JP2011500664A - レニン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(1)の新規なレニン阻害剤、これらの合成に関与する新規な中間体、これらの医薬的に認容し得る塩及びこれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、一般式(1)の化合物、これらの互変異性型、これらの医薬的に認容し得る塩、これらを含有する医薬組成物及びこれらの合成に用いる新規な中間体の調製方法に関する。
Description
本発明は、一般式(1)の新規なレニン阻害剤、これらの合成に関与する新規な中間体、医薬的に認容される塩及びこれらを含有する医薬組成物に関するものである。本発明はまた、一般式(1)の化合物、これらの互変異性型、医薬的に認容される塩、これらを含有する医薬組成物及びこれらの合成に用いる新規な中間体の調製方法に関するものである。
レニン−アンジオテンシン系(RAS)において、生理活性型アンジオテンシンII(Ang II)は2段階の機構により産生される。特異性の高い酵素であるレニンはアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンI(Ang I)へと開裂し、これはその後更に、より特異性が小さなアンジオテンシン変換酵素(ACE)によりAng IIに処理される。Ang IIは、AT1及びAT2と称される少なくとも2つの受容体サブタイプにおいて作用することが知られている。AT1はAng IIの既知の大半の機能を伝達するように思われるが、一方で、AT2の機能は未だ不明である。
RASの調節は、循環器疾患の治療において大きな進歩を示す。ACE阻害剤及びAT1遮断薬は、高血圧を治療するために承認されている(Waeber B. et al, "The rennin-Angiotensin system: role in experimental and human hypertention", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertention, Amsterdam, Elsevier Science Pub1ishing Co, 1996, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hyper tens., 1992, 5, 247S)。さらに、ACE阻害剤は、レニンを保護するために使用され(Rosenberg M. E. et al, Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al. Kidney Internationa1, 1994, 45, S156)、これは鬱血性の心不全の予防(Vaughan D. E. et al, Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med, 1988, 84 (Supp1. 3A), 83)及び心筋梗塞の予防(Pfeffer M. A. et a1, N. Engl. J. Med, 1992, 327, 669)で使用される。
レニン阻害剤の開発における関心として、レニンの特異性が挙げられる(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645)。レニンについて唯一知られている基質はアンジオテンシノーゲンであり、これはレニンによってのみ(生理条件下で)処理することができる。一方、ACEはまたAng Iに加えてブラジキニンを開裂し、セリンプロテア−ゼであるキマ−ゼによって代替することができる(Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1 155)。患者におけるACE阻害は、咳(5〜20%)、及び生命を危うくする恐れのある血管神経性浮腫(0.1〜0.2%)を生じるブラジキニンの蓄積へと導く(Israili Z. H. et al, Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234)。キマ−ゼは、ACE阻害剤によっては阻害されない。したがって、Ang IIの形成は、ACE阻害剤で治療された患者において依然として可能である。他方で、AT1受容体の遮断(例えば、ロサルタンによるもの)は、他のAT−受容体サブタイプ(例えば、AT2)をAng IIに過剰暴露し、AT1受容体の遮断によりその濃度が有意に増加する。要約すれば、RASの遮断及び安全性における有効性に関して、レニン阻害剤がACE阻害剤及びAT1遮断薬とは異なった医薬的な特性を有することを示すことが期待される。
限られた臨床試験(Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al, Am. Heart, 1991, 122, 1094)のみがレニン阻害剤を用いて行われているが、これはペプチド擬薬特性に起因するそれらの不十分な経口活性が原因である(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645)。製品が高額であると共にこの問題のため、様々な化合物の臨床開発が中止されている。4つのキラル中心を含むある化合物は、臨床試験が開始されている(Rahuel J. et al. Chem. Biol, 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139)。したがって、良好な経口の生体利用効率及び長期間作用性を有するレニン阻害剤が必要とされている。第1の非ペプチドレニン阻害剤が、高い試験管内活性を示すことが記載されている(Oefner C. et al, Chem. Biol, 1999, 6, 127; Patent Application WO97/09311; Marki H. P. et al., 11 Farmaco, 2001, 56, 21)。
近年、アミンに基づく非ペプチドのレニン阻害剤が、WO 2007099509に開示され、これは以下の一般的構造
そして、アミンに基づく非ペプチドレニン阻害剤がWO 2007009250に開示され、以下の一般的構造
本発明は、非ペプチド特性かつ低分子量のレニン阻害剤の同定に関するものである。本願明細書には、長期間作用を有し経口で活性があるレニン阻害剤が記載され、これらは、組織レニン−キマ−ゼ系が活性化され、例えば腎臓の、心臓の及び血管の再形成といった病態生理学的に変化した局所機能、アテロ−ム性動脈硬化、及び再狭窄へ導かれる場合に、血圧制御以上の症状に活性がある。したがって、本発明では、これらの非ペプチドレニン阻害剤について説明する。
本発明は、心血管事象、腎不全及び他の関連疾患の治療に有効なレニン阻害剤としての一群の新規な化合物が記載されている。前記化合物は、以下の一般式(1)
本発明の化合物は、レニンレベルを制御することにより人体または動物体の治療において有効である。したがって、心血管事象、腎不全及び他の関連疾患の治療のために好適である。
実施形態
したがって、本発明の主な目的は、一般式(1)
したがって、本発明の主な目的は、一般式(1)
本発明の一実施形態では、一般式(1)の新規な化合物、これらの合成において関与する新規な中間体、医薬的に認容される塩、及びこれらを含有する医薬組成物の調製方法が提供される。
別の実施形態では、一般式(1)の化合物、医薬的に認容される塩を含有し、これらの製造に通常使用される医薬的に認容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤及び他の媒体を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の実施形態では、一般式(1)の化合物又は医薬的に認容されるこれらの組成物の、哺乳類に対して治療効果があり且つ無毒である量の投与による、血圧制御物質としての本発明の新規な化合物の使用が提供される。
詳細な説明
本発明は以下の式(1)のレニン阻害剤を開示する。
本発明は以下の式(1)のレニン阻害剤を開示する。
pは、複数存在する場合には独立して、0、1または2であり;
Aは、任意に置換されたアリ−ル、またはO、S及びNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環であり、ここでAは、OH、CN,ハロゲン、N3、NO2、COOH、OCF2H、CF3、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C(O)C1−C6アルキル、S(O)pC1−C6アルキル、及び(CH2)1-2Oアルキル基からなる群から独立して選択される1、2、3または4の置換基で置換されてもよく、Aを示す好ましい基は、フェニル基、ベンジル基、ピぺリジニル基から選択されてもよく;
Aは、任意に置換されたアリ−ル、またはO、S及びNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環であり、ここでAは、OH、CN,ハロゲン、N3、NO2、COOH、OCF2H、CF3、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、C(O)C1−C6アルキル、S(O)pC1−C6アルキル、及び(CH2)1-2Oアルキル基からなる群から独立して選択される1、2、3または4の置換基で置換されてもよく、Aを示す好ましい基は、フェニル基、ベンジル基、ピぺリジニル基から選択されてもよく;
Qは、炭素または窒素原子を示し;
Bは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1または複数の更なるヘテロ原子を任意に含むか、或いは、−SO−または−SO2−基を含んでもよい、飽和、不飽和または部分的に不飽和の単式複素環または縮合複素環である。上記に定義される複素環が1または複数の窒素原子を含む場合、窒素原子はC1−C8アルキル基、C1−C8アルカノイル基、アリ−ル基または複素環基から任意に選択される基で任意に置換されている。Bが縮合環を示す場合、前記環系は好ましくは9〜16員の複素環を含む。上記に定義される複素環Bは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、シアン、及びハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニルアミノ、C1−C8−アルキルカルボニルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−C8−アルキルアミノ、アリ−ル−C0−C4−アルキル、アリ−ルオキシ−C0−C4−アルキル、アリ−ル−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ、アリ−ルオキシ−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−C4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C0−C4−アルキル、ヘテロシクリル−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシまたはヘテロシクリルオキシ−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ基から選択され任意に置換される基から選択される基で任意に置換されてもよい。
Bは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1または複数の更なるヘテロ原子を任意に含むか、或いは、−SO−または−SO2−基を含んでもよい、飽和、不飽和または部分的に不飽和の単式複素環または縮合複素環である。上記に定義される複素環が1または複数の窒素原子を含む場合、窒素原子はC1−C8アルキル基、C1−C8アルカノイル基、アリ−ル基または複素環基から任意に選択される基で任意に置換されている。Bが縮合環を示す場合、前記環系は好ましくは9〜16員の複素環を含む。上記に定義される複素環Bは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、シアン、及びハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニルアミノ、C1−C8−アルキルカルボニルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−C8−アルキルアミノ、アリ−ル−C0−C4−アルキル、アリ−ルオキシ−C0−C4−アルキル、アリ−ル−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ、アリ−ルオキシ−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−C4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C0−C4−アルキル、ヘテロシクリル−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシまたはヘテロシクリルオキシ−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ基から選択され任意に置換される基から選択される基で任意に置換されてもよい。
Bで示される基は、任意に置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、インドリン及びインド−ル並びにこれらの好適な誘導体を形成するために選択されることが好ましい。
R1は独立して、水素、ハロゲン、シアン、任意に置換されたC1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基を各々の場合に示し;
R1は独立して、水素、ハロゲン、シアン、任意に置換されたC1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基を各々の場合に示し;
Sは、0、1,2及び3から選択される整数を示し;
R2及びR3は、同じかまたは異なってもよく、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C(O)Rb基、C(O)NRcRd基からなる群から独立して選択することができ;
Rbは、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;
Rc及びRdは、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、非置換または置換のアリ−ル基を含む群から独立して選択され;
R2及びR3は、同じかまたは異なってもよく、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C(O)Rb基、C(O)NRcRd基からなる群から独立して選択することができ;
Rbは、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;
Rc及びRdは、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、非置換または置換のアリ−ル基を含む群から独立して選択され;
ここで用いられる複素環または複素環系という用語は、安定な5〜8員の単環式または二環式、または9〜16員の多環式の複素環であり、これらの複素環は飽和、部分的に飽和または不飽和であり、炭素原子から構成され、更にN、O及びSからなる群から独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含み、上記に定義される複素環がいずれもベンゼン環と縮合される任意の二環の基を含んでいてもよい、ということを意味することを目的としている。複素環という用語は、芳香環も非芳香環系も含むことを意味することを目的としている。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されてもよい。この複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合されその結果安定構造となる。得られる化合物が安定であれば、ここで記述される複素環は、炭素原子上にまたは窒素原子上に置換されてもよい。特に言及するなら、複素環内の窒素は任意に四級化されてもよい。複素環に含まれるSとO原子の総数が1以上である時、これらのヘテロ原子同士が隣接しないことが好ましい。複素環に含まれるSとO原子の総数が多くて1であることが好ましい。ここで用いられるように、芳香族複素環系という用語は、安定した5〜7員の単環式若しくは二環式または9〜16員の多環式の複素芳香環であり、この芳香環が炭素原子からなり、またN、O及びSからなる群から独立して選択される1から4のヘテロ原子を含むことを意味することを目的とする。この芳香族複素環に含まれるS及びO原子の総数が多くて1であることが好ましい。
