CN101395135A - 新颖的一级胺化物 - Google Patents

新颖的一级胺化物 Download PDF

Info

Publication number
CN101395135A
CN101395135A CNA2007800075735A CN200780007573A CN101395135A CN 101395135 A CN101395135 A CN 101395135A CN A2007800075735 A CNA2007800075735 A CN A2007800075735A CN 200780007573 A CN200780007573 A CN 200780007573A CN 101395135 A CN101395135 A CN 101395135A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
cyclopropyl
benzyl
dichloride base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800075735A
Other languages
English (en)
Inventor
奥利维尔·贝曾康
丹尼尔·比尔
奥利维尔·考民伯伊夫
考里纳·格里索斯托米
尤博斯·雷门
西尔维娅·理查德-比洛斯泰恩
托马斯·韦勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101395135A publication Critical patent/CN101395135A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明关于新颖一级胺衍生物及其作为活性成份在医药组合物的制备中的用途。本发明亦关于相关方面，其包括用于制备该等化合物的方法、含有一或多种该等化合物的医药组合物及尤其是其作为肾素抑制剂的用途。

Description

新颖的一级胺化物
技术领域
本发明关于式(I)的新颖化合物。本发明亦关于相关态样，其包括用于制备该等化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其其作为肾素抑制剂在心血管事件及肾机能不全中的用途。
背景技术
在肾素-血管收缩素系统(RAS)中，藉由两步机制生成生物活性血管收缩素II(Ang II)。高度特异性酶肾素使血管收缩素原分解为血管收缩素I(Ang I)，接着藉由较低特异性血管收缩素转化酶(ACE)将该血管收缩素I进一步加工为Ang II。已知Ang II对至少两种称为AT1及AT2的受体亚型起作用。尽管AT1似乎传递Ang II的大部分已知功能，但AT2的作用仍为未知。
RAS的调节代表心血管疾病治疗的主要进展。已接受用ACE抑制剂及AT1阻断剂来治疗高血压(Waeber B.等人，＂Therenin-angiotensin system：role in experimental and humanhypertension＂，Birkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1986，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。另外，ACE抑制剂可在预防充血性心脏衰竭(VaughanD.E.等人，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.等人，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)及心肌梗塞(Pfeffer M.A.等人，N.Engl.J.Med.，1992，327，669)中用于肾保护(Rosenberg M.E.等人，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.等人，Kidney International，1994，45，S156)。
开发肾素抑制剂的理论基础为肾素的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。已知肾素的唯一基质为血管收缩素原，其仅可由肾素所加工(在生理学条件下)。与此相反，除Ang I的外，ACE亦可使缓激肽分解，且其可为凝乳酶(一种丝胺酸蛋白酶)所避开(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。为此，在患者中，ACE的抑制导致缓激肽积聚，引起咳嗽(5至20％)及潜在性危及生命的血管神经性水肿(0.1至0.2％)(Israili Z.H.等人，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。ACE抑制剂并不抑制凝乳酶。因此，在用ACE抑制剂治疗的患者中仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受体的阻断(例如藉由洛沙坦(losartan))使其它AT受体亚型(例如AT2)过度暴露于Ang II，后者浓度因AT1受体的阻断而显著增加。总而言的，期望肾素抑制剂展示关于阻断RAS的功效及在安全性态样中的不同于ACE抑制剂及AT1阻断剂的医药学概况。
由于归因于肾素抑制剂的肽仿真特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)的口服活性不足，因此仅建立了关于肾素抑制剂的有限临床经验(Azizi M.等人，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.等人，Am.Heart，1991，122，1094)。若干化合物的临床开发已由于该问题以及高商品成本而停止。仅一种含有四个手性中心的化合物进入临床试验(Rahuel J.等人，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，需要具有良好口服生物可用性及长久作用持续时间的肾素抑制剂。最近，描述了第一种展示出高活体外活性的非肽肾素抑制剂(OefnerC.等人，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请案WO 97/09311；
Figure A200780007573D0010083933QIETU
 H.P.等人，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，该等化合物的开发状态为未知。
发明内容
本发明关于非肽性质及低分子量的肾素抑制剂。描述式(I)的口服活性肾素抑制剂，其具有长久作用持续时间且在超越血压调节的适应症中具有活性，在该等适应症中组织肾素-凝乳酶统可被激活，导致病理生理改变的局部机能，诸如肾脏、心脏及血管的重塑，动脉粥样硬化，及可能的再狭窄。因此，本发明描述该等式(I)的非肽肾素抑制剂。
详言之，本发明关于式(I)的新颖化合物：
Figure A200780007573D00111
式(I)
其中：
X表示CH、N或N+-O-；
W表示经对位取代的吡啶基或噻唑基，尤其诸如：
Figure A200780007573D00112
    或     
Figure A200780007573D00113
V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-(较佳)、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-、-O-CH2-Q-(其中Q键结至式(I)的U基团)或较佳为下式的吡咯烷基：
Figure A200780007573D00114
U表示未取代芳基，尤其为苯基；单取代、二取代、三取代或四取代芳基(尤其为单取代、二取代、三取代或四取代苯基)，其中取代基独立地选自由下列各物组成的群：C1-7-烷基(尤其诸如甲基)、-CF3、卤素及羟基-C1-7-烷基(尤其诸如CH3CH(OH)-)；或具有两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的五员杂芳基(较佳为吡唑基或异恶唑基)，其中该杂芳基视情况经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由下列各物组成的群：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3及卤素；
Q表示具有两个或三个独立地选自O及N的杂原子的五员杂芳基；
A及B彼此独立地表示-O-或-S-，尤其为-O-；
R1表示C1-7-烷基或环烷基，较佳为环烷基，尤其诸如环丙基；
R2表示卤素或C1-7-烷基，较佳为氯基或甲基；
R3表示氢、卤素(尤其诸如氯基)、C1-7-烷基(尤其诸如甲基)、C1-7-烷氧基或-CF3；且
R4表示氢；C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-，尤其诸如CH3-O-(CH2)1，2-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；R′2N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′独立地选自由下列各物组成的群：氢、C1-7-烷基(视情况但较佳地经一至三个氟原子取代)、环丙基(视情况经一至三个氟原子取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况但较佳地经一至三个氟原子取代)及-C(＝O)-R＂，其中R＂为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基；或R5-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)0-4-，其中R5为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基；其中R′及R＂较佳为不同时表示氢；
及其盐。
实施方式
除非另外指出，否则上文及下文中所用的通用术语在本揭示案中较佳具有下列含义：
在对于化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似者使用复数形式的情况下，此亦意欲意指单一化合物、盐或其类似物。
应将对式(I)化合物的任何提及适当且便利地理解为亦提及式(I)化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
术语C1-7-烷基(单独地或与其它基团组合)意指具有一至七个、较佳一至四个碳原子(亦即C1-4-烷基)的饱和直链或支链基团。C1-7-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及庚基。较佳为甲基、乙基及异丙基，尤其较佳为甲基及乙基。
术语C1-7-烷氧基(单独地或与其它基团组合)指R-O-基团，其中R为C1-7-烷基。C1-7-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
术语羟基-C1-7-烷氧基(单独地或与其它基团组合)指HO-R-基团，其中R为C1-7-烷基。羟基-C1-7-烷基的实例为HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2-及CH3CH(OH)-。
术语卤素意谓氟、氯、溴或碘，较佳为氟、氯或溴。在本发明的一更佳实施例中，该术语卤素意谓氟或氯。
术语环烷基(单独地或与其它基团组合)意谓具有3至7个碳原子的饱和环烃环统，亦即环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，较佳为环丙基。
术语芳基(单独地或与其它基团组合)指苯基、萘基或二氢茚基，较佳为苯基。
表述医药学上可接受的盐包含与对于活有机体无毒性的无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、硬脂酸、麸胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、丁二酸、三氟乙酸及其类似物)所形成的盐，或在式(I)的化合物实质上为酸性的情况下与诸如碱金属碱或碱土金属碱的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其类似物)所形成的盐。关于医药学上可接受的盐的其它实例，可参看＂Salt selection for basicdrugs＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)的化合物可含有不对称碳原子。除非另外指出，否则双键或环处的取代基可呈顺式(＝Z-)或反式(＝E-)的形式。式(I)的化合物因此可作为立体异构体的混合物或较佳作为纯立体异构体而存在。可以本身已知的方式(例如藉由管柱层析法、薄层层析法、HLPC或结晶法)将立体异构体的混合物分离。
本发明的化合物亦包括式(I)的亚硝化化合物，其经一或多处亚硝化，诸如氧(羟基缩合)、硫(硫氢基缩合)及/或氮。本发明的亚硝化化合物可使用熟习此项技术者已知的习知方法来制备。例如，在美国专利第5,380,758号、第5,703,073号、第5,994,294号、第6,242,432号及第6,218,417号；WO 98/19672及Oae等人，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)：165-198(1983)中描述用于将化合物亚硝化的已知方法。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中
X表示CH或N；且
R4表示氢；C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；或R′2N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′独立地选自由下列各物组成的群：氢、C1-7-烷基(视情况经一至三个氟原子取代)、环丙基(视情况经一至三个氟原子取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况经一至三个氟原子取代)及-C(＝O)-R＂，其中R＂为C1-4-烷基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中X表示CH或N+-O-。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中A及B均表示-O-。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中R1表示环丙基。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中W表示
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中V表示-O-CH2CH2-O-、-CH2-CH2-O-(其中-CH2-CH2-O-的-CH2部分键结至式(I)的W基团)、-O-CH2-Q-或
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中V表示-O-CH2CH2-O-或-O-CH2-Q-。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中V-W表示：
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中U表示
Figure A200780007573D00152
或     
Figure A200780007573D00153
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中U表示
或    
Figure A200780007573D00155
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中Q表示异恶唑基或恶二唑基。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中Q表示异恶唑基，尤其为如下所示连接至式(I)分子的其余部分的异恶唑基：
Figure A200780007573D00156
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中R2表示Cl，且R3表示氢。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中R4表示CH3-O-(CH2)2-3-或CH3-C(＝O)-NH-CH2-CH2-。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中R4表示-CH2CH2CH2-O-CH3或-CH2CH2-O-CH3。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中R4表示-CH2CH2-O-CH3。
本发明的一较佳实施例关于式(I)的化合物，其中
Figure A200780007573D00161
部分表示下列可能基团中之一：
Figure A200780007573D00162
   或
Figure A200780007573D00163
在一特别较佳的实施例中，本发明关于式(I)的化合物，其中：
X表示CH或N；
W表示经对位取代的吡啶基或噻唑基；
V表示-O-CH2CH2-O-或下式的吡咯烷基：
U表示二取代、三取代或四取代苯基，其中取代基独立地选自由下列各物组成的群：C1-7-烷基、卤素及羟基-C1-7-烷基；
R1表示环丙基；
R2表示卤素或C1-7-烷基；
R3表示氢、卤素或C1-7-烷基；且
R4表示氢或C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-。
