DE60033060T2 - Lineare oder zyklische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Lineare oder zyklische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue lineare oder cyclische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von Krankheiten oder pathologischen Zuständen, bei denen eine endotheliale Dysfunktion für einen pathogenen und/oder erschwerenden Mechanismus bekannt ist. Diese pathologischen Zustände sind: Atherosklerose, das Vorhandensein von Gefäßrisikofaktoren (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), unterschiedliche klinische Formen von myokardischer oder peripherer Ischämie, Herzinsuffizienz und unterschiedliche Formen der arteriellen Lungenhypertension. Diese Verbindungen sind weiterhin nützlich für die Behandlung von Patienten, welche einer Herztransplantation oder einer Gefäßrepermeabilisierung, wie eines Bypass, einer Thrombolyse oder einer arteriellen Gefäßerweiterung mit oder ohne Stent unterzogen worden sind.
  • Eine Verringerung der Verfügbarkeit der Gefäße an Stickstoffmonoxid (NO) stellt einen Hauptmechanismus der endothelialen Dysfunktion dar, den man bei den oben genannten Krankheiten und pathologischen Zuständen findet, und erklärt ihre pathogene Rolle (Cardiovasc. Res., 43, 1999, 572; Coronary. Art. Dis., 10, 1999, 277; Coronary. Art. Dis., 10, 1999, 301; Coronary Art. Dis., 10, 1999, 287; Coronary. Art. Dis., 10, 1999, 295).
  • In der Tat kann bei diesen pathologischen Zuständen die endotheliale Dysfunktion zu zwei Hauptmechanismen führen: 1) Einer Insuffizienz der NO-Produktion, die mit einer Inhibierung der endothelialen NO-Synthase durch endogene Inhibitoren, wie ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin) verknüpft ist und deren Plasmakonzentration bei Patienten ansteigt, welche Gefäßrisikofaktoren aufweisen, verknüpft ist (Cardiovasc. Res., 43 1999, 542; Hypertension, 29, 1997, 242; Circulation, 95 1997, 2068), 2) einer Inaktivierung von NO durch das Superoxidanion (O2 –), dessen Produktion bei diesen pathologischen Zuständen erhöht ist (Cardiovasc. Res., 43, 1999, 562; Eur. J. Biochem., 245, 1997, 541; J. Clin. Invest., 91, 1993, 2546).
  • NO übt bei normalen Bedingungen die folgenden Hauptwirkungen aus:
    1) Die Steuerung der arteriellen Gefäßmotorik durch seine gefäßerweiternde Wirkung (N Engl. J. Med., 329 1993, 2002; Nature, 288, 1980, 373), 2) die Einschränkung der Haftung und der Aggregation von Blutplättchen (Trends Pharmacol. Sci., 12, 1991, 87), 3) die Steuerung der Haftung von Leukozyten und Monozyten an endothelialen Zellen (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 1991, 4651), 4) die Inhibierung der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen (Cardiovasc. Res., 43, 1999, 580, Circulation, 87, 1993, V51). Dies erläutert, daß ein NO-Defizit im Bereich der Arterienwandung pathologische Phänomene begünstigt, wie die Gefäßverengung, Thrombosen, die Lipidakkumulation und die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen.
  • in vitro-Untersuchungen haben es ermöglicht zu zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung es ermöglichen, die endotheliale Dysfunktion und die Verringerung der Gefäßverfügbarkeit an NO, welche durch Tests induziert worden ist, bei denen die beiden bereits genannten physiopathologischen Mechanismen eine Rolle spielen: Inhibierung der endothelialen NO-Synthase und oxidativer Stress durch O2 –- Produktion, einzuschränken.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neben der Tatsache, daß sie neu sind, aufgrund ihrer spezifischen pharmakologischen Wirkung, die dazu geeignet ist, die Entwicklung der endothelialen Dysfunktion einzuschränken, nützlich zur Vorbeugung der Entwicklung, der Ausbreitung und der Komplikationen von atherosklerösen Schädigungen insbesondere bei Patienten, die einen Gefäßrisikofaktor aufweisen (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), zur Behandlung von unterschiedlichen klinischen Formen der myokardischen oder peripheren Ischämie, von Herzinsuffizienz, von unterschiedlichen Formen der arteriellen Lungenhypertension. Diese Verbindungen sind weiterhin nützlich zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen (Krämpfe, Thrombosen, Restenose, beschleunigte Atherosklerose) bei Patienten, die einer Bypass-Operation unterzogen worden sind, einer Gefäßerweiterung mit oder ohne Stent oder anderen Formen der Gefäßrepermeabilisierung sowie einer Herztransplantation.