複素環の例としては、これに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカハイドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、IH−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキザゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル, 、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル, プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキザゾ−ル、ピリドイミダゾ−ル、ピリドチアゾ−ル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、 ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルが含まれる。また、例えば上記複素環を含む縮合環及びスピロ化合物も含まれる。
いずれに適用されようとも好適な置換基としては、以下のラジカルに限定されるものではないが、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシ基の単独又は他のラジカルとの組み合わせが含まれる。
ここで用いられる、置換された、という用語は、指定する原子の通常の価数が越えないという条件で、指定する原子における1または複数の任意の水素が、表示された群から選択されたもので置換され、この置換により安定な化合物となる、ことを意味する。
さらなる実施形態では、上記の基、ラジカルとしては、以下のものから選択されてもよい;
単独でまたは他のラジカルと組み合わせて使用されるアルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、t−アミル、n−ペンチル、n−ヘキシル等から選択される1から6の炭素を含む直鎖ラジカルまたは分岐ラジカルを示すもの。
単独でまたは他のラジカルと組み合わせて使用されるアルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、t−アミル、n−ペンチル、n−ヘキシル等から選択される1から6の炭素を含む直鎖ラジカルまたは分岐ラジカルを示すもの。
ここで、単独または他のラジカルと組み合わせて用いられるアルケニルという用語は、2から12の炭素を含む直鎖ラジカルまたは分岐ラジカルであり、例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、5−ヘプテニル、6−ヘプテニル等である。アルケニルという用語は、直鎖または分岐鎖のジエン及びトリエンを含む。
ここで用いられるアルコキシという用語は、単独または他のラジカルと組み合わせて用いられるものであるが、上記のアルキルラジカルを示し、アルキル基が酸素原子に直接結合した、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、iso−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である。
ここで用いられるハロまたはハロゲンという用語は、単独または他のラジカルと組み合わせて用いられるものであり、例えば、ハロアルキル、ペルハロアルキル等であり、これらの語はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨ−ド基を意味する。
ハロアルキルという用語は、上記で定義したようなアルキルラジカルが、1または複数のハロゲンと置換されたものを言い、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、1または複数のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基のようなものである。
ハロアルコキシという用語は、上記で定義したようなハロアルキル基が、直接酸素へ置換されたものを言い、例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ基等である。
アリ−ルという用語は、芳香族単環系を表す。好適なアリ−ル基としては、フェニル、ナフチル等が含まれる。
C0−C4アルキル、のような表現で用いられるC0という用語は、直接共有結合を意味する。同様に、基に含まれる原子の数を定義する整数が0に等しい時、この隣接する原子が、化学結合により直接結合していることを意味する。
本発明の化合物はキラル中心を有してもよく、例えば、2つの立体異性体(R)及び(S)を規定する1キラル中心、または4つの立体異性体(R,R)、(S,S)、(R,S)、(S,R)を規定する2キラル中心である。したがって、本発明は、任意の異性体及び混合物を全て含む。特に言及しない限り、1異性体への言及は可能な異性体全てに適用される。異性体の構成が特定されていない場合はいつでも、全ての可能な異性体が含まれる。
本発明はまた、生体内で式(1)の化合物へ転換するような式(1)の化合物のプロドラッグにも関連する。したがって、式(1)の化合物への言及はいずれも、必要に応じて適宜、式(1)の化合物の類似のプロドラッグへもまた言及している、と理解することができる。
略語リスト
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
EDAC.HC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
EDAC.HC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
TFA:トリフルオロ酢酸
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
min:分
tRet:保持期間
TFA:トリフルオロ酢酸
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
min:分
tRet:保持期間
好適な基及びこれらの基における置換基は、明細書のいずれかに記載されたものから選択することができる。
特に有効な化合物は、以下から選択することができる。
特に有効な化合物は、以下から選択することができる。
3−アミノ−1−(3,4−ジヒオド−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(7,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(7,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(7,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メトキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンヘミフマル酸;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンヘミフマル酸;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(6,7−ジメトキシ3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{4−[3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロポキシ]−フェニル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{4−[3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロポキシ]−フェニル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピル)−3−フェニル−尿素;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピル)−3−フェニル−尿素;
[2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−3−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−1−(6−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
[1−(3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロピオニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−アミノ−2−{4−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
[1−(3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロピオニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2,3−ジヒドロ−インド−ル−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩。
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩。
以下の化合物は、当業者の範囲内でなされる好適な修正/変更等に沿った、ここで言及する手順に従い合成される。
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(2,3−ジヒドロ−インド−ル−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メトキ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
(R)−2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
(S)−2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩。
(R)−2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
(S)−2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩。
本発明の化合物は、下記の方法を使用しながら調製することができ、この調整は有機合成の当業者において知られた従来の技術、または当業者によって十分理解される程度にこれらを変形したものと共に行われる。言及する方法には下記のものが含まれるが、これらに限定されるものではなく、符号に関しては前に全て定義されている。
式(2)のプロピオニトリル誘導体は、全ての符号が前に定義されているが、環状アミノ誘導体(B)を反応させることにより合成することができ、アミノ誘導体(B)に関しては全ての符号が前に定義されており、この反応ではジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような溶媒中において、HOBTのような添加剤及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、EDAC.HCl、DCC等のカルボキシル基の活性化剤を使用しながら、0〜25℃でシアン酢酸と反応させる。
式(3)のアルデヒド誘導体を、上記で調製された式(2)のプロピオニトリル誘導体と反応させるが、この反応はトリエチルアミン、ピペリジン、イミダゾ−ル、エチルジイソプロピルアミン等の有機塩基の存在下で行われ、式(4)のアクリロニトリル誘導体が得られる。この反応は、25〜110℃で行ってもよく、溶媒はベンゼン、トルエン等、またはこれらの適当な混合物から選択されてもよい。
上記で調製される式(4)のアクリロニトリル誘導体における2重結合の還元は、式(5)のニトリル誘導体を得るために、水素化を用いて、または水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の好適な還元剤を使用し達成することができる。前記反応は、−20〜+20℃で行うことができ、好適な溶媒は、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル溶媒か、またはジクロロメタン、ジクロロエタンと同様のハロゲン化溶媒か、またはこれらの適当な混合物でもよい。
前に調製した式(5)のニトリル誘導体におけるシアン基の還元は、好適な水素化技術を用いて、または、塩化コバルト(II)六水和物−水素化ホウ素ナトリウム、塩化ニッケル(II)二水和物−水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤で行われ、式(1)のアミノ化合物が得られる。この反応は、−20〜+20℃で行うことができ、溶媒としてはジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル溶媒、またはメタノ−ル、エタノ−ル若しくはこれらの混合したもの等のプロトン性溶媒が好適かもしれない。
前に調製された式(5)のニトリル誘導体におけるシアノ基の還元は、好適な水素化技術を用いて行われ、類似のアミン誘導体が得られ、このようにして得られたアミン官能基の保護は、Boc無水物のような好適なアミン保護基を加えることによって行われ、式(6)の保護アミン化合物が得られる。この反応は、周囲温度で行うことができ、また溶媒はジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル溶媒、または、メタノ−ル、エタノ−ル若しくはこれらの適当な混合物のようなプロトン性溶媒が好ましい。化合物(6)において、アミン保護基の除去は、ジオキサン.HCl、メタノール性.HCl、DCM−TFA等の好適なアミン脱保護剤を使用して行うことができ、アミン塩酸塩化合物(1A)を得ることができる。この反応は、0〜25℃で行うことができる。
尿素誘導体(1B)は、前に符号を全て定義しているが、既に符号が全て定義されているアミン誘導体(1)を反応させることにより合成することができ、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の塩素化溶媒中で好適なイソシアネ−トと共に反応させる。使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のいずれの好適な塩基でもよい。この反応は、0〜40℃で行うことができる。
カルバメ−ト誘導体(1C)は、前に符号を全て定義しているが、符号が前に全て定義されているアミン誘導体(1)を反応させることによって合成することができ、この合成ではトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の好適な基材の存在下でアルキルまたはアリ−ルの好適なクロロギ酸塩で反応させ、ジクロロメタン等の塩素化溶媒またはジメチルホルムアミドを使用する。この反応は、0〜100℃で行うことができる。
本発明の一部を形成しており医薬的に認容され得る塩は、好適な溶媒中において好適な酸と式(1)の化合物を従来知られている方法によって処理することにより調製することができる。
従来の化学的な慣習(実務)に従うと、上記のいずれの反応においても、基質分子におけるいずれの反応基も保護できることが好ましい。上記のいずれの反応において好適な保護基は、従来使用されるものである。このような保護基の形成及び除去方法は、保護されている分子に好適な従来の方法である。T. W. Greene and P.G.M. Witsは “Protective groups in Organic Synthesis”, John Wi1ey & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245において、参考文献に沿ってこのような従来技術を記載しており、参考用にこれらをここに具現化する。
本発明の新規な化合物は、周知の技術及び方法並びに濃度によって、好適な賦形剤と結合させることにより医薬的に認容し得る組成物に製剤することができる。
式(1)の化合物またはこれらを含む医薬組成物は、人間及び他の温血動物にとって好適なレニン阻害剤として有益であり、経口、局所または非経口投与によって投与することができる。
