合物小心倾入到冰-水(300ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)提取由此得到的悬浮液。用盐水洗涤合并的提取液，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，然后用乙醚研磨残余的油，得到为灰白色固体的标题化合物(720mg，67％)。δ(CDCl3)：0.97(3H，t)，1.60(3H，t)，1.73(2H，m)，3.01(2H，t)，4.82(2H，q)，5.70(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.64(1H，m)，8.58(1H，d)，8.90(1H，s)，9.29(1H，s)，10.55(1H，s)。制备645-[5-氯磺酰基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
使用制备63的方法，从制备62的标题化合物，得到为霜状固体的标题化合物(84％)。δ(CDCl3)：1.32(3H，t)，3.08(2H，q)，3.58(3H，s)，3.89(2H，t)，4.85(2H，t)，5.69(2H，s)，7.12(1H，d)，7.22(1H，m)，7.64(1H，m)，8.57(1H，d)，8.89(1H，s)，9.26(1H，s)，10.75(1H，s)。LRMS：m/z 505(M+1)+。制备653-乙基-4-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备56的方法，从制备19和制备42的标题化合物，得到为白色结晶固体的标题化合物(44％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.20(3H，t)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，2.66(2H，q)，3.10(4H，m)，3.39(3H，s)，3.90(2H，t)，4.81(2H，t)，5.62(2H，s)，5.70(1H，s)，7.26(2H，m)，7.71(1H，m)，8.53(1H，d)，8.66(1H，s)，8.82(1H，s)，9.04(1H，s)。LRMS：m/z601(M+1)+。制备663-溴-2-(1，3-二甲氧基丙-2-氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
将悬浮在矿物油中的60％氢化钠(133mg，3.33mmol)加入到搅拌着的、冰冷却的1，3-二甲氧基丙-2-醇(J.Amer.Chem.Soc.，1939， 61，433；400mg，3.33mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中并把该混合物搅拌30分钟。加入制备13的标题化合物(500mg，1.35mmol)并把该反应混合物在回流下搅拌1小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并在水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配残余物。分离这些相并用乙酸乙酯(2×30ml)提取水相，然后用盐水(30ml)洗涤合并的提取液，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(566mg，93％)。δ(CDCl3)：1.06(3H，t)，2.43(2H，q)，2.55(4H，m)，3.08(4H，m)，3.40(6H，2xs)，3.70(4H，2xd)，5.60(1H，m)，8.10(1H，s)，8.44(1H，s)。LRMS：m/z 452。制备672-(1，3-二甲氧基丙-2-氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用制备19的方法，从制备66的标题化合物，得到为黄色固体的标题化合物(84％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.40(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.09(4H，m)，3.40(6H，2xs)，3.70(4H，2xd)，4.37(2H，q)，5.70(1H，m)，8.40(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 446(M+1)+。制备683-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶
按照制备14的方法，从制备13的标题化合物和4-羟基四氢吡喃，使用乙酸乙酯作为洗脱液，经硅胶柱层析法纯化后，得到为透明的油的标题化合物(70％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.88(2H，m)，2.08(2H，m)，2.42(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，3.66(2H，m)，3.99(2H，m)，5.40(1H，m)，8.10(1H，s)，8.42(1H，s)。LRMS：m/z 434(M)+。制备695-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用制备19的方法，从制备68的标题化合物，得到为油的标题化合物(92％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.88(2H，m)，2.08(2H，m)，2.43(2H，q)，2.55(4H，m)，3.09(4H，m)，3.66(2H，m)，4.00(2H，m)，4.40(2H，q)，5.50(1H，m)，8.40(1H，s)，8.60(1H，s)。LRMS：m/z 427(M)+。制备705-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-羧酸钠盐
将制备69的标题化合物(611mg，1.4mmol)、1M氢氧化钠水溶液(1.6ml，1.6mmol)和乙醇(6ml)的混合物在室温下搅拌6小时，然后减压下蒸发。将残余物溶于水(16ml)中，然后用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤该溶液并减压下蒸发，得到为褐色固体的标题化合物(520mg，93％)。δ(DMSOd6)：1.19(3H，t)，1.70(2H，m)，2.00(2H，m)，2.80-3.88(14H，m)，8.32(1H，s)，8.73(1H，s)，10.93(1H，s)。LRMS：m/z 400(M+1)+。制备712-(1，3-二甲氧基丙-2-氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸钠盐
使用制备70的方法，从制备67的标题化合物，得到为固体的标题化合物(92％)。LRMS：m/z 418(M+1)+。制备724-[2-(1，3-二甲氧基丙-2-氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将制备71的标题化合物(418mg，0.95mmol)和制备41的标题化合物(250mg，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(270mg，2.0mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(380mg，2.0mmol)、三乙胺(280μl，2.0mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物在室温下搅拌36小时，然后减压下蒸发。在二氯甲烷(10ml)和盐水(10ml)之间分配残余物，分离这些相，用二氯甲烷(2×10ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的黄色油，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至96∶4)的洗脱梯度，得到为灰白色固体的标题化合物(350mg，56％)。δ(CDCl3)：0.81(3H，t)，1.03(3H，t)，1.44(2H，m)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，2.80(2H，t)，3.10(4H，m)，3.38(6H，s)，3.78(2H，dd)，3.92(2H，dd)，5.31(1H，s)，5.47(2H，s)，5.93(1H，m)，6.70(1H，s)，6.92(1H，d)，7.23(1H，m)，7.65(1H，m)，8.58(1H，d)，8.65(1H，s)，8.80(1H，s)，10.26(1H，s)。LRMS：m/z 660(M+2)+。制备733-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(R)-基氧基)吡啶
使用制备17的方法，从制备13的标题化合物和(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃，得到为油的标题化合物(89％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，2.20(1H，m)，2.30(1H，m)，2.42(2H，q)，2.54(4H，m)，3.07(4H，m)，3.94(2H，m)，4.02(1H，m)，4.10(1H，m)，5.63(1H，m)，8.11(1H，s)，8.43(1H，s)。LRMS：m/z 421(M+1)+。制备745-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(R)-基氧基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用制备19的方法，从制备73的标题化合物，得到为油的标题化合物(84％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.40(3H，t)，2.26(2H，m)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.10(4H，m)，3.98(3H，m)，4.12(1H，m)，4.38(2H，q)，5.70(1H，m)，8.42(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 414(M+1)+。制备753-乙基-4-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3(R)-基氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备56的方法，从制备74和制备40的标题化合物，得到为泡沫的标题化合物(78％)。δ(CDCl3)：1.04(6H，m)，2.40(3H，m)，2.52(5H，m)，2.84(2H，q)，3.10(4H，m)，3.94(1H，m)，4.15(3H，m)，5.28(1H，s)，5.48(2H，s)，5.90(1H，m)，6.68(1H，s)，6.92(1H，d)，7.22(1H，m)，7.67(1H，m)，8.60(1H，d)，8.64(1H，s)，8.86(1H，s)，10.28(1H，s)。LRMS：m/z 613(M+1)+。制备764-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将制备70的标题化合物(520mg，1.3mmol)和制备41的标题化合物(285mg，1.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(250mg，1.3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(199mg，1.3mmol)、N-乙基二异丙基胺(226μl，1.3mmol)和四氢呋喃(20ml)的混合物在室温下搅拌1星期。然后加入乙酸乙酯(150ml)并用盐水(2×50ml)洗涤生成的混合物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(32∶64∶4至0∶95∶5)的洗脱梯度，得到为白色泡沫的标题化合物(603mg，86％)。δ(DMSOd6)：0.74(3H，t)，0.91(3H，t)，1.39(2H，m)，1.90(2H，m)，2.05(2H，m)，2.30(2H，q)，2.42(4H，m)，2.74(2H，t)，2.95(4H，m)，3.50(2H，m)，3.85(2H，m)，5.48(2H，s)，5.52(1H，m)，7.09(1H，d)，7.35(3H，m)，7.48(1H，m)，8.39(1H，s)，8.54(1H，d)，8.65(1H，s)，10.18(1H，s)。LRMS：m/z 641(M+1)+。制备774-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将搅拌着的制备28的标题化合物(3.07g，7.71mmol)和制备41的标题化合物(2.0g，7.71mmol)在吡啶(50ml)中的混合物在50℃下加热48小时，然后使之冷却并减压下蒸发。将残余物在二氯甲烷(100ml)和水(20ml)之间分配，然后分离有机相，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色泡沫，使用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脱梯度，得到为白色泡沫的标题化合物(3.19g，71％)。实测值：C，54.66；H，6.17；N，18.38。C27H36N8O5S；0.40 H2O计算值：C，54.79；H，6.27；N，18.93％。δ(CDCl3)：0.82(3H，t)，1.03(3H，t)，1.45(2H，m)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，2.86(2H，t)，3.10(4H，m)，4.79(2H，q)，5.29(1H，s)，5.46(2H，s)，6.70(1H，s)，6.93(1H，d)，7.21(1H，m)，7.64(1H，m)，8.59(1H，d)，8.64(1H，s)，8.81(1H，s)，10.56(1H，s)。LRMS：m/z 585(M+1)+。制备785-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯
使用制备18的方法，从制备49的标题化合物和1-乙基哌嗪，得到为油的标题化合物(53％)。δ(CDCl3)：1.05(6H，m)，1.86(2H，m)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，3.92(3H，s)，4.46(2H，t)，8.40(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 372(M+1)+。制备795-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-羧酸
将制备78的标题化合物(370mg，1.0mmol)、2M的氢氧化钠水溶液(1ml，2mmol)和甲醇(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。用固体二氧化碳处理生成的混合物，以调节其pH至7并且然后减压下蒸发。用二氯甲烷(3×50ml)研磨残余物并减压下蒸发合并的有机溶液，得到为白色固体的标题化合物(340mg，95％)。LRMS：m/z 357(M)+。制备804-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将草酰氯(122μl，5.6mmol)滴加入到搅拌着的制备79的标题化合物(478mg，1.4mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷(3×10ml)共沸，然后加入到搅拌着的、冰冷却的制备41的标题化合物(360mg，1.4mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配，分离这些相并用二氯甲烷(2×50ml)提取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)作为洗脱液，得到为无色玻璃的标题化合物(500mg，37％)。δ(CDCl3)：0.81(3H，t)，1.04(3H，t)，1.27(3H，t)，1.46(2H，m)，2.00(2H，m)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，2.86(2H，t)，3.09(4H，m)，4.66(2H，t)，5.27(1H，s)，5.47(2H，s)，6.68(1H，s)，6.93(1H，d)，7.21(1H，m)，7.66(1H，m)，8.59(1H，d)，8.64(1H，s)，8.80(1H，s)，10.47(1H，s)。LRMS：m/z 599(M+1)+。制备812-(2-苄氧基乙氧基)-3-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
将2M的双(三甲基甲硅烷基)氨化钠在四氢呋喃中的溶液(4.1ml，8.2mmol)、2-苄氧基乙醇(1.16ml，8.2mmol)和四氢呋喃(5ml)的混合物在大约0℃下搅拌1小时。加入制备13的标题化合物(2.0g，5.43mmol)并将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后减压下蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯(10ml)中，并用2M的盐酸(3×10ml)提取该悬浮液。将合并的提取液用碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×15ml)提取。干燥(MgSO4)这些合并的提取液并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为油的标题化合物(1.95g，74％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，3.07(4H，m)，3.88(2H，t)，4.62(4H，m)，7.26(1H，m)，7.34(4H，m)，8.09(1H，s)，8.42(1H，s)。LRMS：m/z 486(M+2)+。制备822-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用制备21的方法，从制备81的标题化合物，得到为油的标题化合物(42％)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.38(3H，t)，2.42(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，3.90(2H，t)，4.38(2H，q)，4.67(4H，m)，7.28(1H，m)，7.35(4H，m)，8.41(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 478(M+1)+。制备832-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸盐酸盐
使用制备26的方法，从制备82的标题化合物，得到为浅黄色固体的标题化合物(88％)。δ(CDCl3)：1.45(3H，t)，2.82(2H，m)，3.09(2H，q)，3.26(2H，m)，3.64(2H，m)，3.90(4H，m)，4.64(2H，s)，4.78(2H，t)，7.33(1H，m)，7.37(4H，m)，8.58(1H，s)，8.64(1H，s)，12.17(1H，s)。LRMS：m/z 450(M+1)+。制备844-[2-(2-苄氧基乙氧基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备52的方法，从制备83和制备41的标题化合物，得到为橙色固体的标题化合物(80％)。δ(CDCl3)：0.80(3H，t)，1.02(3H，t)，1.42(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.81(2H，t)，3.10(4H，m)，4.06(2H，t)，4.57(2H，s)，4.86(2H，t)，5.26(1H，s)，5.45(2H，s)，6.68(1H，s)，6.90(1H，d)，7.17-7.27(5H，m)，7.34(1H，m)，7.63(1H，m)，8.59(1H，d)，8.62(1H，s)，8.82(1H，s)，10.50(1H，s)。LRMS：m/z 692(M+2)+。制备852-苄基-3-乙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺
将碳酸铯(2.9g，9.0mmol)加入到搅拌着的、冰冷却的制备35的标题化合物(1.7g，8.8mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中并将该悬浮液搅拌30分钟。加入苄基溴(10.6ml，9.0mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物在乙酸乙酯(125ml)和盐水(100ml)之间分配，分离这些相并干燥(MgSO4)有机相且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯为洗脱液，得到为白色固体的标题化合物(1.13g，47％)。δ(DMSOd6)：0.97(3H，t)，2.96(2H，q)，5.44(2H，s)，7.24(2H，m)，7.33(3H，m)，7.68(1H，s)，7.95(1H，s)。LRMS：m/z 274(M+1)+。制备864-氨基-2-苄基-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
使用制备40的方法，从制备85的标题化合物，得到为浅桃红色固体的标题化合物(90％)。δ(DMSOd6)：0.87(3H，t)，2.49(2H，q)，4.46(2H，s)，5.22(2H，s)，6.85(1H，s)，7.09(3H，m)，7.25(1H，m)，7.31(2H，m)。LRMS：m/z 245(M+1)+。制备872-苄基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
使用制备56的方法，从制备18和制备86的标题化合物，得到为白色结晶泡沫的标题化合物(46％)。δ(DMSOd6)：0.92(6H，m)，1.44(3H，t)，2.30(2H，q)，2.41(4H，m)，2.74(2H，q)，2.95(4H，m)，4.62(2H，q)，5.40(2H，s)，7.17(2H，m)，7.31(4H，m)，7.50(1H，s)，8.39(1H，s)，8.65(1H，s)，10.38(1H，s)。LRMS：m/z 571(M+2)+。制备88a3-乙基-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺和制备88b3-乙基-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺
将制备35的标题化合物(2.2g，11.95mmol)、2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐(J.Chem.Soc.，1957，3305；2.0g，11.95mmol)、碳酸铯(8.5g，26.3mmol)和二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室温下搅拌6小时，然后减压下蒸发。将残余物在水(150ml)和二氯甲烷(150ml)之间分配，分离这些相并用二氯甲烷(2×150ml)提取水相。干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发，然后用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)研磨残余物并收集生成的固体且抽吸下干燥，得到为霜状固体的第一个标题化合物(1-异构体；305mg，9％)。δ(DMSOd6)：1.16(3H，t)，2.82(2H，q)，3.69(3H，s)，5.40(2H，s)，6.81(1H，s)，7.13(1H，s)，8.20(1H，s)，8.50(1H，s)。LRMS：m/z 279(M+1)+。
减压下蒸发滤液并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)作为洗脱液，得到为固体的第二个标题化合物(2-异构体；480mg，14％)。δ(CDCl3)：1.16(3H，t)，3.20(2H，q)，3.77(3H，s)，5.48(2H，s)，6.22(1H，s)，6.68(1H，s)，7.00(1H，s)，7.25(1H，s)。LRMS：m/z 279(M+1)+。制备894-氨基-3-乙基-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备40的方法，从制备88b的标题化合物，得到为桃红色固体的标题化合物(92％)。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，2.68(2H，q)，3.60(3H，s)，5.34(2H，s)，5.40(1H，s)，6.55(1H，s)，6.82(1H，s)，6.98(1H，s)。LRMS：m/z 249(M+1)+。制备903-乙基-4-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备45A的方法，从制备29和制备89的标题化合物，得到为固体的标题化合物(48％)。δ(CDCl3)：1.01(3H，t)，1.10(3H，t)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，2.98(2H，q)，3.08(4H，m)，3.36(3H，s)，3.66(3H，s)，3.92(2H，t)，4.82(2H，t)，5.35(1H，s)，5.42(2H，s)，6.61(1H，s)，6.86(1H，s)，7.00(1H，s)，8.64(1H，s)，8.81(1H，s)，10.33(1H，s)。LRMS：m/z 604(M+1)+。制备91a1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺和制备91b2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
将搅拌着的制备34的标题化合物(5.0g，25.3mmol)、2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐(J.Chem.Soc.，1957，3305；4.6g，27.7mmol)、碳酸铯(18.1g，55.6mmol)和乙腈(100ml)的混合物在50℃下加热5小时，然后使之冷却。加入乙酸乙酯(300ml)并用水(2×400ml)洗涤混合物，干燥(MgSO4)并减压下浓缩至大约200ml的体积。收集生成的沉淀并与通过减压下蒸发滤液得到的残余物从乙酸乙酯中结晶产生的物料合并，干燥后得到为白色结晶的第一个标题化合物(1-异构体；1.0g，13％)。δ(DMSOd6)：0.89(3H，t)，1.60(2H，m)，2.76(2H，t)，3.66(3H，s)，5.39(2H，s)，6.80(1H，s)，7.12(1H，s)，8.20(1H，s)，8.48(1H，s)。LRMS：m/z 293(M+1)+。
减压下蒸发结晶母液并将残余物从乙酸乙酯重结晶，得到为固体的第二个标题化合物(2-异构体；700mg，9％)。δ(DMSOd6)：0.92(3H，t)，1.52(2H，m)，3.04(2H，t)，3.68(3H，s)，5.49(2H，s)，6.82(1H，s)，7.14(1H，s)，7.66(1H，s)，7.93(1H，s)。LRMS：m/z 293(M+1)+。制备924-氨基-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