  • Verbindungen mit ähnlicher Struktur wurden bereits in der Literatur beschrieben. Dies trifft insbesondere auf die Patentanmeldungen FR 2 303 541 , FR 2 196 809 , EP 811 622 , WO 94/13659, WO 97/28157 und WO 92/00282 zu, welche Verbindungen beanspruchen, die insbesondere einen cyclischen Harnstoff aufweisen und welche Verbindungen nützlich sind bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Depressionen oder Psychosen und/oder kardiovaskulären Erkrankungen. In gleicher Weise beschreibt das Patent FR 2 338 940 Derivate, die insbesondere eine 1-{1-[2-Hydroxy-3-(aryloxy)-propyl]-4-piperidyl}-3-aryl-imidazolidin-2-on-Gruppe aufweisen, und beansprucht sie wegen ihrer Nützlichkeit bei der Behandlung der Gefäßhypertension. Schließlich be schreibt das Patent EP 0 526 342 neue (Isochinolin-5-yl)-sulfonamide, welche bei der Behandlung von myokardischer Ischämie nützlich sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich deutlich von diesem Stand der Technik sowohl im Hinblick auf ihre chemische Struktur als auch im Hinblick auf ihre spezifische pharmakologische Wirkung, nämlich des endothelialen Schutzes.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    V eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet,
    M eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette bedeutet,
    A und E jeweils ein Stickstoffatom oder eine Gruppe CH bedeuten, wobei mindestens eine der beiden Gruppen A oder E ein Stickstoffatom bedeutet,
    W eine Gruppe der Formel (ii) bedeutet:
    Figure 00030002
    X eine Carbonylgruppe bedeutet,
    G2 eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe bedeutet,
    G3 – eine geradkettige (C2-C3)-Alkylenkette darstellt, wenn G2 eine Bindung bedeutet,
    – oder eine geradkettige (C1-C2)-Alkylenkette darstellt, wenn G2 eine Methylengruppe bedeutet,
    wobei die Alkylenkette in jedem der Fälle gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist,
    T eine Phenylgruppe darstellt, die mit dem Ring, an den sie gebunden ist, kondensiert ist,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    R2a, R2b, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe bedeuten, ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-alkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkoxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonatgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylsulfonatgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonylgruppen, oder R2a + R2b, die, wenn sie in benachbarten Positionen stehen, eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, 1,3-Propylendioxy und Ethylen, welches gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Cyano, Hydroxymethyl, geradkettigem oder verweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl substituiert ist, und
    Y eine Aryloxygruppe, Heteroaryloxygruppe oder Heteroaryl-B-gruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus den Definitionen von R2a substituiert ist,
    deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    mit der Maßgabe, dass man unter einer:
    • – Arylgruppe eine Gruppe versteht, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und Benzocyclobutyl,
    • – Heteroaryloxygruppe ein monocyclisches aromatisches oder bicyclisches System versteht, das an ein Sauerstoffatom gebunden ist, welches System 5 bis 12 Kettenglieder aufweist und ein oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, und bei dem einer der Ringe im Fall eines bicyclischen Systems einen aromatischen Charakter besitzt, während der andere aromatisch oder teilweise hydriert sein kann,
    • – Heteroaryl-B-gruppe ein monocyclisches aromatisches oder bicyclisches aromatisches System mit 5 bis 12 Kettengliedern versteht, welches 1 bis 3 gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält,
    • – Aryloxygruppe eine Arylgruppe versteht, wie sie oben definiert worden ist, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist,
    mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (I) von 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-methyl-4-piperidinyl]-ethylaminocarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin verschieden sind.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Camphersäure nennen.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten Y sind die Benzofuran-3-yl-gruppe und die Phenyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einer wie in Formel (I) definierten Gruppe R2a substituiert sein kann.
  • Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um die Verbindungen der Formel (IB):
    Figure 00050001
    in der:
    R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    G3 eine Gruppe der Formeln -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH- darstellt,
    X eine Carbonylgruppe bedeutet,
    R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
    A, E und V die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    M eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette darstellt,
    Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe oder eine Phenyloxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen substituiert ist, bedeutet.
  • In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um die Verbindungen der Formel (IB), wie sie oben definiert worden ist, in der:
    • – A ein Stickstoffatom bedeutet und E eine Gruppe CH bedeutet, wenn Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe darstellt,
    • – oder A eine Gruppe CH bedeutet und E ein Stickstoffatom bedeutet, wenn Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe darstellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung jene der wie oben definierten Formel (IB), worin V eine Einfachbindung bedeutet, wenn Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe bedeutet und V eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette bedeutet, wenn Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind:
    • – N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid,
    • – 5-Fluor-N-(2-{4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1-indolcarboxamid,
    • – N-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und
    • – N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolcarboxamid.