本发明亦关于式(I)的化合物，其中如式(I)或式(I)的较佳实施例中所定义的取代基及符号中的一或多者的含义由如本文中所定义的其较佳含义(诸如上述较佳实施例中所定义的彼等含义)所代替。
本发明的一极佳实施例关于式(I)的化合物，其选自由下列各物组成的群：
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-3，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-(2-{2-[2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-2-{2-[2-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(R)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(S)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及
(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺。
本发明的另一极佳实施例关于式(I)的化合物，其选自由下列各物组成的群：
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺。
式(I)的化合物可用于治疗及/或预防诸如或关于下列者的疾病：高血压、充血性心脏衰竭、肺循环血压过高、肾机能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心机能不全、心肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌症、丝球体肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症(诸如肾病、血管病及神经病)、青光眼、高眼压、动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、血管或心脏手术的后的并发症、勃起功能障碍、高醛固酮症、肺纤维化、硬皮病、焦虑症、认知病症、使用免疫抑制剂的治疗的并发症及与肾素-血管收缩素系统相关的其它疾病。
式(I)的化合物尤其可用于治疗及/或预防下列疾病：高血压、充血性心脏衰竭、肺循环血压过高、肾机能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心机能不全、心肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌症、由糖尿病引起的并发症(诸如肾病、血管病及神经病)。
在一实施例中，本发明关于一种用于治疗及/或预防与肾素-血管收缩素系统失调相关的疾病的方法，尤其关于一种用于治疗及/或预防上述疾病的方法，该等方法包含向患者投与医药学上有效量的式(I)化合物。
本发明的另一方面关于包含式(I)化合物及医药学上可接受的载剂材料的医药组合物。该等医药组合物可用于治疗及/或预防上述疾病。该等医药组合物可用于经肠、非经肠或局部投药。举例而言，其可经由以下方式投与：经口，例如以锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸、硬质及软质明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式；经直肠，例如以栓剂的形式；非经肠，例如以注射液或输液的形式；或局部，例如以软膏、乳膏或油的形式。
本发明亦关于式(I)化合物用于制备用于治疗及/或预防上述疾病的医药组合物的用途。
可以熟习此项技术者所熟悉的方式(例如参看MarkGibson，Editor，Pharmaceutical Preformulation and Formulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia Collegeof Pharmacy and Science)，藉由使所述式(I)化合物及其医药学上可接受的盐(视情况结合其它具有治疗价值的物质)与合适、无毒性、惰性、治疗兼容的固体或液体载剂材料及(必要时)常用医药佐剂一起形成草本制剂投药形式，从而实现该等医药组合物的制造。
式(I)的化合物或上述医药组合物亦与其它医药活性化合物结合使用，诸如ACE抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管收缩素II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、血管舒张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、交感神经抑制剂、β-肾上腺素拮抗剂、α-肾上腺素拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、可溶鸟苷酸环化酶活化剂及/或有益于预防或治疗上述疾病的其它药物。
本发明亦关于式(I)化合物的前药，其在活体内转化为如此的式(I)化合物。因此，应将对式(I)化合物的任何提及适当且便利地理解为亦提及式(I)化合物的相应前药。
式(I)化合物可藉由下文概述的方法、藉由实例中所述的方法或藉由类似方法来制造。
如流程1中所述，可使A型芳基溴化物或杂芳基溴化物(其中U、V及W如式(I)中所定义)转化为相应的B型醛。Knoevenhagel缩合得到C型化合物。双键还原得到D型化合物。酰胺偶合得到E型化合物，且腈的最终还原得到式(I)化合物。
流程1
Figure A200780007573D00201
U-V-W-Br片段有时无法如此制备，或不适合于该后续化学反应。在此情况下，可制备如流程2中所述的F型片段Va-W-Br，其中Va表示V-取代基的前驱体。接着可随合成而将该Va-取代基改质。与流程1中所述相同的化学反应分别得到G型、H型、J型及K型化合物。完成U-V-W片段得到E型化合物。
流程2
Figure A200780007573D00211
如流程3中所示，亦可使K型化合物还原为L型化合物。使用保护基PG的保护得到M型化合物。完成U-V-W片段得到N型化合物。最终脱去保护基得到式(I)化合物。
流程3
必须独立地制备用于制备A型或F型化合物的U-V-W-或Va-W-片段。在专利申请案WO 2003/093267、WO2004/002957、WO 2004/096769、WO 2004/096803、WO2004/096799及WO 2004/096366中描述若干该等取代基的制备。另外，如流程4中所述，可藉由铜或钯催化偶合使吡咯烷取代基附着于芳环上。在某些情形下，并不必需过渡金属来催化该反应。受保护的吡咯烷衍生物(其中PG′表示合适保护基)将转化为F型化合物(其中X′表示N)。若式(I)中的W表示噻唑基，则亦可应用相同化学处理。
流程4
Figure A200780007573D00221
若V表示-O-CH2-Q-，则藉由环加成制备异恶唑基部分。该环加成可在K型化合物中的W-Va片段上实现，得到E型化合物，此如流程2中所述。另外，如(例如)流程5中所述可独立地进行该环加成。使用通常市售的醛在F型化合物上的环加成得到A型化合物。当然，醛部分可建构于W-Va片段上，且可构成U-CCH形式的化合物，从而在环加成后得到另一异恶唑基部分。使用文献中所述的方法，相同的原理可用于制备恶二唑基部分。
流程5
Figure A200780007573D00222
亦可自流程3中所提及的醛及炔丙醇来制备羟甲基异恶唑(流程6)。偶合至苯基或杂芳基衍生物(其中X＂通常表示-OH、-Br或-I)得到A型化合物。
流程6
Figure A200780007573D00231
如实例(见下文)中特定描述，用于该等酰胺偶合的胺必须独立地制备。
对映异构纯化合物始终可(例如)使用手性固体载体藉由相应外消旋体的层析分离而获得。
下列实例用于更详细地说明本发明。然而，其并不意欲以任何方式限制本发明的范畴。
实验部分
缩写(如本文中所用)：
AcOH                                     乙酸
ADDP                                      偶氮二甲酸二哌啶
Ang                                       血管收缩素
aq.                                        水溶液或含水
Boc                                      第三丁氧基羰基
BSA                                      牛血清白蛋白
Bu                                        丁基
BuLi                                     正丁基锂
Cy                                         环己基
dba                                        二亚苄基丙酮
DDQ                                       2，3-二氯基-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIPEA                                      二异丙基乙胺
DMAP                                       4-N，N-二甲基胺基吡啶
DMF                                        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                                      二甲亚砜
dppp                                       1，3-双(二苯膦基)丙烷
EDC·HCl                                  乙基-N，N-二甲基胺基丙基碳化二酰亚胺盐酸盐
EIA                                       酶免疫检定
ELSD                                     蒸发光散射侦测
eq.                                       当量
ES                       电喷雾
ES+                      电喷雾，正电离
Et                        乙基
EtOAc                     乙酸乙酯
EtOH                      乙醇
FC                       急骤层析法
h                         小时
HATU                      六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四
                          甲基脲鎓
HOBt                      羟基苯并三唑
HPLC                     高效液相层析
LC-MS                   液相层析-质谱分析
Me                        甲基
MeOH                     甲醇
min                     分钟
MS                      质谱分析
org.                      有机
p                         对
PG                       保护基
rt                        室温
sat.                     饱和
sol.                     溶液
TBAF                     氟化四丁基铵
TBME                     第三丁基甲基醚
TBDMS                   第三丁基二甲基硅烷
tBu                       第三丁基
TFA                       三氟乙酸
THF                       四氢呋喃
TLC                      薄层层析法
tR                        以分钟为单位表示的滞留时间(在LC-MS或HPLC
                          中)
UV                        紫外光
Vis                      可见光
xantphos                 4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃
HPLC或LC-MS条件(若未另外指出)：
分析：购自Agilent Technologies的Zorbax 59 SB Aqua柱，4.6×50mm。溶离剂：A：乙腈；B：H2O+0.5％ TFA。梯度：经2min，90％ B→5％ B。流速：1mL/min。侦测：UV/Vis+MS。制备：购自Agilent Technologies的Zorbax SB Aqua柱，20×500mm。溶离剂：A：乙腈；B：H2O+0.05％氢氧化铵(25％水溶液)。梯度：经6min，80％B→10％B。流速：40mL/min。侦测：UV+MS或UV+ELSD。
手性，分析：
a)Regis Whelk柱，4.6×250mm，10μm。溶离剂A：EtOH+0.05％Et3N。溶离剂B：己烷。流速1mL/min。
b)ChiralPak AD，4.6×250mm，5μm。溶离剂A：EtOH+0.05％Et3N。溶离剂B：己烷。流速1mL/min。
c)ChiralCel OD，4.6×250mm，10μm。溶离剂A：EtOH+0.1％Et3N。溶离剂B：己烷。流速0.8mL/min。
手性，制备：
a)Regis Whelk 01柱，50×250mm且流速100mL/min。溶离剂A：EtOH+0.05％Et3N。溶离剂B：己烷。
b)ChiralCel OD，20μm，50mm×250mm，流速100mL/min。溶离剂A：EtOH+0.1％Et3N。溶离剂B：己烷。
Mitsunobu偶合的一般条件(一般程序A)
在0℃下制备所要醇(0.1mmol)、所要酚(0.12mmol)、ADDP(0.2mmol)及PBu3(0.4mmol)于甲苯(2mL)中的混合物。将该混合物在室温下搅拌2小时，在回流下搅拌3小时，且接着再在室温下隔夜搅拌。在减压下移除溶剂，且藉由HPLC将残余物纯化。
Boc-保护基分解的一般条件(一般程序B)
在0℃下将HCl(4M于二恶烷中，1mL)添加至起始物质于CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，且添加1M NaOH水溶液(4mL)。藉由
Figure A200780007573D0025084607QIETU
过滤该混合物，且在减压下蒸发有机层。藉由HPLC纯化粗产物得到标题化合物。
2-溴基-5-氯基-吡啶-4-甲醛
在-5℃下向经搅拌的二异丙胺(20.9mL，148mmol)于无水THF(350mL)中的溶液中逐滴添加BuLi(1.6M于己烷中，89.5mL，143mmol)，且将所得溶液在-5℃下搅拌30分钟。允许将该溶液冷却至-70℃，且在-70℃下经15分钟逐滴添加2-溴基-5-氯基吡啶(25.0g，130mmol)于THF(100mL)中的溶液，以便使内部温度不超过-65℃。将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。经20分钟逐滴添加DMF(10.52mL，136mmol)，以便使内部温度不超过-70℃。将该橙色混合物在-70℃下搅拌40分钟。允许将该混合物加热至室温，且将其倾倒于水(200mL)与1M NaOH水溶液(50mL)的混合物上。用EtOAc萃取该混合物(2次)，且将组合有机萃取物用1M NaOH水溶液回洗(2次)。将有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:9→1:8→1:6→1:4→1:2→1:1)纯化粗产物得到标题化合物(21.55g，72％)。LC-MS：tR＝0.74分钟；ES+：295.01。
2-溴基-5-氯基-4-二甲氧基甲基-吡啶
在室温下向2-溴基-5-氯基-吡啶-4-甲醛(43.9g，199mmol)于MeOH(800mL)中的溶液中连续添加原甲酸三甲酯(65.3mL，597mmol)及对甲苯磺酸单水合物(1.90g，10.0mmol)。接着将该反应混合物加热至回流，历时3小时。允许将该混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中，且用10％ K2CO3水溶液洗涤该混合物。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。在高真空下干燥得到标题化合物(51.7g，97％)。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：309.06。
5-氯基-4-二甲氧基甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶
向Mg(911mg，37.5mmol)及碘(单一晶体)于无水THF(30mL)中的悬浮液中逐滴添加5％总量的1-溴基-3-甲氧基丙烷(4.59g，30.0mmol)。借助于空气加热枪将该混合物加热至回流，直至格林纳(Grignard)形成开始。缓慢添加其余1-溴基-3-甲氧基丙烷，同时放热反应继续进行。在添加结束后，将反应混合物在回流下搅拌20分钟，且允许冷却至室温。在0℃下将该格林纳溶液(1M于THF中，23.5mL，23.5mmol)逐滴添加至2-溴基-5-氯基-4-二甲氧基甲基-吡啶(2.50g，9.38mmol)与Ni(dppp)Cl2(495mg，0.938mmol)于THF(50mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，且接着加热至回流，历时2小时。允许将该混合物冷却至室温，且使用EtOAc将其溶解。使用饱和NaHCO3水溶液洗涤该混合物。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(庚烷→EtOAc/庚烷1:1)纯化残余物得到标题化合物(1.51g，62％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：260.15。5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-甲醛
将5-氯基-4-二甲氧基甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶(25.5g，98.2mmol)溶解于1M HCl水溶液(500mL)中，且将该混合物加热至80℃历时2小时。允许将该混合物冷却至室温，且添加EtOAc。将该混合物冷却至0℃，且用2.5M NaOH水溶液将其碱化直至达到pH＝10。将层分离，且将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。在高真空下将残余物干燥得到粗制标题化合物(98.1mmol，99％)，其无需纯化即作进一步使用。LC-MS：tR＝0.62分钟；ES+：246.12。
[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺
将5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-甲醛(21.0g，98.2mmol)与环丙胺(13.8mL，196mmol)于MeOH(450mL)中的混合物在室温下隔夜搅拌。在0℃下添加NaBH4(4.83g，128mmol)，且将混合物在室温下隔夜搅拌。添加冰，且将混合物在减压下浓缩。将粗产物溶解于EtOAc中，且用1M NaOH水溶液洗涤该混合物。用EtOAc反萃取水层。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:5→1:4→1:3→1:1→3:1→EtOAc)纯化粗产物得到标题化合物(11.8g)及[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基亚甲基]-环丙基-胺(10.7g)。将该未反应亚胺溶解于MeOH(20mL)中，且将该溶液冷却至0℃。添加NaBH4(3.20g，84.6mmol)，且将混合物在室温下隔夜搅拌。再次添加NaBH4(3.20g，84.6mmol)，且将混合物搅拌3天。将冰添加至反应混合物中，且在减压下将混合物浓缩。将粗产物溶解于EtOAc中，且用1M NaOH水溶液洗涤所得混合物。用EtOAc反萃取水相。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:3→1:2→1:1→EtOAc)纯化粗产物得到标题化合物(9.4g)。将标题化合物的溶离份混合在一起(21.2g，85％)。LC-MS：tR＝0.55分钟；ES+：296.16。
5-溴基-2-氯基-N-环丙基苄酰胺
在N2下向装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的250mL圆底烧瓶中添加甲苯(80mL)中的5-溴基-2-氯苯甲酸(10.0g，42.5mmol)及DMF(3.9mL，51.0mmol)。将溶液冷却至0℃，且经1小时逐滴添加乙二醯氯(4.4mL，51.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，且接着将挥发物移除。将所得粗制反应混合物溶解于CH2Cl2(100mL)中，且在冰浴中冷却至0℃。经1小时逐滴添加环丙胺(4.5mL，63.7mmol)，继而添加DIPEA(11.8mL，85.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入含有1M HCl水溶液(600mL)的1L分液漏斗中。用CH2Cl2(6×250mL)萃取混合物。将组合有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。将产物自己烷/CH2Cl2中结晶，且藉由过滤而分离，以得到标题化合物(8.24g，71％)。
N-(5-溴基-2-氯基苄基)环丙胺
在N2下将5-溴基-2-氯基-N-环丙基苄酰胺(12.0g，43.7mmol)于THF(100mL)中的溶液置于装配有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中。藉由逐滴添加BH3·Me2S(13.1mL，131mmol)处理该溶液，且将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。将该混合物加热至回流，历时1小时，将其冷却至室温，且藉由逐滴添加1M HCl水溶液(25mL)缓慢中止。将悬浮液再次回流1小时，冷却至室温，且用1M NaOH水溶液碱化至pH＝10-11。将混合物倒入含有1M NaOH水溶液(350mL)的500mL分液漏斗中。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。将组合有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。将粗产物胺直接用于下一步骤。
用环丙胺将经取代苯甲醛还原胺化的一般程序：
Figure A200780007573D00281
Y：＝卤素
将经取代苯甲醛(17.8mmol，1.0eq.)、环丙胺(3.13mL，44.5mmol，2.5eq.)及氰基硼氢化钠(1.34g，21.4mmol，1.2eq.)于MeOH(100mL)中的溶液用逐滴添加的冰AcOH(3.06mL，53.4mmol，3.0eq.)进行处理。将所得溶液在室温下隔夜搅拌16小时。藉由逐滴添加饱和NaHCO3水溶液将反应混合物中止，且在减压下浓缩，以移除MeOH。将粗制残余物倒入含有饱和NaHCO3水溶液(150mL)的250mL分液漏斗中，且使用EtOAc(3×50mL)进行萃取。将组合有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。藉由FC进行纯化得到苯扎明(benzamine)产物。
环丙基苯扎明的Boc保护的一般程序：
Figure A200780007573D00291
Y＝卤素
将环丙基苯扎明(43.7mmol、1.0eq.)于CH2Cl2(50mL)与1M NaOH水溶液(50mL)的两相混合物中的溶液用Boc2O(15.1mL，65.6mmol，1.5eq.)进行处理。将混合物在室温下剧烈搅拌16小时。将混合物倒入含有H2O(300mL)的500mL分液漏斗中，且使用CH2Cl2(3×100mL)进行萃取。将组合有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。藉由FC进行纯化得到Boc保护的胺。
经Boc保护的环丙基苯扎明烯丙基化的一般程序：
Figure A200780007573D00292
Y＝卤素
在N2下向火焰干燥的圆底烧瓶或Schlenk管中添加Pd[PCy3]2(0.05eq.)、CsF(2.0eq.)及相应芳基溴化物(1.0eq.)。若将芳基氯化物用作起始物质，则使用(Pd[PtBu3]Br)2二聚体(0.025eq.)代替Pd[PCy3]2催化剂。将烧瓶在减压(0.1mmHg)下抽空，且用N2再填充(重复3次)。将所得固体溶解于无水THF或二恶烷(0.15M溶液)中，且添加三-正丁基烯丙基锡(1.5eq.)，且使所得混合物回流8至16小时，直至TLC显示起始物质完全耗尽为止。将反应混合物冷却至室温，且经由烧结玻璃漏斗上的硅胶垫过滤，用Et2O洗涤。将滤液浓缩且藉由FC纯化，以得到相应烯丙基苄酰胺衍生物。
烯丙基苯扎明的硼氢化/氧化的一般程序：
Figure A200780007573D00301
向装配有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中添加烯丙基苯扎明(1.0eq.)及无水THF(0.3M溶液)。将溶液冷却至0℃，且经20分钟逐滴添加BH3·Me2S(1.1eq.)。将该溶液在0℃下搅拌1小时，接着允许加热至室温，且另外搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃，且逐滴添加1M NaOH水溶液(注意-放热反应)，继而逐滴添加30％H2O2水溶液。允许将混合物加热至室温，且搅拌2小时。将混合物倒入含有H2O的分液漏斗中，且用Et2O萃取(3次)。将组合有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。藉由FC纯化得到所要醇产物。烯丙基苯扎明的氧化分解/还原的一般程序：
Figure A200780007573D00302
将烯丙基苯扎明(1.0eq.)于CH2Cl2(0.4M溶液)中的溶液冷却至-78℃，且使用气体分散管将O3气体引入该溶液中。引入臭氧气体直至所有起始物质耗尽为止(如藉由TLC测定)，且反应混合物保持略微的蓝色。将反应物在-78℃下搅拌20分钟，接着添加EtOH(0.5M溶液)及NaBH4(2.5eq.)。允许将混合物隔夜加热至室温(16小时)。藉由逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)将反应混合物中止，且倒入含有饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中。用Et2O萃取该混合物(3次)。将组合有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。藉由FC纯化得到所要醇。
芳族伯醇与碘代甲烷的醚化反应的一般程序：
Figure A200780007573D00303
将伯醇(1.0eq.)于THF(0.25M溶液)中的悬浮液冷却至0℃，且用NaH(60％于油中，2.0eq.)进行处理。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，且接着再在室温下搅拌30分钟。将该悬浮液重新冷却至0℃，且接着以单份添加MeI(8.0eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，且接着加热至回流，历时4小时直至所有起始物质耗尽为止(如藉由TLC测定)。将冷却的反应混合物用逐滴添加的饱和NH4Cl水溶液中止，且倒入含有饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中，且用EtOAc萃取(3次)。将组合有机层用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。藉由FC纯化得到甲醚。
经Boc保护的环丙基苯扎明脱保护的一般程序：
Figure A200780007573D00311
向经Boc保护的环丙基苯扎明(1.0eq.)于CH2Cl2(0.1至0.5M溶液)中的溶液中添加二恶烷中的4M HCl(5.0eq.)。将所得混合物在室温下搅拌8至16小时，直至TLC显示起始物质完全转化为止。将反应物倒入含有1M NaOH水溶液的分液漏斗中，且用CH2Cl2萃取(3次)。藉由FC纯化得到相应游离胺。
2，6-二氯基-4-羟甲基酚
在0℃下将BH3(1M于THF中，250mL，250mmol)逐滴添加至经冷却的3，5-二氯基-4-羟基苯甲酸(20g，96.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，且接着在室温下搅拌13小时。将乳状混合物冷却至0℃，且逐滴添加MeOH(150mL)，接着逐滴添加水(100mL)。进一步将混合物在0℃下搅拌15分钟，且接着在室温下搅拌5小时。接着将混合物在减压下部分浓缩。将EtOAc(200mL)及水(50mL)添加至残余物中，并将相震荡且分离。用EtOAc进一步萃取水相。将组合有机萃取物用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。藉由FC(CH2Cl2/CH3OH，100:1)纯化得到呈浅米色固体的标题化合物(17.86g，96％)。LC-MS：tR＝0.69分钟。
3，5-二氯基-4-羟基苯甲醛
将2，6-二氯基-4-羟甲基酚(3.56g，18.4mmol)溶解于二恶烷中，且添加DDQ(4.19g，18.4mmol)。将反应混合物在室温下隔夜搅拌。在减压下移除溶剂。将残余物用CH2Cl2稀释，且将混合物过滤。将滤液经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。自EtOAc中结晶得到标题化合物(0.77g，22％)。LC-MS：tR＝0.82分钟。
(外消旋)-2，6-二氯基-4-(1-羟基乙基)酚
将3，5-二氯基-4-羟基苯甲醛(1.635g，8.56mmol)于Et2O(30mL)中的溶液冷却至-78℃。经18分钟将MeMgBr(3M于Et2O中，7.15mL，21.5mmol)逐滴添加至经冷却反应混合物中。在添加MeMgBr期间再次添加Et2O(20mL)。在-78℃下持续搅拌1小时，且接着允许经1小时将反应混合物加热至室温。将混合物冷却至0℃，且逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。允许将混合物加热至室温，且添加额外的饱和NH4Cl水溶液(35mL)及水(35mL)。接着将相分离，且用Et2O萃取水相。接着将组合有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。藉由FC(EtOAc/庚烷，1:1)纯化得到标题化合物(1.68g，95％)。LC-MS：tR＝0.74分钟。
(外消旋)-2-(第三丁基二甲基硅烷氧基)-5-[1-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-1，3-二氯基苯
向(外消旋)-2，6-二氯基-4-(1-羟基乙基)酚(100mg，0.483mmol)于DMF(5.5mL)中的溶液中添加TBDMS-Cl(175mg，1.16mmol)及咪唑(145mg，2.42mmol)。将该溶液在室温下隔夜搅拌。将该溶液冷却至0℃，且添加饱和NH4Cl水溶液。用庚烷/Et2O(1/1，4×)萃取混合物。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2)纯化得到标题化合物(188mg，90％)。
(外消旋)-4-[1-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-2，6-二氯基酚
将(外消旋)-2-(第三丁基二甲基硅烷氧基)-5-[1-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-1，3-二氯基苯(188mg，0.432mmol)及Cs2CO3(76.2mg，0.126mmol)于DMF(0.50mL)及水(50μL)中的溶液在室温下隔夜搅拌。添加Et2O(75mL)。将该溶液用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2)纯化得到标题化合物(122mg，88％)。LC-MS：tR＝1.15分钟。
2，6-二氯基-3，4-二甲基酚
向3，4-二甲基酚(3.00g，24.6mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加SO2Cl2(4.98mL，61.3mmol)。将所得溶液加热至50℃，历时4小时。将混合物倒入冰水中。添加CH2Cl2(200mL)，将层分离，且将有机层用水洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷，1:4)纯化得到标题化合物(1.17g，25％)。
2-[2-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]噻唑
使NaH(油中的50％悬浮液，2.98g，62.1mmol)悬浮于己烷中，且用己烷洗涤两次。接着添加THF(20mL)，继而经30分钟添加2-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙醇(McDougal，P.G.，Rico，J.G.，Oh，Y.I.，Condon，B.D.，J.Org.Chem.，1986，51，3388，9.49g，53.8mmol)于THF(30mL)中的溶液。接着将混合物在室温下搅拌2小时。接着逐滴添加2-溴基噻唑(6.79g，41.4mmol)，且接着将反应混合物在回流下搅拌20小时。小心地添加饱和NH4Cl水溶液，且用Et2O萃取产物(3次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(Et2O/庚烷5:95)纯化残余物得到标题化合物(3.80g，35％)。
(S)-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-醇
