CN1662498A

CN1662498A - 作为高血压蛋白原酶抑制剂的新型四氢吡啶衍生物

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Publication number: CN1662498A
Application number: CN038138875A
Authority: CN
Inventors: 奥利维尔·贝曾康; 丹尼尔·比尔; 瓦尔特·菲施利; 尤博斯·雷门; 西尔维娅·理查德-比洛斯泰恩; 托马斯·韦勒
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-06-27
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2005-08-31
Also published as: RU2005102002A; EP1519920A1; TW200514772A; CL2003002043A1; MXPA04012136A; NO20050290L; ZA200408423B; WO2004002957A1; AU2003229746A1; IL165887A0; PL375214A1; JP2005532371A; CA2490138A1; BR0312000A; US20060009497A1

Abstract

本发明涉及新型四氢吡啶衍生物及相关化合物，以及它们作为活性组分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种上述化合物的药物组合物，尤其是其作为高血压蛋白原酶抑制剂的应用。

Description

作为高血压蛋白原酶抑制剂的新型四氢吡啶衍生物

本发明涉及新型通式I化合物。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种通式I化合物的药物组合物，尤其是它们作为高血压蛋白原酶抑制剂在心血管疾病和肾功能不全中的应用。此外，这些化合物中的一些可被看作是其它天冬氨酰蛋白酶的抑制剂，因此可以用作plasmepsins的抑制剂来治疗疟疾，以及用作白色念珠菌分泌天冬氨酰蛋白酶的抑制剂来治疗真菌感染。

在高血压蛋白原酶-血管紧缩素体系(RAS)，生物活性的血管紧缩素II(Ang II)通过二步机制产生。高度专一的酶高血压蛋白原酶将血管紧缩素原分裂成血管紧缩素I(Ang I)，然后经低度专一的血管紧缩素-转换酶(ACE)进一步处理成Ang II。已知Ang II至少对两种受体亚型AT₁和AT₂起作用，其中AT₁似乎传输大多数Ang II的已知功能，AT₂的作用尚不知。

RAS的调节代表在心血管疾病治疗领域的主要进步。ACE抑制剂和AT₁阻断剂已接受用于治疗高血压(Waeber B.et al.，“The renin-angiotensin system：role inexperimental and human hypertension”，in Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂用于保护肾(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)，用于预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)和心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，1992，327，669)。

开发高血压蛋白原酶抑制剂的基本原理是高血压蛋白原酶的专一性(KleinertH.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。高血压蛋白原酶已知的唯一的基质是血管紧缩素原，其仅可通过高血压蛋白原酶处理(在生理条件下)。与此相反，ACE除了分裂Ang I也可分裂血管舒缓激肽，还可借由胃促胰酶分裂丝氨酸蛋白酶(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在病人体内，抑制ACE因此导致血管舒缓激肽积聚，引起咳嗽(5-20％)和潜在威胁生命的血管神经性水肿(0.1-0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。胃促胰酶不受ACE抑制剂的抑制。因此，用ACE抑制剂处理，在病人体内形成Ang II仍旧是可能的。在另一方面，阻断AT₁受体(例如通过losartan)使其它AT-受体亚型过度暴露于Ang II，其浓度通过阻断AT₁受体而急剧增加。这可能造成有关AT₁受体拮抗剂安全和功效方面的严重问题。总之，高血压蛋白原酶抑制剂不仅与ACE抑制剂和AT₁阻断剂在安全性上不同，而且更重要的是其阻断RAS的功效。

用高血压蛋白原酶抑制剂仅进行了有限的临床实验(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)，原因是其拟肽特性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)导致其口服活性不足。由于该问题以及高成本，已终止了几种化合物的临床开发。仅有一种含有四个手性中心的化合物进入了临床试验(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，可大规模制备的，代谢稳定、口服方式生物可用并足够可溶的抑制剂在探寻中。最近，披露了首个非肽的高血压蛋白原酶抑制剂，其表现了高的体外活性(Oefner C.et al.，Chem．Biol.，1999，6，127；Patent Application WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，还不知该种化合物的开发状态。

本发明涉及意想不到的一种非肽的并具有低分子量的高血压蛋白原酶抑制剂的确认。描述了具有长效作用时间、口服活性的高血压蛋白原酶抑制剂作用于血压调节以外的适应症，该适应症是组织的高血压蛋白原酶-胃促胰酶体系可能被激活而引起病理生理学地改变自身功能，例如肾、心和血管改造，动脉粥样硬化，以及可能再狭窄。

特别地，本发明涉及新型的通式I化合物，

通式I

其中：

X和W分别代表氮原子或CH-基团；

V代表-(CH₂)r-；-A-(CH₂)_s-；-CH₂-A-(CH₂)_t-；-(CH₂)_s-A-；-(CH₂)₂-A-(CH₂)_u-；-A-(CH₂)_v-B-；-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-；-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-；-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-；-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-；-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-CH₂-；-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-；-CH₂-A-CH₂-CH₂-CH₂-B-；-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-；

A和B分别代表-O-；-S-；-SO-；-SO₂-；

U代表芳基、杂芳基；

T代表-CONR¹-；-(CH₂)_pOCO-；-(CH₂)_pN(R¹)CO-；-(CH₂)_pN(R¹)SO₂-；-COO-；-(CH₂)_pOCONR¹-；-(CH₂)_pN(R¹′)CONR¹-；

Q代表短链亚烷基、短链亚烯基；

M代表氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；

R¹和R¹′分别代表氢、短链烷基、短链烯基、短链炔基、环烷基、芳基、环烷基-短链烷基；

p是整数1，2，3或4；

r是整数3，4，5或6；

s是整数2，3，4或5；

t是整数1，2，3或4；

u是整数1，2或3；

v是整数2，3或4；

及其光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物例如外消旋物，非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物，以及药用许可的盐类衍生物，溶剂复合物和形态学形式。

在通式I的定义中，除非另有说明，词语短链烷基，在单独或与其它基团结合时，是指具有1至7个碳原子的饱和的、直链的和支链的基团，优选具有1至4个碳原子，上述基团可选择带有卤素取代基。短链烷基基团的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和庚基。优选甲基，乙基和异丙基。

词语短链烷氧基是指R-O基团，其中R是短链烷基。短链烷氧基基团的例子是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

词语短链烯基，在单独或与其它基团结合时，是指具有一个烯键和2至7个碳原子的直链的和支链的基团，优选具有2至4个碳原子，上述基团可选择带有卤素取代基。短链烯基的例子是乙烯基、丙烯基或丁烯基。

词语短链炔基，在单独或与其它基团结合时，是指具有一个叁键和2至7个碳原子的直链的和支链的基团，优选具有2至4个碳原子，上述基团可选择带有卤素取代基。短链炔基的例子是乙炔基、丙炔基或丁炔基。

词语短链亚烷基，在单独或与其它基团结合时，是指具有1至7个碳原子的直链的和支链的二价链基团，优选具有1至4个碳原子，上述基团可选择带有卤素取代基。短链亚烷基的例子是亚乙基、亚丙基或亚丁基。

词语短链亚烯基，在单独或与其它基团结合时，是指具有一个烯键和2至7个碳原子的直链的和支链的二价链基团，优选具有2至4个碳原子，该基团可选择带有卤素取代基。短链亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。

词语短链亚烷二氧基是指一个短链亚烷基两端分别被一个氧原子取代。短链亚烷二氧基基团的例子优选亚甲二氧基和亚乙二氧基。

词语短链亚烷氧基是指一个短链亚烷基的一端被一个氧原子取代。短链亚烷氧基基团的例子优选亚乙氧基和亚丙氧基。

词语卤素是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。

词语环烷基，在单独或结合时，是指含有3到7个碳原子的饱和环烃如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并可分别选择被短链烷基、短链烯基、短链亚烯基、短链烷氧基、短链亚烷氧基、短链亚烷二氧基、羟基、卤素、-CF₃、-NR¹R¹′、-NR¹C(O)R¹′、-NR¹S(O)2R¹′、-C(O)NR¹R¹′、短链烷基羰基、-COOR¹、-SR¹、-SOR¹、-SO₂R¹、-SO₂NR¹R¹′一取代、二取代或三取代。环丙基是优选基团。