  • Die Hydrate, Solvate und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der bevorzugten Verbindungen sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XV) verwendet:
    Figure 00060001
    in der R2a, R2b, G2, G3 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    wobei man durch Behandlung der Verbindung der Formel (XV) entweder mit Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart einer Base oder mit Di-(1H-imidazol-1-yl)-methanon die Verbindungen der Formel (XVI) erhält:
    Figure 00060002
    in der R2a, R2b, G2, G3 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ra ein Chloratom, eine 1H-Imidazol-1-yl-gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00060003
    bedeutet, in der R2a, R2b, G2, G3 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00060004
    in der R1, V, A, E, M und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird
    zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), welche man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Hydrate, Solvate oder Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (XV) und (XVII) sind entweder im Handel erhältlich oder können mit Hilfe bekannter und klassischer Verfahren der organischen Synthese erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Erkrankungen oder pathologischen Zuständen geeignet, denen eine endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt. Aufgrund dieser Tatsache und ihrer spezifischen pharmakologischen Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet zur Vorbeugung der Entwicklung, der Ausbreitung und der Komplikationen von atherosklerösen Schädigungen, insbesondere bei Patienten, die einen Gefäßrisikofaktor aufweisen (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), bei der Behandlung von myokardischer oder peripherer Ischämie, von Herzinsuffizienz, pulmonal-arterieller Hypertension, zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen nach Bypassoperation, einer Gefäßerweiterung, einer Gefäßrepermeabilisierung sowie einer Herztransplantation.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), deren optische Isomere, Hydrate, Solvate, Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc....
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen Begleitbehandlungen, und erstreckt sich von 1 mg bis 200 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt. Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Syn thesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum, ...) bestimmt.
  • Die Schmelzpunkte wurden entweder auf der Kofler-Heizplatte (K.) oder auf der Heizplatte unter dem Mikroskop (M.K.) gemessen.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: 4-(p-Fluorphenoxymethyl)-piperidin
  • Stufe 1: N-t-Butyloxycarbonyl-4-(p-fluorphenoxymethyl)-piperidin
  • Man gießt auf eine Mischung aus 13,5 g N-t-Butyloxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin, 7,45 g p-Fluorphenol, 17,4 g Triphenylphosphin und 140 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 30 Minuten 10,5 ml Azodicarbonsäurediethylester. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Ether auf, wäscht mit Wasser, dann mit einer 1N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen, dem Filtrieren und dem Eindampfen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 90/10).
  • Schmelzpunkt (K.): 94–98 °C
  • Stufe 2: 4-(p-Fluorphenoxymethyl)-piperidin
  • Man behandelt 12,1 g des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts bei Raumtemperatur während 48 Stunden mit 300 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zur Bildung der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids. Man erhält die freie Base durch Behandeln des Hydrochlorids mit 1N Natriumhydroxidlösung, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-ethanol als Substrat in der Stufe 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: 4-(p-Phenoxymethyl)-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von Phenol anstelle von p-Fluorphenol in der Stufe 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: 4-(p-Methylsulfonylphenoxymethyl)-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von p-Methylsulfonylphenol anstelle von p-Fluorphenol in der Stufe 1.
  • Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 230–234 °C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6: 2{4-[(4-Methylsulfonylphenoxy)-methyl]-1-piperidinyl}-ethylamin
  • Stufe 1: 1-t-Butyloxycarbonyl-2-{4-[(4-methylsulfonylphenoxy)-methyl]-1-piperidinyl}-ethylamin
  • Man gibt zu 50 ml Methylisobutylaceton 11,1 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 4, 11,1 mMol 1-t-Butyloxycarbonyl-2-bromethylamin, 4,6 g Natriumcarbonat und eine Spatelspitze Kaliumiodid. Nach 8 Stunden am Rückfluss, gefolgt von 12 Stunden unter Temperatur wird ein weißer Feststoff erhalten, der in Acetonitril rekristallisiert, wodurch das erwartete Produkt isoliert wird.
  • Stufe 2: 2-{4-[(4-Methylsulfonylphenoxy)-methyl]-1-piperidinyl}-ethylamin
  • Man verfährt wie in Stufe 2 des Herstellungsbeispiels 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinylamin
  • Stufe 1: N-t-Butyloxycarbonyl-1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinylamin
  • Man gibt zu 10 ml Toluol 10 mMol 2-(Benzofuran-3-yl)-1-bromethan, 9,62 mMol t-Butyl-4-piperidinylcarbamat, 2,65 g Kaliumcarbonat und 0,65 g Tetrabutylammoniumsulfat zu. Nach 12 Stunden am Rückfluss wird das Medium in Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend filtriert. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinylamin
  • Man verfährt wie in Stufe 2 des Herstellungsbeispiels 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8: 1-[3-(Benzofuran-3-yl)-propyl]-4-piperidinylamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 7, wobei man in der Stufe 1 3-(Benzofuran-3-yl)-1-brom-propan als Substrat verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-piperazin
  • Man gibt zu 200 ml Acetonitril 84 mMol 2-(Benzofuran-3-yl)-1-bromethan, 67 mMol Piperazin und 56 mMol Kaliumcarbonat. Nach 4 Stunden am Rückfluss wird die Reaktionsmischung abgekühlt und anschließend aufkonzentriert. Man nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 90/10) isoliert man das erwartete Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15: 1-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-piperazin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 13, wobei man als Substrat 1-Brom-2-(p-fluorphenoxy)-ethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17: 2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethylamin
  • Stufe 1: {4-(2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-acetonitril
  • Man gibt zu 320 ml Methylisobutylketon 92,4 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 2, 6,5 ml Bromacetonitril und 39,2 g Kaliumcarbonat. Nach 12 Stunden am Rückfluß filtriert man das Reaktionsmedium, engt unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser und Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie, filtriert und engt unter vermindertem Druck unter Erhalt des erwarteten Produkts ein.