将2，5-二溴基噻唑(15.0g，59.9mmol)、(S)-3-羟基吡咯烷(6.00mL，71.9mmol)及DIPEA(13.3mL，77.9mmol)于二恶烷(875mL)中的混合物在80℃下搅拌17小时。在减压下移除溶剂。添加饱和NaHCO3水溶液，且用CH2Cl2萃取混合物(2次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。粗制标题产物(12.2g)无需纯化即用于下一反应。LC-MS：tR＝0.54分钟；ES+：249.06。
(S)-2-[3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑
将(S)-1-噻唑-2-基-吡咯烷-3-醇(12.2g，48.9mmol)、TBDMS-Cl(8.84g，58.7mmol)及咪唑(8.30g，122mmol)于DMF(150mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。添加水(150mL)，且用庚烷萃取混合物(3次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(庚烷/EtOAc 14:1→13:1→12:1→10:1)纯化残余物得到标题化合物(11.3g，52％，经2步)。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：363.14。
2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-乙酰胺
在0℃下将HATU(6.51g，17.1mmol)添加至氰基-乙酸(1.46g，17.1mmol)、环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺(藉由还原胺化自2，3-二甲基-苯甲醛及环丙胺制备；3.00g，17.1mmol)及DIPEA(5.86mL，34.2mmol)于DMF(15mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，且用EtOAc稀释。将所得混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)且用饱和NaHCO3水溶液洗涤(1次)。用EtOAc反萃取组合水相(1次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:3→1:2→1:1)纯化残余物得到标题化合物(3.36g，81％)。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：243.22。
2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-乙酰胺
在0℃下将HATU(4.47g，11.8mmol)添加至氰基-乙酸(1.00g，11.8mmol)、环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺(藉由还原胺化自2，3-二氯基-苯甲醛及环丙胺制备；2.54g，11.8mmol)及DIPEA(4.03mL，23.5mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，且在室温下搅拌1.5小时。添加EtOAc，且将该混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)且用饱和NaHCO3水溶液洗涤(1次)。用EtOAc反萃取组合水相(1次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:1)纯化粗产物得到标题化合物(2.58g，78％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：324.09。
(E)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙烯酰胺
将2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-乙酰胺(3.36g，13.9mmol)、化合物B1(3.99g，13.9mmol)及吡啶(5小滴)于甲苯(100mL)中的混合物加热至120℃历时2天。允许将该混合物冷却至室温，且在减压下蒸发。将残余物在高真空下干燥。将所得黄色晶体用庚烷湿磨且过滤。在高真空下干燥该等晶体得到标题化合物(4.86g，69％)。LC-MS：tR＝1.21分钟；ES+：512.37。
(E)-(S)-3-{2-[3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙烯酰胺
将2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-乙酰胺(2.13g，7.52mmol)、化合物B2(2.35g，7.52mmol)及吡啶(5小滴)于甲苯(100mL)中的混合物加热至120℃，历时2天。允许将该混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。将残余物在高真空下干燥，且溶解于EtOAc与庚烷的混合物中。在减压下移除溶剂，且将所得固体用庚烷湿磨。在高真空下干燥该固体得到标题化合物(3.76g，86％)。LC-MS：tR＝1.24分钟；ES+：577.02。
(外消旋)-2-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-乙酰胺
使(E)-3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙烯酰胺(4.17g，8.15mmol)悬浮于MeOH(50mL)中，且添加THF直至获得澄清溶液(约80mL)。将混合物冷却至0℃，且添加CeCl3·7H2O(6.20g，16.3mmol)。小心地分批添加NaBH4(1.61g，40.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，且添加CH2Cl2(100mL)。添加1M NaOH水溶液，且将混合物有效地搅拌10分钟。将相分离，且用CH2Cl2萃取水相。将组合有机萃取物用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。在高真空下干燥残余物得到标题粗制化合物(4.47g，定量)，其无需纯化即作进一步使用。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：514.43。
(2R)-3-{2-[(3S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺与(2S)-3-{2-[(3S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺的混合物
使(E)-(S)-3-{2-[3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙烯酰胺(4.35g，7.53mmol)悬浮于MeOH(65mL)中，且添加THF直至获得澄清溶液(约30mL)。将混合物冷却至0℃，且添加CeCl3·7H2O(5.70g，15.1mmol)。小心地分批添加NaBH4(2.97g，75.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。添加CH2Cl2(300mL)、MeOH(15mL)及1M NaOH水溶液(200mL)，且将混合物有效地搅拌2小时。将相分离，且将有机层用1M NaOH水溶液及盐水洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。在高真空下干燥残余物得到粗制标题化合物混合物(4.50g，定量产量)，其无需进一步纯化即加以使用。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：579.20。
2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙醇
在装配有气体小液滴计数器及有效冷却统的三颈烧瓶中，将2，6-二氯基-对甲酚(20.0g，113mmol)、[1，3]二氧戊环-2-酮(9.95g，113mmol)及咪唑(115mg，1.70mmol)的混合物加热至160℃，历时25小时。允许将该混合物冷却至室温。藉由FC(Et2O/庚烷1:1)纯化得到标题化合物(18.7g，75％)。LC-MS：tR＝0.88分钟。
(R)-1-(5-溴基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇
将2，5-二溴基吡啶(4.00g，16.4mmol)及(R)-吡咯烷-3-醇(1.11g，12.6mmol)溶解于甲苯中。添加tBuONa(1.87g，18.9mmol)、Pd2(dba)3(231mg，0.252mmol)及xantphos(451mg，0.756mmol)，且使用氮气将混合物脱气。将该混合物在95℃下搅拌4小时，且允许冷却至室温。添加EtOAc，且用水洗涤混合物(2次)。用EtOAc反萃取组合有机层(1次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl2 1:30，具有1％Et3N)纯化粗产物得到标题化合物(2.57g，84％)。LC-MS：tR＝0.44分钟；ES+：243.07。
(R)-5-溴基-2-[3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶(A1)
将化合物F1(3.38g，13.9mmol)、2，6-二氯基-对甲酚(3.69g，20.9mmol)、ADDP(5.26g，20.9mmol)及PBu3(85％，10.3mL，35.4mmol)于甲苯(200mL)中的混合物加热至回流，历时2小时。允许将该混合物冷却至室温，且用庚烷稀释。将该混合物过滤，用庚烷洗涤，且将滤液在减压下蒸发。将残余物用CH2Cl2稀释，且将该混合物用1M NaOH水溶液洗涤(2次)。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/庚烷4:1→CH2Cl2)纯化残余物得到标题化合物(5.46g，98％)。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：403.00。
5-溴基-2-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶(A2)
将2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙醇(18.6g，84mmol)于THF(360mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加NaH(约55％于油中，6.60g，约153mmol)，且将混合物在室温下搅拌30分钟。逐滴添加2，5-二溴基吡啶(18.0g，76.3mmol)于THF(60mL)中的溶液，且将混合物加热至回流，历时90分钟。允许将混合物冷却至室温，且小心地添加冰。在减压下部分移除溶剂，且将残余物用EtOAc稀释。使用饱和NH4Cl水溶液洗涤该混合物。用EtOAc反萃取水层(2次)。将组合有机萃取物用盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(EtOAc/庚烷3:97)纯化粗产物得到标题化合物(22.7g，79％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：378.08。
(S)-5-溴基-2-[3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶(A3)
将(R)-1-(5-溴基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(2.56g，10.5mmol)、2，6-二氯基-对甲酚(3.88g，21.1mmol)、ADDP(4.07g，15.8mmol)及PBu3(85％，9.17mL，26.8mmol)于甲苯(150mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。允许将该混合物冷却至室温，且用庚烷稀释。将沉淀用庚烷彻底洗涤，且将滤液在减压下蒸发。将残余物用CH2Cl2稀释，且将所得混合物用1MNaOH水溶液洗涤(2次)。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:7)纯化粗产物得到标题化合物(2.88g，68％)。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：402.89。
2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-甲醛(B1)
在-78℃下将BuLi(9.95mL，15.6mmol)添加至2-[2-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙氧基]噻唑(4.00g，15.4mmol)于THF(25mL)中的溶液中。添加DMF(1.29mL，16.7mmol)且将混合物搅拌4小时，同时允许将混合物加热至室温。添加水，且用EtOAc萃取混合物(2次)。将组合有机萃取物用盐水洗涤(1次)，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。在高真空下干燥残余物得到粗制标题化合物(4.35g，98％)，其无需纯化即作进一步使用。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：288.22。
(S)-2-[3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-甲醛(B2)
在-78℃下将BuLi(1.6M于己烷中，2.27mL，3.63mmol)添加至(S)-2-[3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑(1.00g，3.52mmol)于THF(6.00mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，且添加DMF(0.294mL，3.81mmol)。将混合物搅拌2小时，同时加热至室温。添加水，且用EtOAc萃取混合物(2次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。粗制标题化合物(1.10g，定量产量)无需进一步纯化即加以使用。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：313.18。
(R)-6-[3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-甲醛(B3)
在-78℃下将BuLi(1.6M于己烷中，9.80mL，16.3mmol)添加至化合物A1(5.46g，13.6mmol)于THF(280mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，且添加DMF(1.57mL，20.3mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌2.5小时，且添加饱和NH4Cl水溶液(120mL)。允许将该混合物加热至室温，且用TBME萃取(2次)。将组合有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:4→2:3)纯化粗产物得到标题化合物(2.97g，62％)。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：351.12。
6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-甲醛(B4)
在-78℃下将BuLi(1.6M于己烷中，9.53mL，15.3mmol)添加至化合物A2(5.00g，13.3mmol)于THF(280mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，且添加DMF(1.54mL，19.9mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌2.5小时，且再次添加DMF(1.00mL，12.9mmol)。将该混合物隔夜搅拌同时加热至室温。添加饱和NH4Cl水溶液(120mL)，且用TBME萃取混合物(2次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:4)纯化粗产物得到标题化合物(1.94g，45％)。LC-MS：tR＝1.06分钟；ES+：326.02。
(S)-6-[3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-甲醛(B5)
在-78℃下将BuLi(1.6M于己烷中，5.15mL，8.24mmol)添加至化合物A3(2.88g，7.16mmol)于THF(150mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，且添加DMF(0.832mL，10.7mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌2.5小时，且添加饱和NH4Cl水溶液(120mL)。允许将该混合物加热至室温，且用TBME萃取(2次)。将组合有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(EtOAc/庚烷1:4→2:3)纯化粗产物得到标题化合物(1.55g，61％)。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：351.14。