词语芳基，在单独或结合时，是指苯基、萘基或茚满基基团，优选苯基基团，该基团可选择带有一、二、三、四或五个取代基，分别选自短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链亚烯基或短链亚烷基并与芳环形成一个五或六元环、短链烷氧基、短链亚烷二氧基、短链亚烷氧基、羟基、羟基-短链烷基、卤素、氰基、-CF₃、-OCF₃、-NR¹R¹′、-NR¹R¹′-lower alkyl、-NR¹C(O)R¹′、-NR₁S(O)₂R¹′、-C(O)NR¹R¹′、-NO₂、短链烷基羰基、-COOR¹、-SR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-SO₂NR¹R¹′、苄氧基，优选的取代基是卤素、短链烷氧基、短链烷基。

词语芳氧基是指Ar-O基团，其中Ar是芳基。芳氧基基团的一个例子是苯氧基。

词语杂环基，在单独或结合时，是指饱和的或不饱和的(但不是芳香族的)五、六或七元环，其含有一或二个相同的或不同的氮、氧或硫原子，并且该五、六或七元环可选择带有短链烷基、羟基、短链烷氧基和卤素取代基。氮原子，如果存在的话，可被一个COOR²基团取代。上述环的例子是哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二恶烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、二氢咪唑啉基、二氢吡唑基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。

词语杂芳基，在单独或结合时，是指含有一至四个氮原子的六元芳环，含有一至三个氮原子的苯并六元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的苯并五元芳环，含有一个氧原子和一个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有一个硫原子和一个氮原子或一个氧原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有两个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有三个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，或四唑基环。这样环系的例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、香豆素基、苯并苯硫基、喹唑啉基、喹喔啉基。这些环可适当带有下列取代基：短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链亚烷基、短链亚烯基、短链亚烷二氧基、短链亚烷氧基、羟基-短链烷基、短链烷氧基、羟基、卤素、氰基、-CF₃、-OCF₃、-NR¹R¹′、-NR¹R¹′-短链烷基、-N(R¹)COR¹、-N(R¹)SO₂R¹、-CONR¹R¹′、-NO₂、短链烷基羰基、-COOR¹、-SR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-SO₂NR¹R¹′、另一个芳基、另一个杂芳基或另一个杂环基等。

词语杂芳基氧基是指Het-O基团，其中Het是一个杂芳基。

为了清楚起见，在通式I的定义和权利要求1至6中，省略了涉及词语环烷基、杂环基、杂芳基和芳基的取代基论述，但是在理解通式I和权利要求1至6时，就像其中包含了上述取代基论述。

词语药用许可的盐类衍生物包括与无机酸或有机酸形成的盐类，这些无机酸或有机酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及类似对生物机体无毒的酸形成的盐；或者如果通式I的化合物本身是酸性的，与无机碱形成的盐，这些无机碱有碱金属碱或稀土碱金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。

通式I的化合物可含有一个或多个非对称的碳原子，并可制成下列形式：光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物，非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物，以及药用许可的盐类衍生物。

本发明包括所有上述形态。混合物可通过现有公知的方法，如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC、结晶法分离。

一组优选的通式I化合物是，其中X，W，V和U如通式I的定义，其中

T是-CONR¹-；

Q是亚甲基；

M是氢；芳基；杂芳基。

另一组更优选的通式I化合物是，其中X，W，T，Q和M如通式I的定义，其中V是下列基团之一：

-CH₂CH₂O-；-CH₂CH₂CH₂O-；-OCH₂CH₂O-

并且U如上述通式I的定义。

另一组特优选的通式I化合物是，其中V，U，T，Q和M如通式I的定义，其中X和W代表CH。

另一组更优选的通式I化合物是，其中X，W，V，Q，T和M如通式I的定义，其中U是一、二或三取代的苯基。优选的取代基分别选自卤素或短链烷基、短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。

尤其更优选的通式I化合物是选自下列一组化合物：

4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸2-苯乙基甲酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)甲酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺，

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸2-苯乙基甲酰胺，

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)甲酰胺，

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺，

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸2-苯乙基甲酰胺，

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)甲酰胺，

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-m-甲苯氧基乙基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-o-甲苯基乙基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-p-甲苯基乙基)酰胺，

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基苯乙酰胺

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基苯乙酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-o-甲苯基乙基)酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-p-甲苯基乙基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-6-氟苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-氟-2-甲基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲基苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氟苄基)酰胺，

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(3-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(3-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二氟苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐，

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(3-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二氟苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺，

4-{4-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基乙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基-苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-环丙酰胺，

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基乙酰胺，

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺，和

4-{4-[2-(2，6-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺。

通式I化合物及其药用许可的盐可用于治疗，如以药物组合物的形式。它们尤其可用于治疗和/或预防心血管和肾脏病症。这样病症的例子是高血压、冠状动脉疾病、心肌机能不全、肾机能不全、肾或心肌局部缺血和肾衰竭。它们还可用于预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄，治疗勃起机能障碍、肾小球性肾炎、肾绞痛和青光眼。此外，它们可用于治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术后或器官移植后并发症、环孢菌素治疗并发症，以及其它已知的与RAS有关的病症。

另一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防与RAS有关疾病如高血压、冠状动脉疾病、心肌机能不全、肾机能不全、肾和心肌局部缺血和肾衰竭的方法，包括将上述化合物用药于人或动物。

本发明进一步涉及使用上述定义的通式I化合物治疗和/或预防与RAS有关病症，如高血压、冠状动脉疾病、心肌机能不全、肾机能不全、肾和心肌局部缺血和肾衰竭。

此外，本发明涉及使用上述定义化合物用来制备治疗和/或预防与RAS有关病症的药物，该病症例如高血压、冠状动脉疾病、心肌机能不全、肾机能不全、肾和心肌局部缺血和肾衰竭。这些药物可按已知方式制备。

通式I化合物还可与一种或多种其它有疗效的物质结合使用，该物质例如其它高血压蛋白原酶抑制剂、ACE-抑制剂、血管紧缩素-受体拮抗剂、利尿剂、钙通道阻断剂、内皮素受体拮抗剂或其它对预防或治疗心血管疾病或肾机能不全有效的药物。

本发明包括了生成通式I所包括活性组分的药物母体所有形式。

通式I化合物可通过下述给出的方法、实施例给出的方法或类似的方法制备。

产物母体的制备

产物母体是作为关键中间体和/或构件而制备的并适于在类似化学方法中进一步转换的化合物。

理想的初始物质是任何可购买到的4-氧杂-哌啶-3-羧酸酯衍生物，如1-苄基-4-氧杂-哌啶-3-羧酸甲酯，可能其盐衍生物。出于实用考虑，可能必须通过酯交换(例如根据Seebach D.，et al.，Synthesis，1982，138)得到另一种酯衍生物A(其中R^a选自短链烷基、短链烯基、或苄基基团)，其后是N-保护基团的改变(PG：所有缩略语在实施例章节开头部分描述)得到B型衍生物(方案1)。

方案1

形成乙烯基triflate C，随后经Pd(O)络和物催化偶合反应可得到D型四氢吡啶衍生物，其中R^b选自任一通式I定义的U-V基团或其化学母体(方案2)。

方案2

如果，例如，R^b是端基为硅醚的连接基团，那么D化合物去保护后得到E型化合物，然后通过Mitsunobu反应与苯酚或芳香族醇偶合，生成F型衍生物其中V和U如上述通式I中给出的定义(方案3)。然后酯F选择适合的方法分裂，得到母体G。

方案3

D型化合物也可用DIBAL还原得到M型化合物，然后用如戴斯-马丁periodinane可氧化成N型化合物(方案4)。然后通过还原氨基化反应，醛N可转化为O型化合物，其可酰化成Q′型衍生物，其中Q和M如上述通式I中给出的定义。另一方面，M型化合物然后可按标准步骤酰化成P型酯或氨基甲酸酯。