  • Schmelzpunkt (K): 72°C
  • Stufe 1: 2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethylamin
  • Man gibt zu einer Suspension von 81 mMol LiAlH4 in 200 ml Tetrahydrofuran, die man bei 0°C hält, eine Lösung des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts in 200 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 2,75 ml Wasser, 2,2 ml 20 %-iger Natriumhydroxidlösung und schließlich 10 ml Wasser. Nach dem Filtrieren und dem Spülen mit Tetrahydrofuran trocknet man das Filtrat und engt es unter vermindertem Druck ein unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18: 2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethylamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19: 2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethylamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 3 verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20: 2-{4-[2-(Phenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethylamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man als Substrat 4-(2-Phenoxyethyl)-piperidin verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22: 1-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-4-piperidinylamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 7, wobei man als Substrat 1-Brom-2-(p-fluorphenoxy)-ethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 41: 2-[4-(p-Methylthiophenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethylamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17 unter Verwendung von 4-(p-Methylthiophenoxymethyl)-piperidin als Substrat, wobei dieses Produkt gemäß dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von p-(Methylthio)-phenol in der Stufe 1 anstelle von p-Fluorphenol erhalten wird.
  • Schmelzpunkt (K.): 60–66 °C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 42: N-Methyl-2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanamin
  • Man gibt zu einer Lösung von 5 g des Produkts des Herstellungsbeispiels 19 in 40 ml Methylenchlorid 5 g Di-tert.-butyldicarbonat zu und rührt die Mischung während 24 Stunden. Nach dem Eindampfen im Vakuum reinigt man die Reaktionsmischung durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: CH2Cl2/EtOH: 95/5). Das erhaltene Produkt (5,5 g) wird in 50 ml THF gelöst und auf eine Suspension aus 1,7 g Lithiumhydrat und Aluminium in 70 ml THF gegossen. Das Reaktionsmedium wird 7 Stunden am Rückfluss erwärmt, anschließend abgekühlt, bei 5 °C schrittweise mit 11,7 ml H2O, 6,1 ml 20 %-igem Natron und noch einmal 6,7 ml Wasser hydrolysiert. Nach Filtration und Aufkonzentrieren erhält man das erwartete Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 43: 2-{4-[2-(1-Benzofuran-3-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-ethanamin
  • Man erhält das Produkt in Form eines Öls nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man in der Stufe 1 das Produkt des Herstellungsbeispiels 13 als Substrat verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 44: 2-{4-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperazinyl}-ethanamin
  • Man erhält das Produkt in Form eines farblosen Öls nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man in der Stufe 1 das Produkt des Herstellungsbeispiels 15 als Substrat verwendet.
  • BEISPIEL 24: N-{1-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-4-piperidinyl}-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Stufe 1: Indolin-1-yl-carbonylchlorid
  • Man kühlt 22,5 mMol Diphosgen in Lösung in 90 ml Dichlormethan auf 0 °C ab, gibt dann 45 mMol Indolin und anschließend 67,5 mMol Triethylamin zu und hält das Ganze bei einer Temperatur von 0 °C. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man das Medium ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
  • Stufe 2: N-{1-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-4-piperidinyl}-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 12 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 22, 36 mMol Diisopropylethylamin in 210 ml Dichlormethan portionsweise 12 mMol des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts zu. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur verdünnt man das Medium mit Wasser, dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Die Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5) führt zur Isolierung des erwarteten Produkts, das in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol in das Hydrochlorid umgewandelt wird.
  • Schmelzpunkt: 228–235 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120001
  • BEISPIEL 25: N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 8 anstelle der Verbindung des Herstellungsbeispiels 22 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 253–257 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120002
  • BEISPIEL 26: N-{1-(2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 anstelle der Verbindung des Herstellungsbeispiels 22 verwendet. Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 261–265 °C Mikroelementaranalyse
    Figure 00120003
  • BEISPIEL 27: N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man als Substrat in der Stufe 1 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und in der Stufe 2 anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 22 das Produkt des Herstellungsbeispiels 8 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt, welches aus Ethanol rekristallisiert. Schmelzpunkt (M.K.): 227–231 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120004
  • BEISPIEL 28: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 27, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 8 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt, welches in Ethanol rekristallisiert. Schmelzpunkt (M.K.): 215–219 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 33: N-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 22 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 92–95 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130002
  • BEISPIEL 34: N-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 18 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 22 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt, welches in Acetonitril rekristallisiert. Schmelzpunkt (M.K.): 143–145 °C Mikroelementaranalyse
    Figure 00130003
  • BEISPIEL 35: N-{-2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man das Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 22 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt, das in Acetonitril rekristallisiert. Schmelzpunkt (M.K.): 205–210 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140001
  • BEISPIEL 36: N-{2-[4-(p-Methylsulfonylphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 6 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 22 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in sein Hydrochlorid umgewandelt, das in Acetonitril rekristallisiert. Schmelzpunkt (M.K.): 199–203 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140002
  • BEISPIEL 37: N-(2-{4-[(2-(Phenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 20 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 22 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in Chlorwasserstoff in Ethanol in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 83–87 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140003
  • BEISPIEL 38: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Stufe 1: (Imidazol-1-yl-indol-1-yl)-methanon
  • Man gibt zu einer Lösung von 85,4 mMol Indol in 305 ml Acetonitril nacheinander 90 mMol Carbonyldiimidazol und 0,24 g 4-Dimethylaminpyridin zu. Nach 8 Stunden am Rückfluss wird das Medium konzentriert. Der Rückstand wird mit einer minimalen Menge Ether aufgenommen. Nach Filtration erhält man das erwartete Produkt.