(E)-2-氰基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙烯酸(C1)
将化合物B3(2.97g，8.46mmol)及氰基乙酸(719mg，8.46mmol)溶解于甲苯(85mL)中，且添加哌啶(20小滴)。将该混合物加热至回流，历时4小时，且允许冷却至室温。停止搅拌，且隔夜缓慢地形成晶体。在0℃下继续结晶。将晶体过滤，且用冷庚烷洗涤。由母液自极少CH2Cl2/庚烷中获得第二批晶体。在高真空下干燥两批晶体得到标题化合物(4.06g，95％)。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：418.09。
(E)-2-氰基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙烯酸(C2)
将化合物B4(3.40g，10.4mmol)、氰基乙酸(887mg，10.4mmol)及哌啶(20小滴)于甲苯(96mL)中的混合物加热至回流，历时3小时。允许将该混合物冷却至室温，同时沉淀出产物。将该沉淀过滤、用冷庚烷洗涤及干燥得到标题化合物(4.01g，98％)。LC-MS：tR＝1.03分钟；ES+：393.07。
(E)-2-氰基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙烯酸(C3)
将化合物B5(1.55g，4.40mmol)及氰基乙酸(374mg，4.40mmol)溶解于甲苯(40mL)中，且添加哌啶(20小滴)。将该混合物隔夜加热至回流，且允许冷却至室温。在减压下移除溶剂。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/AcOH＝20:0.5:0.05)纯化粗产物得到标题化合物(1.24g，67％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：418.14。
(R)-2-氰基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酸与(S)-2-氰基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酸的混合物(D1)
将化合物C1(3.32g，7.94mmol)溶解于MeOH(156mL)中，且添加水(78mL)及NaHCO3(567mg，5.56mmol)。将混合物冷却至0℃，且经30分钟分批添加NaBH4(1.80g，47.7mmol)。允许将该混合物加热至室温，且添加1M HCl水溶液直至达到pH＝4。在减压下部分移除溶剂，且用CH2Cl2萃取残余物(3次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。在高真空下干燥得到粗制标题化合物混合物(2.10g，63％)，其无需进一步纯化即加以使用。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：420.10。
(外消旋)-2-氰基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酸(D2)
将NaHCO3(599mg，7.13mmol)及水(100mL)添加至化合物C2(4.01g，10.9mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，且添加NaBH4(2.31g，61.1mmol)。将该混合物在0℃下搅拌75分钟，且在室温下搅拌4.5小时。添加1M HCl水溶液直至pH值为4，且在减压下部分移除溶剂。用CH2Cl2萃取残余物水溶液(3次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。使用甲苯共沸移除溶剂得到粗制标题化合物(2.60g，65％)，其无需进一步纯化即加以使用。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：395.09。
(R)-2-氰基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酸与(S)-2-氰基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酸的混合物(D3)
将化合物C3(1.24g，2.95mmol)溶解于MeOH(100mL)中，且添加水(37mL)及NaHCO3(322mg，3.84mmol)。将混合物冷却至0℃，且经4小时分批添加NaBH4(1.78g，45.2mmol)。允许将该混合物加热至室温，且添加1M HCl水溶液直至达到pH＝4。在减压下部分移除溶剂，且用CH2Cl2萃取残余物(3次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。在高真空下干燥得到粗制标题化合物混合物(1.18g，95％)，其无需进一步纯化即加以使用。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：420.10。
(R)-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺与(S)-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺的混合物(E1)
将化合物D1(700mg，1.67mmol)、DMAP(50.8mg，0.416mmol)、HOBt(270mg，2.00mmol)、DIPEA(1.14mL，6.66mmol)及EDC·HCl(798mg，4.16mmol)于CH2Cl2(35mL)中的混合物在室温下搅拌75分钟。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(634mg，2.50mmol)，且将混合物搅拌3天。用CHCl3溶解混合物，且将所得混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)。用CHCl3反萃取组合水层，且将组合有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:99，具有0.1％Et3N)纯化粗产物得到标题化合物混合物(436mg，40％)。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：656.96。
(R)-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺与(S)-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺的混合物(E2)
将化合物D1(700mg，1.67mmol)、DMAP(50.8mg，0.416mmol)、HOBt(270mg，2.00mmol)、DIPEA(1.14mL，6.66mmol)及EDC·HCl(798mg，4.16mmol)于CH2Cl2(35mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(637mg，2.50mmol)，且将混合物搅拌3天。添加CHCl3，且将混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)。用CHCl3反萃取组合水相。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N 20:0.4:0.04)纯化残余物得到标题化合物混合物(796mg，73％)。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：657.97。
(外消旋)-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(E3)
将化合物D2(600mg，1.52mmol)、DMAP(46.4mg，0.380mmol)、HOBt(246mg，1.82mmol)、DIPEA(1.04mL，6.07mmol)及EDC·HCl(727mg，3.08mmol)于CH2Cl2(26mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(546mg，2.28mmol)，且将混合物搅拌3天。添加CHCl3，且将混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)。用CHCl3反萃取组合水相。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N25:0.2:0.05)纯化残余物得到标题化合物(550mg，59％)。LC-MS：tR＝1.19分钟；ES+：616.46。
(外消旋)-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(E4)
将化合物D2(800mg，2.02mmol)、DMAP(61.8mg，0.506mmol)、HOBt(328mg，2.43mmol)、DIPEA(1.39mL，8.10mmol)及EDC·HCl(970mg，5.10mmol)于CH2Cl2(35mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(771mg，3.04mmol)，且将混合物搅拌3天。添加CHCl3，且将混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)。用CHCl3反萃取组合水相。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N25:0.2:0.02)纯化残余物得到标题化合物(860mg，67％)。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：630.35。
(R)-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺与(S)-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺的混合物(E5)
将化合物D1(350mg，0.833mmol)、DMAP(25.4mg，0.208mmol)、HOBt(135mg，1.00mmol)、DIPEA(0.570mL，3.33mmol)及EDC·HCl(399mg，2.08mmol)于CH2Cl2(18mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(300mg，1.25mmol)，且将混合物搅拌3天。添加CHCl3，且将混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)。用CHCl3反萃取组合水相。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N 20:0.3:0.05)纯化残余物得到标题化合物混合物(461mg，86％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：642.93。
(外消旋)-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(E6)
将化合物D2(800mg，2.02mmol)、DMAP(61.8mg，0.506mmol)、HOBt(328mg，2.43mmol)、DIPEA(1.39mL，8.10mmol)及EDC·HCl(970mg，5.10mmol)于CH2Cl2(35mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(515mg，2.02mmol)，且将混合物搅拌3天。添加CHCl3，且将混合物用1M HCl水溶液洗涤(2次)。用CHCl3反萃取组合水相。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N 20:0.3:0.02)纯化残余物得到标题化合物(680mg，53％)。LC-MS：tR＝1.11分钟；ES+：632.97。
(R)-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺与(S)-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-2-氰基-N-环丙基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺的混合物(E7)
将化合物D3(540mg，1.29mmol)、DMAP(39.2mg，0.321mmol)、HOBt(208mg，1.54mmol)、EDC·HCl(616mg，3.21mmol)及DIPEA(1.10mL，6.43mmol)于CH2Cl2(27mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-乙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(532mg，1.93mmol)，且将混合物隔夜搅拌。添加CH2Cl2，且将混合物用1M HCl水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N＝20:0.3:0.05)纯化粗产物得到标题化合物混合物(483mg，59％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：641.16。
(S)-1-(5-溴基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(F1)
将2，5-二溴基吡啶(28.6g，121mmol)与(S)-3-羟基吡咯烷(10.0g，115mmol)于无水甲苯(150mL)中的混合物在回流下搅拌20小时。允许将该混合物冷却至室温，且在减压下移除溶剂。将残余物用EtOAc溶解，且将所得混合物用10％K2CO3水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂浓缩。藉由FC(CH2Cl2/MeOH 99:1→98:2→97:3→96:4→95:5→94:6→93:7)纯化残余物得到标题化合物(15.39g，55％)。LC-MS：tR＝0.45分钟；ES+：245.11。
(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺(L1)
将(外消旋)-2-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-乙酰胺(4.19g，8.15mmol)与CoCl2(108mg，0.815mmol)于MeOH(90mL)中的混合物冷却至0℃，且分批添加NaBH4(1.28g，32.6mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，且再次添加NaBH4(642mg，16.3mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，且再次添加NaBH4(642mg，16.3mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时，且添加NaBH4(642mg，16.3mmol)及MeOH(30mL)。将该混合物在0℃下搅拌2小时，且经由硅藻土过滤。将滤液在减压下蒸发，且将残余物在CH2Cl2与1MNaOH水溶液的间分溶。将有机层经由Na2SO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。在高真空下干燥残余物得到粗制标题化合物(4.18g，99％)，其无需进一步纯化即加以使用。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：518.46。
(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺与(S)-2-胺基甲基-3-{2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺的混合物(L2)
将(R)-3-{2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺与(S)-3-{2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-氰基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺(3.66g，6.31mmol)及CoCl2(83.6mg，0.631mmol)于MeOH(50mL)中的混合物冷却至0℃，且分批添加NaBH4(746mg，18.9mmol)。将该混合物在0℃下总共搅拌6小时的时间，而每2小时添加NaBH4(498mg，12.6mmol)。在最后一次添加后，将该混合物在室温下搅拌1小时，且经由硅藻土过滤。在减压下缩减滤液，且将其在CH2Cl2与1M NaOH水溶液的间分溶。将有机层经由Na2SO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl2 1:15)纯化粗产物得到标题化合物混合物(1.71g，46％)。LC-MS：tR＝0.79分钟；ES+：583.31。
(外消旋)-{3-{2-[2-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(M1)