式(1)の化合物またはこれらを含む医薬組成物は、人間及び他の温血動物にとって好適なレニン阻害剤として有益であり、経口、局所または非経口投与によって投与することができる。
この医薬組成物は、従来の技術を採用することにより得られる。この組成物は、活性成分の有効量を含んだ単位剤形に含まれることが好ましく、活性成分とはつまり本発明では式(1)の化合物である。
つまり、任意に置換される活性成分の量、つまり本発明では式(1)の化合物の量は、この医薬組成物中及び単位剤形中において、特定の活用方法、特定化合物の効能及び望ましい濃度に基づき、大きく変化または調製され得る。概して、活性成分の量は、この組成物の重量により、0.5〜90%まで変動させることができる。
つまり、任意に置換される活性成分の量、つまり本発明では式(1)の化合物の量は、この医薬組成物中及び単位剤形中において、特定の活用方法、特定化合物の効能及び望ましい濃度に基づき、大きく変化または調製され得る。概して、活性成分の量は、この組成物の重量により、0.5〜90%まで変動させることができる。
本発明の組成物はレニン阻害剤として好適であり、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎性線維症、心不全、心臓肥大、心性線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎腎疝痛、並びに腎症、血管障害、及び神経障害のような糖尿病による合併症、並びに緑内障、高眼圧、アテロ−ム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、並びに血管または心臓手術後の合併症、勃起障害の治療に有効である。
本発明ではさらに以下の実施例が挙げられ、本発明の好ましい実施形態のうちの1つを記載する。これらの実施例は、単に代表的な実施形態として挙げられており、決して本発明の範囲を限定するものであってはならない。
調製
以下のアルデヒド構成要素は、下記の方法によって合成された。
以下のアルデヒド構成要素は、下記の方法によって合成された。
アルデヒド1:4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
ステップ1:2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エタノ−ル
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノ−ル(1当量)、エチレンカ−ボネ−ト(1.5当量)及びピペリジン(0.1当量)を混合し、140℃で6時間加熱し、茶色の油として表題の化合物を得た。
ステップ1:2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エタノ−ル
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノ−ル(1当量)、エチレンカ−ボネ−ト(1.5当量)及びピペリジン(0.1当量)を混合し、140℃で6時間加熱し、茶色の油として表題の化合物を得た。
ステップ2:アルデヒド1
上記ステップ1から得られる2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エタノ−ル(1当量)、及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)を乾燥トルエン10V中に溶解した。これに、トリフェニルホスフィン(1.3当量)を加え、最後にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.5当量)を0〜10℃で加えた。
上記ステップ1から得られる2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エタノ−ル(1当量)、及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)を乾燥トルエン10V中に溶解した。これに、トリフェニルホスフィン(1.3当量)を加え、最後にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.5当量)を0〜10℃で加えた。
反応混合物を室温に到達させ、14〜18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過及び真空下における濾液の濃縮により、黄色の半固物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,4:1(v/v)ヘキサン:EtOAc)で得られる粗生成物の精製により、白色の針状結晶として表題の化合物が得られた。
アルデヒド2:4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,5−ジメチルフェノ−ルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,5−ジメチルフェノ−ルを使用した。
アルデヒド3:4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,6−ジクロロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,6−ジクロロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド4:4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,6−ジフルオロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,6−ジフルオロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド5:4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,4−ジフルオロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,4−ジフルオロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド6:4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,4−ジクロロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,4−ジクロロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド7:4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−フルオロ−4−クロロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−フルオロ−4−クロロフェノ−ルを使用した。
アルデヒド8:6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−カルバルデヒド
ステップ1.:5−ブロモ−2−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン
ステップ1.:5−ブロモ−2−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン
乾燥THF中で、2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エタノ−ル溶液(1当量)に、水酸化ナトリウム(3.5当量)を0℃で加えた。混合物を室温まで加熱し、1時間攪拌した。これに、2,5−ジブロモピリジン(1当量)を液滴により加え、混合物を90℃で2時間加熱した。減圧下で有機揮発性物質を除去した。混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧中で濃縮し、白色固体として表題の化合物を得た。
ステップ2.:アルデヒド8
n−BuLi(1.15当量)を、−40℃のTHF中で、5−ブロモ−2−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン混合物中に加えた。前記混合物を同温度で1〜3時間攪拌し、DMF(3当量)を加えた。−40℃で2〜5時間、混合物を攪拌した。混合物を室温まで上げ、14〜18時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中で急冷し、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し固形物が得られた。このようにフラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,7:3(v/v)ヘキサン:EtOAc)によって得られる粗生成物を精製することで、表題の化合物が白色固体として得られる。
n−BuLi(1.15当量)を、−40℃のTHF中で、5−ブロモ−2−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン混合物中に加えた。前記混合物を同温度で1〜3時間攪拌し、DMF(3当量)を加えた。−40℃で2〜5時間、混合物を攪拌した。混合物を室温まで上げ、14〜18時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中で急冷し、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し固形物が得られた。このようにフラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,7:3(v/v)ヘキサン:EtOAc)によって得られる粗生成物を精製することで、表題の化合物が白色固体として得られる。
アルデヒド9:4−[3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンズアルデヒド
ステップ1.:3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロパン−1−オ−ル
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノ−ルフェノ−ル(1当量)、3−ブロモ−1−プロパノ−ル(1.2当量)及び無水炭酸カリウム(2.5当量)を乾燥アセトン(30v)中で混合し、加熱し4〜8時間還流した。混合物を水中で急冷した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空下において濃縮し、茶色の液体として表記の化合物を得た。
ステップ1.:3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロパン−1−オ−ル
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノ−ルフェノ−ル(1当量)、3−ブロモ−1−プロパノ−ル(1.2当量)及び無水炭酸カリウム(2.5当量)を乾燥アセトン(30v)中で混合し、加熱し4〜8時間還流した。混合物を水中で急冷した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空下において濃縮し、茶色の液体として表記の化合物を得た。
ステップ2.:アルデヒド9
3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロパン−1−オール(1当量)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)を乾燥トルエン(10v)に溶解した。トリフェニルホスフィン(1.3当量)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.5当量)を0〜10℃でこの混合物に加えた。反応混合物を室温まで到達させ、14〜18時間攪拌した。混合物を水中で急冷し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し、半固体状の化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,4:1(v/v)ヘキサン:EtOAc)でこのように得られた粗生成物の精製によって表題の化合物が白色の固体として得られた。
3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロパン−1−オール(1当量)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)を乾燥トルエン(10v)に溶解した。トリフェニルホスフィン(1.3当量)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.5当量)を0〜10℃でこの混合物に加えた。反応混合物を室温まで到達させ、14〜18時間攪拌した。混合物を水中で急冷し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し、半固体状の化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,4:1(v/v)ヘキサン:EtOAc)でこのように得られた粗生成物の精製によって表題の化合物が白色の固体として得られた。
アルデヒド10:4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンズアルデヒド
ステップ1.:3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−オール
2−メトキシベンジルアルコール(1当量)を乾燥DMFに吸収させ、0℃で水酸化ナトリウム(50%、2.2当量)を加えた。25℃で1時間混合物を攪拌し、0℃で3−ブロモ−1−プロパノール(1.2当量)をこの混合物に加えた。25℃で2時間混合物を攪拌し、水中で急冷した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮を行い、油性化合物を得た。このようにフラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,7:3(v/v)ヘキサン:EtOAc)で得られる粗生成物の精製により、無色の油として表題の混合物が得られた。
ステップ1.:3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロパン−1−オール
2−メトキシベンジルアルコール(1当量)を乾燥DMFに吸収させ、0℃で水酸化ナトリウム(50%、2.2当量)を加えた。25℃で1時間混合物を攪拌し、0℃で3−ブロモ−1−プロパノール(1.2当量)をこの混合物に加えた。25℃で2時間混合物を攪拌し、水中で急冷した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮を行い、油性化合物を得た。このようにフラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,7:3(v/v)ヘキサン:EtOAc)で得られる粗生成物の精製により、無色の油として表題の混合物が得られた。
ステップ2:アルデヒド10
3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロパン−1−オール(1当量)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びトリフェニルホスフィン(1.2当量)を乾燥トルエン(10v)に吸収させた。0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.5当量)をこの混合物に加えた。混合物を室温まで加熱し、14〜18時間攪拌した。混合物を水中で急冷した。有機層を分離し、EtOAcで生成物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮を行い、粗い固形物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,3:7(v/v)ヘキサン:EtOAc)によってこのように得られた粗生成物の精製によって、表題の化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロパン−1−オール(1当量)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びトリフェニルホスフィン(1.2当量)を乾燥トルエン(10v)に吸収させた。0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.5当量)をこの混合物に加えた。混合物を室温まで加熱し、14〜18時間攪拌した。混合物を水中で急冷した。有機層を分離し、EtOAcで生成物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮を行い、粗い固形物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,3:7(v/v)ヘキサン:EtOAc)によってこのように得られた粗生成物の精製によって、表題の化合物が灰色がかった白色固体として得られた。