  • Stufe 2: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1-indolcarbozamid und dessen Hydrochlorid
  • Man hält eine Lösung des in Stufe 1 erhaltenen Produkts, des Produkts des Herstellungsbeispiels 7 in 25 ml Acetonitril während 12 Stunden am Rück fluss. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag filtriert. Das Filtrat wird aufkonzentriert, in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5) erlaubt die Isolierung des erwarteten Produkts, welches mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol in sein Hydrochlorid umgewandelt wird. Schmelzpunkt (M.K.): 275–280 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 39: N-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 18 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 7 verwendet. Das erhaltene Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt (M.K.): 206–210 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150002
  • BEISPIEL 40: N-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 7 verwendet. Das erhaltene Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 214–218 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150003
  • BEISPIEL 41: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 an stelle jener des Herstellungsbeispiels 7 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt in sein Hydrochlorid um. Schmelzpunkt (M.K.): 171–174 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 42: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-5,6-dimethoxy-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, wobei man in der Stufe 1 5,6-Dimethoxyindol anstelle von Indol und in der Stufe 2 das Produkt des Herstellungsbeispiels 19 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 7 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt in sein Hydrochlorid um, welches in Acetonitril rekristallisiert.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 204–208 °C
  • BEISPIEL 43: N-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-hydroxy-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Stufe 1: (5-Benzyloxyindol-1-yl-imidazol-1-yl)-methanon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufe 1, wobei man 5-Benzyloxyindol anstelle von Indol verwendet.
  • Stufe 2: N-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-benzyloxy-1-indolcarboxamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufe 2, unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 17.
  • Stufe 3: N-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-hydroxy-1-indoicarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man hydriert 3,87 mMol des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts in 150 ml Methanol in Gegenwart von 0,4 g Pd/C zu 10 %. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck wird das Medium unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5) erlaubt die Isolierung des erwarteten Produkts. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid überführt, welches in Acetonitril rekristallisiert.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 237–241 °C
  • BEISPIEL 44: N-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-hydroxy-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 43, wobei man als Substrat in der Stufe 1 (5-Benzyloxyindolin-1-yl)-imidazol-1-yl-methanon verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 193–196 °C
  • BEISPIEL 45: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-5-fluor-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Stufe 1: Bis-(5-fluorindol-1-yl)-methanon
  • Man gibt zu einer Lösung von 74 mMol 5-Fluorindol in 300 ml Acetonitril 78,4 mMol Carbonyldiimidazol und 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin zu. Nach 8 Stunden am Rückfluss, gefolgt von Aufkonzentrierung, nimmt man den Rückstand in einer minimalen Menge Ether auf. Man filtriert das ausgefallene Produkt, das mit dem erwarteten Produkt übereinstimmt.
  • Stufe 2: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-5-fluor-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, wobei man als Substrat das in der Stufe 1 erhaltene Produkt und die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das erhaltene Produkt wird unter Einwirkung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt und rekristallisiert in Acetonitril. Schmelzpunkt (M.K.): 228–234 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 46: N-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-fluor-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 45, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um und kristallisiert es aus Isopropanol um. Schmelzpunkt (M.K.): 205–209 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170002
  • BEISPIEL 69: 6-Fluor-N-(2-{4-[(4-fluorphenoxy)-methyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 45, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Fluorindol anstelle von 5-Fluorindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 18 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 180–184 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180001
  • BEISPIEL 70: 6-Fluor-N-(2-{4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 45, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Fluorindol anstelle von 5-Fluorindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 185–190 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180002
  • BEISPIEL 71: 6-Chlor-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 45, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Chlorindol anstelle von 5-Fluorindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 211–215 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180003
  • BEISPIEL 72: 6-Chlor-N-(2-{4-(2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1H-indol-l-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 45, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Chlorindol anstelle von 5-Fluorindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 176–180 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 73: 5-Chlor-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 45, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Chlorindol anstelle von 5-Fluorindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 187–190 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190002
  • BEISPIEL 74: 6-Methoxy-N-{2-(4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Methoxyindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 201–207 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190003
  • BEISPIEL 75: 5-Methoxy-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Methoxyindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 178–182 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190004
    Figure 00200001
  • BEISPIEL 76: N-(2-{4-[(4-Fluorphenoxy)-methyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-methoxy-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Methoxyindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 18 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 186–191 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200002
  • BEISPIEL 77: N-(2-{4-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-methoxy-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Methoxyindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 203–207 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200003
  • BEISPIEL 78: 5-Hydroxy-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1H-indol-1-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 43, Stufen 1 bis 3, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 210–214 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200004
  • BEISPIEL 79: 5-Chlor-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Chlorindol und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 128–132 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210001
  • BEISPIEL 80: 6-Chlor-N-(2-{4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Chorindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 153–156 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210002
  • BEISPIEL 81: 5-Fluor-N-(2-{4-[2-(fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Fluorindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 185–189 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210003
  • BEISPIEL 82: 6-Fluor-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Fluorindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umge wandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 168–172 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220001
  • BEISPIEL 83: 5-Fluor-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Fluorindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 168–171 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220002
  • BEISPIEL 84: 5-Methoxy-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Methoxyindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 193–196 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220003
  • BEISPIEL 85: 5-Methoxy-N-[2-(4-{[4-(methylthio)-phenoxy]-methyl}-1-piperidinyl)-ethyl]-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Methoxyindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 41 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 201–205 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230001
  • BEISPIEL 86: N-[2-(4-{[4-(Methylthio)-phenoxy]-methyl}-1-piperidinyl)-ethyl]-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 Indolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 41 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 165–170 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230002
  • BEISPIEL 87: 5-Nitro-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Nitroindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 210–220 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230003
  • BEISPIEL 88: N-(2-{4-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-5-nitr-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Nitroindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 205–210 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230004
  • BEISPIEL 89: 5,6-Dimethoxy-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Das Produkt des Beispiels 42 wird einer Hydrierung gemäß den in Stufe 3 des Beispiels 43 beschriebenen Bedingungen unterworfen, wodurch des erwartete Produkt isoliert wird, welches man auf herkömmliche Art und Weise in sein Hydrochlorid umwandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 118–122 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240001
  • BEISPIEL 90: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5,6-Methylendioxyindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 215–219 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240002
  • BEISPIEL 91: N-(2-{4-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-1--piperidinyl}-ethyl)-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 Isoindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 175–179 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240003
  • BEISPIEL 92: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 Isoindolin und in der Stufe 2 die Ver bindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 178–181 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250001
  • BEISPIEL 93: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolincarboxamid und dessen Hemifumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird in sein Hemifumarat umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 150–154 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250002
  • BEISPIEL 94: 6,7-Dimethoxy-N-{2-[4-[phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolincarboxamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird in sein Fumarat umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 200–205 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250003
  • BEISPIEL 95: 5-Hydroxy-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 43, Stufen 1 bis 3, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 198–202 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260001
  • BEISPIEL 96: 5-Hydroxy-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 43, Stufen 1 bis 3, wobei man als Substrat in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 42 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 105–110 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260002
  • BEISPIEL 97: N-(2-{4-[2-(1-Benzofuran-3-yl)-ethyl]-1-piperazinyl}-ethyl)-1-indolin-2-carboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 Indolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 43 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 195–199 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260003
  • BEISPIEL 101: 6-Chlor-N-(2-{4-[-2-(phenoxy)-methyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 6-Chlorindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 175–179 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260004
  • BEISPIEL 102: 5-Fluor-N-(2-{4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperazinyl}-ethyl)-1-indolincarboxamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5-Fluorindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 44 verwendet. Das Produkt wird in sein Dihydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt (M.K.): 179–184 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270001
  • BEISPIEL 103: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6-fluor-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufen 1 bis 2, wobei man jedoch in der Stufe 1 6-Fluorindol anstelle von Indol und in der Stufe 2 das Produkt des Herstellungsbeispiels 19 verwendet.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 184–188 °C
  • BEISPIEL 104: N-Methyl-N-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-5,6-dimethoxy-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält dieses Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat in der Stufe 1 5,6-Dimethoxyindolin und in der Stufe 2 die Verbindung des Herstellungsbeispiels 42 verwendet.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 84–87 °C
  • BEISPIEL 105: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-4,5,6-trimethoxy-1-indolcarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 38, Stufen 1 bis 2, wobei man in der Stufe 1 4,5,6-Trimethoxyindol anstelle von Indol und in der Stufe 2 das Produkt des Herstellungsbeispiels 19 verwendet.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 217–220 °C
  • BEISPIEL 106: N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-4,5,6-trimethoxy-1-indolincarboxamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 24, Stufen 1 bis 2, wobei man jedoch in der Stufe 1 4,5,6-Trimethoxyindolin und in der Stufe 2 das Produkt des Herstellungsbeispiels 19 verwendet.
  • Schmelzpunkt (M.K.): 147–151 °C
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • Bei in vitro-Standardbedingungen spiegelt die Relaxation von Aortarin gen durch Acetylcholin (ACh), die vollständig von der Anwesenheit des Endotheliums abhängig ist, die (durch ACh stimulierte) Produktion von NO wider, welches durch Diffusion in das Gebiet der glatten Muskelzellen zu einer Arterienrelaxation führt (Nature, 288, 1980, 373).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden anhand von zwei Modellen untersucht, bei denen zwei unterschiedliche Mechanismen angewandt werden, die bei der in der Pathologie beobachteten endothelialen Dysfunktion beteiligt sind:
    • – Das erste Modell, welches darin besteht, eine Inhibierung der Relaxation durch ACh durch Blockierung der enzymatischen (NOS endothelialen) Aktivität, die für die Produktion von NO verantwortlich ist, zu induzieren;
    • – das zweite Modell, welches darin besteht, in vitro einen enzymatischen Stress auszulösen durch ein enzymatisches System, welches O2 – erzeugt (Xanthinoxidase -XO und Hypoxanthin-Hypo).
  • BEISPIEL 111: Gefäßschutzwirkungen gegenüber einer durch einen NOS-Inhibitor induzierten endothelialen Dysfunktion
  • Man entnimmt die Thoraxaorta von Wistar-Ratten (325–375 g), die man durch intraperitoneale Verabreichung von Natriumpentobarbital (30 mg/kg) betäubt hat, und zerschneidet sie in Ringe mit einer Länge von 3 mm. Jeder Ring wird in einen isometrischen Spannungsaufnehmer aufgehängt, der mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, und legt eine Anfangsspannung von 2,5 g an. Die verwendete und auf 37 °C thermostatisierte und mit Sauerstoff versorgte (95 O2 + 5 % CO2) physiologische Lösung besitzt die folgende Zusammensetzung (in mM): NaCl 112,0; KCl 5,0; CaCl2 2,5; KH2PO4 1,0; MgSO4 1,2; NaHCO3 25,0; Glucose 11,5; Ca-EDTA 0,016.
  • Nach einer Stabilisierungsperiode von 90 Minuten kontrahiert man die Präparate mit Phenylephrin (PHE 10–6M) und relaxiert sie wieder durch Zugabe von 10–5M Acetylcholin, um die Integrität der endothelialen Schicht zu prüfen. Wenn dies bestätigt ist, spült man die Präparate und gibt eine Konzentration des zu untersuchenden Produkts zu dem Medium, gefolgt von 3·10–7M NG-Nitro-L-arginin (LNA). Die Präparate werden erneut mit Phenylephrin kontrahiert und 30 Minuten nach den Relaxationen mit Acetylcholin (ACh-10–8M bis 10–5M) in Gegenwart von Indomethacin bewertet (10–5M).
  • Die Relaxationswerte sind als Prozentsatz, bezogen auf die maximale Kontraktion durch PHE angegeben. Die Schutzwirkungen der Verbindungen gegenüber der endothelialen Dysfunktion entsprechen der Differenz zwischen den Prozentsätzen der maximalen Relaxation, die man in Gegenwart oder in Abwesenheit des Produkts beobachtet.
  • Beispielsweise inhibiert die Verbindung des Beispiels 35 bei 10–8, 3 × 10–8 und 10–7M die durch LNA induzierte endotheliale Dysfunktion um 8,26 bzw. 29 %.
  • BEISPIEL 112: Gefäßschutzwirkung gegenüber einer endothelialen Dysfunktion, die durch ein O2 –-erzeugendes System induziert wird
  • Dieses Protokoll, welches an Aortaringen von Neuseeländischen Kaninchen (2,5–3 kg) durchgeführt wurde, ist vergleichbar mit dem oben beschriebenen mit dem Unterschied der folgenden Punkte: die angelegte Anfangszugspannung beträgt 5 g und man verwendet die Kombination XO (3 mU/ml -Hypo (10–4M) anstelle von LNA.
  • Beispielsweise inhibiert die Verbindung des Beispiels 35 bei 3 × 10–8M die durch die Kombination XO-Hypo induzierte endotheliale Dysfunktion um 17 %.
  • BEISPIEL 113: Beteiligung des NO-Wegs bei den beobachteten Gefäßschutzwirkungen: Bewertung der Produktion von GMPc in der Aorta
  • Durch Diffusion in den Bereich der glatten Muskelzellen aktiviert das durch die endothelialen Zellen produzierte NO die lösliche Guanylatcyclase, die zu einer Erhöhung des cyclischen GMP führt, welches für die Relaxation verantwortlich ist.
  • Dieser Mediator wurde an Aortaringen von Ratten bestimmt zum Nachweis der Schutzwirkung dieser Verbindungen gegenüber der endothelialen Dysfunktion, welche durch eine Erhöhung der NO-Verfügbarkeit beeinflusst wird.
  • Die Aortaringe von Ratten werden wie oben angegeben präpariert. Man bewertet die Wirkung einer 30-minütigen Inkubation der erfindungsgemäßen Verbindungen mit unterschiedlichen Konzentrationen auf die durch ACh (10–5M während 1 Minute) in Gegenwart von LNA (3 × 10–6M) stimulierte Produktion von GMPc. Diese Untersuchungen werden in Gegenwart von Isobutylmethylxanthin (10–5M) durchgeführt, um den Abbau von GMPc durch die Phosphodiesterasen zu vermeiden. Die Ringe werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Bestimmung bei –80 °C aufbewahrt. Der GMPc-Gehalt wird durch Radio-Immunobestimmung ermittelt und bezogen auf die Menge der in dem Gewebe vorhandenen Proteine (Bestimmung nach der Methode von Bradford) angegeben.
  • Beispielsweise erhöht die Verbindung des Beispiels 35 bei 10–7M die durch ACh in Gegenwart von LNA angeregte Produktion von GMPc um 28,2 %.
  • BEISPIEL 114: Pharmazeutische Zubereitung – Tabletten
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem jeweiligen Wirkstoffgehalt von 10 mg
    Verbindung von Beispiel 35 10g
    Hydroxypropylcellulose 2g
    Polyvinylpyrrolidon 2g
    Weizenstärke 10g
    Lactose 100g
    Magnesiumstearat 3g

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00300001
    in der: V eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, M eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette bedeutet, A und E jeweils ein Stickstoffatom oder eine Gruppe CH bedeuten, wobei mindestens eine der beiden Gruppen A oder E ein Stickstoffatom darstellt, W eine Gruppe der Formel (ii) bedeutet:
    Figure 00300002
    in er: X eine Carbonylgruppe darstellt, G2 eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt, G3 – eine geradkettige (C2-C3)-Alkylenkette darstellt, wenn G2 eine Bindung bedeutet, – oder eine geradkettige (C1-C2)-Alkylenkette darstellt, wenn G2 eine Methylengruppe bedeutet, wobei die Alkylenkette in jedem der Fälle gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, T eine Phenylgruppe darstellt, die mit dem Ring, an den sie gebunden ist, kondensiert ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R2a, R2b, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-alkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1- C6)-Trihalogenalkoxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonatgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylsulfonatgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonylgruppen, oder R2a + R2b, wenn sie in benachbarten Positionen stehen, eine Gruppe darstellen ausgewählt aus Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, 1,3-Propylendioxy und Ethylen, welches gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Cyano, Hydroxymethyl, geradkettigem oder verweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl substituiert ist, und Y eine Aryloxygruppe, Heteroaryloxygruppe oder Heteroaryl-B-gruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus den Definitionen von R2a substituiert ist, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wobei man unter einer: – Arylgruppe eine Gruppe versteht, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und Benzocyclobutyl, – Heteroaryloxygruppe ein monocyclisches aromatisches oder bicyclisches System versteht, das an ein Sauerstoffatom gebunden ist, welches System 5 bis 12 Kettenglieder aufweist und ein oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, und bei dem einer der Ringe im Fall eines bicyclischen Systems einen aromatischen Charakter besitzt, während der andere aromatisch oder teilweise hydriert sein kann, – Heteroaryl-B-gruppe ein monocyclisches aromatisches oder bicyclisches aromatisches System mit 5 bis 12 Kettengliedern versteht, welches 1 bis 3 gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, – Aryloxygruppe eine Arylgruppe versteht, wie sie oben definiert worden ist, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, mit der Maßgabe, dass die Verbindungen der Formel (I) von 1-[2-[1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-methyl-4-piperidinyl]-ethylaminocarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin verschieden sind.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe oder eine Phenyloxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R2a, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, sub stituiert ist, bedeutet, deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel (IB) entsprechen:
    Figure 00320001
    in der: R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, G3 eine Gruppe der Formeln -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH- darstellt, X eine Carbonylgruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom darstellt, A, E und V die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, M eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette darstellt, Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe oder eine Phenyloxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen substituiert ist, bedeutet, deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  4. Verbindungen der Formel (IB) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass: – A ein Stickstoffatom und E eine Gruppe CH bedeuten, wenn Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe darstellt, – oder A eine Gruppe CH und E ein Stickstoffatom bedeuten, wenn Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe darstellt, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  5. Verbindungen der Formel (IB) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass: – V eine Einfachbindung bedeutet, wenn Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe darstellt, – oder V eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette bedeutet, wenn Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe darstellt, deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: – N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid, – 5-Fluor-N-(2-{4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1-indolcarboxamid, – N-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolincarboxamid, – N-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-indolcarboxamid, deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XV) verwendet:
    Figure 00330001
    in der R2a, R2b, G2, G3 und T die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XV) man entweder mit Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart einer Base oder mit Di-(1H-imidazol-1-yl)-methanon behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVI):
    Figure 00330002
    in der R2a, R2b, G2, G3 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ra ein Chloratom, eine 1H-Imidazol-1-yl-gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    Figure 00330003
    in der R2a, R2b, G2, G3 und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, welche Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00340001
    in der R1, V, A, E, M und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), welche man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls in ihre Hydrate, Solvate oder Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
  9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, nützlich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten oder pathologischen Zuständen, für die eine endotheliale Dysfunktion bekannt ist.
  10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, nützlich als Arzneimittel zur Vorbeugung der Entwicklung, der Verschlimmerung und von Komplikationen von atherosklerösen Läsionen, insbesondere bei Patienten, die einen Gefäßrisikofaktor aufweisen (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen nach Gefäßüberbrückungen, Gefäßerweiterungen, Gefäß-Repermeabilisierungen und Herztransplantationen oder zur Behandlung von myokardischer oder peripherer Ischämie, Herzinsuffizienz und arterieller pulmonarer Hypertension.
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