在0℃下将Boc2O(2.70g，12.1mmol)添加至化合物L1(4.18g，8.07mmol)与DIPEA(2.82mL，16.1mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中。将混合物搅拌3天，同时加热至室温。将该溶液冷却至0℃，且用1M HCl水溶液洗涤(2次)且用饱和NaHCO3水溶液洗涤(1次)。用CH2Cl2反萃取组合水相(1次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl2 1:66)纯化粗产物得到标题化合物(2.14g，43％)。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：618.56。
(外消旋)-{2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-噻唑-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(M2)
在0℃下将TBAF(1M于THF中，6.90mL；6.90mmol)添加至化合物M1(2.14g，3.46mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌60分钟，且添加饱和NH4Cl水溶液。用Et2O萃取该混合物(2次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:45→1:40→1:35)纯化粗产物得到标题化合物(1.18g，68％)。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：504.44。
(R)-{3-{2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯与(S)-{3-{2-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(M3)
在0℃下将Boc2O(979mg，4.39mmol)添加至化合物L2(1.71g，2.93mmol)与DIPEA(1.02mL，5.86mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中。将混合物隔夜搅拌，同时加热至室温。添加冰，且将该混合物用冷1M HCl水溶液洗涤(2次)且用饱和NaHCO3水溶液洗涤(1次)。用CH2Cl2反萃取组合水层(1次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl2 1:19)纯化粗产物得到标题化合物混合物(1.85g，93％)。LC-MS：tR＝1.03分钟；ES+：683.37。
(R)-{2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯与(S)-{2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(M4)
在0℃下将TBAF(1M于THF中，5.4mL；5.4mmol)添加至化合物M3(1.85g，2.71mmol)于THF(40mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌60分钟，且添加饱和NH4Cl水溶液。用Et2O萃取该混合物(2次)。将组合有机萃取物经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl21:45→1:40→1:35)纯化粗产物得到标题化合物混合物(1.48g，96％)。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：569.37。
(外消旋)-(2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯(N1)
根据一般程序A，自化合物M2及2，6-二氯基-对甲酚制得。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：662.36。
(外消旋)-{3-{2-[2-(2-氯基-3，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(N2)
根据一般程序A，自化合物M2及2-氯基-3，6-二氟基酚制得。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：650.41。
(外消旋)-(2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[2-(2，6-二氯基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯(N3)
根据一般程序A，自化合物M2及2，6-二氯基酚制得。LC-MS：tR＝1.17分钟；ES+：648.33。
(外消旋)-(2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[2-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯(N4)
根据一般程序A，自化合物M2及2，6-二氯基-3，4-二甲基酚制得。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：676.39。
(外消旋)-{3-{2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(N5)
根据一般程序A，自化合物M2及2-氯基-6-氟基-3-甲基酚制得。LC-MS：tR＝1.18分钟；ES+：646.40。
(外消旋)-(R＊)-{3-[2-(2-{(R＊)-4-[1-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2，6-二氯基-苯氧基}-乙氧基)-噻唑-5-基]-2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯与(外消旋)-(R＊)-{3-[2-(2-{(S＊)-4-[1-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2，6-二氯基-苯氧基}-乙氧基)-噻唑-5-基]-2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N6)
根据一般程序A，自化合物M2及(外消旋)-4-[1-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-2，6-二氯基酚制得。LC-MS：tR＝1.31分钟；ES+：808.47。
(外消旋)-{3-{2-[2-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯(N7)
根据一般程序A，自化合物M2及3-氯基-2，6-二氟基酚制得。LC-MS：tR＝1.16分钟；ES+：650.39。
(外消旋)-(2-[环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[2-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯(N8)
根据一般程序A，自化合物M2及2，6-二氯基-4-氟基酚制得。LC-MS：tR＝1.18分钟；ES+：666.38。
((R)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯与((S)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N9)
根据一般程序A，自化合物M4及2，6-二氯基-对甲酚制得。LC-MS：tR＝1.04分钟；ES+：729.18。
((R)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯与((S)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N10)
根据一般程序A，自化合物M4及2，6-二氯基酚制得。LC-MS：tR＝1.02分钟；ES+：715.28。
((R)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯与((S)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N11)
根据一般程序A，自化合物M4及2，6-二氯基-3，4-二甲基酚制得。LC-MS：tR＝1.06分钟；ES+：741.37。
{(R)-3-{2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯与{(S)-3-{2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N12)
根据一般程序A，自化合物M4及2-氯基-6-氟基-3-甲基酚制得。LC-MS：tR＝1.02分钟；ES+：713.32。
{(R)-3-[2-((R)-3-{(R)-4-[1-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基]-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯、{(R)-3-[2-((R)-3-{(S)-4-[1-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基]-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯、{(S)-3-[2-((R)-3-{(R)-4-[1-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基]-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯及{(S)-3-[2-((R)-3-{(S)-4-[1-(第三丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2，6-二氯基-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-噻唑-5-基]-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N13)
根据一般程序A，自化合物M4及(外消旋)-4-[1-(第三丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-2，6-二氯基酚制得。LC-MS：tR＝1.15分钟；ES+：873.44。
{(R)-3-{2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯及{(S)-3-{2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-丙基}-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N14)
根据一般程序A，自化合物M4及3-氯基-2，6-二氟基酚制得。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：717.35。
((R)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯与((S)-2-[环丙基-(2，3-二氯基-苄基)-胺甲酰基]-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙基)-胺基甲酸第三丁基酯的混合物(N15)
根据一般程序A，自化合物M4及2，6-二氯基-4-氟基酚制得。LC-MS：tR＝1.02分钟；ES+：733.32。
实例
实例1
(外消旋)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N1制得。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：562.33。
实例2
(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-3，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N2制得。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：550.30。
实例3
(外消旋)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N3制得。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：550.26。
实例4
(外消旋)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N4制得。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：576.32。
实例5
(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N5制得。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：546.26。
实例6
(外消旋)-(R＊)-3-胺基-N-环丙基-2-(2-{2-[2，6-二氯基-4-((R＊)-1-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺及(外消旋)-(R＊)-3-胺基-N-环丙基-2-(2-{2-[2，6-二氯基-4-((S＊)-1-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N6制得。LC-MS：tR＝0.87分钟；ES+：592.31。
实例7
(外消旋)-3-胺基-2-{2-[2-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N7制得。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：550.25。
实例8
(外消旋)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺
根据一般程序B，自化合物N8制得。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：566.36。
实例9
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺与(S)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺的混合物
根据一般程序B，自化合物N9制得。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：629.18。
实例10
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺与(S)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺的混合物
根据一般程序B，自化合物N10制得。LC-MS：tR＝0.82分钟；ES+：613.19。
实例11
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺与(S)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺的混合物
根据一般程序B，自化合物N11制得。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：643.09。
实例12
(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺与(S)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺的混合物
根据一般程序B，自化合物N12制得。LC-MS：tR＝0.82分钟；ES+：611.21。
实例13
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(R)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、(S)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(R)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(S)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺及(S)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(S)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺的混合物
根据一般程序B，自化合物N13制得。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：659.23。
实例14
(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺与(S)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺的混合物
根据一般程序B，自化合物N14制得。LC-MS：tR＝0.82分钟；ES+：617.24。
实例15