アルデヒド11:4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ2で代わりに3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ2で代わりに3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用した。
アルデヒド12:4−[2−(2−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−クロロ−4−メチルフェノ−ルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−クロロ−4−メチルフェノ−ルを使用した。
アルデヒド13:4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンズアルデヒド
ステップ1.:2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エタノ−ル
2,6−ジクロロフェニル酢酸メチルエステル(1当量)をTHF:水(10:0.1)(v/v)に取り込み、5〜10℃に冷却した。NaBH4をこの混合物に加え、混合物を4時間攪拌した。混合物を水中で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下において濃縮し表題の化合物が濃度の高い液体として得られた。
ステップ2:アルデヒド13
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ2で出発原料として代わりに2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エタノ−ルを使用した。
ステップ1.:2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エタノ−ル
2,6−ジクロロフェニル酢酸メチルエステル(1当量)をTHF:水(10:0.1)(v/v)に取り込み、5〜10℃に冷却した。NaBH4をこの混合物に加え、混合物を4時間攪拌した。混合物を水中で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下において濃縮し表題の化合物が濃度の高い液体として得られた。
ステップ2:アルデヒド13
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ2で出発原料として代わりに2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エタノ−ルを使用した。
アルデヒド14:4−[2−(4−ホルミル−フェノキシ)−エトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ2で出発原料として代わりに4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。
アルデヒド1に記載の手順と同様の手順で調製したが、ステップ2で出発原料として代わりに4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。
表2の環状アミンの構成要素は、以下のように合成された。
アミン1:6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
ステップ1:6−フルオロキノリン
4−フルオロアニリン(1当量)及びI2(0.1当量)のしっかりと攪拌した混合物へ、0.5時間内にグリセロール(1.5当量)中で、濃硫酸(3当量)を液滴により加え、ここでこの混合物の温度は65〜70℃へ上昇した。そして、混合物を10〜12時間135〜140℃まで熱し、暗褐色の混合物が形成された。この混合物を室温まで冷却し、冷却氷水中で急冷した。25〜30%のアンモニア溶液を加えることによって溶媒のpHを8〜9に調整した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下において濃縮し、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,8:2(v/v)ヘキサン:EtOAc)でこのように得られた粗生成物の精製により、濃紅な液体として表題の化合が得られた。
ステップ1:6−フルオロキノリン
4−フルオロアニリン(1当量)及びI2(0.1当量)のしっかりと攪拌した混合物へ、0.5時間内にグリセロール(1.5当量)中で、濃硫酸(3当量)を液滴により加え、ここでこの混合物の温度は65〜70℃へ上昇した。そして、混合物を10〜12時間135〜140℃まで熱し、暗褐色の混合物が形成された。この混合物を室温まで冷却し、冷却氷水中で急冷した。25〜30%のアンモニア溶液を加えることによって溶媒のpHを8〜9に調整した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下において濃縮し、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,8:2(v/v)ヘキサン:EtOAc)でこのように得られた粗生成物の精製により、濃紅な液体として表題の化合が得られた。
ステップ2:アミン1
周囲温度で、氷酢酸(3v)中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を徐々に6−フルオロキノリン溶液(1当量)に加えた。6時間攪拌した後、反応混合物を水中で急冷し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し真空下において濃縮し粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ法(SiO2,3:7ヘキサン:EtOAc)で目的とする生成物を精製し、淡黄色の液体として表題の化合物を得た。
周囲温度で、氷酢酸(3v)中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を徐々に6−フルオロキノリン溶液(1当量)に加えた。6時間攪拌した後、反応混合物を水中で急冷し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し真空下において濃縮し粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ法(SiO2,3:7ヘキサン:EtOAc)で目的とする生成物を精製し、淡黄色の液体として表題の化合物を得た。
アミン2:6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−クロロアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−クロロアニリンを使用した。
アミン3:7,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,3−ジクロロアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,3−ジクロロアニリンを使用した。
アミン4:8−メトキシ1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−メトキシアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−メトキシアニリンを使用した。
アミン5:7,8−ジジメチル1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,3−ジメチルアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,3−ジメチルアニリンを使用した。
アミン6:6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−メチルキノリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−メチルキノリンを使用した。
アミン7:8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−フルオロキノリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2−フルオロキノリンを使用した。
アミン8:6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−トリフルオロメチルアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−トリフルオロメチルアニリンを使用した。
アミン9:6,8−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,4−ジクロロアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに2,4−ジクロロアニリンを使用した。
アミン10:6−トリフルオロメトキシ1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−トリフルオロメトキシアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−トリフルオロメトキシアニリンを使用した。
アミン11:6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−ブロモアニリンを使用した。
アミン1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−ブロモアニリンを使用した。
アミン12:6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩
ステップ1.:6−ヒドロキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−ヒドロキシ1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1当量)、Boc無水物(1.2当量)及びトリエチルアミン(1.2当量)を混合し、加熱し、2時間還流した。混合物を水中で急冷し、EtOAcで生成物を抽出し、油として表題の化合物を得た。化合物は精製することなく次の反応に直接使用した。
6−ヒドロキシ1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1当量)、Boc無水物(1.2当量)及びトリエチルアミン(1.2当量)を混合し、加熱し、2時間還流した。混合物を水中で急冷し、EtOAcで生成物を抽出し、油として表題の化合物を得た。化合物は精製することなく次の反応に直接使用した。
ステップ2:6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(1当量)、メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(1当量)及び無水炭酸カリウムを混合し、DMF(5v)で混合し、混合物を80〜100℃まで加熱した。反応混合物を水中で急冷した。生成物をEtOAcで抽出した;有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、茶色の油状化合物を得た。
6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(1当量)、メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(1当量)及び無水炭酸カリウムを混合し、DMF(5v)で混合し、混合物を80〜100℃まで加熱した。反応混合物を水中で急冷した。生成物をEtOAcで抽出した;有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、茶色の油状化合物を得た。
ステップ3:アミン12
ジオキサン.HCl(10%,2v)を6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、混合物を0〜5℃で1時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し茶色の液体として表題の化合物を得た。
ジオキサン.HCl(10%,2v)を6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、混合物を0〜5℃で1時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し茶色の液体として表題の化合物を得た。
アミン13:6−(3−メトキシ−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩
ステップ1.:6−ヒドロキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アミン12のステップ1で説明した手順により調製した。
ステップ1.:6−ヒドロキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アミン12のステップ1で説明した手順により調製した。
ステップ2.:6−(3−メトキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ステップ1で得られた6−ヒドロキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)、1−ブロモ−3−メトキシ−プロパン(1.1当量)及び無水炭酸カリウム(1.5当量)をDMF(5v)中で混合し、70〜80℃で2〜5時間加熱した。混合物を水中で急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、油状物として表題の化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,3:7(v/v)::ヘキサン:EtOAc)でこの粗生成物を精製し、淡茶色の液体として表題の化合物を得た。
ステップ1で得られた6−ヒドロキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)、1−ブロモ−3−メトキシ−プロパン(1.1当量)及び無水炭酸カリウム(1.5当量)をDMF(5v)中で混合し、70〜80℃で2〜5時間加熱した。混合物を水中で急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、油状物として表題の化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ法(SiO2,3:7(v/v)::ヘキサン:EtOAc)でこの粗生成物を精製し、淡茶色の液体として表題の化合物を得た。
ステップ3.:アミン13
ジオキサン.HCl(10%,2v)を6−(3−メトキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、0〜5℃で1時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、茶色のシロップ状の液体として表題の化合物を得た
ジオキサン.HCl(10%,2v)を6−(3−メトキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、0〜5℃で1時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、茶色のシロップ状の液体として表題の化合物を得た
アミン14:3−メトキシメチル−ピペリジン塩酸塩
ステップ1.:3−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−Boc−3−ヒドロキシメチルピペリジン(1当量)、トリエチルアミン(2当量)をDCM(10v)に吸収させた。0℃で塩化メタンスルホニル(1.2当量)をこの混合物に加えた。2〜5時間10℃で混合物を攪拌した。反応混合物を水中で急冷した。有機層をブラインで分離洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し半固形物として表題の化合物を得た。
ステップ1.:3−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−Boc−3−ヒドロキシメチルピペリジン(1当量)、トリエチルアミン(2当量)をDCM(10v)に吸収させた。0℃で塩化メタンスルホニル(1.2当量)をこの混合物に加えた。2〜5時間10℃で混合物を攪拌した。反応混合物を水中で急冷した。有機層をブラインで分離洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し半固形物として表題の化合物を得た。
ステップ2.:3−メトキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ナトリウム金属(3当量)を乾燥メタノール(10v)で溶解し、3−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)を10℃でこの攪拌した溶液に加えた。混合物を3時間還流した。混合物を水中で急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、液体として表題の化合物を得た。
ナトリウム金属(3当量)を乾燥メタノール(10v)で溶解し、3−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)を10℃でこの攪拌した溶液に加えた。混合物を3時間還流した。混合物を水中で急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、液体として表題の化合物を得た。
ステップ3.:アミン14
ジオキサン.HCl(10%)を3−メトキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、0〜5℃で1時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、黄色の固形物として表題の化合物を得た。
ジオキサン.HCl(10%)を3−メトキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、0〜5℃で1時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、黄色の固形物として表題の化合物を得た。
アミン15:3−メトキシ−ピペリジン塩酸塩
ステップ1:3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−Boc−3−ヒドロキシピペリジン(1当量)をTHF(5v)で溶解し、これに水酸化ナトリウム(50%,2.2当量)を0℃で加えた。1時間混合物を攪拌し、メチルヨウ化物(1.2当量)を加えた。2〜6時間混合物を攪拌し水で希釈した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、粘性のある液体として表題の化合物を得た。
ステップ2:アミン15
アミン14のステップ3で記載の手順と同様の手順により調製したが、出発原料として代わりに3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。
ステップ1:3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−Boc−3−ヒドロキシピペリジン(1当量)をTHF(5v)で溶解し、これに水酸化ナトリウム(50%,2.2当量)を0℃で加えた。1時間混合物を攪拌し、メチルヨウ化物(1.2当量)を加えた。2〜6時間混合物を攪拌し水で希釈した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、粘性のある液体として表題の化合物を得た。
ステップ2:アミン15
アミン14のステップ3で記載の手順と同様の手順により調製したが、出発原料として代わりに3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。
アミン16:4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン塩酸塩
ステップ1:4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(1当量)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.3当量)及び水酸化ナトリウム(1.2当量)をトルエン中に溶解し、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル(1.8当量)をこの混合物に加えた。4時間混合物を還流させた。混合物を水中で急冷し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮し、灰色の固形物として表題の化合物を得た。
ステップ1:4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(1当量)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.3当量)及び水酸化ナトリウム(1.2当量)をトルエン中に溶解し、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル(1.8当量)をこの混合物に加えた。4時間混合物を還流させた。混合物を水中で急冷し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮し、灰色の固形物として表題の化合物を得た。
ステップ2:4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)を乾燥THF(5v)中で溶解し、これにLiALH4(1.2当量)を0〜5℃で加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を飽和アンモニウム塩化物溶液中で急冷した。生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、液体として表題の化合物を得た。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)を乾燥THF(5v)中で溶解し、これにLiALH4(1.2当量)を0〜5℃で加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を飽和アンモニウム塩化物溶液中で急冷した。生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、液体として表題の化合物を得た。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ステップ3:4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)をDMF(5v)で溶解し、5〜10℃でこの混合物に水素化ナトリウム(50%,2.2当量)を加え、続いてヨウ化メチル(1.2当量)を加えた。25℃で2時間混合物を攪拌し、水中で急冷した。生成物をEtOAcで抽出し。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、表題の化合物が粘性のある液体として得られた。
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)をDMF(5v)で溶解し、5〜10℃でこの混合物に水素化ナトリウム(50%,2.2当量)を加え、続いてヨウ化メチル(1.2当量)を加えた。25℃で2時間混合物を攪拌し、水中で急冷した。生成物をEtOAcで抽出し。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、表題の化合物が粘性のある液体として得られた。
ステップ4:アミン16
アミン14のステップ3で記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。
アミン14のステップ3で記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。
アミン17:6−tert−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
アミン1で記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−tert−ブチルアニリンを使用した。
アミン1で記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりに4−tert−ブチルアニリンを使用した。
HPLCの条件
HPLCカラム:ODS−(150x4.6)4u、C−18
移動相:0.05%TFA 緩衝液:ACN(勾配)
流速:1.0mL/min
波長:UV220nm
HPLCカラム:ODS−(150x4.6)4u、C−18
移動相:0.05%TFA 緩衝液:ACN(勾配)
流速:1.0mL/min
波長:UV220nm
実施例1
2−アミノメチル−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−3−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロパン−1−オンの調製
2−アミノメチル−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−3−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロパン−1−オンの調製
ステップ1:3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリルの調製
DMF[5v]中のシアノ酢酸溶液[1当量]に対して、HOBT[1.3当量]を加えた。この反応混合物に対して、EDAC.HCl[1.2当量]、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[1当量]及びジイソプロピルエチルアミン[3当量]を0〜5℃の窒素存在下で加えた。得られた反応混合物を25℃で14〜18時間攪拌した。混合物を水中で急冷した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下において濃縮し淡黄色の液体を得た。粗生成物の精製はこのようなカラムクロマトグラフィ法(SiO2,ヘキサン1:10(v/v)EtOAc:ヘキサン)によって得られ、粘性のある固形物が得られた。表題の化合物はスペクトル解析によって特定された。ESI−MS200.8(M+H)+
DMF[5v]中のシアノ酢酸溶液[1当量]に対して、HOBT[1.3当量]を加えた。この反応混合物に対して、EDAC.HCl[1.2当量]、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[1当量]及びジイソプロピルエチルアミン[3当量]を0〜5℃の窒素存在下で加えた。得られた反応混合物を25℃で14〜18時間攪拌した。混合物を水中で急冷した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し真空下において濃縮し淡黄色の液体を得た。粗生成物の精製はこのようなカラムクロマトグラフィ法(SiO2,ヘキサン1:10(v/v)EtOAc:ヘキサン)によって得られ、粘性のある固形物が得られた。表題の化合物はスペクトル解析によって特定された。ESI−MS200.8(M+H)+
ステップ2:2−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−3−(4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−アクリロニトリル
ステップ1から得られた4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド[1当量]及び3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル[1当量]を、トルエンに溶解した。この溶液に対して、ピペリジンを数滴加えた。Dean−Stark装置を反応アセンブリに取り付けた。得られた淡黄色の溶液を加熱し、5時間還流し揮発性物質を真空下において除去した。得られた半固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。表題の化合物が単黄色固体として単離された。この化合物をスペクトル解析によって特定した。ESI−MS453(M+H)+
ステップ1から得られた4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド[1当量]及び3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル[1当量]を、トルエンに溶解した。この溶液に対して、ピペリジンを数滴加えた。Dean−Stark装置を反応アセンブリに取り付けた。得られた淡黄色の溶液を加熱し、5時間還流し揮発性物質を真空下において除去した。得られた半固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。表題の化合物が単黄色固体として単離された。この化合物をスペクトル解析によって特定した。ESI−MS453(M+H)+
ステップ3:3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピオニトリルの調製
ステップ2から得られた2−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−3−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−アクリロニトリル[1当量]を10:1(v/v)THF:水に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム[6当量]を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2〜4時間攪拌した。反応混合物を水中で急冷した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下において濃縮し、無色の油状化合物を得ることができた。スペクトル解析によって表題の化合物を特定した。ESI−MS455(M+H)+
ステップ2から得られた2−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−3−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−アクリロニトリル[1当量]を10:1(v/v)THF:水に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム[6当量]を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2〜4時間攪拌した。反応混合物を水中で急冷した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下において濃縮し、無色の油状化合物を得ることができた。スペクトル解析によって表題の化合物を特定した。ESI−MS455(M+H)+
ステップ4:2−アミノメチル−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−3−{4−[2−(2,5−ジメチルフェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロパン−1−オン
この化合物は方法−Aに記載した一般的な方法を用いて調製された。ステップ3から得られた3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピオニトリル[1当量]の溶液及びメタノール中の塩化コバルト(II)六水和物[2当量]に対して、水素化ホウ素ナトリウム[1当量]を0℃で分けて加えた。混合物を0℃で3時間攪拌した。この混合物を水中で急冷し;ジクロロメタンで水層を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下において濃縮し粘性のある液体を得ることができた。粗生成物の精製はカラムクロマトグラフィ法(酸化アルミニウム塩基性型1:10(v/v)::クロロホルム:メタノール)によって得られた。表題の化合物は粘性のある液体として単離され、スペクトル解析によって特定された。ESI−MS459(M+H)+HPLCtRet;17.07分
この化合物は方法−Aに記載した一般的な方法を用いて調製された。ステップ3から得られた3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピオニトリル[1当量]の溶液及びメタノール中の塩化コバルト(II)六水和物[2当量]に対して、水素化ホウ素ナトリウム[1当量]を0℃で分けて加えた。混合物を0℃で3時間攪拌した。この混合物を水中で急冷し;ジクロロメタンで水層を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下において濃縮し粘性のある液体を得ることができた。粗生成物の精製はカラムクロマトグラフィ法(酸化アルミニウム塩基性型1:10(v/v)::クロロホルム:メタノール)によって得られた。表題の化合物は粘性のある液体として単離され、スペクトル解析によって特定された。ESI−MS459(M+H)+HPLCtRet;17.07分
以下の化合物(実施例2−24)は、方法−Aで上記した一般的な方法に従って実施例1のように適切な箇所において調製された。
実施例2:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例2:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、出発原料として代わりにアルデヒド2及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+=513.1;HPLCtRet;17.27分
実施例3:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用した。表題の化合物を粘性のある液体として得た。ESI−MS:M+:513.0;HPLCtRet;17.06分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用した。表題の化合物を粘性のある液体として得た。ESI−MS:M+:513.0;HPLCtRet;17.06分
実施例4:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンを使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:515.0;HPLCtRet;17.06分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンを使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:515.0;HPLCtRet;17.06分
実施例5:3−アミノ−1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン2を使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:548.70;HPLCtRet:17.91分
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン2を使用した。表題の化合物が粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:548.70;HPLCtRet:17.91分
実施例6:
3−アミノ−1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン11を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:593.0;HPLCtRet:18.01分
3−アミノ−1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン11を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:593.0;HPLCtRet:18.01分
実施例7:
3−アミノ−1−(7,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン3を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:582.8;HPLCtRet:18.08分
3−アミノ−1−(7,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン3を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:582.8;HPLCtRet:18.08分
実施例8:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン4を用いた。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:543.0;HPLCtRet:17.46分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン4を用いた。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:543.0;HPLCtRet:17.46分
実施例9:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(7,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン5を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:541.0;HPLCtRet:18.16分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(7,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン5を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:541.0;HPLCtRet:18.16分
実施例10:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン6を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:527.0;HPLCtRet:17.72分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン6を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:527.0;HPLCtRet:17.72分
実施例11:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン7を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:531.0;HPLCtRet:17.12分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン7を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:531.0;HPLCtRet:17.12分
実施例12:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びピペリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:465.1;HPLCtRet:16.25分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びピペリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:465.1;HPLCtRet:16.25分
実施例13:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メトキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:544;HPLCtRet:17.09分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メトキシ3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:544;HPLCtRet:17.09分
実施例14:
3−アミノ−1−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン9を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:582.8;HPLCtRet:18.35分
3−アミノ−1−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン9を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:582.8;HPLCtRet:18.35分
実施例15:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン8を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:580.9;HPLCtRet:18.34分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン8を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:580.9;HPLCtRet:18.34分
実施例15A:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例15(1当量)を10℃で4M ジオキサン.HCl中に溶解した。混合物を同温度で20分間攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、表題の化合物が粘性のある固形物として得られた。ESI−MS:M+:581;HPLCtRet:18.51分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例15(1当量)を10℃で4M ジオキサン.HCl中に溶解した。混合物を同温度で20分間攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、表題の化合物が粘性のある固形物として得られた。ESI−MS:M+:581;HPLCtRet:18.51分
実施例15B:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンヘミフマル酸
実施例15(1当量)をエタノ−ル(5v)に溶解し、これにフマル酸(1当量)を加え、周囲温度で3時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し表題の化合物が白色の粘性のある固体として得られた。ESI−MS:M+:581;HPLCtRet:18.80分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンヘミフマル酸
実施例15(1当量)をエタノ−ル(5v)に溶解し、これにフマル酸(1当量)を加え、周囲温度で3時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し表題の化合物が白色の粘性のある固体として得られた。ESI−MS:M+:581;HPLCtRet:18.80分
実施例16:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン6を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:527.0;HPLCtRet:17.19分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン6を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:527.0;HPLCtRet:17.19分
実施例17:
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:574.7;HPLCtRet:16.24分
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:574.7;HPLCtRet:16.24分
実施例18:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び4−メチルピペリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:479;HPLCtRet:16.85分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び4−メチルピペリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:479;HPLCtRet:16.85分
実施例19:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:544;HPLCtRet:15.50分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及び2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:544;HPLCtRet:15.50分
実施例20:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン1を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:532.6;HPLCtRet:17.45分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン1を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:532.6;HPLCtRet:17.45分
実施例21:3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン16を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:539.1;HPLCtRet:15.75分
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン16を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:539.1;HPLCtRet:15.75分
実施例22:
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びN−メチルピペラジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:480;HPLCtRet:13.10分
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びN−メチルピペラジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:480;HPLCtRet:13.10分
実施例23:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びピロリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:450.9;HPLCtRet:15.80分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びピロリジンを使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:450.9;HPLCtRet:15.80分
実施例24:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン13を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:601;HPLCtRet:17.87分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン13を使用した。表題の化合物は粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:601;HPLCtRet:17.87分
実施例25:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩
ステップ1.:2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピオニトリル
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びモルホリンを使用した。
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩
ステップ1.:2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピオニトリル
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びモルホリンを使用した。
ステップ2.:(2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この化合物は上方の方法−Bに記載される一般的な方法に従って調製した。
ステップ1から得られた2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピオニトリル(1当量)をメタノール(15m1)に溶解し、これに、ラネーニッケル、Boc無水物(1.2当量)及びトリエチルアミン(1.5当量)を加えた。反応混合物を60psiの水素雰囲気下で6時間、Parr装置を用いて水素化した。混合物をハイフロを通して濾過した。ハイフロベッドはメタノールで洗浄した。有機溶媒を真空下において濃縮し液体として表題の化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,6:4(v/v)ヘキサン:EtOAc)によって精製し表題の化合物が粘性のある液体として得られた。
この化合物は上方の方法−Bに記載される一般的な方法に従って調製した。
ステップ1から得られた2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピオニトリル(1当量)をメタノール(15m1)に溶解し、これに、ラネーニッケル、Boc無水物(1.2当量)及びトリエチルアミン(1.5当量)を加えた。反応混合物を60psiの水素雰囲気下で6時間、Parr装置を用いて水素化した。混合物をハイフロを通して濾過した。ハイフロベッドはメタノールで洗浄した。有機溶媒を真空下において濃縮し液体として表題の化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,6:4(v/v)ヘキサン:EtOAc)によって精製し表題の化合物が粘性のある液体として得られた。
ステップ3.:3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩
0〜5℃でジオキサン.HCl(10%,2v)を(2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、同温度で1時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、表題の化合物を吸湿性固体として得た。ESI−MS:M+:466.61;HPLCtRet:15.31分
0〜5℃でジオキサン.HCl(10%,2v)を(2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1当量)へ加え、同温度で1時間混合物を攪拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、表題の化合物を吸湿性固体として得た。ESI−MS:M+:466.61;HPLCtRet:15.31分
以下の化合物(実施例26〜48)は、実施例25のように適切な箇所で上方の方法−Bに記載される一般的な方法に従って調製した。
実施例26:
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン14を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:508.6;HPLCtRet:16.60分
実施例26:
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン14を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:508.6;HPLCtRet:16.60分
実施例27:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン10を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:596.7;HPLCtRet:18.75分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン10を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:596.7;HPLCtRet:18.75分
実施例28:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン12を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:611;HPLCtRet:18.56分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン12を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:611;HPLCtRet:18.56分
実施例29:
D−(2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びD−プロリンメチルエステルを使用した。表題の化合物はジアステレオマーの混合物として得られ、特性としては吸湿性固体であった。ESI−MS:M+:509;HPLCtRet:16.32&16.47分
D−(2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びD−プロリンメチルエステルを使用した。表題の化合物はジアステレオマーの混合物として得られ、特性としては吸湿性固体であった。ESI−MS:M+:509;HPLCtRet:16.32&16.47分
実施例30:
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン15を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:495.7;HPLCtRet:16.22分
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド2及びアミン15を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:495.7;HPLCtRet:16.22分
実施例31:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:567;HPLCtRet:17.77分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:567;HPLCtRet:17.77分
実施例31A:
実施例31で説明した手順により合成された3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩をHPLCによって精製にかけ、この時、キラル固定相Regis(R,R) Whelk−01 column、10/100FEC[250*4.6mm]、5u、1.5ml/min、移動相(90:10)N−ヘキサン:エタノール中0.1%TEAを用いて40分以上行い、非極性の異性体が得られた。ESI−MS:M+566.93,HPLC Chiral Regis Whelk column tRet:32.32分.
実施例31で説明した手順により合成された3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩をHPLCによって精製にかけ、この時、キラル固定相Regis(R,R) Whelk−01 column、10/100FEC[250*4.6mm]、5u、1.5ml/min、移動相(90:10)N−ヘキサン:エタノール中0.1%TEAを用いて40分以上行い、非極性の異性体が得られた。ESI−MS:M+566.93,HPLC Chiral Regis Whelk column tRet:32.32分.
実施例31B:
実施例31で説明した手順により合成された3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩をHPLCによって精製にかけ、この時、キラル固定相Regis(R,R) Whelk−01 column、10/100FEC[250*4.6mm]、5u、1.5ml/min、移動相(90:10)N−ヘキサン:エタノール中0.1%TEAを用いて40分以上行い、極性のある異性体が得られた。ESI−MS:M+566.90,HPLC Chiral Regis Whelk column tRet:20.40分
実施例31で説明した手順により合成された3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩をHPLCによって精製にかけ、この時、キラル固定相Regis(R,R) Whelk−01 column、10/100FEC[250*4.6mm]、5u、1.5ml/min、移動相(90:10)N−ヘキサン:エタノール中0.1%TEAを用いて40分以上行い、極性のある異性体が得られた。ESI−MS:M+566.90,HPLC Chiral Regis Whelk column tRet:20.40分
実施例32:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及びアミン10を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:582.6;HPLCtRet:18.12分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及びアミン10を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:582.6;HPLCtRet:18.12分
実施例33:
3−アミノ−2−{4−[2−(2−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド12及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:547;HPLCtRet:17.97分
3−アミノ−2−{4−[2−(2−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド12及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:547;HPLCtRet:17.97分
実施例34:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド4及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:534.6;HPLCtRet:17.05分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド4及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:534.6;HPLCtRet:17.05分
実施例35:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド4及びアミン1を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:484.7;HPLCtRet:16.09分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド4及びアミン1を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:484.7;HPLCtRet:16.09分
実施例36:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:534.7;HPLCtRet:17.08分.
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及びアミン8を使用した。表題の化合物は吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:534.7;HPLCtRet:17.08分.
実施例37:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド6及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:517;HPLCtRet:17.42分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド6及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:517;HPLCtRet:17.42分
実施例38:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド6及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:567;HPLCtRet:18.37分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド6及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:567;HPLCtRet:18.37分
実施例39:
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド7及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:501;HPLCtRet:16.48分
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド7及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:501;HPLCtRet:16.48分
実施例40:
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド7及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:551.3;HPLCtRet:18.74分
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド7及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:551.3;HPLCtRet:18.74分
実施例41:
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及びアミン8を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:582;HPLCtRet:17.84分
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及びアミン8を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:582;HPLCtRet:17.84分
実施例42:
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及びピペリジンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:466;HPLCtRet:15.53分.
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及びピペリジンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:466;HPLCtRet:15.53分.
実施例43:
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:514;HPLCtRet:16.69分
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:514;HPLCtRet:16.69分
実施例44:
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:533.3;HPLCtRet:16.79分
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド8及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:533.3;HPLCtRet:16.79分
実施例45:
2−アミノメチル−3−{4−[3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロポキシ]−フェニル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド9及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:527;HPLCtRet:18.10分
2−アミノメチル−3−{4−[3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロポキシ]−フェニル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド9及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:527;HPLCtRet:18.10分
実施例46:
3−アミノ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド10及びアミン1を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:507;HPLCtRet:16.55分
3−アミノ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド10及びアミン1を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:507;HPLCtRet:16.55分
実施例47:
3−アミノ−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド10及びアミン8を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:557;HPLCtRet:17.54分
3−アミノ−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド10及びアミン8を使用した。表題の化合物は、粘性のある液体として得られた。ESI−MS:M+:557;HPLCtRet:17.54分
実施例48:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド11及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:543;HPLCtRet:16.93分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド11及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:543;HPLCtRet:16.93分
実施例49:
1−(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピル)−3−フェニル−尿素
1−(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピル)−3−フェニル−尿素
ステップ−1:3−アミノ−1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例5に記載の手順と同様の手順で調製した。
実施例5に記載の手順と同様の手順で調製した。
ステップ−2:
3−アミノ−1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン(1当量)、フェニルイソシアネート(1当量)及びトリチルアミン(1.2当量)をジクロロメタンに取り込んだ。室温で6時間混合物を攪拌した。混合物を水中で急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮し、茶色の粘性のある固体を得た。ESI−MS.(M+23)690,HPLCtRet:25.80分
3−アミノ−1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン(1当量)、フェニルイソシアネート(1当量)及びトリチルアミン(1.2当量)をジクロロメタンに取り込んだ。室温で6時間混合物を攪拌した。混合物を水中で急冷し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過及び真空下において濃縮し、茶色の粘性のある固体を得た。ESI−MS.(M+23)690,HPLCtRet:25.80分
実施例50:
[2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−3−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ステップ1:3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンを実施例15に記載の手順と同様の手順で調製した。
[2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−3−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ステップ1:3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンを実施例15に記載の手順と同様の手順で調製した。
ステップ2:
ステップ1から得られた3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン(1当量)、Boc無水物(1.1当量)、トリエチルアミン(1.3当量)をDCM(5v)中で混合し、25℃で3時間攪拌した。混合物を水で希釈した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、粘性のある液体を得た。ESI−MS.(M+23)704.7HPLCtRet:27.09分
ステップ1から得られた3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン(1当量)、Boc無水物(1.1当量)、トリエチルアミン(1.3当量)をDCM(5v)中で混合し、25℃で3時間攪拌した。混合物を水で希釈した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過及び真空下において濃縮し、粘性のある液体を得た。ESI−MS.(M+23)704.7HPLCtRet:27.09分
実施例51:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド13及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:551.4;HPLCtRet:13.44分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド13及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:551.4;HPLCtRet:13.44分
実施例52:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド13及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:500.7;HPLCtRet:11.99分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド13及びアミン1を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:M+:500.7;HPLCtRet:11.99分
実施例53:
3−アミノ−1−(6−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及びアミン17を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M+H)+:556.82;HPLCtRet:18.86分
3−アミノ−1−(6−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及びアミン17を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M+H)+:556.82;HPLCtRet:18.86分
実施例54:
3−アミノ−2−{4−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド14及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:505.6;HPLCtRet:12.03分
3−アミノ−2−{4−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド14及びアミン8を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:505.6;HPLCtRet:12.03分
実施例55:
3−アミノ−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及び3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:551.7;HPLCtRet:16.098分
3−アミノ−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン
実施例1に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及び3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:551.7;HPLCtRet:16.098分
実施例56:
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2,3−ジヒドロ−インド−ル−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及び2,3−ジヒドロ−1H−インド−ルを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M+H)+:487.7HPLCtRet:16.75分
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2,3−ジヒドロ−インド−ル−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド3及び2,3−ジヒドロ−1H−インド−ルを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M+H)+:487.7HPLCtRet:16.75分
実施例57:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及びアミン12を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M+H)+:550.7;HPLCtRet:17.273分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及びアミン12を使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M+H)+:550.7;HPLCtRet:17.273分
実施例58:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及びピペリジンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:418.90;HPLCtRet:15.036分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及びピペリジンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:418.90;HPLCtRet:15.036分
実施例59:
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:467;HPLCtRet:16.011分
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩
実施例25に記載の手順と同様の手順で調製したが、代わりにアルデヒド5及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを使用した。表題の化合物は、吸湿性固体として得られた。ESI−MS:(M)+:467;HPLCtRet:16.011分
生物学的データ:
インビトロでのレニン阻害アッセイ
このインビトロでの酵素によるアッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレート(Nunc)において変性レニン阻害剤スクリーニングアッセイプロトコル(Cayman, cat no:10006270)を使用して行った。この反応系は、総反応系100μl中に、50mM Tris−HCl、pH=8.0及び100mMの塩化ナトリウムを含むアッセイ緩衝液、ヒト組み換えレニン(1:20の割合で希釈し、一定の活性を有するもの)、合成レニン基質(9.5μM)及びDMSO中の異なる濃度のレニン阻害剤を含んだ。培養混合物全体は37℃で30分間培養され、335〜345nmの励起波長及び485〜510nmの発光波長を用いて動態モードで蛍光発光を読んだ。酵素阻害はレニン活性の阻害割合によって決定した。
インビトロでのレニン阻害アッセイ
このインビトロでの酵素によるアッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレート(Nunc)において変性レニン阻害剤スクリーニングアッセイプロトコル(Cayman, cat no:10006270)を使用して行った。この反応系は、総反応系100μl中に、50mM Tris−HCl、pH=8.0及び100mMの塩化ナトリウムを含むアッセイ緩衝液、ヒト組み換えレニン(1:20の割合で希釈し、一定の活性を有するもの)、合成レニン基質(9.5μM)及びDMSO中の異なる濃度のレニン阻害剤を含んだ。培養混合物全体は37℃で30分間培養され、335〜345nmの励起波長及び485〜510nmの発光波長を用いて動態モードで蛍光発光を読んだ。酵素阻害はレニン活性の阻害割合によって決定した。
以下の表は、選択化合物1μM及び0.1μMでのレニン阻害を示している。
以下の表は、レニン阻害のために選択された化合物の測定されたIC50のヒト血漿中におけるレベルを示している。
Claims (14)
- 以下の式(1)
mは、1〜4から選択される整数であり;
Zは、単結合または−CH2−のいずれかを示し;
X及びYは、−CH2−、O及びS(O)pを含んでなる群からそれぞれ独立して選択され;
pは、複数存在する場合には独立して、0、1または2であり;
Aは、任意に置換されたアリール、またはO、S及びNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環であり;
Qは、炭素または窒素原子を示し;
Bは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1または複数の更なるヘテロ原子を任意に含むか、或いは、−SO−または−SO2−基を含んでもよい、飽和、不飽和または部分的に不飽和の単式複素環または縮合複素環であって、ここで、上記に定義される複素環が1または複数の窒素原子を含む場合、該窒素原子はC1−C8アルキル基、C1−C8アルカノイル基、アリール基または複素環基から選択される任意に置換された基で任意に置換されており、Bが縮合環を示す場合、該環系は好ましくは9〜16員の複素環基を含み;
R1は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたC1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基を各々の場合に示し;
Sは0〜3の整数を示し;
R2及びR3は、同じかまたは異なってもよく、そして水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C(O)Rb基、C(O)NRcRd基を含んでなる群から独立して選択され;
Rbは、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基を含んでなる群から選択され;
Rc及びRdは、水素、任意に置換されたC1−C6アルキル基、非置換または置換のアリール基を含んでなる群から独立して選択される)
で示される化合物。 - 前記式中のAにおける置換基が、OH、CN,ハロゲン、N3、NO2、COOH、OCF2H、CF3、C(1-6)アルキル、C(2-6)アルケニル、C(1-6)アルコキシ、C(O)C1−C6アルキル、S(O)pC(1-6)アルキルまたは(CH2)1-2Oアルキル基を独立して示す1、2、3または4つの置換基から選択される、請求項1記載の化合物。
- 前記式中の複素環Bにおける置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、シアノ、またはハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニルアミノ、C1−C8−アルキルカルボニルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−C8−アルキルアミノ、アリール−C0−C4−アルキル、アリールオキシ−C0−C4−アルキル、アリール−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−C4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C0−C4−アルキル、ヘテロシクリル−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ若しくはヘテロシクリルオキシ−C0−C4−アルキル−C1−C8−アルコキシ基から選択される任意に置換された基、から選択される、請求項1記載の化合物。
- 前記式中のAで示される基が、任意に置換されたフェニル基、ベンジル基、ピぺリジニル基から選択される、請求項1記載の化合物。
- 前記式中のBで示される基が、任意に置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、インドリン及びインドール環またはこれらの好適な誘導体を形成している、請求項1記載の化合物。
- 3−アミノ−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H―キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H―キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(7,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H―キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(7,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンヘミフマル酸;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(4−メチル−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(3−メトキシ−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{4−[3−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−プロポキシ]−フェニル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[3−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−プロポキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−プロピル)−3−フェニル−尿素;
[2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−3−オキソ−3−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−1−(6−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
[1−(3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロピオニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩から選択される、請求項1記載の化合物。 - 3−アミノ−2−{4−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
1−(3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
3−アミノ−2−{4−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
2−アミノメチル−3−{6−[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−1−(3−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
(R)−2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩;
(S)−2−アミノメチル−3−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチル−フェノキシ)−エトキシ]−フェニル}−1−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン塩酸塩から選択される、請求項1記載の化合物。 - 適当な医薬組成物に適当に処方される、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- レニン阻害剤として適する、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- レニン酵素が病態生理学的な機能を有する疾患の治療に適した医薬組成物の調製に用いられる前記式(I)で示される化合物の、使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載のレニン阻害剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物を含む高血圧の治療のための、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物で治療する高血圧及び関連疾患の、治療方法。
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