在345kPa(50psi)下，将搅拌着的制备91b的标题化合物(500mg，1.71mmol)、10％披钯木炭(150mg)和乙醇(20ml)的混合物氢化4小时，然后过滤。将滤液与过滤垫的二氯甲烷∶甲醇(80∶20)的洗涤液(50ml)合并，减压下蒸发并将残余物从乙酸乙酯中结晶，得到为浅桃红色固体的标题化合物(320mg，71％)。δ(CDCl3)：0.90(3H，t)，1.40(2H，m)，2.60(2H，t)，3.58(3H，s)，3.94(2H，s)，5.32(3H，m)，6.54(1H，s)，6.82(1H，s)，6.98(1H，s)。制备933-(2-苯基乙烯基)哒嗪
将氯化锌(820mg，6mmol)加入到搅拌着的苯甲醛(6.11ml，60mmol)和3-甲基哒嗪(2.83g，30mmol)的混合物中并将生成的混合物在150℃下加热20小时。在二氯甲烷(40ml)和2M的氢氧化钠水溶液(20ml)之间分配冷的反应混合物，然后分离有机相，与水相的二氯甲烷提取液(80ml)合并，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱液，得到为固体的标题化合物(59％)。δ(CDCL3)：7.12(1H，d)，7.34(3H，m)，7.56(2H，d)，7.72(1H，d)，8.37(1H，s)，8.50(1H，s)，8.60(1H，s)。LRMS：m/z 183(M+1)+。制备943-羟甲基哒嗪
在-10℃下，将臭氧鼓泡通入搅拌着的制备93的标题化合物(3.60g，0.02mol)在甲醇(150ml)中的溶液中。30分钟后，用氮气清洗该混合物，分批加入硼氢化钠(750mg，0.02mol)并将生成的溶液在室温下搅拌2小时。用2M盐酸将反应混合物酸化，然后用0.880的氨水溶液碱化并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至96∶4)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(76％)。δ(CDCl3)：3.66(1H，s)，4.92(2H，s)，7.48(2H，m)，9.06(1H，d)。制备953-氯甲基哒嗪盐酸盐
将亚硫酰氯(3.05ml，42mmol)加入到冰冷却的含有制备94的标题化合物(920mg，8mmol)的烧瓶中并将该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后减压下蒸发。将残余物用甲苯(40ml)共沸，得到为棕色固体的标题化合物(1.4g)。δ(DMSOd6)：4.98(2H，s)，7.80(1H，m)，7.90(1H，d)，8.19(1H，s)，9.22(1H，d)。制备964-硝基-3-正丙基-2-(哒嗪-3-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将制备95的标题化合物(700mg，4.24mmol)和制备34的标题化合物(840mg，4.24mmol)、碳酸铯(3.45g，10.6mmol)和乙腈(30ml)的混合物在80℃下搅拌2小时，然后使之冷却。加入盐水(30ml)，用二氯甲烷(2×80ml)提取混合物并干燥(Na2SO4)合并的提取液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脱梯度，得到为黄色固体的标题化合物(480mg，39％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.60(2H，m)，3.06(2H，t)，5.72(2H，s)，5.87(1H，s)，7.25(1H，s)，7.54(2H，m)，9.20(1H，s)。制备974-氨基-3-正丙基-2-(哒嗪-3-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备40的方法，从制备96的标题化合物，得到为桃红色胶的标题化合物(97％)。δ(CDCl3)：0.90(3H，t)，1.47(2H，m)，2.51(2H，t)，5.25(1H，s)，5.58(2H，s)，6.58(1H，s)，7.09(1H，d)，7.43(1H，m)，9.14(1H，d)。LRMS：m/z 261(M+1)+。制备984-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(哒嗪-3-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备45A的方法，从制备28和制备97的标题化合物，得到为橙色胶的标题化合物(42％)。δ(CDCl3)：0.81(3H，t)，1.01(3H，t)，1.47(2H，m)，1.55(3H，t)，2.39(2H，q)，2.50(4H，m)，2.87(2H，t)，3.07(4H，m)，4.77(2H，q)，5.58(1H，s)，5.69(2H，s)，6.71(1H，s)，7.18(1H，d)，7.45(1H，m)，8.63(1H，s)，g.79(1H，s)，9.15(1H，s)，10.52(1H，s)。LRM5：m/z 586(M+1)+。制备992-甲基嘧啶-1-氧化物
将新鲜制备的钠金属(11.5g，0.50mol)在乙醇(170ml)中的溶液在1小时内滴加入到搅拌着的盐酸羟胺(34.75g，0.50mol)和酚酞(50mg)在乙醇(200ml)中的悬浮液中以维持为无色溶液并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入乙腈(26ml，0.50mol)并将该混合物在室温下搅拌另外2小时，然后在45℃下搅拌48小时。过滤生成的混合物并减压下将滤液浓缩至体积为ca.100ml，然后冷却至0℃。收集生成的沉淀并抽吸下干燥，得到为白色结晶的中间体乙酰氨基肟(9.9g，27％)。
将三氟化硼乙醚复合物(9.5ml，75mol)和1，1，3，3-四甲氧基丙烷(1 1.5ml，70mol)先后加入到搅拌着的二甲基甲酰胺(100ml)和甲苯(100ml)的混合物中。然后加入乙酰氨基肟(5.0g，67.5mmol)并将反应混合物在回流下加热45分钟，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并在二氯甲烷∶甲醇(80∶20)(100ml)和碳酸钠水溶液(100ml)之间分配残余的棕色油。分离这些相，用二氯甲烷∶甲醇(80∶20)(10×50ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱液，得到为橙色固体的标题化合物(2.5g，34％)。δ(CDCl3)：2.74(3H，s)，7.19(1H，m)，8.16(1H，d)，8.39(1H，d)。制备1002-氯甲基嘧啶
将搅拌着的制备99的标题化合物(2.5g，22.7mmol)和三氯氧化磷(18ml，193mmol)的混合物在回流下加热2小时，然后使之冷却。在3小时内，将生成的混合物倾入到搅拌的冰上并使用固体碳酸钠中和。用二氯甲烷(3×100ml)提取由此得到的水溶液，然后干燥(MgSO4)合并的提取液并减压下蒸发。经硅胶上的柱层析法纯化残余的棕色油，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度，得到标题化合物(510mg，17％)。δ(CDCl3)：4.72(2H，s)，7.22(1H，m)，8.75(2H，d)。LRMS：m/z 129(M+1)+。制备101a4-氨基-3-正丙基-1-(嘧啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺和制备101b4-氨基-3-正丙基-2-(嘧啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将氢氧化钾(393mg，7mmol)加入到搅拌着的、冰冷却的制备36的标题化合物(1.2g，6mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后加入制备100的标题化合物(900mg，7mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物在水(10ml)和二氯甲烷(15ml)之间分配，分离这些相并用二氯甲烷(2×15ml)提取水相。干燥(MgSO4)合并的有机溶液并减压下蒸发，然后经硅胶上的柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为浅桃红色固体的标题化合物的混合物(未分离)(1.06g，67％)。1H nmr谱的分析表明N1∶N2的比率(即1-异构体：2-异构体)为22∶78。δ(DMSOd6)：0.81(3H，t)，0.88(3H，t)，1.38(2H，m)，1.52(2H，m)，2.48(2H，t)，4.10(2H，s)，4.44(2H，s)，5.41(2H，s)，5.73(2H，s)，6.90(1H，s)，7.06(1H，s)，7.35(1H，m)，7.42(1H，m)，7.50(2H，s)，8.68(2H，d)，8.77(2H，d)。LRMS：m/z 261(M+1)+。制备102a4-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-1-(嘧啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺和制备102b4-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(嘧啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将三乙胺(1.12ml，8.0mmol)加入到搅拌着的、冰冷却的制备29的标题化合物(680mg，1.6mmol)和制备101a/101b的标题化合物(417mg，1.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中，然后将该反应混合物在室温下搅拌18小时，用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的棕色泡沫，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)的洗脱梯度，得到为橙色胶的第一个标题化合物(1-异构体；56mg，6％)。δ(CDCl3)：0.96(3H，t)，1.04(3H，t)，1.76(2H，m)，2.42(2H，q)，2.54(4H，m)，3.38(3H，s)，3.86(2H，t)，4.76(2H，t)，6.13(2H，s)，7.11(1H，m)，8.44(1H，s)，8.62(2H，d)，8.78(1H，s)，10.17(1H，s)。LRMS：m/z 616(M+1)+。
随后得到为橙色泡沫的第二个标题化合物(2-异构体；460mg，47％)。δ(CDCl3)：0.84(3H，t)，1.03(3H，t)，1.50(2H，m)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，2.88(2H，t)，3.11(4H，m)，3.39(3H，s)，3.96(2H，t)，4.85(2H，q)，5.23(1H，s)，5.58(2H，s)，6.70(1H，s)，7.25(1H，m)，8.63(1H，s)，8.74(2H，d)，8.84(1H，s)，10.52(1H，s)。LRMS：m/z 616(M+1)+。制备103a4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-1-(嘧啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺和制备103b4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-2-(嘧啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备45A的方法，从制备28和制备101a/101b的标题化合物，得到为异构体混合物的标题化合物(88％)。LRMS：m/z 586(M+1)+。制备1044-氨基-3-正丙基-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备41的方法，从制备39a的标题化合物，得到为固体的标题化合物(92％)。δ(DMSOd6)：0.88(3H，t)，1.55(2H，m)，2.43(2H，t)，4.18(2H，s)，5.59(2H，s)，6.73(1H，d)，7.22(1H，m)，7.57(2H，s)，7.69(1H，m)，8.47(1H，d)。LRMS：m/z 260(M+1)+。制备1054-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-正丙基-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备45A的方法，从制备28和制备104的标题化合物，得到为棕色泡沫的标题化合物(74％)。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.02(3H，t)，1.62(5H，m)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，2.64(2H，t)，3.09(4H，m)，4.77(2H，q)，5.58(2H，s)，5.71(1H，s)，7.26(1H，m)，7.40(1H，d)，7.74(1H，m)，8.52(1H，d)，8.67(1H，s)，8.82(1H，s)，9.60(1H，s)，9.96(1H，s)。LRMS：m/z 585(M+1)+。制备1064-氨基-3-乙基-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备40的方法，从制备88a的标题化合物，得到为桃红色泡沫的标题化合物(95％)。δ(DMSOd6)：1.09(3H，t)，2.43(2H，q)，3.72(3H，s)，4.37(2H，s)，5.44(2H，s)，6.79(1H，s)，7.08(1H，s)。LRMS：m/z249(M+1)+。制备1074-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-乙基-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
使用制备45A的方法，从制备28和制备106的标题化合物，得到为固体的标题化合物(78％)。δ(CDCl3)：1.01(3H，t)，1.21(3H，t)，1.60(3H，t)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，2.72(2H，q)，3.08(4H，m)，3.94(3H，s)，4.76(2H，q)，5.54(2H，s)，5.93(1H，s)，6.83(1H，s)，6.92(1H，s)，8.65(1H，s)，8.82(1H，s)，9.95(1H，s)，10.27(1H，s)。LRMS：m/z 575(M+2)+。制备1084-氨基-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
使用制备40的方法，从制备91a的标题化合物，得到为霜状固体的标题化合物(78％)。δ(DMSOd6)：0.87(3H，t)，1.52(2H，m)，2.38(2H，t)，3.70(3H，s)，4.35(2H，s)，5.44(2H，s)，6.78(1H，s)，7.08(1H，s)。LRMS：m/z 263(M+1)+。制备1094-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基甲酰胺基]-1-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
使用制备52的方法，从制备25和制备108的标题化合物，得到标题化合物(67％)。δ(CDCl3)：0.95(3H，t)，1.02(3H，t)，1.66(2H，m)，2.40(2H，q)，2.51(4H，m)，2.63(2H，t)，3.09(4H，m)，3.39(3H，s)，3.88(3H，s)，3.93(2H，t)，4.80(2H，t)，5.56(2H，s)，5.81(1H，s)，6.83(1H，s)，6.92(1H，s)，8.65(1H，s)，8.82(1H，s)，9.60(1H，s)，10.08(1H，s)。制备1103-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶
将4-羟基-1-甲基哌啶(560mg，4.89mmol)、悬浮在矿物油中的60％氢化钠(200mg，4.89mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合物在大约0℃下搅拌30分钟。加入制备13的标题化合物(600mg，1.63mmol)并将该反应混合物在回流下加热90分钟，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物，将残余物悬浮于乙酸乙酯(50ml)中并用2M氢氧化钠水溶液(2×20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)连续洗涤悬浮液。干燥(MgSO4)生成的溶液并减压下蒸发，得到为黄色油的标题化合物(660mg，70％)。δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.92(2H，m)，2.04(2H，m)，2.33(3H，s)，2.42(4H，m)，2.55(4H，m)，2.66(2H，m)，3.08(4H，m)，5.24(1H，m)，8.09(1H，s)，8.42(1H，s)。LRMS：m/z 447(M)+。制备1115-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-羧酸乙酯
将三乙胺(2ml，1.43mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(200mg，0.173mmol)加入到搅拌着的制备110的标题化合物(640mg，1.43mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中并在密闭容器中，在一氧化碳下，在100℃和1034kPa(150psi)下，将该反应混合物加热18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(96.5∶3.5)作为洗脱液，得到为橙色固体的标题化合物(550mg，87％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，2.16(2H，m)，2.41(2H，q)，2.56(6H，m)，2.72(3H，s)，3.08(4H，m)，3.19(4H，m)，4.38(2H，q)，5.60(1H，m)，8.42(1H，s)，8.62(1H，s)。LRMS：m/z 441(M+1)+。制备1125-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-羧酸钠盐
将制备111的标题化合物(550mg，1.25mmol)、1M的氢氧化钠水溶液(2.4ml，2.40mmol)和乙醇(5ml)的混合物在室温下搅拌18小时，然后减压下蒸发。将残余物在水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)之间分配，分离这些相并减压下蒸发水相，得到为白色固体的标题化合物(510mg，94％)。δ(DMSOd6)：0.93(3H，t)，1.94(2H，m)，2.10(2H，m)，2.16(3H，s)，2.29(2H，q)，2.40(4H，m)，2.68(4H，m)，2.88(4H，m)，5.08(1H，m)，7.75(1H，s)，8.28(1H，s)。制备113a4-氨基-1-(2-吗啉-4-基)乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺和制备113b4-氨基-2-(2-吗啉-4-基)乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
将4-(2-氯乙基)吗啉(通过将其盐酸盐碱化得到(2.67g，14.35mmol))加入到搅拌着的制备36的标题化合物(2.0g，11.96mmol)和氢氧化钾(800mg，14.35mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中并将该反应混合物在回流下加热18小时，然后使之冷却。减压下蒸发生成的混合物并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶冰乙酸(95∶5∶1)作为洗脱液，得到第二个标题化合物(2-异构体；480mg，14％)。δ(CDCl3)：0.98(3H，t)，1.60(2H，m)，2.48(4H，m)，2.55(2H，t)，2.76(2H，t)，3.69(4H，m)，3.94(2H，s)，4.08(2H，t)，5.19(1H，s)，6.55(1H，s)。LRMS：m/z 282(M+1)+
随后得到第一个标题化合物(1-异构体；350mg，10％)。δ(CDCl3)：0.97(3H，t)，1.64(2H，m)，2.50(6H，m)，2.81(2H，t)，3.48(2H，s)，3.64(4H，m)，4.50(2H，t)。制备1143-叔丁基-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐
将水合肼(1.7ml，35mmol)滴加到搅拌着的5，5-二甲基-2，4-二氧代己酸乙酯(J.Org.Chem.，1997， 62，5908；6.1g，30.5mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后减压下蒸发。将残余物在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配，分离这些相并用二氯甲烷(2×20ml)提取水相。干燥(MgSO4)合并的有机溶液并减压下蒸发，得到为黄色固体的粗品酯。
将该产物、1，4-二氧六环(100ml)和2M的氢氧化钠水溶液(25.5ml，51mmol)的混合物在室温下搅拌72小时，然后用盐酸将该反应混合物的pH调至2。减压下蒸发生成的混合物并用热乙醇研磨残余物。过滤该混合物并减压下蒸发滤液，得到为橙色固体的标题化合物(5.06g，81％)。δ(DMSOd6)：1.26(9H，s)，6.46(1H，s)。制备1153-叔丁基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
将制备114的标题化合物(1.5g，7.3mmol)分批加入到搅拌着的、冰冷却的浓硫酸(7.5ml)中，将该混合物温热至40℃并然后滴加发烟硝酸(1.13ml)以维持内温低于50℃。将该反应混合物在50℃下搅拌7小时，使之冷却并小心倾入到冰/水(100g)上。将生成的悬浮液搅拌2小时并过滤，然后用水洗涤收集的固体并抽吸下干燥，得到为白色固体的标题化合物(975mg，63％)。δ(DMSOd6)：1.33(9H，s)。LRMS：m/z 231(M+18)+。制备1163-叔丁基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将草酰氯(1.59ml，18.2mmol)滴加入到搅拌着的、冰冷却的制备115的标题化合物(970mg，4.55mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后减压下蒸发。将残余物首先用二氯甲烷共沸，然后用0.88氨水溶液共沸。将生成的物料先后用热乙醇和乙腈研磨，过滤混合物并减压下蒸发滤液，得到为白色固体的标题化合物(955mg，99％)。δ(DMSOd6)：1.36(9H，s)，7 .60(1H，s)，7.88(1H，s)。LRMS：m/z 230(M+18)+。制备1173-叔丁基-4-硝基-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将制备116的标题化合物(960mg，4.55mmol)、碳酸铯(3.7g，11.36mmol)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(821mg，5.00mmol)在乙腈(20ml)中的混合物在70℃下搅拌20小时，然后使之冷却并过滤。减压下蒸发滤液，然后经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为黄色固体的标题化合物(300mg，22％)。δ(DMSOd6)：1.35(9H，s)，5.40(2H，s)，7.18(1H，d)，7.32(1H，m)，7.80(1H，m)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d)。LRMS：m/z 304(M+1)+。制备1184-氨基-3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将搅拌着的制备117的标题化合物(290mg，0.96mmol)和10％披钯木炭(29mg)在乙醇(20ml)中的混合物在345kPa(50psi)和室温下氢化7小时，然后过滤。用乙醇洗涤过滤垫并减压下蒸发合并的洗涤液和滤液。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为橙色固体的标题化合物(220mg，84％)。δ(CDCl3)：1.36(9H，s)，4.00(2H，s)，5.50(2H，s)，7.23(1H，m)，7.38(1H，d)，7.71(1H，m)，8.50(1H，d)。LRMS：m/z 274(M+1)+。制备1194-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(350mg，1.8mmol)加入到搅拌着的1-羟基苯并三唑水合物(250mg，1.8mmol)、三乙胺(350μl，2.5mmol)和制备112的标题化合物(510mg，1.18mmol)和制备41的标题化合物(330mg，1.25mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌72小时，然后减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯研磨几次，得到为白色固体的标题化合物(175mg，21％)。δ(CDCl3)：0.81(3H，t)，1.04(3H，t)，1.47(2H，m)，2.17(4H，m)，2.32(5H，m)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，2.76(2H，m)，2.84(2H，t)，3.10(4H，m)，5.49(3H，m)，5.64(1H，s)，6.90(2H，m)，7.22(1H，m)，7.68(1H，m)，8.60(1H，d)，8.64(1H，s)，8.82(1H，s)，10.35(1H，s)。LRMS：m/z654(M+1)+。制备1204-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-2-(2-吗啉-4-基)乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(280mg，1.5mmol)加入到搅拌着的1-羟基苯并三唑水合物(200mg，1.5mmol)、三乙胺(278μl，2.0mmol)和制备23的标题化合物(371mg，1.0mmol)和制备113b的标题化合物(250mg，0.9mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水(10ml)洗涤生成的混合物，干燥(MgSO4)并减压下蒸发，然后经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3至95∶5)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(430mg，68％)。δ(CDCl3)：0.93(3H，t)，1.02(3H，t)，1.58(5H，m)，2.40(2H，q)，2.52(8H，m)，2.82(2H，t)，2.90(2H，t)，3.12(4H，m)，3.72(4H，m)，4.20(2H，t)，4.79(2H，q)，5.28(1H，s)，6.63(1H，s)，8.64(1H，s)，8.82(1H，s)，10.50(1H，s)。制备1213-叔丁基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-1-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将制备28的标题化合物(384mg，0.967mmol)滴加入到搅拌着的、冰冷却的制备118的标题化合物(220mg，0.805mmol)和三乙胺(330μl，2.42mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌14小时。用碳酸氢钠水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤生成的混合物，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经两次硅胶柱层析法操作纯化残余物，使用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至90∶10)并然后用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(156mg，32％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.36(9H，s)，1.55(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.10(4H，m)，4.77(2H，q)，5.68(3H，m)，7.02(1H，d)，7.19(1H，m)，7.65(1H，m)，7.98(1H，s)，8.56(1H，d)，8.70(1H，s)，8.87(1H，s)，9.35(1H，s)。LRMS：m/z 599(M+1)+。制备1224-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-1-(2-吗啉-4-基)乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.34g，7.0mmol)加入到搅拌着的1-羟基苯并三唑水合物(945mg，7.0mmol)、N-乙基二异丙基胺(1.22ml，7.0mol)和制备113a的标题化合物(1.82g，6.5mmol)和制备23的标题化合物(428mg，1.25mmol)在四氢呋喃(120ml)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌72小时。减压下蒸发生成的混合物并将残余物在碳酸钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配。分离这些相，用二氯甲烷(2×100ml)提取水相并用盐水(3×50ml)洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。用乙醚研磨残余物，然后从乙酸乙酯-甲醇中结晶，得到为白色固体的标题化合物(310mg，42％)。δ(CDCl3)：0.92(3H，t)，1.01(3H，t)，1.54(3H，t)，1.62(2H，m)，2.36-2.60(12H，m)，2.80(2H，t)，3.08(4H，m)，3.64(4H，m)，4.49(2H，t)，4.72(2H，q)，5.78(1H，s)，8.30(1H，s)，8.66(1H，s)，8.80(1H，s)，9.49(1H，s)。LRMS：m/z 607(M+1)+。制备1233-乙基-1-甲基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺和制备1243-乙基-2-甲基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801721
将制备35的标题化合物(100g，0.54mol)和碳酸铯(194g，0.60mol)在N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中的混合物在室温下搅拌45分钟，然后在冰浴上冷却。滴加碘甲烷(37.2ml，0.60mol)并且一旦加入完成，将该反应物在室温下搅拌18小时。减压下浓缩混合物并将残余物在乙酸乙酯(500ml)和水(300ml)之间分配。分离这些层，用乙酸乙酯(4×500ml)提取水相并干燥(MgSO4)合并的有机溶液且减压下蒸发。将粗品产物从二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶，得到一些N1异构体(17.0g，16％)。
减压下蒸发滤液并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶戊烷(80∶20)作为洗脱液，得到为白色固体的制备123的标题化合物(25.0g，23％)。δ(CDCl3)：1.27(3H，t)，2.94(2H，q)，4.06(3H，s)，6.00(1H，br s)，7.56(1H，brs)。LRMS：m/z 216(M+18)+。和为白色固体的制备124的标题化合物(28.4g，27％)。δ(CDCl3)：1.29(3H，t)，3.00(2H，q)，3.92(3H，s)，5.98(1H，s)，7.32(1H，s)。制备1252-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯
将草酸二乙酯(27.2ml，0.2mol)在2-戊酮(21.2ml，0.2mol)中的溶液滴加到钠(4.83g，0.21mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中并在60℃下将该反应物搅拌5小时，然后在冰浴上冷却。用乙酸(11.5ml，0.2mol)中和该溶液并然后滴加N-甲基肼(10.6ml，0.2mol)。将混合物在室温下搅拌另外4小时并减压下浓缩。将残余物在二氯甲烷(300ml)和水(200ml)之间分配并分离这些相。用二氯甲烷(3×100ml)提取水层，干燥(MgSO4)合并的有机溶液并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用乙酸乙酯∶己烷(25∶75)作为洗脱液，得到1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(6.1g)和标题化合物(22.1g，56％)。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.40(3H，t)，1.70(2H，m)，2.60(2H，t)，3.87(3H，s)，4.40(2H，q)，6.60(1H，s)。制备1262-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸
Figure C9980728801741
将制备125的标题化合物(21.5g，0.11mol)在氢氧化钠水溶液(50ml，6N，0.3mol)中的混合物在回流下加热3小时。用水(50ml)稀释冷却的混合物并使用浓盐酸(25ml)酸化且过滤生成的沉淀并干燥，得到为浅黄色固体的标题化合物(17.3g，94％)。
将一份该固体(1g)从水/乙醇中重结晶。m.p.120-122℃。δ(DMSOd6)：0.95(3H，t)，1.59(2H，m)，2.60(2H，t)，3.78(3H，s)，6.48(1H，s)，12.45(1H，s)。制备1272-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸
Figure C9980728801742
使用与在制备32中描述的相似的方法，从制备126的标题化合物，得到为固体的标题化合物(89％)。δ(DMSOd6)：0.95(3H，t)，1.60(2H，m)，2.96(2H，t)，3.88(3H，s)，13.75(1H，s)。制备1282-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
将制备127的标题化合物(18.6g，87.3mmol)在亚硫酰氯(75ml)中的混合物在回流下加热2小时。减压下浓缩冷却的反应混合物并将残余物倾入到冰/氢氧化铵混合物中。用二氯甲烷(4×100ml)提取该混合物并干燥(MgSO4)合并的有机提取液且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1)作为洗脱液，得到为固体的标题化合物(6.8g，37％)。δ(CDCl3)：1.07(3H，t)，1.72(2H，m)，3.00(2H，t)，3.97(3H，s)，6.14(1H，s)，7.40(1H，s)。制备1292，3-二乙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801752
将碘乙烷(7.2ml，90.0mmol)加入到制备35的标题化合物(15.0g，81.0mmol)和碳酸铯(29.3g，90.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的悬浮液中并将该反应物在室温下搅拌18小时。减压下浓缩该混合物并用水(100ml)研磨残余物且过滤生成的固体并干燥。将该固体在乙醚(250ml)中的悬浮液在35℃下加热1小时并过滤沉淀且干燥。将该物质从乙酸乙酯重结晶，得到为结晶固体的标题化合物(5.8g，34％)。δ(CDCl3)：1.30(3H，t)，1.54(3H，t)，3.00(2H，q)，4.20(2H，q)，5.92(1H，s)，7.27(1H，s)。LRMS：m/z 212(M)+。制备1303-乙基-4-硝基-2-(哒嗪-3-基)甲基-吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801761
将制备35的标题化合物(2.66g，14.5mmol)和制备95的标题化合物(2.65g，16.1mmol)和碳酸铯(13.1g，40.2mmol)在乙睛(100ml)中的混合物在回流下搅拌18小时。减压下浓缩冷却的反应物并将残余物悬浮于水中且用二氯甲烷(5×100ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取液，将其吸附到硅胶上并经硅胶柱层析法分离产物，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95至10∶90)的洗脱梯度，得到3-乙基-4-硝基-1-(哒嗪-3-基)甲基吡唑-5-甲酰胺(1.31g)和为浅黄色固体的标题化合物(1.81g，45％)。δ(CDCl3)：1.20(3H，t)，3.11(2H，q)，5.72(2H，s)，5.89(1H，s)，7.29(1H，s)，7.55(2H，m)，9.20(1H，d)。LRMS：m/z 277(M+1)+。制备1313-乙基-4-硝基-2-[1-(吡啶-2-基)乙基]-吡唑-5-甲酰胺
将2-乙基吡啶(20.0g，187mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(38.0g，213mmol)和苯甲酰基过氧化物(1.0g，75％在水中)在1，1，1-三氯乙烷(200ml)中的混合物在回流下加热3小时。过滤冷却的混合物并用水(2×100ml)、硫代硫酸钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤滤液。干燥(MgSO4)该溶液，通过木炭过滤并然后加入氢溴酸(25ml，62％)。减压下浓缩该溶液并用甲苯共沸，得到为深色油的2-(1-溴乙基)吡啶盐酸盐(66.0g)。
将制备35的标题化合物(8.0g，43.4mmol)、碳酸铯(35.0g，107.4mmol)和粗品2-(1-溴乙基)吡啶盐酸盐(13.6g，52.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。减压下浓缩该混合物并将残余物在乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)之间分配。分离这些层并用另外的水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余的油，使用戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(90∶10∶0至0∶100∶0至0∶90∶10)的洗脱梯度，得到N1异构体(4.3g)和标题化合物(5.7g，45％)。δ(CDCl3)：1.14(3H，t)，2.01(3H，d)，3.00(2H，q)，5.66(2H，q)，5.88(1H，s)，6.98(1H，s)，7.18(1H，d)，7.25(1H，m)，7.68(1H，m)，8.56(1H，d)。LRMS：m/z 290(M+1)+。制备1323-乙基-2-(6-甲基吡啶-2-基)甲基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺
将制备35的标题化合物(4.32g，23.5mmol)和6-甲基-2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(5.0g，23.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。减压下浓缩反应混合物并将残余物在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配。分离这些层并用二氯甲烷(3×50ml)提取水相，用盐水(50ml)洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液并重复使用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50至0∶100)的洗脱梯度，得到N1异构体(1.0g)和为白色固体的标题化合物(2.47g，36％)。δ(CDCl3)：1.18(3H，t)，2.53(3H，s)，3.06(2H，q)，5.42(2H，s)，5.97(1H，s)，6.90(1H，d)，7.12(1H，d)，7.22(1H，s)，7.58(1H，m)。LRMS：m/z 312(M+23)+。制备1332-甲氧基-6-甲基吡啶
将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(10.0g，67.6mmol)分批加入到6-甲基吡啶-2-酮(7.3g，67.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中，并且一旦加入完成，将反应物在室温下搅拌24小时。加入二氯甲烷(50ml)和氢氧化钠水溶液(50ml，2N)并分离这些层。用二氯甲烷(2×50ml)提取水相，用盐水(50ml)洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗品产物，使用戊烷∶二氯甲烷(66∶34至0∶100)的洗脱梯度，得到为无色油的标题化合物(2.25g，27％)。δ(CDCl3)：2.49(3H，s)，3.90(3H，s)，6.38-6.73(2H，m)，7.23-7.40(1H，br d)。制备1346-溴甲基-2-甲氧基吡啶
将制备133的标题化合物(2.5g，20.3mmol)、N-溴代琥珀酰胺(3.7g，20.8mmol)和苯甲酰基过氧化物(100mg，0.41mmol)在1，1，1-三氯乙烷(50ml)中的混合物在回流下搅拌3小时并在室温下搅拌另外16小时。用水(2×25ml)、硫代硫酸钠水溶液(25ml)、盐水(25ml)洗涤反应物并干燥(MgSO4)且减压下蒸发。用氢溴酸(62％，2.4ml)很好地振摇残余物并减压下浓缩悬浮液且用甲苯共沸两次，得到为黄色固体的标题化合物。δ(CDCl3)：3.95(3H，s)，4.46(2H，s)，6.63(1H，d)，6.98(1H，d)，7.53(1H，m)。LRMS：m/z 202/204(M+1)+。制备1353-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801792
将制备134的标题化合物(5.2g，18.4mmol)、碳酸铯(6.58g，32.5mmol)和制备35的标题化合物(3.4g，18.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应物，将残余物在乙醚(100ml)和水(50ml)之间分配并分离这些相。用盐水(20ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。用乙醚研磨残余的胶，得到为白色固体的标题化合物(640mg，11％)。
减压下蒸发滤液并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用戊烷∶乙酸乙酯(66∶34)作为洗脱液，进一步得到标题化合物(280mg，5％)。δ(DMSOd6)：1.18(3H，t)，2.84(2H，q)，3.68(3H，s)，5.34(2H，s)，6.73(2H，m)，7.66(1H，m)，8.17(1H，s)，839(1H，s)。LRMS：m/z 306(M+1)+。制备1364-氨基-2-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
将制备128的标题化合物(6.17g，29.0mmol)和氯化锡(II)二水合物(32.8g，145mmol)在工业甲基化的酒精(IMS)(100ml)中的混合物在回流下加热2小时。减压下将冷却的混合物浓缩至大约其一半的体积，使用2N氢氧化钠水溶液碱化至pH9并用二氯甲烷(3×300ml)提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取液并减压下蒸发且将粗品产物从乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(4.86g，92％)。m.p.170-174℃。δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，1.47(2H，m)，2.50(2H，t)，3.68(3H，s)，4.43(2H，s)，6.92(1H，s)，7.04(1H，s)。制备1374-氨基-2，3-二乙基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801811
将制备129的标题化合物(5.7g，26.9mmol)和氯化锡(II)二水合物(29.0g，128mmol)在乙醇(200ml)中的混合物在回流下加热45分钟。减压下蒸发冷却的反应混合物并将其再溶于乙酸乙酯(200ml)中。将该溶液倾入到10％的碳酸钠水溶液(400ml)中并将该混合物剧烈搅拌1小时。分离这些层并用乙酸乙酯(2×100ml)提取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液并减压下浓缩至50ml的体积且滤除生成的结晶并干燥，得到标题化合物(3.3g，67％)。δ(CDCl3)：1.19(3H，t)，1.40(3H，t)，2.59(2H，q)，3.94(2H，s)，4.02(2H，q)，5.20(1H，s)，6.57(1H，s)。LRMS：m/z 183(M+1)+。制备1384-氨基-3-乙基-2-甲基吡唑-5-甲酰胺
于60psi下，将制备124的标题化合物(5.8g，29.3mmol)和10％披钯木炭(650mg)在乙醇(100ml)中的混合物在室温下氢化20小时。通过Arbocel过滤反应物并用热乙醇(200ml)很好地洗涤过滤垫。减压下蒸发合并的滤液，得到为固体的标题化合物(4.7g，95％)。δ(CDCl3)：1.20(3H，t)，2.59(2H，q)，3.77(3H，s)，3.95(2H，s)，5.21(1H，s)，6.54(1H，s)。制备139至142
使用与在制备138中描述的相似的方法，从相应的硝基吡唑类，制备具有以下通式的列表显示制备的化合物：
Figure C9980728801821
制备
Figure C9980728801822
1＝通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的柱层析法纯化制备1434-氨基-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801831
于50Psi下，将制备123的标题化合物(940mg，4.75mmol)和10％钯碳(200mg)在乙醇(100ml)中的混合物在50℃下氢化18小时。通过Arbocel过滤冷却的混合物并减压下蒸发滤液得到为透明的油的标题化合物(786mg，98％)。δ(CDCl3)：1.23(3H，t)，2.59(2H，q)，2.82(2H，s)，4.12(3H，s)。LRMS：m/z 169(M+1)+。制备1443-溴-2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
Figure C9980728801832
将N-甲基哌嗪(7.65ml，69.0mmol)滴加入到制备12的标题化合物(10.0g，34.5mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中并将反应物在室温下搅拌3小时。减压下浓缩混合物并将残余物在二氯甲烷(200ml)和水(100ml)之间分配且分离这些层。干燥(Na2SO4)有机相并减压下蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(10.53g，87％)。δ(CDCl3)：2.28(3H，s)，2.51(4H，m)，3.14(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。制备1453-溴-2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
Figure C9980728801841
将制备144的标题化合物(10.0g，39.1mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(5.92g，29.7mmol)和乙醇(3.5ml)在四氢呋喃(150ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。减压下浓缩该反应混合物并将残余物在乙酸乙酯(150ml)和盐水(50ml)之间分配。分离这些层并干燥(Na2SO4)有机相，过滤并减压下蒸发，得到标题化合物(9.1g，88％)。δ(CDCl3)：1.44(3H，t)，2.29(3H，s)，2.51(4H，m)，3.08(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.44(1H，s)。LRMS：m/z 365(M+1)+。制备1463-溴-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙基氨基吡啶将制备13的标题化合物(1.11g，3.0mmol)和正丙基胺(590mg，10.0mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在回流下搅拌90分钟。将冷却的混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之间分配并分离这些层。用盐水(20ml)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，得到为黄色结晶固体的标题化合物(1.15g，98％)。δ(CDCl3)：1.02(6H，m)，1.68(2H，m)，2.41(2H，q)，2.54(4H，m)，3.06(4H，m)，3.47(2H，q)，5.57(1H，m)，7.86(1H，s)，8.40(1H，s)。LRMS：m/z 393(M+2)+。制备1472-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸乙酯
使用与在制备21中描述的相似的方法，从制备145的标题化合物，得到为橙色固体的标题化合物(85％)。δ(CDCl3)：1.40(3H，t)，1.46(3H，t)，2.28(3H，s)，2.50(4H，m)，3.09(4H，m)，4.40(2H，q)，4.57(2H，q)，8.40(1H，s)，8.63(1H，s)。LRMS：m/z 358(M+1)+。制备1485-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙基氨基吡啶-3-羧酸乙酯
Figure C9980728801861
在一氧化碳气氛下，将制备146的标题化合物(1.10g，2.81mmol)、三乙胺(5ml)和四(三苯基膦)钯(O)(250mg，0.216mmol)在乙醇(25ml)中的混合物在100℃和100psi下搅拌16小时。减压下蒸发冷却的溶液并经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，得到为黄色油的标题化合物(1.07mg，99％)。δ(CDCl3)：1.02(6H，t)，1.40(3H，t)，1.69(2H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.05(4H，m)，3.54(2H，q)，437(2H，q)，8.37(1H，s)，8.57(2H，m)。LRMS：m/z 385(M+1)+。制备1492-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-羧酸盐酸盐
Figure C9980728801862
将氢氧化钠溶液(21ml，2M，42.0mmol)加入到制备147的标题化合物(7.57g，21.0mmol)在二噁烷(150ml)中的溶液中并将反应物在室温下搅拌18小时。使用盐酸中和该混合物，减压下除去二噁烷并使用盐酸将剩余的水溶液酸化至pH2。减压下蒸发溶液，将残余物再悬浮于热乙醇中，过滤并将滤液再蒸发，得到标题化合物(5.46g，71％)。δ(DMSOd6)：1.37(3H，t)，2.50(4H，m)，2.72(3H，s)，3.13-3.39(4H，m)，4.53(2H，q)，8.30(1H，s)，8.75(1H，s)。LRMS：m/z 330(M+1)+。制备1505-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙基氨基吡啶-3-羧酸钠盐
Figure C9980728801871
将制备148的标题化合物(1.06g，2.76mmol)在氢氧化钠溶液(1.5ml，2N，3.0mmol)和乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。减压下蒸发反应物，用乙醚研磨固体并过滤悬浮液且干燥，得到标题化合物(950mg)。δ(DMSOd6)：0.87(6H，t)，1.50(2H，m)，2.43(2H，q)，2.56(4H，m)，2.78(4H，m)，3.34(2H，t)，8.08(1H，s)，8.16(1H，s)。制备1514-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-2-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
将制备136的标题化合物(525mg，2.88mmol)加入到制备149的标题化合物(1.04g，3.2mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(470mg，3.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(670mg，3.5mmol)和N-乙基二异丙基胺(2.4ml，14.0mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物中并将该反应物在室温下搅拌36小时。减压下浓缩反应混合物并将残余物悬浮于碳酸钠溶液(20ml)中且用二氯甲烷(3×20ml)提取。用盐水(3×20ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。用乙醚研磨粗品产物，得到黄色固体，然后将其经硅胶柱层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4)的洗脱梯度，得到为白色固体的标题化合物(720mg，51％)。
将该产物的样品(50mg)从乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶的标题化合物(32mg)。m.p.242-244℃。δ(CDCl3)：0.95(3H，t)，1.59(5H，m)，2.27(3H，s)，2.48(4H，m)，2.89(2H，t)，3.10(4H，m)，3.86(3H，s)，4.79(2H，q)，5.27(1H，s)，6.63(1H，s)，8.65(1H，s)，8.84(1H，s)，10.53(1H，s)。LRMS：m/z 494(M+1)+。制备1524-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-乙基-2-甲基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801891
按照在制备151中描述的方法，从制备23和138的标题化合物，得到为固体的标题化合物(65％)。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.21(3H，t)，1.58(3H，t)，2.39(2H，q)，2.54(4H，m)，2.90(2H，q)，3.10(4H，m)，3.84(3H，s)，4.78(2H，q)，5.30(1H，s)，6.63(1H，s)，8.64(1H，s)，8.83(1H，s)，10.54(1H，s)。LRMS：m/z 494(M+1)+。制备1534-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-2-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801892
除了使用甲醇∶乙酸乙酯(7∶93至10∶90)的洗脱梯度作为色谱法的洗脱液以外，按照与在制备151中描述的相似的方法，从制备23和136的标题化合物，得到为固体的标题化合物(64％)。δ(CDCl3)：0.94(3H，t)，1.02(3H，t)，1.60(5H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.89(2H，t)，3.10(4H，m)，3.84(3H，s)，4.78(2H，q)，5.25(1H，s)，6.63(1H，s)，8.65(1H，s)，8.83(1H，s)，10.52(1H，s)。LRMS：m/z 508(M+1)+。制备1544-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-2，3-二乙基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801901
将制备137的标题化合物(3.3g，16.8mmol)和三乙胺(7.5ml 54.0mmol)加入到冰冷却的制备28的标题化合物(6.51g，18.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中并将该反应物在室温下搅拌18小时。用盐水(50ml)、碳酸氢钠水溶液(2×50ml)连续洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.50(3H，t)，1.59(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.91(2H，q)，3.10(4H，m)，4.16(2H，q)，4.78(2H，q)，5.30(1H，s)，6.68(1H，s)，8.65(1H，s)，8.84(1H，s)，10.05(1H，s)。LRMS：m/z 508(M+1)+。制备155至157
按照与在制备154中描述的相似的方法，从制备28的标题化合物和适当的胺类，制备具有以下通式的列表显示制备的化合物：
Figure C9980728801911
Figure C9980728801912
1＝通过用乙醚研磨分离得到的标题化合物。2＝使用乙酸乙酯∶甲醇(94∶6)作为色谱法的洗脱液。制备1584-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801921
使用与在制备151中描述的相似的方法，从制备23和143的标题化合物得到为白色固体的标题化合物(51％)。δ(CDCl3)：1.03(3H，t)，1.25(3H，t)，1.57(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(6H，m)，3.10(4H，m)，4.06(3H，s)，4.76(2H，q)，5.57(1H，br s)，7.55(1H，brs)，8.70(1H，s)，8.83(1H，s)，9.24(1H，s)。LRMS：m/z 494(M+1)+。制备1594-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801922
在室温下，将制备24的标题化合物(2.0g，5.48mmol)、4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐、EP-A-0463756(108g，4.94mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(920mg，6.87mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g，6.0mmol)和N-乙基二异丙基胺(2.86ml，16.5mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物，并将残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。分离这些层并干燥(MgSO4)有机相且减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到为白色固体的标题化合物(940mg，38％)。δ(CDCl3)：0.95(3H，t)，1.02(3H，t)，1.52(3H，t)，1.63(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(6H，m)，3.09(4H，m)，4.05(3H，s)，4.75(2H，q)，5.81(1H，s)，7.58(1H，s)，8.67(1H，s)，8.80(1H，s)，9.25(1H，s)。LRMS：m/z 509(M+2)+。制备1603-乙基-4-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙基氨基吡啶-3-基甲酰胺基]-2-(吡啶-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(250mg，1.3mmol)加入到制备40(245mg，1.0mmol)和制备150(456mg，1.2mmol)的标题化合物、N-乙基二异丙基胺(194mg，1.5mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(203mg，1.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，并在室温下将反应物搅拌16小时。将反应物倾入到乙酸乙酯(30ml)中，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至94∶6)的洗脱梯度，并用乙醚研磨，得到为白色固体的标题化合物(242mg，41％)。δ(CDCl3)：0.95(3H，t)，1.01(6H，m)，1.62(2H，m)，2.39(2H，q)，2.52(4H，m)，2.86(2H，q)，3.09(4H，m)，3.46(2H，q)，5.39(1H，s)，5.43(2H，s)，6.64(1H，s)，6.87(1H，d)，7.20(1H，m)，7.63(1H，m)，8.17(1H，s)，8.53(1H，s)，8.58(1H，d)，8.64(1H，m)，9.58(1H，s)。LRMS：m/z 584(M+1)+。制备1614-(2-乙氧基-5-硝基吡啶-3-基甲酰胺基)-3-乙基-2-甲基吡唑-5-甲酰胺
将草酰氯(2.6ml，30.2mmol)滴加到冰冷却的制备8的标题化合物(1.6g，7.55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中，并将反应物在室温下搅拌3小时。减压下浓缩混合物，并用二氯甲烷共沸几次。
将该中间体酰氯加入到冰冷却的制备138的标题化合物(960mg，5.74mmol)和三乙胺(2.6ml，18.7mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中，并在室温下将反应物搅拌2小时。用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脱梯度，得到标题化合物(2.06g，99％)。δ(CDCl3)：1.24(3H，t)，1.61(3H，t)，2.92(2H，q)，3.88(3H，s)，4.84(2H，q)，5.27(1H，s)，6.66(1H，s)，9.17(1H，s)，9.33(1H，s)，10.57(1H，s)。LRMS：m/z 363(M+1)+。制备1624-(5-氨基-2-乙氧基吡啶-3-基甲酰胺基)-3-乙基-2-甲基吡唑-5-甲酰胺
Figure C9980728801951
在室温下，于50psi下，将制备161的标题化合物(2.06g，5.7mmol)和10％披钯木炭(200mg)在乙醇(70ml)中的混合物氢化6小时。通过Arbocel过滤反应混合物，用另外的乙醇洗涤过滤垫，并减压下蒸发合并的滤液。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(760mg，40％)。δ(CDCl3)：1.23(3H，t)，1.54(3H，t)，2.87(2H，q)，3.50(2H，s)，3.87(3H，s)，4.60(2H，q)，5.24(1H，s)，6.62(1H，s)，7.78(1H，s)，7.96(1H，s)，10.54(1H，s)。LRMS：m/z 333(M+1)+。制备1635-(5-氨基-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-乙基-2-甲基吡唑-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728801961
在100℃下，于密闭容器中，将制备162的标题化合物(760mg，2.29mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(685mg，3.43mmol)在乙醇(50ml)中的混合物加热20小时。减压下蒸发冷却的混合物。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脱梯度，得到为固体的标题化合物(550mg，76％)。δ(CDCl3)：1.41(3H，t)，1.53(3H，t)，3.03(2H，q)，3.58(2H，s)，4.09(3H，s)，4.58(2H，q)，4.78(1H，s)，8.20(1H，s)，11.17(1H，s)。LRMS：m/z 315(M+1)+。制备1645-(5-氯代磺酰基-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-乙基-2-甲基吡唑-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
按照与在制备63中描述的相似的方法，从制备163的标题化合物，得到标题化合物(72％)。δ(CDCl3)：1.42(3H，t)，1.60(3H，t)，3.07(2H，q)，4.14(3H，s)，4.82(2H，q)，8.92(1H，s)，9.36(1H，s)，10.58(1H，s)。制备165(R)-1-甲氧基-2-丙醇
Figure C9980728801971
将甲醇钠(54g，1.0mol)分批加入到冰冷却的甲醇(1000ml)中，并在冰浴上将生成的溶液搅拌20分钟。在30分钟内，滴加(R)-1，2环氧丙烷(58g，1mol)，并且一旦滴加完成，在室温下将反应物搅拌18小时。减压下浓缩混合物，并伴随冷却下使用(1M)醚化的盐酸酸化，并将生成的混合物搅拌1小时，然后过滤。干燥(K2CO3)滤液，过滤，并减压下蒸发。将残余物经干燥的氧化钙加热至70℃30分钟，然后在大气压下蒸馏，得到为油的标题化合物(25.4g，28％)。b.p.118-120℃δ(CDCl3)：1.16(3H，d)，2.28(1H，d)，3.20(1H，m)，3.36(1H，m)，3.40(3H，s)，3.97(1H，m)。[α]D-20.83°(c＝1.02，二氯甲烷)。制备1664-甲氧基-2-丁醇
Figure C9980728801972
于15分钟内，将氢化铝锂(220ml，1.0M在四氢呋喃中，220mmol)滴加到冰冷却的4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(20.0g，200mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中，并在室温下将反应物搅拌16小时。将溶液在冰浴上再次冷却，滴加水(8ml)，随后滴加15％氢氧化钠水溶液(8ml)，并且再过10分钟后，加入水(24ml)。将混合物搅拌20分钟，过滤，并减压下将滤液浓缩至100ml的体积。加入10％的披钯木炭(500mg)，并将混合物在60psi下氢化16小时。通过Arbocel过滤反应物，并减压下蒸发滤液。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶乙醚(99∶1至50∶50)的洗脱梯度，得到标题化合物(4.0g，19％)。δ(CDCl3)：1.20(3H，d)，1.67-1.78(2H，m)，2.80(1H，s)，3.38(3H，s)，3.55-3.65(2H，m)，4.00(1H，m)。制备167N-甲基环丙基甲酰胺
Figure C9980728801981
将环丙烷羧酸(15.83ml，200mmol)滴加到温热的(40℃)的亚硫酰氯(16.71ml，213mmol)在甲苯(80ml)中的溶液中，并且一旦加入完成，在80℃下将反应物搅拌2小时。将混合物在冰浴上冷却，加入甲胺在四氢呋喃(300ml，2M，600mmol)中的溶液，并使混合物温热至室温，并减压下浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷(200ml)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下蒸发。将残余的白色固体从己烷/乙醚重结晶，得到为白色结晶固体的标题化合物(11.3g，57％)。实测值：C，58.73；H，9.30；N，13.70。C5H9NO；0.2H2O计算值：C，58.46；H，9.22；N，13.63％。δ(CDCl3)：0.70(2H，m)，0.95(2H，m)，1.32(1H，m)，2.81(3H，d)，5.73(1H，s)。LRMS：m/z 199(M+1)+。制备168N-环丙基甲基-N-甲胺盐酸盐
Figure C9980728801991
于5分钟内，将制备167的标题化合物(7.90g，79.7mmol)在乙醚(75ml)中的溶液滴加到氢化铝锂(3.03g，96.0mmol)在乙醚(100ml)中的悬浮液中，并将反应物在回流下搅拌4小时。通过连续加入水(3ml)、10％氢氧化钠水溶液(9ml)和水(3ml)来骤冷冷却的混合物。将生成的悬浮液搅拌5分钟，过滤，并用乙醚(100ml)很好地洗涤固体。干燥(MgSO4)合并的滤液，在冰浴上冷却，并用盐酸饱和。减压下蒸发该溶液，得到为胶的标题化合物(8.7g，90％)。δ(CDCl3)：0.45(2H，m)，0.72(2H，m)，1.24(1H，m)，2.70(3H，t)，2.88(3H，t)，2.88(2H，m)，9.48(2H，br s)。制备1694-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-乙基-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.25mmol)加入到制备23(1.6g，4.66mmol)和制备89(1.2g，4.84mmol)、羟基苯并三唑水合物(960mg，6.2mmol)和N-乙基二异丙基胺(2.5ml，14.5mmol)在四氢呋喃(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中，并在室温下将反应物搅拌18小时。用水(100ml)稀释混合物，并用二氯甲烷(3×150ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取液，并减压下蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱液，得到标题化合物(1.42g，2.55mmol)。δ(CDCl3)：0.98-1.16(6H，m)，1.52-1.70(6H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，2.99-3.16(6H，m)，3.72(3H，s)，4.78(2H，q)，5.30(1H，br s)，5.44(2H，s)，6.60(1H，br s)，6.86(1H，s)，7.00(1H，s)，8.65(1H，s)，8.82(1H，s)，10.48(1H，s)。LRMS：m/z 574(M+18)+。制备1705-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基咪唑-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure C9980728802011
按照与在实施例78中描述的相似的方法，从制备169的标题化合物，得到为霜状泡沫的标题化合物(62％)。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.30(3H，t)，1.57(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.06-3.20(6H，m)，3.78(3H，s)，4.75(2H，q)，5.64(2H，s)，6.84(1H，s)，6.99(1H，s)，8.61(1H，s)，8.99(1H，s)，10.66(1H，s)。LRMS：m/z 556(M+1)+。生物活性
下表阐明一系列本发明化合物作为cGMP PDE5抑制剂的体外活性。
           表
  实施例     IC50(nm)
    10     10.1
    11     10.0
    18     8.9
    43b     3.6
    46     8.1
    48     6.9
    98     7.0
    99     5.7
    127     7.3
    153     7.2
安全性
在高达3mg/kgi.v.的剂量(小鼠)下和在0.5mg/kg p.o.的剂量(狗)下，已试验本发明几个化合物，未观察到不适宜的作用。

Claims (11)

1.式(IA)或(IB)化合物或者它们的药学上或兽用上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物，
Figure C9980728800021
其中R1为由苯基或Het任选取代的C1-C3烷基；其中所述苯基由一个或多个选自C1-C4烷氧基、卤代、CN、CF3、OCF3或C1-C4烷基的取代基任选取代，其中所述C1-C4烷基由C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基任选取代，其中的任何一个由一个或多个卤原子取代；R2为C1-C6烷基；R13为OR3或NR5R6；R3为由一个或两个选自C3-C5环烷基、OH、C1-C4烷氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、呋喃基和吡啶基的取代基任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、1-(C1-C4烷基)哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；并且其中所述C1-C6烷基或所述C1-C4烷氧基可由卤代烷基任选封端；R4为SO2NR7R8；R5和R6每一个独立选自H和由C3-C5环烷基或C1-C4烷氧基任选取代的C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；R7和R8与它们连接的氮原子一起形成由一个或两个C1-C4烷基任选取代的4-R10-哌嗪基并且任选以其4-N-氧化物的形式存在；R10为H；由一个或两个选自以下的的取代基任选取代的C1-C4烷基：OH、NR5R6、CONR5R6、由C1-C4烷氧基、苯并二氧杂环戊基和苯并二氧杂环己基任选取代的苯基；C3-C6链烯基；吡啶基或嘧啶基；和Het为含有一个或两个任选以其单-N-氧化物的形式存在的氮原子的C-连接的6-元杂环基团，或者为含有两个或三个氮原子的C-连接的5-元杂环基团，其中所述杂环中任何一个由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或NHR15任选取代，其中R15为H、C1-C4烷基或C1-C4链烷酰基，卤代为Br、Cl、F或I。
2.权利要求1的化合物，其中R1为由Het任选取代的C1-C2烷基、2-(吗啉-4-基)乙基或苄基；R2为C2-C4烷基；R13为OR3或NR5R6；R3为由一个或两个选自环丙基、环丁基、OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、呋喃-3-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基的取代基任选取代的C1-C4烷基；环丁基；1-甲基哌啶-4-基；四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；R5和R6每一个独立选自H和由环丙基或甲氧基任选取代的C1-C2烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉基；R7和R8与它们连接的氮原子一起形成由一个或两个甲基任选取代的4-R10-哌嗪基并且任选以其4-N-氧化物的形式存在；R10为H；由一个或两个选自下列取代基任选取代的C1-C3烷基：OH、NR5R6、CONR5R6、由甲氧基、苯并二氧杂环戊-5-基和苯并二氧杂环己-2-基任选取代的苯基；烯丙基；吡啶-2-基；吡啶-4-基或嘧啶-2-基；并且Het选自吡啶-2-基、1-氧化吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基和1-甲基咪唑-2-基及N-连接的选自哌啶基和吗啉基的杂环基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为由Het任选取代的C1-C2烷基、2-(吗啉-4-基)乙基或苄基；R2为C2-C4烷基；R13为OR3；R3为由环丙基、环丁基、OH、甲氧基、乙氧基、苯基、呋喃-3-基或吡啶-2-基任选一取代的C1-C4烷基，环丁基，四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；R7和R8与它们连接的氮原子一起形成任选以其4-N-氧化物形式存在的4-R10-哌嗪基；R10为由OH任选一取代的C1-C3烷基；并且Het选自吡啶-2-基、1-氧化吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基和1-甲基咪唑-2-基。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物选自：3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-乙基-5-[5-(4-乙基-4-氧化哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-正丙基-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(6-甲基吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2，3-二乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[1-(吡啶-2-基)乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
5.药用组合物，其包括如权利要求1定义的式(IA)或(IB)化合物或者它们的药学上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
6.权利要求5的药用组合物，其为兽用制剂，其包括如权利要求1中定义的式(IA)或(IB)化合物或者它们的兽医学上可接受的盐、或者其任何一种实体的兽医学上可接受的溶剂合物和兽医学上可接受的稀释剂或载体。
7.如权利要求1中定义的式(IA)或(IB)化合物、或者它们的药学上或兽医学上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物用于制备人用或动物用药物的用途，该人用或动物用药物用于治疗或预防性治疗cGMP PDE5抑制剂所适应的疾病。
8.如权利要求7中的用途，该药物用于治疗或预防性治疗雄性勃起功能障碍(MED)、雌性性功能障碍(FSD)、早产、痛经、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口阻塞、失禁、稳定型、不稳定型和变异型(普林兹默托尔氏)心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化、中风、外周血管疾病、减少血管全开的疾病、慢性哮喘、支气管炎、变应性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或其特征为肠动力紊乱的疾病。
9.式(IIA)或(IIB)化合物：其中Y为卤代，并且R1、R2和R13如同先前在权利要求1中定义。
10.权利要求9的化合物，其中Y为氯代。
11.用于制备式(IA)或(IB)化合物的方法：其中R1、R2、R4和R13如同先前在权利要求1中定义。该方法包括使式(IIA)或(IIB)化合物，其中Y为卤代，R1、R2和R13如本文前述所定义，分别与式(III)化合物反应，
                     R7R8NH(III)其中R7和R8如同先前在该权利要求中定义，随后形成所需产物的药学上或兽医学上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物；
或者该方法包括分别使式(VA)或(VB)化合物
Figure C9980728800063
其中R1、R2和R13如同对式(IA)和(IB)的定义，环合形成式(IVA)或(IVB)化合物：
Figure C9980728800071
通过与其中R7和R8如在上面的式(III)R7R8NH化合物反应，其能够转化成为式(IIA)或(IIB)化合物，按照第一种方法，所述式(IIA)或(IIB)化合物可依次被转化形成式(IA)或(IB)化合物，随后它们任选形成所需产物的药学上或兽医学上可接受的盐、或者其任何一种实体的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物；
或者该方法包括分别使式(IXA)或(IXB)化合物环合，
Figure C9980728800072
其中R1、R2、R4和R13如上面定义。
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