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺与(S)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺的混合物
根据一般程序B，自化合物N15制得。LC-MS：tR＝0.83分钟；ES+：633.22。
实例16
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
在0℃下将CoCl2(17.3mg，0.133mmol)添加至化合物E1(436mg，0.665mmol)于MeOH(8.00mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(101mg，2.66mmol)。将混合物搅拌90分钟，且添加CH2Cl2及1M NaOH水溶液。经由硅藻土过滤该混合物，且将相分离。将有机相用1M NaOH水溶液、水及盐水洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(MeOH/CH2Cl2 1:20，具有0.1％Et3N)纯化粗产物得到与其相应(S，R)-非对映异构体混合的标题化合物(241mg，55％)。藉由HPLC使用手性固定相(Regis Whelk柱，10μm，50m×250mm，120mL/min，自EtOH/己烷25:75(具有0.15％Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15％Et3N)经30分钟的梯度)将该混合物分离而得到标题化合物。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：656.22。手性，制备Regis Whelk 01柱：tR＝25.9分钟。
实例17
(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
将CoCl2(41.9mg，0.323mmol)添加至化合物E2(796mg，1.21mmol)于MeOH(13mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(183mg，4.85mmol)，且将混合物在0℃下搅拌4小时。将该混合物用CH2Cl2及1M NaOH水溶液稀释。经由硅藻土过滤该混合物，且将相分离。将有机层用1M NaOH水溶液及盐水洗涤，经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N 25:1.0:0.1)纯化残余物得到与其相应(S，R)-非对映异构体混合的标题化合物。藉由HPLC使用手性固定相(Regis Whelk柱，10μm，50m×250mm，120mL/min，自EtOH/己烷25:75(具有0.15％ Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15％ Et3N)经30分钟的梯度)将该混合物分离而得到标题化合物。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：660.21。手性，制备RegisWhelk 01柱：tR＝27.9分钟。
实例18
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
在0℃下将CoCl2(23.1mg，0.178mmol)添加至化合物E3(550mg，0.891mmol)于MeOH(11mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(135mg，3.57mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加CH2Cl2，且将混合物用1M NaOH水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N＝25:1:0.1)纯化粗产物得到外消旋标题化合物(236mg，43％)。藉由HPLC使用手性固定相(Regis Whelk柱，10μm，50m×250mm，120mL/min，自EtOH/己烷25:75(具有0.15％ Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15％Et3N)经30分钟的梯度)将该混合物分离而得到标题化合物(73mg，37％)。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：619.94。手性，制备Regis Whelk 01柱：tR＝16.6分钟。
实例19
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
在0℃下将CoCl2(35.4mg，0.273mmol)添加至化合物E4(860mg，1.36mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(306mg，5.45mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加CH2Cl2，且将混合物用1M NaOH水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N＝25:1:0.1)纯化粗产物得到外消旋标题化合物(453mg，52％)。藉由HPLC使用手性固定相(Regis Whelk柱，10μm，50m×250mm，120mL/min，等梯度条件EtOH/己烷40:60，具有0.1％ Et3N)将该混合物分离而得到标题化合物(100mg，23％)。LC-MS：tR＝0.96分钟；ES+：636.43。手性，制备Regis Whelk 01柱：tR＝14.3分钟。
实例20
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
在0℃下将CoCl2(18.7mg，0.144mmol)添加至化合物E5(461mg，0.718mmol)于MeOH(8.6mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(109mg，2.87mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加CH2Cl2，且将混合物用1M NaOH水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N＝25:1:0.1)纯化粗产物自化合物E5得到与标题化合物的非对映异构体混合的标题化合物(229mg，50％)。藉由HPLC使用手性固定相(Regis Whelk柱，10μm，50m×250mm，120mL/min，自EtOH/己烷25:75(具有0.15％Et3N)至EtOH/己烷70:30(具有0.15％Et3N)经30分钟的梯度)将该混合物分离而得到标题化合物(62mg，27％)。LC-MS：tR＝0.96分钟；ES+：636.43。手性，制备Regis Whelk 01柱：tR＝25.9分钟。
实例21
(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
在0℃下将CoCl2(20.0mg，0.154mmol)添加至化合物E6(470mg，0.744mmol)于MeOH(8.0mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(200mg，3.17mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加CH2C l2，且将混合物用1M NaOH水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N＝20:1:0.1)纯化粗产物得到外消旋标题化合物(275mg，58％)。藉由HPLC使用手性固定相(Regis Whelk柱，10μm，50m×250mm，120mL/min，等梯度条件EtOH/己烷40:60，具有0.1％Et3N)将该混合物分离而得到标题化合物(93mg，28％)。LC-MS：tR＝0.87分钟；ES+：636.99。手性，制备Regis Whelk 01柱：tR＝17.0分钟。
实例22
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
在0℃下将CoCl2(19.6mg，0.151mmol)添加至化合物E7(483mg，0.753mmol)于MeOH(9.3mL)中的溶液中。分批添加NaBH4(114mg，3.02mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加CH2Cl2，且将混合物用1M NaOH水溶液洗涤。将有机层经由MgSO4干燥，过滤，且在减压下将溶剂移除。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N＝20:1:0.1)纯化粗产物得到连同其(S，S)-非对映异构体一起的标题化合物(300mg，62％)。藉由HPLC使用手性固定相(Regis Whelk柱，10μm，50m×250mm，120mL/min，等梯度条件EtOH/己烷40:60，具有0.1％Et3N)将该混合物分离而得到标题化合物(75mg，25％)。LC-MS：tR＝0.82分钟；ES+：645.20。手性，制备Regis Whelk 01柱：tR＝29.1分钟。
生物学检定
1.用于评估AngI积聚及肾素抑制的酶免疫检定(EIA)
1.1 AngI-BSA共扼物的制备
将1.3mg(1μmol)AngI[1-10(Bachem，H-1680)]及17mg(0.26μmol)BSA(Fluka，05475)溶解于4mL 0.1M磷酸盐缓冲液中(pH 7.4)，在此的后逐滴添加2mL于H2O中的1:100戊二醛稀释液(Sigma G-5882)。在4℃下将该混合物隔夜培养，接着在室温下相对于2公升0.9％NaCl将其透析两次，历时4小时，继而在室温下相对于2公升PBS 1X进行隔夜透析。接着用0.45μm针筒过滤器(Nalgene，目录号194-2545)将溶液过滤。可于4℃下将共扼物在聚丙烯管中于0.05％叠氮化钠中储存至少12个月。
1.2 经BSA-AngI涂布的MTP的制备
在4℃下将微量滴定盘(MPT384，MaxiSorpTM，Nunc)与80μl以1:100,000稀释于铁氟龙烧杯中的PBS 1X中(准确稀释视共扼物的批量而定)的AngI(1-10)/BSA共扼物一起隔夜培养，排空，用90μl阻断溶液[0.5％BSA(Sigma A-2153)于PBS 1X中，0.02％NaN3]填充，且在室温下培养至少2小时或在4℃下隔夜培养。将96孔MTP(MaxiSorpTM，Nunc)用200μl共扼物涂布，且用250μl上述阻断溶液阻断，只是该阻断溶液含有3％BSA。可将该等盘于4℃下储存在阻断溶液中1个月。
1.3 在384孔MTP中的AngI-EIA
将经AngI(1-10)/BSA涂布的MTP用洗涤缓冲液(PBS 1X，0.01％Tween 20)洗涤3次，且用75μl于检定缓冲液(PBS 1X，1mM EDTA，0.1％ BSA，pH 7.4)中稀释至1:100,000的最终浓度的初级抗体溶液(抗-AngI抗血清，在马血清中1:10预稀释)填充。将5μl肾素反应物(或检定缓冲液中的标准物)(参看下文)添加至该初级抗体溶液中，且将该等盘在4℃下隔夜培养。在培养的后将该等盘用洗涤缓冲液洗涤3次且将其与二次抗体[抗兔IgG，连接至辣根过氧化物酶(Amersham Bioscience，NA934V)，在洗涤缓冲液中以1:2,000稀释]一起在室温下培养2小时。将该等盘用洗涤缓冲液洗涤3次，且接着在室温下与基质溶液[1.89mM ABTS(2，2′-次偶氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯))](Roche Diagnostics，102 946)及2.36mM H2O2[30％，(Fluka，95300)]一起在基质缓冲液(0.1M乙酸钠，0.05M磷酸二氢钠，pH 4.2)中培养1小时。以微量盘读数器(购自BMG的FLUOStar Optima)读取盘在405nm下的吸光值(OD)。藉由将样品的OD与AngI(1-10)的标准曲线的OD值(平行量测)进行比较来量化AngI在肾素反应期间的产量。
2.初级肾素抑制检定：IC50于缓冲液中，384孔MTP
该肾素检定根据先前所述的检定(Fischli W.等人，Hypertension，1991，18：22-31)修改而来，且由两个步骤组成：在第一步中，将重组人类肾素与其基质(市售人类十四肽肾素基质)一起进行培养，以得到产物血管收缩素I(AngI)。在第二步中，藉由免疫学检定(酶免疫检定，EIA)量测积聚的AngI。该检定的详细描述见于下文。EIA非常灵敏且很适于在缓冲液或血浆中的肾素活性量测。由于该检定中所用的肾素的低浓度(2fmol/检定管或10pM)，因此有可能在该低至低pM浓度的初级检定中量测抑制剂亲和力。
2.1 方法
在4℃下将检定缓冲液(PBS 1X，1mM EDTA，0.1％ BSA，pH 7.4)中的重组人类肾素(3pg/μl)、人类十四肽(1-14)基质(Bachem，M-1120)[5μM于10mM HCl中]、羟基喹啉硫酸盐(Fluka，55100)[30mM于H2O中]及检定缓冲液以100:30:10:145的比率预先混合。将47.5μl/孔的该预混物转移至聚丙烯盘(MTP384，Nunc)中。将测试化合物溶解且稀释于100％ DMSO中，且添加2.5μl至预混物，接着在37℃下培养3小时。在培养时段末尾，将5μl肾素反应物(或检定缓冲液中的标准物)转移至EIA检定(如上文所述)中，且量化由肾素所产生的AngI。计算各浓度的化合物的肾素抑制剂(AngI减少)的百分比，且测定抑制酶活性50％的肾素抑制的浓度(IC50)。该等实例的化合物的IC50值小于100nM。此外，该等化合物展示极佳生物可用性且相较于先前技术化合物而言代谢稳定性更佳。
抑制实例：
 
实例化合物编号 IC50值[nM]
2 7.8
6 8.1
11 17
14 45
18 0.2
20 0.5
22 0.3

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物：
Figure A200780007573C00021
式(I)，
其中：
X表示CH、N或N+-O-；
W表示经对位取代的吡啶基或噻唑基；
V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-，-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-、-O-CH2-Q-(其中Q键结至式(I)的U基团)或下式的吡咯啶基：
Figure A200780007573C00022
U表示未取代芳基；单取代、二取代、三取代或四取代芳基，其中取代基独立地选自由下列各物组成的群：C1-7-烷基、-CF3、卤素及羟基-C1-7-烷基；或具有两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的五员杂芳基，其中该杂芳基视情况经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由下列各组成的群：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3及卤素；
Q表示具有两个或三个独立地选自O及N的杂原子的五员杂芳基；
A及B彼此独立地表示-O-或-S-；
R1表示C1-7-烷基或环烷基；
R2表示卤素或C1-7-烷基；
R3表示氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或-CF3；且
R4表示氢；C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；
CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；R′2N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′独立地选
自由下列各物组成的群：氢、C1-7-烷基(视情况经一至三个氟原子取代)、环丙基(视情况经一至三个氟原子取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况经一至三个氟原子取代)及-C(＝O)-R＂，其中R＂为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基；或R5-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)0-4-，其中R5为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基；
及其盐。
2.如权利要求1的化合物，其中：
X表示CH或N；且
R4表示氢；C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；或R′2N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′独立地选自由下列各物组成的群：氢、C1-7-烷基(视情况经一至三个氟原子取代)、环丙基(视情况经一至三个氟原子取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况经一至三个氟原子取代)及-C(＝O)-R＂，其中R＂为C1-4-烷基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1的化合物，其中X表示CH或N+-O-或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中A及B均表示-O-或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示环丙基或该化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中W表示