方案4

如方案5所示，T型母体也可按三步制备，由D型化合物经过皂化反应(R型化合物)、酰胺偶合反应(S型化合物)和最后脱甲硅基反应。

方案5

溴芳基衍生物的制备

为了C型化合物偶合得到D型四氢吡啶衍生物，可能必须按照方案6所述制备所需的溴芳基构件。醇与苄基氯(或溴→J型化合物)的Mitsunobu偶合反应(→H型化合物)或烷基化反应通常是最适合的方法。K衍生物是由1-(3-氯丙氧基甲基)-2-甲氧基苯与4-溴苯酚反应一步制得(Vieira E.et al.，Bioorg.Med.Chem.Letters，1999，9，1397)。制备醚或硫醚的其它方法如威廉逊合成也可使用(参见March，J，″Advanced Organic Chemistry″，5^th ed.，John Wiley and sons，2001)。

方案6

仲胺的制备

可能也必须制备仲胺。制备可通过由相应的胺和醛的还原氨基化反应，或通过由相应的胺和羧酸的酰胺偶合反应，随后与LAH或硼烷进行还原反应。这些标准步骤在文献中有详细讲述。

最终化合物的制备

G型化合物可与胺偶合生成L型酰胺，其中V，U和M如上述通式I给出的定义。N-保护基团(PG)去除得到最终化合物，其中V，U，Q和M如上述通式I给出的定义(方案7)。

方案7

P或Q′型化合物(方案4)也可按方案3所示进一步处理，然后按方案7所示去保护，得到如通式I定义的最终化合物。

由T型产物母体经过Mitsunobu-型反应，随后去保护反应，制备最终化合物(方案8)。

方案8

通式I化合物及其药用许可的酸以及盐可用作药物，例如以药物组合物的形式用于肠道内、非肠道或局部用药。它们的用药形式可以是，例如口服形式如以片剂、糖衣片剂、糖锭剂、硬和软胶囊、溶液、乳剂或悬浊液形式，直肠形式如以栓剂形式，非肠道形式如以注射液或静脉滴注液形式，或局部用药形式如以药膏、乳霜或油的形式。

药物组合物的制备在某种意义上会受到影响，当将所述的通式I化合物及其药用许可的酸及盐，选择与其它有疗效的物质结合使用，以及与适合的、无毒的、惰性的、治疗上可配伍的固体或液体载体物质和，如果需要的话，已知常用的药物助剂一起用于草本药剂方式，这点是本领域技术人员都熟悉的。

适合的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作片剂、糖衣片剂、糖锭剂和硬胶囊的载体物质。软胶囊适合的载体物质是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固态和液体多元醇(取决于活性组分的性质，然而在软胶囊的情况下不需要载体)。制备溶剂和糖浆剂的适合载体物质是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射剂适合的载体物质是，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂适合的载体物质是，例如天然的或硬化油、蜡、脂肪以及半液态或液态多元醇。局部制剂的适合的载体物质是甘油酯、半合成的和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

常用的稳定剂、防腐剂、润湿和乳化剂、粘度调节剂、调味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、增溶剂、着色剂和掩蔽剂、以及抗氧化剂可考虑作为药物助剂。

通式I化合物的剂量可在宽范围内变动，取决于要控制的疾病、病人年龄和个体情况、用药形式以及当然要适合每个特定病历的个体需要。对于成年病人，可考虑每日剂量大约1mg至大约1000mg，优选大约50mg至大约500mg。对于儿童，剂量应适应其体重和年龄。

药物制剂适合含有大约1-500mg的通式I化合物，优选5-200mg的通式I化合物。

下述实施例用于更详细的说明本发明。然而它们并不以任何方式限制本发明的范围。

实施例

总论

根据所述的用于合成通式I所包括化合物的步骤，制备下列化合物。所有化合物用¹H-NMR(300MHz)表征，偶尔表征用¹³C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz)，LC-MS：A：2min＜t_R＜10min；(Waters Micromass；ZMD-平台带有ESI-探头、Alliance 2790 HT；柱：2×30mm，Gromsil ODS4，3μM，120A；梯度：0-100％乙腈水溶液，6min，含有0.05％甲酸，流速：0.45mL/min；t_R单位min.)，B：0.1min＜t_R＜2min；(Finnigan AQA带有ESI-探头、HP 110 DAD和HP110双泵；柱：Develosil RP-AQUEOUS，5μM，4.6mm×50mm；梯度：5-95％甲醇水溶液(0.04％ TFA)，1min，95％甲醇水溶液(0.04％ TFA)0.4min，4.5mL/min.)，TLC(Merck TLC-盘，硅胶60 F₂₅₄)。据此给出LC-MS-和TLC-数据。

缩略语

ACE 血管紧缩素转换酶

Ang 血管紧缩素

aq. 水的

Bn 苄基

Boc 叔丁氧基羰基

BSA 牛血清蛋白

BuLi 正丁基锂

conc. 浓缩的

DIBAL 二异丁基铝氢化物

DIPEA 二异丙基乙胺

DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDCHCl 乙基-N，N-二甲氨基丙基碳二酰亚胺盐酸盐

EIA 酶免疫测定

eq. 当量

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

FC 快速色谱法

HOBt 羟基苯并三唑

LAH 氢化铝锂

MeOH 甲醇

org. 有机的

PBS 磷酸跖缓冲盐水

PG 保护基团

Ph 苯基

RAS 高血压蛋白原酶血管紧缩素体系

RP18 反相柱，充满C₁₈烃

rt 室温

sol. 溶液

TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基

Tf 三氟甲基磺酰

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TMAD N，N，N，N′-四甲基偶氮二羧酰胺

通用步骤

酰胺偶合的通用步骤A

需要的羧酸(1.00eq)、需要的胺(2.00eq)、EDC·HCl(1.10eq.)、HOBt(cat.amount)，DMAP(cat.amount)和DIPEA(2.00eq.)的CH₂Cl₂(20mL/g酸)溶液在室温搅拌一整夜。反应混合物或者经双原子氧化物(diatomic earth)冲洗(Isolute Sorbent Technology，Johnson，C.R.，et al.，Tetrahedron，1998，54，4097)，或者经aq.1M HCl冲洗，有机萃取物减压蒸发。残余物使用时，未进一步提纯。

去除Boc-保护基团的通用步骤B

初始物质溶解于CH₂Cl₂(10mL/g初始物质)，溶液冷却到0℃。添加4M HCl的二氧六环液(与CH₂Cl₂同体积)，反应混合物在室温放置90min。减压去除溶剂。残余物通过HPLC纯化，得到需要的化合物。

由酸的氯化物形成酰胺的通用步骤C

向酸的氯化物(1eq.)的CH₂Cl₂(2.5mL/mmol)溶液，于0℃添加胺(3eq.)。混合物缓慢升至室温的同时搅拌3h。如果需要，添加更多的CH₂Cl₂，然后反应混合物经aq.sat.NaHCO₃(1x)和aq.1M HCl(1x)冲洗。萃取物经MgSO₄干燥，减压去除溶剂。得到的产物使用时，未进一步提纯。

用LAH将酰胺还原至胺的典型步骤D

向酰胺(1eq.)的THF(3mL/mmol)溶液中，小心添加LAH(1M的THF液，3eq.)。混合物在室温搅拌30min，然后加热至60℃保持3h后，允许冷却至室温，然后到0℃。对于初始添加xg的LAH，加入xg的水，然后是xg的aq.15％ NaOH，最后再是3xg的水。所得混合物搅拌一整夜，过滤，沉淀物经EtOAc冲洗。滤液减压蒸发，残余物用少量MeOH稀释。溶液通过SCX硅胶(磺酸)垫。洗脱开始用MeOH，然后用NH₃/MeOH。胺用第二次洗脱剂洗脱。减压去除溶剂。分离出的胺或者不经进一步提纯而使用，或者用HPLC提纯，取决于其纯度。

还原胺化的典型步骤E

向醛(1eq.)的MeOH(0.5mL/mmol)溶液中，添加胺(1.2eq.)。溶液搅拌2h。在0℃逐份加入氢硼化钠(1.2eq.)，然后继续在室温搅拌4小时。加入NaOH溶液1N，蒸发掉MeOH。混合物经EtOAc萃取两次，有机层经盐水冲洗、Na₂SO₄干燥和过滤。减压去除溶剂。分离出的胺或者不经进一步提纯而使用，或者用快速色谱法(EtOAc/庚烷：2/8)提纯，取决于其纯度。

仲胺的制备

(2-氯苄基)环丙胺

根据典型步骤C和D，由2-氯苯甲酰氯和环丙胺合成。

(2-氯苄基)乙胺

参见Ishihara，Y；et al.；Chem.Pharm.Bull.，1991，39，3225.

环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)胺

根据典型步骤E，由2，5-二甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)胺

根据典型步骤E，由2-氟-5-甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(3-甲氧基苄基)胺

根据典型步骤E，由3-甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)胺

根据典型步骤E，由3，4-二甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。

(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙胺

根据典型步骤E，由2-氯-3-三氟甲基苯甲醛和环丙胺合成。

(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙胺

根据典型步骤E，由6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-carbaldehyde和环丙胺合成。

(2-溴苄基)环丙胺

根据典型步骤E，由2-溴苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(2，3-二甲基苄基)胺

根据典型步骤E，由2，3-二甲基苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(3，5-二氟苄基)胺

根据典型步骤E，由3，5-二氟苯甲醛和环丙胺合成。

(2，3-二氯苄基)环丙胺

根据典型步骤E，由2，3-二氯苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)胺

根据典型步骤E，由3-三氟甲氧基-苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(3-甲基苄基)胺

根据典型步骤E，由3-甲基苯甲醛和环丙胺合成。

(3-氯苄基)环丙胺

根据典型步骤E，由3-氯苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基(2-氟苄基)胺

根据典型步骤E，由2-氟苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-(2-甲基苄基)胺

根据典型步骤E，由2-甲基苯甲醛和环丙胺合成。

环丙基-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]胺

根据典型步骤C和D，由(4-甲氧基苯氧基)-乙酸和环丙胺合成。

环丙基-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]胺

根据典型步骤C和D，由(3-甲氧基苯氧基)-乙酸和环丙胺合成。

环丙基-(2-间-甲苯基氧基乙基)胺

根据典型步骤C和D，由间-甲苯基乙酸和环丙胺合成。

[2-(2-氯苯基)乙基]环丙胺

根据典型步骤C和D，由(2-氯苯基)-乙酸和环丙胺合成。

环丙基-[2-(4-氟苯基)乙基]胺

根据典型步骤C和D，由(4-氟苯基)乙酸和环丙胺合成。

环丙基-(2-邻-甲苯基乙基)胺

根据典型步骤C和D，由邻-甲苯基乙酸和环丙胺合成。

环丙基-(2-对-甲苯基乙基)胺

根据典型步骤C和D，由对-甲苯基乙酸和环丙胺合成。

产物母体的制备

4-氧杂哌啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(B)

1-苄基-4-氧杂哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(5.00g，17.6mmol)，三乙胺(2.45mL，17.6mmol)和Boc₂O(4.20g，20.0mmol)的EtOH(30mL)悬浊液用N₂净化。加入Pd/C(10％，600mg)，悬浊液用H₂净化。反应混合物在H₂-气氛下搅拌24h，然后通过Celite过滤。滤液减压蒸发。残余物的提纯通过FC(EtOAc/庚烷1∶4→2∶3)得到标题化合物(4.02g，89％)。R_f＝0.60(EtOAc/庚烷1∶1).LC-MS：R_t＝1.09min，ES+＝202.03。

C型化合物

1-苄基-4-三氟甲磺酰基氧基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯(C1)

向1-苄基-4-氧杂-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(1.50g，5.04mmol)的THF(30mL)悬浊液中，于0℃添加NaH(大约60％油液，600mg，大约15mmol)。由于悬浊液变稠，加入CH₂Cl₂(20mL)。移走冰浴并添加Tf₂NPh(2.68g，7.50mmol)。混合物搅拌一整夜并添加冰。混合物经aq.10％ Na₂CO₃(1x)冲洗，有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤。减压去除溶剂，残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶9→1∶4→2∶3)提纯，得到标题化合物(2.10g，几乎是定量产率)。R_f＝0.50(EtOAc/庚烷1∶1)。LC-MS：R_t＝4.65min，ES+：394.12。

4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(C2)

向化合物B(4.00g，15.6mmol)的THF(100mL)溶液中，于0℃添加NaH(悬浮与油中，55-65％，1.20g，大约31mmol)。悬浊液于0℃搅拌30min，添加Tf₂NPh(8.27g，23.1mmol)。移走冰浴，反应混合物在室温搅拌3天。添加冰，减压去除溶剂。残余物用EtOAc稀释，aq.10％ Na₂CO₃冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶4)提纯，得到标题化合物(5.19g，86％)。LC-MS：R_t＝1.17，ES+＝374.96。

D型化合物

1-苄基-4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯(D1)

向4-溴-1-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯(2.81g，8.01mmol)的THF(50mL)溶液中，于-78℃添加n-BuLi(1.5M己烷液，5.60mL，8.41mmol)。30min后添加ZnCl₂(1M THF液，9.00mL，9.00mmol)，混合物允许升至室温。添加乙烯基triflate C1(2.10g，5.34mmol)和Pd(PPh₃)₄(154mg，0.134mmol)，混合物在室温搅拌4.5h。添加冰，混合物用EtOAc稀释，用aq.1M NaOH(1x)冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶9→1∶4→2∶3→3∶2)提纯，得到标题化合物(2.25g，82％)。R_f＝0.32(EtOAc/heptane 1∶1)。LC-MS：R_t＝4.05min，ES+＝516.23。

4-{4-[3-(叔-丁基二甲基硅氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(D2)

向[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔-丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，TetrahedronAsymmetry，1993，4，2183；6.19g，19.7mmol)的THF(100mL)溶液中，于-78℃添加n-BuLi(1.5M己烷液，14.0mL，21.0mmol)。溶液在-78℃搅拌30min，添加ZnCl₂(1M THF液，22.3mL，22.3mmol)。所得溶液允许升至室温，添加化合物C2(5.10g，13.1mmol)和Pd(PPh₃)₄(300mg，0.26mmol)。20min后，于室温向反应混合物中添加冰。减压去除溶剂，残余物经EtOAc稀释。混合物经aq.1M NaOH冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶9)提纯，得到标题化合物(5.77g，90％)。LC-MS：R_t＝7.27min，ES+＝512.54。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(D3)

由[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-叔-丁基二甲基硅烷(Morita，C.；et al.al.；Heterocycles，2000，52，1163；49.5g，149mmol)，BuLi(1.6M己烷液，94mL，150mmol)，ZnCl₂(1M THF液，200mL，200mmol)，化合物C2(37.0g，95mmol)，Pd(PPh₃)₄(2.75g，2.38mmol)和THF(750mL)，按化合物D2所述进行。经FC提纯得到标题化合物(36.6g，78％)。LC-MS：R_t＝1.20min，ES+＝492.34。

E型化合物

4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(E1)

TBAF(1.90g，6.00mmol)添加至化合物D2(1.95g，4.00mmol)的THF(40mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌6h并用EtOAc稀释。所得混合物经水和盐水冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷2∶3)提纯，得到标题化合物(1.27g，84％)。LC-MS：R_t＝1.06，ES+＝376.18。

4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(E2)

由化合物D3(5.63g，11.4mmol)，TBAF(5.41g，17.1mmol)和THF(115mL)，按化合物E1所述进行。经FC提纯得到标题化合物(3.46g，80％)。LC-MS：R_t＝1.01；ES+＝378.22。

F型化合物

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(F1)

化合物E1(750mg，2.00mmol)，2-溴-5-氟苯酚(0.334mL，3.00mmol)，偶氮联羧酸二哌啶(757mg，3.00mmol)，三-正-丁基膦(0.987mL，4.00mmol)和DIPEA(0.035mL，0.20mmoL)的甲苯(20mL)溶液在室温搅拌1h，然后在60℃搅拌2h。反应混合物允许冷却至室温，经EtOAc稀释，水冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7)提纯，得到标题化合物(898mg，82％)。LC-MS：R_t＝6.43min，ES+＝570.00。

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(F2)

化合物E1(375mg，1.00mmol)，2-氯苯酚(0.153mL，1.50mmol)，偶氮联羧酸二哌啶(378mg，1.50mmol)，三-正-丁基膦(0.493mL，2.00mmol)和DIPEA(0.018mL，0.10mmoL)的甲苯(10mL)溶液在室温搅拌1h，然后在60℃搅拌2h。反应混合物允许冷却至室温，经EtOAc稀释，水冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7)提纯，得到标题化合物(374mg，77％)。LC-MS：R_t＝1.39min，ES+＝486.13。

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(F3)

化合物E1(375mg，1.00mmol)，2，5-二氟苯酚(195mg，1.50mmol)，偶氮联羧酸二哌啶(378mg，1.50mmol)，三-正-丁基膦(0.493mL，2.00mmol)和DIPEA(0.018mL，0.10mmoL)的甲苯(10mL)溶液在室温搅拌1h，然后在60℃搅拌2h。反应混合物允许冷却至室温，经EtOAc稀释，水冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7)提纯，得到标题化合物(378mg，77％)。LC-MS：R_t＝1.35min，ES+＝488.16。

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(F4)

按照化合物F1所述的方法，但由化合物E1(4.7g，12.5mmol)，2，3，6-三氟苯酚(3.7g，25.0mmol)，偶氮联羧酸二哌啶(6.32g，34.2mmol)，三丁基膦(85％，9.3mL，37.6mmol)和甲苯(100mL)制备。残余物经FC提纯，得到标题化合物(5.23g，83％)。

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(F5)

按照化合物D2所述的方法，但由化合物H1(3.07g，9.63mmol)，BuLi(1.6M己烷液，6.9mL，10.3mmol)，ZnCl₂(1M THF液，10.9mL，10.9mmol)，化合物C2(2.50g，6.42mmol)，Pd(PPh₃)₄(148mg，0.128mmol)和THF(50mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.77g，57％)。

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯3-甲酯(F6)

按照化合物F1所述的方法，但由化合物E2(1.69g，4.4mmol)，2-氯-4，5-二甲基苯酚(1.05g，6.6mmol)，偶氮联羧酸二哌啶(1.67g，6.6mmol)，三丁基膦(2.2mL，8.8mmol)和甲苯(45mL)制备。残余物经FC提纯，得到标题化合物(1.73g，76％)。LC-MS：R_t＝1.38；ES+：516.24。

G型化合物

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(G1)

向化合物F1(742mg，1.30mmol)的EtOH(13mL)溶液中，添加aq.1MNaOH(13mL)。所得混合物在80℃搅拌35min，然后允许冷却至室温。添加Aq.1M HCl(13mL)，所得混合物经EtOAc(3x)萃取。结合的有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷2∶3)提纯，得到标题化合物(418mg，60％)。LC-MS：R_t＝1.32min，ES+＝534.04。

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(G2)

向化合物F2(374mg，0.77mmol)的EtOH(8mL)溶液中，添加aq.1MNaOH(7.7mL)。所得混合物在80℃搅拌35min，然后允许冷却至室温。添加Aq.1M HCl(7.7mL)，所得混合物经EtOAc(3x)萃取。结合的有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷2∶3)提纯，得到标题化合物(218mg，60％)。LC-MS：R_t＝1.29min，ES+＝472.15。

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(G3)

向化合物F3(378mg，0.77mmol)的EtOH(8mL)溶液中，添加aq.1MNaOH(7.7mL)。所得混合物在80℃搅拌35min，然后允许冷却至室温。添加Aq.1M HCl(7.7mL)，所得混合物经EtOAc(3x)萃取。结合的有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷2∶3)提纯，得到标题化合物(220mg，60％)。LC-MS：R_t＝1.25min，ES+＝474.17。

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(G4)

按照化合物G1，所述的方法，但由化合物F4(5.23g，10.3mmol)，aq.NaOH(1M，90mL)和EtOH(90mL)制备。标题产物使用时，未经色谱法进一步提纯(4.55g，89％)。

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(G5)

按照化合物G1，所述的方法，但由化合物F5(2.17g，4.53mmol)，aq.NaOH(1M，30mL)和EtOH(30mL)制备。标题产物使用时，未经色谱法进一步提纯(1.86g，89％)。

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(G6)

按照化合物G1，所述的方法，但由化合物F6(1.73g，3.3mmol)，aq.NaOH(1M，33mL)和EtOH(33mL)制备。标题产物使用时，未经色谱法进一步提纯。LC-MS：R_t＝1.10；ES+：502.31。

2-(4-溴苯基)乙-1-基2，3，5-三甲基苯基醚(H1)

2-(4-溴苯基)乙醇(20.0mL，143mmol)，2，3，5-三甲基苯酚(31.1g，229mmol)，偶氮联羧酸二哌啶(72.1g，286mmol)，三丁基膦(88mL；357mmol)的甲苯(2.00L)混合物加热回流2h。混合物允许冷却至室温。混合物过滤，用甲苯冲洗，减压去除部分溶剂。残余物用Et₂O稀释，aq.1M NaOH(2x)冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(石油醚→Et₂O/石油醚1∶3)提纯，得到标题化合物(33.1g，73％)。LC-MS：R_t＝6.95。

1-溴-4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙-1-基氧基]苯(K)

4-溴苯酚(4.32g，25.0mmol)和1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯(Vieira E.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Letters，1999，9，1397)(4.88g，22.7mmoL)溶解于DMF(150mL)中。添加NaI(1.50g，0.10mmol)和Cs₂CO₃(16.3g，50.0mmol)。混合物加热至80℃并搅拌6h后，允许冷却至室温。用EtOAc(600mL)稀释后，混合物经水(1x)、aq.1M NaOH(1x)、aq.1M HCl(1x)冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥并过滤。减压去除溶剂。残余物经FC(Et₂O/石油醚1∶9→1∶4)提纯，得到标题化合物(5.66g，71％)。R_f＝0.60(Et₂O/庚烷1∶1).¹H-NMR(CDCl₃)：7.38-7.34(m，3H)；7.26(t，J＝8.7Hz，1H)；6.94(t，J＝8.7Hz，1H)；6.86(d，J＝8.2Hz，1H)；6.78(d，J＝9.0Hz，2H)；4.57(s，2H)；4.07(t，J＝6.3Hz，2H)；3.81(s，3H)；3.70(t，J＝6.3Hz，2H)；2.10(quint.，J＝6.3Hz，2H)。

1-苄基-4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺(L1)

向四氢吡啶D1(2.25g，4.26mmol)的EtOH(50mL)悬浊液中，添加NaOH(1M水溶液，30mL)。4h后，混合物升温至60℃并搅拌5h。反应混合物允许冷却至室温，用aq.1M HCl调节pH到7。减压去除溶剂，残余物真空干燥。干燥的残余物用EtOH研磨、过滤(3x)，结合的滤液经减压蒸发，残余物真空干燥。残余物用CHCl₃(20mL)稀释，添加[2-(2-氯苯基)乙基]甲胺(Jaques B.；WallaceR.G.，Tetrahedron，1977，33，581，1.48g，8.72mmol)，DMAP(cat.amount)，HOBt(cat.amount)和EDC·HCl(836mg，4.36mmol)。混合物在室温4h后，用CH₂Cl₂稀释，aq.10％ Na₂CO₃(1x)冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶4→1∶3→2∶3→3∶2→EtOAc)提纯，得到标题化合物(0.48g，17％)。R_f＝0.13(EtOAc/heptane 1∶1)。LC-MS：R_t＝4.24min，ES+＝639.33。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔-丁酯(R)

化合物D3(17.6g)的MeOH(400ml)与1N NaOH溶液(250ml)组成的溶液在110℃加热1.5h。混合物允许冷却至室温，添加aq.1M HCl使pH到4，用EtOAc(2×150ml)萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并减压去除溶剂。该粗制物质(14g)，咪唑(9.75g)和TBDMSCl(13.49g)的DMF(80ml)溶液在室温搅拌1h。添加Aq.sat.NH₄Cl(100ml)，混合物用庚烷(3×100ml)萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并减压去除溶剂。该粗制产物和K₂CO₃(2.5g)的MeOH(50ml)和水(50ml)溶液在室温搅拌1h。添加Aq.sat.NH₄Cl(100ml)，混合物用Et₂O(3×50ml)萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并减压去除溶剂。粗制的标题产物(17.2g，quant.产量)在下一步使用时无需提纯。LC-MS：R_t＝1.12；ES+：478.38。

S型化合物

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙基氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S1)

化合物R(2.62g，5.5mmol)，(2-氯-3-三氟甲基苄基)-环丙胺(2.74g，11.0mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液搅拌一整夜。混合物经aq.1M HCl(3x)和aq.sat.NaHCO₃(1x)冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶9→1∶4→1∶3)提纯，得到标题化合物(2.95g，75％)。R_f＝0.55(EtOAc/庚烷1∶1).LC-MS：R_t＝7.68。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(3，5-二氟苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S2)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，环丙基-(3，5-二氟苄基)胺(2.01g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.83g，79％)。LC-MS：R_t＝1.20；ES+：643.23。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(2，3-二氯苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S3)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，环丙基-(2，3-二氯苄基)胺(2.38g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.02g，53％)。LC-MS：R_t＝1.20；ES+：675.15。

5-[(2-溴苄基)环丙基氨基甲酰基]-4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S4)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，(2-溴苄基)环丙胺(2.49g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.02g，53％)。LC-MS：R_t＝1.26；ES+：687.41。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(2，3-二甲基苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S5)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，环丙基-(2，3-二甲基苄基)胺(1.93g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.25g，64％)。LC-MS：R_t＝1.26；ES+：635.53。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S6)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)胺(2.54g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.51g，66％)。LC-MS：R_t＝1.26；ES+：691.48。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(3-甲基苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S7)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，环丙基-(3-甲基苄基)胺(1.77g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.14g，62％)。LC-MS：R_t＝1.25；ES+：621.54。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[(3-氯苄基)-环丙基氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S8)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，(3-氯苄基)环丙胺(1.99g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.44g，69％)。LC-MS：R_t＝1.26；ES+：641.44。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[(2-氯苄基)-乙基氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S9)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.62g，5.5mmol)，(2-氯苄基)乙胺(1.87g，11mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.67mL，22.0mmol)，HOBt(817mg，6.05mmol)和EDC·HCl(1.58g，8.25mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.31g，67％)。LC-MS：R_t＝1.25；ES+：629.45。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S10)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.59g，5.42mmol)，环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)胺(2.12g，10.8mmol)，DMAP(132mg，1.12mmol)，DIPEA(3.70mL，21.7mmol)，HOBt(732mg，5.42mmol)和EDC·HCl(1.56g，8.13mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.21g，62％)。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙基氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S11)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.41g，5.05mmol)，(6-氯苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙胺(2.28g，10.1mmol)，DMAP(123mg，1.01mmol)，DIPEA(3.50mL，20.2mmol)，HOBt(682mg，5.05mmol)和EDC·HCl(1.45g，7.58mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.97g，57％)。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S12)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.80g，5.86mmol)，环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)胺(2.43g，11.7mmol)，DMAP(143mg，1.17mmol)，DIPEA(3.00mL，17.6mmol)，HOBt(792mg，5.86mmol)和EDC·HCl(1.68g，8.79mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.97g，76％)。LC-MS：R_t＝1.23；ES+＝667.1。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(3-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S13)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.80g，5.86mmol)，环丙基-(3-甲氧基苄基)胺(2.08g，11.7mmol)，DMAP(143mg，1.17mmol)，DIPEA(3.00mL，17.6mmol)，HOBt(792mg，5.86mmol)和EDC·HCl(1.68g，8.79mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.68g，72％)。LC-MS：R_t＝1.23；ES+＝637.3。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S14)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(2.48g，5.19mmol)，环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)胺(2.15g，10.4mmol)，DMAP(127mg，1.04mmol)，DIPEA(3.60mL，20.8mmol)，HOBt(700mg，5.19mmol)和EDC·HCl(1.49g，7.79mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.92g，84％)。LC-MS：R_t＝1.23；ES+＝637.3。

4-{4-[2-(叔-丁基二甲基硅氧基)乙氧基]苯基}-5-[(2-氯苄基)-环丙基氨基甲酰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(S15)

按照化合物S1所述的方法，但由化合物R(3.82g，8.00mmol)，(2-氯苄基)环丙胺(4.36g，24.0mmol)，DMAP(195mg，1.60mmol)，DIPEA(5.50mL，32.0mmol)，HOBt(1.08g，8.00mmol)和EDC·HCl(2.30g，12.0mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液制备。经FC提纯，得到标题化合物(3.10g，60％)。LC-MS：R_t＝1.26；ES+＝641.4。

T型化合物

5-[(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙基氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T1)

化合物S1(2.95g，4.16mmol)和TBAF(1M THF液，6.24mL，6.24mmol)的THF(15mL)溶液在室温搅拌90min。混合物经EtOAc稀释和盐水(1x)、水(1x)再次盐水(1x)冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并减压去除溶剂。残余物经FC(EtOAc/庚烷1∶4→2∶3→3∶2→4∶1)提纯，得到标题化合物(1.56g，63％)。R_f＝0.10(EtOAc/庚烷1∶1)收集。LC-MS：R_t＝5.63；ES+＝595.37。

5-[环丙基-(3，5-二氟苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T2)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S2(2.83g，4.40mmol)，TBAF(1MTHF液，6.60mL，6.60mmol)和THF(15mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(0.95g，41％)。LC-MS：R_t＝5.16；ES+＝529.48。

5-[环丙基-(2，3-二氯苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T3)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S3(2.47g，3.66mmol)，TBAF(1MTHF液，5.48mL，5.48mmol)和THF(15mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.43g，70％)。LC-MS：R_t＝5.52；ES+＝561.31。

5-[(2-溴苄基)环丙基氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T4)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S4(2.02g，2.95mmol)，TBAF(1MTHF液，4.42mL，4.42mmol)和THF(15mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.40g，83％)。LC-MS：R_t＝5.22；ES+＝571.32。

5-[环丙基-(2，3-二甲基苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T5)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S5(2.25g，3.54mmol)，TBAF(1MTHF液，5.32mL，5.32mmol)和THF(15mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.74g，94％)。LC-MS：R_t＝5.32；ES+＝521.68。

5-[环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T6)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S6(2.51g，3.63mmol)，TBAF(1MTHF液，5.45mL，5.45mmol)和THF(15mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.94g，93％)。LC-MS：R_t＝1.04；ES+＝577.32。

5-[环丙基-(3-甲基苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T7)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S7(2.14g，3.45mmol)，TBAF(1MTHF液，5.20mL，5.20mmol)和THF(15mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.66g，95％)。LC-MS：R_t＝5.19；ES+＝507.58。

5-[(3-氯苄基)环丙基氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T8)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S8(2.44g，3.80mmol)，TBAF(1MTHF液，5.70mL，5.70mmol)和THF(15mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.71g，85％)。LC-MS：R_t＝5.25；ES+＝527.37。

5-[(2-氯苄基)乙基氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T9)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S9(2.31g，3.67mmol)，TBAF(1MTHF液，5.50mL，5.50mmol)和THF(15mL制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.40g，74％)。LC-MS：R_t＝5.19；ES+＝559.06。

5-[环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T10)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S10(1.97g，2.87mmol)，TBAF(1MTHF液，5.75mL，5.75mmol)和THF(20mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.50g，97％)。LC-MS：R_t＝5.02；ES+＝541.46。

5-[(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙基氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T11)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S11(2.20g，3.37mmol)，TBAF(1MTHF液，6.75mL，6.75mmol)和THF(25mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(1.58g，82％)。LC-MS：R_t＝5.28；ES+＝571.34。

5-[环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T12)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S12(2.97g，4.45mmol)，TBAF(1MTHF液，8.90mL，8.90mmol)和THF(30mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.14g，87％)。LC-MS：R_t＝0.99；ES+＝553.2。

5-[环丙基-(3-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T13)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S13(2.68g，4.21mmol)，TBAF(1MTHF液，8.40mL，8.40mmol)和THF(30mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.03g，92％)。LC-MS：R_t＝0.97；ES+＝523.2。

5-[环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T14)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S14(2.92g，4.38mmol)，TBAF(1MTHF液，8.80mL，8.80mmol)和THF(30mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.02g，83％)。LC-MS：R_t＝0.96；ES+＝553.21。

5-[(2-氯苄基)环丙基氨基甲酰基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(T15)

按照化合物T1所述的方法，但由化合物S15(3.10g，4.84mmol)，TBAF(1MTHF液，10.3mL，10.3mmol)和THF(40mL)制备。经FC提纯，得到标题化合物(2.35g，92％)。LC-MS：R_t＝1.02；ES+＝527.14。

最终化合物的制备

例1

4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺三氟乙酸盐

向四氢吡啶L1(410mg，0.641mmol)的CH₂ClCH₂Cl(10mL)溶液中，于室温添加ClCO₂CHClCH₃(0.350mL，3.21mmol)。溶液在室温搅拌1h，然后加热回流。5h后，添加另一份ClCO₂CHClCH₃(0.350mL，3.21mmol)。1h后，减压去除溶剂，残余物经MeOH(5mL)和水(5mL)稀释。混合物搅拌一整夜，减压部分去除溶剂。残余物经EtOAc稀释，混合物用aq.1M NaOH(1x)冲洗。有机萃取物经MgSO₄干燥、过滤并减压去除溶剂。残余物经HPLC(H₂O，MeOH，TFA)提纯，得到标题化合物(31mg)。LC-MS：R_t＝3.98min，ES+＝593.13。

例2

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和[2-(2-氯苯基)乙基]甲胺(Jaques，B.；Wallace，R.G.，Tetrahedron，1977，33，581)制备。LC-MS：R_t＝1.04min，ES+＝586.96。

例3

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸2-苯乙基甲酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和甲基苯乙胺制备。LC-MS：R_t＝1.01min，ES+＝553.01。

例4

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)甲酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和(2-氯苄基)甲胺(Holzgrabe，U.；Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1987，320，647)制备。LC-MS：R_t＝1.03min，ES+＝572.95。

例5

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和(2-氯苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝1.07min，ES+＝598.98。

例6

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G2和[2-(2-氯苯基)乙基]甲胺(Jaques，B.；Wallace，R.G.，Tetrahedron，1977，33，581)制备。LC-MS：R_t＝0.99min，ES+＝523.02。

例7

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸2-苯乙基甲酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G2和甲基苯乙胺制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝489.07。

例8

4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G2和(2-氯苄基)甲胺(Holzgrabe，U.；Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1987，320，647)制备。LC-MS：R_t＝0.98min，ES+＝509.01。

例9

按照通用步骤A和B，由化合物G2和(2-氯苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝1.02min，ES+＝535.06。

例10

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G3和[2-(2-氯苯基)乙基]甲胺(Jaques，B.；Wallace，R.G.，Tetrahedron，1977，33，581)制备。LC-MS：R_t＝0.97min，ES+＝525.03。

例11

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸2-苯乙基甲酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G3和甲基苯乙胺制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝491.10。

例12

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)甲酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G3和(2-氯苄基)甲胺(Holzgrabe，U.；Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1987，320，647)制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝511.01。

例13

4-{4-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G3和(2-氯苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝1.00min，ES+＝537.03。

例14

例15

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和(2-氯苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝1.03min，ES+＝555.17。

例16

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和(2-氯苄基)乙胺制备。LC-MS：R_t＝1.01min，ES+＝543.16。

例17

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2-氟苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝1.01min，ES+＝539.14。

例18

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲基苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(3-三氟甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝1.04min，ES+＝589.14。

例19

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲基苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2-甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝1.03min，ES+＝535.17。

例20

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]胺制备。LC-MS：R_t＝1.00min，ES+＝581.33。

例21

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]胺制备。LC-MS：R_t＝1.02min，ES+＝581.34。

例22

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-m-甲苯氧基乙基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2-m-甲苯氧基乙基)胺制备。LC-MS：R_t＝1.05min，ES+＝565.31。

例23

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]环丙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和[2-(2-氯苯基)乙基]环丙胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝569.41。

例24

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝553.51。

例25

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-o-甲苯基乙基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2-o-甲苯基乙基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝549.47。

例26

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝581.48。

例27

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-p-甲苯基乙基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2-p-甲苯基乙基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝549.53。

例28

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲基苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G5和环丙基-(3-三氟甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝563.46。

例29

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲基苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G5和环丙基-(2-甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝509.50。

例30

4-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基苯乙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G5和环丙基苯乙胺制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝509.53。

例31

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和(2-氯苄基)乙胺制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝587.13。

例32

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲基苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和环丙基-(2-甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝577.20。

例33

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和环丙基-[2-(4-氧基苯氧基)乙基]胺制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝623.21。

例34

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基苯乙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和环丙基苯乙胺制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝577.19。

例35

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-o-甲苯基乙基)酰胺

按照通用步骤A和B，由化合物G1和环丙基-(2-o-甲苯基乙基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝593.19。

例36

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝623.38。

例37

4-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-p-甲苯基乙基)酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G1和环丙基-(2-p-甲苯基乙基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝591.38。

例38

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺三氟乙酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G6和(2-氯苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝577.20。

例39

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝569.16。

例40

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(3-甲氧基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝551.17。

例41

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.88min，ES+＝581.18。

例42

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4 and(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝623.07。

例43

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝599.08。

例44

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-6-氟苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和(2-氯-6-氟苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝573.10。

例45

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和(2-溴苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝601.04。

例46

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2，3-二甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝549.17。

例47

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-氟-2-甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(3-氟-2-甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝553.17。

例48

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2，3-二氯苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝589.07。

例49

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(3-甲基苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝535.19。

例50

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氟苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和环丙基-(2，3-二氟苄基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝557.15。

例51

4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(3-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤A和B，由化合物G4和(3-氯苄基)环丙胺制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝555.07。

例52

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.97min，ES+＝620.90。

例53

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1(50mg)和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.98min，ES+＝653.03。

例54

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝579.12。

例55

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2，3，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝625.20。

例56

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝635.19。

例57

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝591.16。

例58

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝625.21。

例59

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2-氯-4，5-二甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝601.03。

例60

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2，3，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝591.01。

例61

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝659.17。

例62

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝625.19。

例63

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2，6-二氟-3-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝587.14。

例64

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺

按照通用步骤F和B，由化合物T3和4-氯-2-甲氧基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝601.18。

例65

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T11和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝629.05。

例66

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝630.9。

例67

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T7和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝656.12。

例68

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T12和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝611.04。

例69

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(3-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T8和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝587.03。

例70

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝583.26。

例71

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2-氯-4，5-二甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.97min，ES+＝633.11。

例72

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T9和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝573.07。

例73

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T13和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝581.09。

例74

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和3-氯-2，6-二氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝567.24。

例75

4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝625.19。

例76

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T6和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.97min，ES+＝653.12。

例77

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二氟苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T2和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝593.24。

例78

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，4-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T14和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝611.06。

例79

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝551.30。

例80

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2-溴-5-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝551.30。

例81

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，3，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝551.12。

例82

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和3-氯-2，6-二氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝607.14。

例83

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝601.15。

例84

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2-溴-5-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝669.20。

例85

4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝581.17。

例86

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和4-氯-2-甲氧基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝635.16。

例87

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和4-氯-2-甲氧基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝561.29。

例88

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T10和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝599.03。

例89

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2，5-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝607.20。

例90

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2-氯-4，5-二甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝559.18。

例91

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.98min，ES+＝673.24。

例92

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2，6-二氟-3-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝621.31。

例93

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝599.30。

例94

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2，5-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝641.12。

例95

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，5-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝565.23。

例96

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.97min，ES+＝639.14。

例97

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2-溴-5-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝634.92。

例98

4-{4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2，3-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝607.19。

例99

4-{4-[2-(2-氯-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和2-氯-5-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝591.21。

例100

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2，5-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝617.11。

例101

4-{4-[2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T3和4-氯-2-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝587.22。

例102

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T6和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝639.22。

例103

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T10和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.89min，ES+＝571.24。

例104

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T12和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝615.27。

例105

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T10和2-氯-4，5-二甲基苯酚。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝579.15。

例106

4-{4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和4-氯-2-甲氧基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝613.21。

例107

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2，3，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝601.09。

例108

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T12和2-氯-4，5-二甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝591.18。

例109

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2-氯-4，5-二甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝611.09。

例110

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(3-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T8和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝589.27。

例111

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，6-二氟-3-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝547.37。

例112

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T10和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝603.24。

例113

4-{4-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2，6-二氟-3-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝599.21。

例114

4-{4-[2-(2-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和4-氯-2-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝619.23。

例115

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T11和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝601.19。

例116

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T11和2，6-二氟-3-氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝617.19。

例117

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二氟苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T2和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝587.14。

例118

4-{4-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2，4，5-三氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.98min，ES+＝675.22。

例119

4-{4-[2-(2-氯-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T1和2-氯-5-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝623.29。

例120

4-{4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，3-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝565.28。

例121

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)乙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T9和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝579.15。

例122

4-{4-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和2，4，5-三氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝599.32。

例123

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和3-氯-2，6-二氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝619.11。

例124

4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T5和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇制备。LC-MS：R_t＝0.89min，ES+＝541.32。

例125

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T12和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝631.27。

例126

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T12和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.89min，ES+＝583.24。

例127

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基乙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T9和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝545.24。

例128

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基-苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T10和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝619.26。

例129

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T11和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝633.25。

例130

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T13和4-氯-2-甲氧基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.89min，ES+＝563.26。

例131

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.96min，ES+＝651.16。

例132

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T13和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝601.26。

例133

4-{4-[2-(2，3，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基乙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T9和2，3，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝545.04。

例134

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T10和2，6-二氟-3-氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝587.21。

例135

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T12(50mg)和2-溴-5-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝613.03。

例136

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T12和2，5-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝597.23。

例137

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T13和2-氯-4，5-二甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝561.14。

例138

4-{4-[2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和4-氯-2-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝597.20。

例139

4-{4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T11和4-氯-2-甲氧基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝611.23。

例140

4-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-溴苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T4和2-溴-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝645.08。

例141

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苄基)酰胺

按照通用步骤F和B，由化合物T13和2，6-二氟-3-氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝569.23。

例142

4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T11和2-氯-4-三氟甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝649.22。

例143

4-{4-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2-氯-4，5-二甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.94min，ES+＝565.28。

例144

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2，6-二氯-4-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝587.22。

例145

4-{4-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2，4，5-三氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.95min，ES+＝607.19。

例146

4-{4-[2-(2-氯-5-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2-氯-5-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝555.26。

例147

4-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2-氯-3，6-二氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝573.21。

例148

4-{4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2-氯-6-甲基苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝551.30。

例149

4-{4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2，3-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝571.21。

例150

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2，6-二氯-4-氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝589.20。

例151

4-{4-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和3-氯-2，6-二氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.91min，ES+＝573.24。

例152

4-{4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2，4，6-三氟苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.90min，ES+＝557.28。

例153

4-{4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2，5-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.93min，ES+＝573.21。

例154

4-{4-[2-(2，6-二氯苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(2-氯苄基)环丙酰胺甲酸盐

按照通用步骤F和B，由化合物T15和2，6-二氯苯酚制备。LC-MS：R_t＝0.92min，ES+＝573.20。

为了测定通式I化合物及其盐的活性，进行下述试验。

本发明化合物对人重组体高血压蛋白原酶的抑制作用

酶的试管试验在384-孔聚丙烯板(Nunc)中进行。试验缓冲液的组成是10mMPBS(Gibco BRL)，其包括1mM EDTA和0.1％ BSA。培养液的组成是每孔50μL酶混合物和2.5μL高血压蛋白原酶抑制剂的DMSO液。酶混合物是在4℃预混合并由下述组分组成：：

·人重组体高血压蛋白原酶(0.16ng/mL)

·合成的人血管紧缩素(1-14)(0.5μM)

·羟基喹啉硫酸盐(1mM)

然后混合物在37℃培养3h。

为了测定酶的活性及其抑制作用，积累的Ang I通过酶免疫测定(EIA)在384-孔板(Nunc)中检测。5μL培养液或标准样品转移至预涂了Ang I和牛血清蛋白的共价配合物(Ang I-BSA)的免疫板。添加75μL Ang I-抗体的上述试验缓冲液包括0.01％吐温20，初步培养在4℃进行一整夜。板经PBS包括0.01％吐温20冲洗3次，然后用antirabbit-过氧化物酶偶合抗体(WA 934，Amersham)在室温培养2h。3次冲洗板后，添加过氧化物酶基质ABTS(2.2′-连氮基-di-(3-乙基-苯噻唑啉磺酸盐)，板在室温培养60min。在用0.1M柠檬酸pH4.3终止反应后，在405nm微量培养板读数器中对板定值。计算每个浓度点的抑制作用百分数，测定抑制酶活性50％时的高血压蛋白原酶抑制作用浓度(IC₅₀)。所有测试化合物的IC₅₀-值低于100nM。然而选择的化合物表现很好的生物可利用性，并且比现有技术化合物的代谢更稳定。

Claims

1.通式I的化合物

通式I

其中

X和W分别代表氮原子或CH-基团；

V代表-(CH₂)_r-；-A-(CH₂)_s-；-CH₂-A-(CH₂)_t-；-(CH₂)_s-A-；-(CH₂)₂-A-(CH₂)_u-；-A-(CH₂)_v-B-；-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-；-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-；-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-；-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-；-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-；-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-CH₂-；-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-；-CH₂-A-CH₂-CH₂-CH₂-B-；-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-；

A和B分别代表-O-；-S-；-SO-；-SO₂-；

U代表芳基、杂芳基；

Q代表短链亚烷基、短链亚烯基；

M代表氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；

p是整数1，2，3或4；

r是整数3，4，5或6；

s是整数2，3，4或5；

t是整数1，2，3或4；

u是整数1，2或3；

v是整数2，3或4；

2.通式I的化合物，其中X，W，V和U如通式I的定义并且

T是-CONR¹-；

Q是亚甲基；

M是氢；芳基；杂芳基；

3.通式I的化合物，其中X，W，T，Q和M如通式I的定义，

V代表

-CH₂CH₂O-；-CH₂CH₂CH₂O-；-OCH₂CH₂O-，

并且U如通式I的定义；

4.通式I的化合物，其中V，U，T，Q和M如上述通式I的定义，其中

X和W代表CH；

5.通式I的化合物，其中X，W，V，Q，T和M如通式I的定义，其中

U代表一、二或三取代的苯基，优选的取代基分别选自卤素、短链烷基、短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

6.根据权利要求1至5任一项的化合物选自下列一组化合物

4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(3-三氟甲氧基苄基)酰胺

4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苄基)酰胺，

4-{4-[2-(2，6-二氯4-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸(3-氯苄基)环丙酰胺，

7.含有权利要求1至6中任一项的化合物和常用载体物质及辅药的药物组合物，用于治疗或预防与高血压蛋白原酶-血管紧缩素体系(RAS)调节障碍有关的病症，包括心血管和肾脏疾病、高血压、充血性心力衰竭、肺动脉高血压、心肌机能不全、肾机能不全、肾或心肌局部缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起机能障碍、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症、血管或心脏手术后并发症、再狭窄、用免疫抑制剂治疗器官移植并发症及其它已知的与RAS有关的疾病。

8.一种用于治疗或预防与RAS有关的病症，包括高血压、充血性心力衰竭、肺动脉高血压、心肌机能不全、肾机能不全、肾或心肌局部缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起机能障碍、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症、血管或心脏手术后并发症、再狭窄、用免疫抑制剂治疗器官移植并发症及其它与RAS有关的疾病的方法，包括将根据权利要求1至6中任一项的化合物用药于人或动物。

9.根据权利要求1至6中任一项的化合物在治疗或预防与RAS有关的病症，包括高血压、充血性心力衰竭、肺动脉高血压、心肌机能不全、肾机能不全、肾或心肌局部缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起机能障碍、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症、血管或心脏手术后并发症、再狭窄、用免疫抑制剂治疗器官移植并发症及其它已知与RAS有关的疾病中的应用。

10.权利要求1至6的任一项中的一种或多种化合物与其它药理学活性化合物包括ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、血管舒张药、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、交感神经阻滞剂、β-肾上腺素拮抗剂、α-肾上腺素拮抗剂复合使用，用于治疗权利要求7至9中任一项的病症。