Figure A200780007573C00041
或该化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中V表示
-O-CH2CH2-O-、-CH2-CH2-O-(其中-CH2-CH2-O-的-CH2部分键结至式(I)的W基团)、-O-CH2-Q-，或
Figure A200780007573C00042
或该化合物的盐。
8.如权利要求7的化合物，其中V表示-O-CH2CH2-O-或-O-CH2-Q-，或该化合物的盐。
9.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中V-W表示：
Figure A200780007573C00043
或该化合物的盐。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中U表示
Figure A200780007573C00044
或
Figure A200780007573C00045
或该化合物的盐。
11.如权利要求10的化合物，其中U表示
Figure A200780007573C00046
或
Figure A200780007573C00047
或该化合物的盐。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中Q表示异恶唑基或恶二唑基，或该化合物的盐。
13.如权利要求12的化合物，其中Q表示异恶唑基，或该化合物的盐。
14.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中R2表示Cl，且R3表示氢，或该化合物的盐。
15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R4表示CH3-O-(CH2)2-3-或CH3-C(＝O)-NH-CH2-CH2-，或该化合物的盐。
16.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R4表示-CH2CH2CH2-O-CH3或-CH2CH2-O-CH3，或该化合物的盐。
17.如权利要求16的化合物，其中R4表示-CH2CH2-O-CH3，或该化合物的盐。
18.如权利要求1及4至13中任一项的化合物，其中
Figure A200780007573C00051
部分表示下列可能基团中的一者：
Figure A200780007573C00052
或
或该化合物的盐。
19.如权利要求1的化合物，其中：
X表示CH或N；
W表示经对位取代的吡啶基或噻唑基；
V表示-O-CH2CH2-O-或下式的吡咯烷基：
Figure A200780007573C00061
U表示二取代、三取代或四取代苯基，其中取代基独立地
选自由下列各物组成的群：C1-7-烷基、卤素及羟基-C1-7-烷基；
R1表示环丙基；
R2表示卤素或C1-7-烷基；
R3表示氢、卤素或C1-7-烷基；且
R4表示氢或C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；
或该化合物的盐。
20.如权利要求1的化合物，其选自由下列各物组成的群：
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-3，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-2-{2-[2-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-(2-{2-[2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-噻唑-5-基甲基)-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-2-{2-[2-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-环丙基-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-3-胺基-N-环丙基-2-{2-[2-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-乙氧基]-噻唑-5-基甲基}-N-(2，3-二甲基-苄基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-3，4-二甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(2-氯基-6-氟基-3-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(R)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-(2-{(R)-3-[(S)-2，6-二氯基-4-(1-羟基-乙基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-5-基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-3-{2-[(R)-3-(3-氯基-2，6-二氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-环丙基-N-(2，3-二氯基-苄基)-3-{2-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-氟基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-噻唑-5-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及
(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，
及该等化合物的盐。
21.如权利要求1的化合物，其选自由下列各物组成的群：
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺、
(R)-2-胺基甲基-N-[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-N-环丙基-3-{6-[2-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，及
(R)-2-胺基甲基-N-[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-N-环丙基-3-{6-[(S)-3-(2，6-二氯基-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺，
及该等化合物的盐。
22.一种医药组合物，其包含如权利要求1至21中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载剂材料。
23.如权利要求1至21中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，或如权利要求22的医药组合物，其用作药物。
24.一种如权利要求1至21中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其可用于制备用于治疗及/或预防选自下列者的疾病的医药组合物：高血压、充血性心脏衰竭、肺循环血压过高、肾机能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心机能不全、心肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌症、丝球体肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症(诸如肾病、血管病及神经病)、青光眼、高眼压、动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、血管或心脏手术的后的并发症、勃起功能障碍、高醛固酮症、肺纤维化、硬皮病、焦虑症、认知病症、使用免疫抑制剂的治疗的并发症及与肾素-血管收缩素系统相关的其它疾病。
CNA2007800075735A 2006-03-03 2007-03-01 新颖的一级胺化物 Pending CN101395135A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2006050678 2006-03-03
IBPCT/IB2006/050678 2006-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101395135A true CN101395135A (zh) 2009-03-25

Family

ID=38459419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800075735A Pending CN101395135A (zh) 2006-03-03 2007-03-01 新颖的一级胺化物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20090088457A1 (zh)
EP (1) EP2029542A2 (zh)
JP (1) JP2009528341A (zh)
KR (1) KR20080100382A (zh)
CN (1) CN101395135A (zh)
AR (1) AR059722A1 (zh)
AU (1) AU2007220149A1 (zh)
BR (1) BRPI0708487A2 (zh)
CA (1) CA2642424A1 (zh)
IL (1) IL193831A0 (zh)
MA (1) MA30292B1 (zh)
MX (1) MX2008011183A (zh)
NO (1) NO20084055L (zh)
TW (1) TW200800940A (zh)
WO (1) WO2007099509A2 (zh)
ZA (1) ZA200808419B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101395149A (zh) * 2006-03-08 2009-03-25 埃科特莱茵药品有限公司 新颖胺类
US8129538B1 (en) 2007-03-28 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
WO2008141462A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Merck Frosst Canada Ltd. Novel case of renin inhibitors
EP2188256A4 (en) * 2007-08-07 2010-12-15 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF THE RENIN
AU2008288648A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
JP2011500664A (ja) * 2007-10-15 2011-01-06 カディラ ヘルスケア リミティド レニン阻害剤
JP4790871B2 (ja) 2008-05-05 2011-10-12 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
WO2013088452A2 (en) 2011-11-11 2013-06-20 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Quinoline derivatives as renin inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0312000A (pt) * 2002-06-27 2005-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, uso dos compostos
CA2540543A1 (en) * 2003-10-09 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridine derivatives
CN1890239A (zh) * 2003-12-05 2007-01-03 埃科特莱茵药品有限公司 二氮杂二环壬烯及带有新的侧链的四氢吡啶衍生物
EP1786814B1 (en) * 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009528341A (ja) 2009-08-06
AU2007220149A1 (en) 2007-09-07
IL193831A0 (en) 2009-08-03
AR059722A1 (es) 2008-04-23
MX2008011183A (es) 2008-09-09
BRPI0708487A2 (pt) 2011-05-31
TW200800940A (en) 2008-01-01
WO2007099509A3 (en) 2007-12-21
US20090088457A1 (en) 2009-04-02
CA2642424A1 (en) 2007-09-07
EP2029542A2 (en) 2009-03-04
MA30292B1 (fr) 2009-03-02
NO20084055L (no) 2008-10-09
ZA200808419B (en) 2009-12-30
WO2007099509A2 (en) 2007-09-07
KR20080100382A (ko) 2008-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101395135A (zh) 新颖的一级胺化物
CN106061976B (zh) 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN106661018B (zh) 用作神经原纤维缠结显像剂的吡咯并[2,3-c]吡啶
JP4093859B2 (ja) 抗アレルギー剤としてのピペリジン化合物
CN101395149A (zh) 新颖胺类
EP0606248B1 (en) Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors
CN101917981B (zh) 肽脱甲酰化酶抑制剂
JP4297972B2 (ja) 新規なピペリジンカルボン酸アミド誘導体
WO2002072570A2 (en) Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists
JP2000063380A (ja) 抗血栓症薬
CN102459232A (zh) 7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途
CN110191709A (zh) 可用作吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸双加氧酶抑制剂的化合物
JP2006298939A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての置換オキシムおよびヒドラゾン
US6534502B2 (en) Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
JP3258342B2 (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用なベンゾ（５，６）シクロヘプタピリジン化合物
JP3001978B2 (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体
WO2007049224A1 (en) Novel hexahydro- or octahydro-cyclopenta[c]pyrrole derivatives
EP0991644B1 (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors
KR101963922B1 (ko) 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체
CN116194455A (zh) 蛋白分泌抑制剂
CN115485279A (zh) 抗菌8-苯基氨基-3-(吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物
WO2010091721A1 (en) 3 -substituted 1-arylsulfonylpiperidine derivatives for the treatment of pain
CN101184733A (zh) 新颖哌啶羧酸酰胺衍生物
TW201932461A (zh) 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的含氮縮環化合物
CN105189498A (zh) 作为janus激酶抑制剂的孪位取代的氰基乙基吡唑并吡啶酮

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication