MXPA00012672A - Nuevas ureas lineales o ciclicas, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

Nuevas ureas lineales o ciclicas, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.

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MXPA00012672A
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Abstract

Un compuesto de formula (I): (ver formula) en donde: V representa un enlace sencillo o una cadena alquileno, M representa un enlace sencillo o una cadena alquileno, A y E representan cada uno un atomo de nitrogeno o un grupo CH, pero por lo menos uno de los dos grupos A o E representa un atomo de nitrogeno, W representa un grupo de formula (i), (ii) o (iii); (ver formula) en donde: X representa un grupo carbonilo, sulfonilo o sulfoxido, G1, G2, y G3 son como se definen en la descripcion, T representa un grupo fenilo fusionado con el anillo al cual se une o a un grupo piridilo fusionado, R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de CI-C6 lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo arilalquilo de C1-C6 en el cual la porcion alquilo es lineal o ramificado, R2a y R2b, son como se definen en la descripcion, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo-A, como se define en la descripcion, cada uno de los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, Y representa un grupo arilo xi, heteroariloxi o heteroaril-B, cada uno de los cuales grupos opcionalmente pueden estar sustituidos, sus isomeros, e hidratos, sus solvatos y sales de adicion de los mismos, con un acido farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVAS UREAS LINEALES O CÍCLICAS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevas ureas -lineales o cíclicas, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que las contienen. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se sabe que la disfunción endotelial es un mecanismo patogénico o agravante, o ambos. Tales patologías son: ateroesclerosis, la existencia de factores de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica) , las diversas formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardíaca y las diversas formas de hipertensión arterial pulmonar. Tales compuestos también útiles en el tratamiento de pacientes que experimentan transplante cardíaco o repermeabilización vascular tal como una derivación, trombólisis o dilatación arterial con o sin un stent. Una reducción en la disponibilidad vascular de monóxido de nitrógeno (NO) constituye el mecanismo principal de la disfunción endotelial observada en enfermedades y condiciones patológicas mencionadas antes, y explica su papel patogénico ( Cardiovasc . Res . 1999, 43, 572; Coronary. Art . Dis . 1999, 10, 277; Coronary. Art . Dis . 1999, 10_, 301; Coronary. Art . Dis . 1999, 10, 287; Coronary. Art. Dis . 1999, 10, 295). ?. En tales condiciones patológicas, la disfunción endotelial puede de hecho resultar de dos mecanismos 5 principales: 1) producción inadecuada de NO asociadas con inhibición de la NO sintasa endotelial por inhibidores endógenos tales como ADMA (dimetilarginina asimétrica) , la concentración plasmática de la cual se incrementa en pacientes que muestran factores de riesgo cardiovascular ( Cardiovasc . A 10 Res . 1999, 43_, 542; Hypertension , 1997, 29, 242; Circula tion , 1997, 95, 2068), 2) inactivación de NO por el anión superóxido (02~) , cuya producción se incrementa en condiciones patológicas { Cardiovasc . Res . 1999, 4_3, 562; Eur. J. Biochem . 1997, 245, 541; J. Clin . Invest . , 1993, 91, 2546) . 15 Bajo condiciones normales, NO produce efectos mayores tales como: 1) regulación de la vasomotricidad arterial por medio de su efecto vasodilatador ( N. Engl . J. Med . 1993, 329, 2002; Na ture , 1980, 288, 373), 2) limitación de la adhesión y agregación plaquetarias ( Trends Pharmacol . Scí . , 1991, 12,, 87), 20 3) control de la adhesión de leucocitos y monocitos a células endoteliales { Proc. Na tl . Acad. Sci . USA , 1991, 88_, 4651), 4) inhibición de la proliferación de células de músculo liso vascular ( Cardiovasc. Res . 1999, 4_3, 580, Circula tion , 1993, 87, V51) , lo que explica el motivo por el cual la deficiencia 25 de NO en la pared arterial es favorable a fenómenos patológicos tales como vasoconstricción, trombosis, acumulación de lípidos y proliferación de células de músculo liso vascular. Los experimentos in vi tro han permitido demostrar que los compuestos de la presente invención son capaces de limitar la disfunción endotelial y la disponibilidad vascular reducida de NO que son causadas por pruebas que involucran los dos mecanismos patofisiológicos mencionados antes: inhibición de la NO sintasa endotelial y tensión oxidativa debido a producción de 02". Además del hecho de que son nuevos, los compuestos de la presente invención, en virtud de su actividad farmacológica específica, la cual es capaz de limitar el desarrollo de disfunción endotelial, son útiles para evitar el desarrollo, extensión y complicaciones del lesiones ateroscleróticas, especialmente en pacientes que muestran un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial) , y en el tratamiento de diversas formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardíaca y las diversas formas de hipertensión arterial pulmonar. Los compuestos también se utilizan para evitar complicaciones vasculares (espasmos, trombosis, restenosis, aterosclerosis acelerada) en pacientes que han experimentado una derivación, dilatación vascular con o sin un stent u otras formas de repermeabilización vascular y también transplante cardíaco.
Se han descrito en la literatura compuestos de estructura similar que según sea el caso, más específicamente para la solicitud de patente WO 94/13659, la cual reivindica compuestos que contienen especialmente una estructura de urea cíclica, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresión de psicosis. De manera similar, la especificación de patente FR 2 338 940 describe compuestos que contienen especialmente una estructura 1- { 1- [2-hidroxi-3- (ariloxi) -propil] -4-piperidil} -3-aril-imidazolidin-2-ona y las reivindica por su uso en el tratamiento de hipertensión vascular. Finalmente, la especificación de patente EP 0 526342 describe (isoquinolin-5-il) sulfonamidas nuevas la cuales son útiles en el tratamiento de isquemia miocárdica. Los compuestos de la presente invención se diferencian claramente de los de la técnica anterior, tanto en su estructura química particular como en su actividad farmacológica específica de protección endotelial. Más específicamente, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) : W-V- A É-M-Y (I), en donde: V representa un enlace sencillo o una cadena alquileno de C^Cg lineal o ramificada, • M representa un enlace sencillo o una cadena 5 alquileno de C^Cg lineal o ramificada, A y E representan cada uno un átomo de nitrógeno o un grupo CH, pero por lo menos uno de los dos grupos A o E representa un átomo de nitrógeno, W representa un grupo de fórmula (i) o (ii) y también ^^ 10 puede representar un grupo de fórmula (iii) pero únicamente cuando V representa un enlace sencillo y A representa un átomo de nitrógeno, grupos de fórmulas (i), (ii) y (iii) en los cuales: 15 (i) (ii) (iii) 20 X representa un grupo carbonilo, sulfonilo o sulfóxido, G1 representa una cadena alquileno de C 2-C4 lineal que opcionalmente contiene un doble enlace o que opcionalmente está 25 sustituida por un grupo hidroxilo, o ambas cosas, G2 representa un enlace sencillo o un grupo metileno, G3 representa: * una cadena alquileno de C 2-C3 lineal cuando G2 representa un enlace, * o una cadena alquileno de C 1-C2 lineal cuando G2 representa un grupo metileno, la cadena alquileno en cada uno de estos casos contiene opcionalmente un doble enlace, T representa un grupo fenilo fusionado con el anillo al cual se une o a un grupo piridilo fusionado con el anillo al cual se une, Rx representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C^Cg lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo arilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificado, R2a y R2b, los cuales son iguales o diferentes, independientemente del otro, representan un grupo que se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C^Cg lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C^Cg lineal o ramificado, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C^Cg lineal o ramificado, un grupo trihaloalquilo de lineal o ramificado, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino de C i-Cg lineal o ramificado, un grupo dialquil (C ^Cg) amino en el cual cada porción alquilo puede ser lineal o ramificado, un grupo trihaloalcoxi de lineal o ramificado, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi de C en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, un grupo alquilsulfonato de C i-Cg lineal • o ramificado, un grupo trihaloalquilsulfonato de C ^Cg lineal o ramificado, y un grupo alquilsulfonilo de C i-Cg lineal o 5 ramificado, o R2a + R2b, tomados juntos en posiciones adyacentes, representan un grupo que se selecciona de metilendioxi, 1,2- etilendioxi, 1, 3-propilendioxi y etileno, opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de ciano, A 10 hidroximetilo, alcoxicarbonilo de C ^Cg lineal o ramificado, ariloxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo de C i-Cg, en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo-A, cada uno de los cuales grupos opcionalmente puede estar sustituido por 15 uno o más grupos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan entre las definiciones de R 2a, Y representa un grupo ariloxi, heteroariloxi o heteroaril-B, cada uno de los cuales grupos opcionalmente puede • estar sustituido por uno o más grupos los cuales puede ser 20 iguales o diferentes, que se seleccionan entre las definiciones de R2a, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable, 25 en donde: - un grupo arilo se entiende que significa un grupo que se selecciona de fenilo, difenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo, - un grupo heteroaril-A se entiende que significa un sistema monociclico aromático o biciclico de 5 a 12 miembros que contienen 1 ó 2 heteroatomos los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de oxígeno, hidrógeno y azufre, en donde, en el caso de un sistema biciclico, uno de los anillos tiene un carácter aromático y el otro anillo puede ser aromático o parcialmente hidrogenado, - un grupo heteroaril-B se entiende que significa un sistema monociclico aromático o biciclico aromático, de 5 a 12 miembros, que contiene 1 a 3 heteroatomos los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, - un grupo ariloxi se entiende que significa un grupo arilo como se define en lo anterior unido a un átomo de oxígeno, - un grupo heteroariloxi se entiende que significa un grupo heteroaril-A como se define en lo anterior, unido a un átomo de oxígeno, con la condición de que: * cuando V representa un enlace sencillo y W representa un grupo de fórmula (i) en donde R 3 representa un grupo fenilo, entonces Y no puede representar un grupo 3-indolilo, * cuando M representa un enlace sencillo y W representa un grupo de fórmula (i) , entonces si Y representa un grupo heteroaril-B biciclico, en donde uno de los anillos representa un anillo benceno, tal grupo Y no se puede unir a M por el anillo benceno, * y cuando M representa un enlace sencillo, V representa un grupo etileno y W representa un grupo de fórmula (i) en donde R3 'representa un grupo fenilo, entonces Y no puede representar un grupo 1, 2-bencisoxazol-3-ilo . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, al ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico y ácido alcanfórico, etc. Los sustituyentes preferidos para Y de acuerdo con la invención son el grupo benzofuran-3-ilo y el grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un R 2a, como se define para la fórmula (I) . Un sustituyente X preferido, de acuerdo con la invención es el grupo carbonilo.
De acuerdo con una modalidad ventajosa., .de - la-invención, los compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I) en donde W representa un grupo de fórmula (I), como se define para la fórmula (I) . Los compuestos preferidos especialmente ventajosos de la invención son compuestos de fórmula (IA) : (IA) en donde: R3 representa un grupo arilo y ventajosamente un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de Ci-Cg lineal o ramificado, un grupo arilalcoxi de C ?-G^ en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, un grupo nitro, un grupo trihaloalquilo de C X-C6 lineal o ramificado y un grupo ciano, X representa un grupo carbonilo, G1 representa una cadena alquileno de C 2-C3 lineal, V es como se define para la fórmula (I), A representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o A representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno, M representa una cadena alquileno de C !-C4 lineal o ramificada, Y representa un grupo benzofuran-3-ilo o un grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de -un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de Ci-Cg lineal o ramificado y un grupo alquiltio de C 1-C6 lineal o ramificado. De una manera muy preferible, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (IA) como se define en lo anterior, en los que: * A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido, * o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo. De otra manera preferible, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (IA) como se define en lo anterior, en donde V representa un enlace sencillo cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo y V representa una cadena alquileno de C Í-CÍ lineal o ramificada cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I) en donde W representa un grupo de fórmula (ii), como se define para la fórmula (I) . De manera especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (IB): (IB) en donde : R2a Y &2b son como se definen para la fórmula (I), G3 representa un grupo de fórmula -(CH2)2-, ~(CH2)3- o -CH=CH-, X representa un grupo carbonilo, ? representa un átomo de hidrógeno, A, E y V son como se definen para la fórmula (I), M representa una cadena alquileno de C 1-C4 lineal o ramificada, Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, o un grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un grupo que se • selecciona de un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de C^Cg lineal o ramificado y un grupo alquiltio de C ?-C6 lineal 5 o ramificado. De una manera muy preferible, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (IB) como se definen en lo anterior, en donde: * A representa un átomo de nitrógeno y E representa 10 un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido, * o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo . De otra manera preferible, los compuestos preferidos 15 de la invención son compuestos de fórmula (IB) como se definen en lo anterior, en donde V representa un enlace sencillo cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo y V representa una cadena alquileno de CÍ-CÍ lineal o ramificada cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido. 20 De acuerdo con una tercera modalidad ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I) en donde representa un grupo de fórmula (iii) , como se define para la fórmula (I) . De manera especialmente ventajosa, los compuestos 25 preferidos de la invención son compuestos de fórmula (IC): (IC) en donde : R2a, R2b y M son como se definen para la fórmula (I), G3 representa un grupo de fórmula -(CH2)2-, X representa un grupo carbonilo, Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, o un grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de un átomo de halógeno, y un grupo alquilsulfonilo de C^Cg lineal o ramificado. Los compuestos preferidos de la invención son: -N- {2- [4- (fenoximetil )-l-piperidil] etil} -1-indolincarboxamida, -5-fluoro-N- (2- {4- [2- ( 4 -fluorofenoxi ) etil] -1-piperidil}etil) -1-indolincarboxamida, -N-{2- [4- (p-fluorofenoximetil) -1-piperidil] etil}-l-indolincarboxamida, -N-{2- [4- (fenoximetil) -l-piperidil]etil}-l-indolcarboxamida, -y 1- (2- {4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1-piperidil} etil) -3-feni1-2-imidazolidinona. Los isómeros, así como los hidratos, solvatos y sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención. La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), proceso el cual está caracterizado porque se utiliza como material inicial: ? un compuesto de fórmula (II) : R3-N=C=0 (II) , en donde R3 es como se define para la fórmula (I), el cual se hace reaccionar: • con un compuesto de fórmula (III) : HO-Gla-NH-Va-OH (III) , en donde Va representa una cadena alquileno de C 2-C6 y Gla representa una cadena alquileno de C 2-C3 lineal, para proporcionar los compuestos de fórmula (IVa) : (IVa) en donde R3, Gla y Va son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (IVa) los cuales se convierten por métodos convencionales de síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula (IVb): (IVb) en donde P1 representa un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo OS2R4, en donde R4 representa un grupo metilo, trifluorometilo o tolilo, y R3, Va y Gla son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (IVb) los cuales se someten a la acción de calor para proporcionar los compuestos de fórmula (IVe) : (IVe) en donde R3, Gla, Va y Px son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (IVe) los cuales se tratan bajo condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V) : HN E—M—Y (V) en donde E, M e Y son como se definen para la fórmula (I! para proporcionar los compuestos de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I): (1/a) en donde R3, Gla, Va, E, M e Y son como se definen en lo anterior, • o con un compuesto de fórmula (VI) : (VI) en donde A, E, M e Y tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Vb representa una cadena alquileno de C?~C6, para proporcionar los compuestos de fórmula (VII).
R3— H—CO—NH—Vb-A r E—M—1 v y (vil) en donde R3, Vb, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (VII) los cuales se tratan en presencia de una base fuerte con un compuesto de fórmula (VIII) : en donde Px y P'lf los cuales son iguales o diferentes, son como se definen para Px en lo anterior, y Glb representa una cadena alquileno de C 4 que opcionalmente contiene un doble enlace, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (1/b) en donde R3, Glb, Vb, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, • o con un compuesto de fórmula (IX) : (IX) en donde Glc representa una cadena alquileno lineal de Cx o C2, R5 representa un grupo alquilo de C ?-C6 lineal o ramificado y V, A, E, M e Y son como se definen para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (X): (X) en donde R3, Glc, V, A, R5, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (X) los cuales se colocan en presencia de un ácido orgánico fuerte para proporcionar los compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/c) en donde R3, Glc, V, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (I/c) el cual se hidrogena de acuerdo con técnicas convencionales de síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): (I/d) en donde R3, Glc, V, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (I/c) los cuales se deshidratan bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula_ (I/e), an_ caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (1/e) en donde R3, Glc, V, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, - o bien , un compuesto de fórmula (lia) : R3-NH-S02C1 (Ha) , en donde R3 es como se define para la formula (I) , el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (Illa) : Hal-Gla-NH-Va-Hal (Illa) , en donde Hal representa un átomo de halógeno y G la y Va tienen los mismos significados que en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (Illb): • A 10 (IHb) en donde R3, Gla, Va, y Hal son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (Illb) , los cuales se hacer 15 reaccionar para proporcionar los compuestos de fórmula (lile) : \ (Ule) en donde R3, Gla, Va, y Hal son como se definen en lo 25 anterior, compuestos de fórmula (lile), los cuales se tratan bajo condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V) : « HN E—M— v_y (V) ^^ 10 en donde E, M e Y son como se definen para la fórmula (i), para proporcionar los compuestos de fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : 15 (i/i) 20 en donde R3, Gla, Va, E, M e Y son como se definen en lo anterior, ? o bien , compuesto de fórmula (XV) : 25 (XV) en donde R2a, R2b, G2, G3 y T tienen los mismos significados que en la fórmula (I), * compuesto de fórmula (XV) el cual se trata ya sea con difósgeno o trifósgeno en presencia de una base, o con di-(lH-imidazol-1-il) metanona para proporcionar los compuestos de fórmula (XVI) : (XVI ) en donde R2a, R2b, G2, G3 y T son como se definen en lo anterior, y Ra representa un átomo de cloro, un grupo 1H-imidazol-1-ilo o un grupo de fórmula: en donde R2a, R2b, G2, G3 y T son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (XVI) el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) : (XVII; en donde Rl r V, A, E, M e Y son como se definen para la fórmula (I) , para proporcionar los compuestos de fórmula (I/f) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (i/f) en donde R2a, R2b, G2, G3, T, Rl r V, A, E, M e Y son como se definen para la fórmula (I), ^k 10 o compuesto de fórmula (XV) el cual se trata bajo condiciones básicas con difósgeno o trifósgeno, con SO 2C12, o con S0C12, con di- (lH-imidazol-1-il) metanona o con di-(lH- imidazol-1-il) sulfonilo, para proporcionar los compuestos de fórmula (XVIII): 15 20 (XVIII) en donde R2a, R2b, G2, G3, T y X tienen los mismos significados que en la fórmula (I), y R a es como se define en 25 lo anterior, compuestos de fórmula (XVIII) los cuales se colocan en presencia de un compuesto de fórmula (V) como se describe en lo anterior para proporcionar los compuestos de fórmula (I/g) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : d/g) en donde R2a, R2b, G2, G3, T, X, E, M e Y son como se definen en lo anterior, o finalmente, compuesto de fórmula (XV) el cual se hace reaccionar con isocianato de clorosulfonilo en presencia de un compuesto de fórmula (XIX) : en donde Vx representa una cadena alquileno de C 2-CÉ lineal y Hal representa un átomo de cloro, bromo o yodo, para proporcionar los compuestos de fórmula (XX) : (XX) en donde R2a, R2b, G2, G3, T y Vx son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (XX) el cual después se trata, en sucesión, con un hidróxido de metal alcalino y después con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina para proporcionar los compuestos de fórmula (XXI) : (XXI) en donde R2a, R2b, G2, G3, T y Vx son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (XXI) los cuales se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (V) como se describe en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/h) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I): (I/h) en donde R2a, R2b, G2, G3, T, Vx, E, M e Y son como se definen en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmula (I/a) a (I/i) constituyen los compuestos de la invención, los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas convencionales de purificación, se separan, cuando es apropiado, y sus isómeros de acuerdo con una técnica convencional de separación, y se convierten, si así se desea, en sus hidratos, solvatos o sales de adición, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XV), (XVII) y (XIX) son productos comerciales o se obtienen de acuerdo con métodos conocidos y convencionales de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se conoce la discusión endotelial. En consecuencia, en virtud de su actividad farmacológica específica, los compuestos de la invención son útiles para evitar el desarrollo, extensión y complicaciones de lesiones ateroscleróticas, en particular para pacientes que tienen un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica) , en el tratamiento de isquemia miocárdica o periférica, de insuficiencia cardíaca y de hipertensión arterial pulmonar, y en la prevención de complicaciones vasculares de derivación vascular, dilatación vascular, repermeabilización y transplante cardíaco. La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I), un isómero óptico, hidrato, solvato o sal de adición del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, sólo o en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos e inertes .
Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o administración respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina suave, cápsulas de gelatina dura, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables o injeribles, aerosoles, gotas para los ojos o para la nariz, etc. La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y gravedad del trastorno y cualquier tratamiento asociado que se administre, y los intervalos son de 1 mg a 200 mg en una o más administraciones por día. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de manera alguna. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos. Las diferentes preparaciones generan intermediarios de síntesis que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritas en los ejemplos se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrofotométricas habituales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión se determinaron utilizando una placa caliente Kofler (K.) o una placa caliente bajo un microscopio (M.K.). 5 PREPARACIÓN 1 : 4- (p-fluorofenoxi etil) iperidina Etapa 1 : N-ter-butiloxicarbonil-4- (-p-f luorof enoximetil) - piperidina g^ 10 Durante el curso de 30 minutos, se vierten 10.5 ml de azodicarboxilato de dietilo en una mezcla de 13.5 g de N-ter- butiloxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina, 7.45 g de p- fluorofenol, 17.4 g de trifenilfosfina y 140 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 12 horas a 15 temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra, se capta en éter, se lava con agua y después con una solución de hidróxido de sodio ÍN, y posteriormente se lava con agua. Después de secar, la filtración y evaporación bajo presión • reducida, la cromatografía sobre gel de sílice 20 (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10) permite que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión (K) : 94-98°C 25 Etapa 2 : 4- (p-f luoro fenoximetil) piperidina Se tratan 12.1 g del producto en la etapa 1,_ a. • temperatura ambiente, con 300 ml de una solución etérea de 5 cloruro de hidrógeno durante 48 horas, lo que permite que se obtenga el producto del título en forma del clorhidrato. La base libre se obtiene al tratar el clorhidrato con una solución de hidróxido de sodio ÍN, seguido por extracción con diclorometano. A 10 PREPARACIÓN 2 : 4- [2- (p-fluorofenoxi) etil]piperidina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 utilizando 2-(N-ter- 15 butiloxicarbonil-4-piperidil) etanol como sustrato en la etapa 1.
PREPARACIÓN 3 : 4- (fenoximetil) piperidina 20 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 utilizando fenol en vez de p-fluorofenol en la etapa 1.
PREPARACIÓN 4 : 4- (p-metilsulfonilfenoximetil)piperidina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 utilizando " ^ metilsulfonilfenol en vez de p-fluorofenol en la etapa 1.
Punto de fusión (clorhidrato) : 230-234° C PREPARACIÓN 5 : 4- [2- (p-metilsulfonilfenoxi) etilIpiperidina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 utilizando 2-(N-ter-butiloxicarbonil-4-piperidil) etanol y p-metilsulfonilfenol en la etapa 1.
PREPARACIÓN 6: 2-{4- [ (4-metilsulfonilfenoxi) metil] -1- piperidil}-etilamina Etapa 1 : 1 - t er -bu t i l oxi c rboni l - 2 - { 4 - [ ( 4 - metilsulf onil fenoxi) metil] -1 -piperidil ) - etilamina Se agregan 11.1 mmoles del producto de la preparación 4, 11.1 mmoles de l-ter-butiloxicarbonil-2-bromoetilamina, 4.6 g de carbonato de sodio y la punta de una espátula de yoduro de potasio a 50 ml de metilisobutilcetona. Después de 8 horas a reflujo y después de 12 a temperatura ambiente, se obtiene un sólido blanco el cual recristaliza a partir de acetonitrilo lo que permite que se aisle el producto esperado. ~ Etapa 2 : 2- { 4 - [ (4 -metilsulf onil enoxi) metil] - 1 - piperidil } etilamina El procedimiento es similar a la de la etapa 2 de la preparación 1.
PREPARACIÓN 7 : 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidilamina Etapa 1 : N-ter-butiloxicarbonil-1- [2- (benz o furan- 3- il) til] -4-piperidilamina Se agregan 10 mmoles de 2- (benzofuran-3-il) -1-bromoetano, 9.62 mmoles de 4-piperidil-carbamato de terbutilo, 2.65 g de carbonato de potasio y 0.65 g de sulfato de tetrabutilamonio a 10 ml de tolueno. Después de someter a reflujo durante 12 horas, la mezcla se capta en agua. La fase orgánica después se lava con agua, se seca y después se filtra. La evaporación bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.
Etapa 2: 1- [2- (benzofuran- 3-il) etil] -4-piperidilamina El procedimiento es como en la etapa 2 de la preparación 1. 5 PREPARACIÓN 8 : 1- [3- (benzof ran-3-il)propil] -4-piperidilamina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 7 utilizando 3- (benzofuran-3- á?k 10 il) -1-bromopropano como sustrato en la etapa 1.
PREPARACIÓN 9: N- {1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}-N- (2 , 2-dimetoxietil) amina 15 Se agregan 12.3 mmoles del producto de la preparación 7 y 12.3 mmoles de glioxal 1, 1-dimetilacetal como una solución 45% en terbutilmetiléter a 50 ml de diclorometano. Después de • reaccionar durante 15 minutos, se agregan 18.45 mmoles de 20 triacetoxiborohidruro de sodio y después 0.69 ml de ácido acético. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se vierte en 100 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. La fase orgánica después se lava con agua, se seca y después se filtra. La evaporación bajo presión reducida permite que se obtenga el 25 producto esperado.
PREPARACIÓN 10: N-{1- [3- (benzofuran-3-il)propil] -4-piperidil} - N- (2 ,2-dimetoxietil) amina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 utilizando el producto de la preparación 8 en vez del de la preparación 7 como sustrato.
PREPARACIÓN 11: N-{1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -N- (3 , 3-dietoxipropil) amina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 utilizando, como sutrato, el producto de la preparación 7 y 3-amino-propionaldehido dietilacetal .
PREPARACIÓN 12: N- { 1- [3- (benzofuran-3-il) ropil] -4-piperidil}- N- (3 , 3-dietoxipropil) amina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 utilizando, como sutrato, el producto de la preparación 8 y 3-amino-propionaldehido dietilacetal .
PREPARACIÓN 13: l-[2- (benzofuran-3-il) etil]piperazina Se agregan 84 mmoles de 2- (benzofuran-3-il) -1- • bromoetano, 67 mmoles de piperazina y 56 mmoles de carbonato 5 de potasio a 200 ml de acetonitrilo. Después se someter a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfría y después se concentra. El residuo se capta en diclorometano, se lava con agua, se seca, se filtra y después se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice ^fc 10 (diclorometano/etanol: 90/10) permite que se aisle el producto esperado .
PREPARACIÓN 14 : 1- [3- (benzofuran-3-il) ropil]piperazina 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 13 utilizando 3- (benzofuran-3- il) -1-bromopropano como sustrato.
PREPARACIÓN 15 : 1- [2- (p-fluorofenoxi) etil] iperazina 20 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 13 utilizando l-bromo-2- (p- fluorofenoxi) etano como sustrato. 25 PREPARACIÓN 16: 1- [3- (p-fluorofenoxi) etil] iperazina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 13 utilizando l-bromo-3- (p-fluorofenoxi) propano como sustrato.
PREPARACIÓN 17: 2- (4- [2- (p-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}etilamina Etapa 1 : { 4 - [2 - (p - fl úor o fenoxi ) e ti l ] - 1 - piperidil } acetoni trilo Se agregan 92.4 mmoles del producto de la preparación 2, 6.5 ml de bromoacetonitrilo y 39.2 g de carbonato de potasio a 320 ml de metilisobutilcetona. Después de someter a reflujo durante 12 horas, la mezcla de reacción se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se capta en agua y diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca, se filtra y después se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se obtenga el producto esperado.
Punto de fusión (K) : 72° C Etapa 2 : 2 - { 4 - [2 - (p - fluoro f noxi ) til ] - 1 - piperidil } etilamina Una solución del producto obtenido en la etapa 1, 5 disuelto de 200 ml de tetrahidrofurano se agrega a una suspensión de 81 mmoles de LiAlH 4 en 200 ml de tetrahidrofurano, que se mantiene a 0°C. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza utilizando 2.75 ml de agua, 2.2 ml de una solución ^ 10 de hidróxido de sodio 20% y después 10 ml de agua. Después de filtración y enjuagado con tetrahidrofurano, el filtrado se seca y después se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se aisle el producto esperado. 15 PREPARACIÓN 18: 2- [4- (p-fluorofenoximetil) -1-piperidil] - etilamina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 17 utilizando el producto de la 20 preparación 1 como sustrato.
PREPARACIÓN 19: 2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] -etilamina El producto se obtiene de acuerdo con el • procedimiento de la preparación 17 utilizando el producto de la 5 preparación 3 como sustrato.
PREPARACIÓN 20: 2-{4- [2- (fenoxi) etil] -1-piperidil}etilamina El producto se obtiene de acuerdo con el • 10 procedimiento de la preparación 17 utilizando 4- (2- fenoxietil) piperidina como sustrato.
PREPARACIÓN 21: {l-[3-(p-fluorofenoxi)propil]-4- piperidil}metilamina 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 17 utilizando { 1- [3- (p-fluorofenoxi) propil] -4-piperidi1 } formamida ^ como sustrato y manteniendo la reacción durante 3 horas a 20 reflujo y después durante 12 horas a temperatura ambiente.
PREPARACIÓN 22 : 1- [2- (p-fluorofenoxi) etil] -4-piperidilamina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 7 utilizando l-bromo-2- (p-fluorofenoxi) etano como sustrato.
PREPARACIÓN 23: 1- (2-cloroetil) -3-fenil-2-imidazolidinona Etapa 1 : 1, 1-bis (2 -hidroxietil) -3-fenilurea Se agregan, a 10°C, 0.163 mmoles de dietanolamina disueltas en 16 ml de diclorometano, a una solución de 0.168 mmoles de isocianato de fenilo. Después de reaccionar durante 1 hora a 10°C y después durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida .
Etapa 2 : 1, 1-bis (2-cloroetil) -3-fenilurea Se agregan a 0°C, 26.44 ml de cloruro de tionilo a una solución de 0.173 moles del producto obtenido en la etapa 1 en 100 ml de diclorometano. Después de reaccionar durante 4 horas a reflujo y después durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida.
Etapa 3 : 1- (2-cloroetil) -3-fenil-2-imidazolidinona Una cantidad de 0.167 moles del producto obtenido_en_ la etapa 2 se calienta durante 3 horas a 120°C y después durante 6 horas a 140°C. Cuando ya no se genera más gas, se lleva a cabo el enfriamiento. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permite que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión (K) : 92° C PREPARACIÓN 24: 1- (2-cloroetil) -3- (p-metoxifenil) -2- imidazolidinona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23 utilizando isocianato de p-metoxifenilo en la etapa 1.
Punto de fusión (K) : 118° C PREPARACIÓN 25 : 1 - ( 2 - cloroetil ) - 3 - (p-hidroxietil ) - 2 - imidazolidinona • El producto se obtiene durante la purificación de la 5 preparación 24 sobre gel de sílice y se aisla -en__una_r.ela-c ón- de 1:2.
Punto de fusión (K) : 171° C 10 PREPARACIÓN 26: 1 - (2 -cloroetil ) -3- (o-clorofenil) -2 - ~ imidazolidinona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23 utilizando isocianato de o- 15 clorofenilo en la etapa 1.
PREPARACIÓN 27: 1- (2-cloroetil) -3- (p-fluorofenil) -2-^ imidazolidinona 20 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23 utilizando isocianato de p- fluorofenilo en la etapa 1. 25 Punto de fusión (K) : 105° C PREPARACIÓN 28 : 3 - (p-benciloxi ) - 1 - ( 2 -cloroetil ) -2 - imidazolidinona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23 utilizando isocianato de p-benciloxifenilo en la etapa 1.
Punto de fusión (M. K. ) : 128-133°C PREPARACIÓN 29: 1- (2 -cloroetil) -3- (p-nitrofenil) -2- imidazolidinona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23 utilizando isocianato de p-nitrofenilo en la etapa 1.
Punto de fusión (U. K. ) : 134°C PREPARACIÓN 30: 1 -( 2 -cloroetil ) -3 - (p-clorofenil ) -2 - imidazolidinona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23 utilizando isocianato de p-clorofenilo en la etapa 1.
Punto de fusión (M. K. ) : 112-114°C PREPARACIÓN 31 : 4- [2- (p-clorofenoxi) etil] -piperidina 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1, etapas 1 y 2, utilizando 2- (N-ter-butiloxicarbonil-4-piperidil) etanol y p-clorofenol como sustrato . ^^ 10 Punto de fusión del clorhidrato (K) : 205° C PREPARACIÓN 32 : 4- [ (p-metiltiofenoxi)metil] iperidina El producto se obtiene de acuerdo con el 15 procedimiento de. la preparación 1, etapas 1 y 2, utilizando p- metiltiofenol como sustrato.
Punto de fusión del clohidrato (U. K. ) : 206-210°C • 20 PREPARACIÓN 33: 4- [2- (p-metiltiofenoxi) etil]piperidina El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1, etapas 1 y 2, utilizando como sustratos el el de la preparación 2 y el de la preparación 25 32.
Punto de fusión del clohidrato (M. K. ) : 146-150°C PREPARACIÓN 34 : 4- [2- (fenoxi)metil]piperidina $ 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1, etapas 1 y 2, utilizando 2- (N-ter-butiloxicarbonil-4-piperidil) etanol y fenol como sustratos . 10 Punto de fusión del clohidrato (M. K. ) : 155°C PREPARACIÓN 35: 1- (2-cloroetil) -3- (p-trifluorometilfenil) -2- imidazolidinona 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23, etapas 1 a 3, utilizando isocianato de p-trifluorometilfenilo como sustrato en la etapa 20 Punto de fusión (K) : 70° C PREPARACIÓN 36 : 1 - ( 2 -cloroetil ) -3 - (p-cianof enil ) -2 - imidazolidinona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la preparación 23, etapas 1 a 3, utilizando isocianato de p-cianofenilo como sustrato en la etapa 1.
Punto de fusión (K) : 149°C PREPARACIÓN 37 : N- ( 2 , 2 -dimetoxietil ) -N- ( 2 - { 4 - [ 2 - ( 4 - fluorofenoxi) etil] -l-piperidil}etil) amina El producto se obtiene en forma de un aceite de acuerdo con el procedimiento de preparación 9 utilizando el producto de preparación 17 como sustrato.
PREPARACIÓN 38 : 2- (2-cloroetil) -5-fenil-1 , 2 , 5-tiadiazolidin- 1, 1-dióxido Etapa 1 : Cloruro de fenil sulfamoilo Se agregan lentamente 25.2 g de ácido clorosulfónico a una solución de 60.6 g de anilina en 316 ml de cloruro de metileno enfriado a -5°C. Cuando la adición es completa, se permite que la mezcla regrese a la temperatura ambiente y el precipitado obtenido se separa por filtración. Después del secado, el precipitado se capta en 231 ml de tolueno y se agregan gradualmente 45.1 g de pentacloruro de fósforo. La mezcla después se somete a reflujo durante 3 horas a 30 minutos y, después de regresar a la temperatura ambiente, el precipitado que se forma se elimina por filtración. El filtrado se concentra para obtener el producto esperado.
Etapa 2 : N, N-bis (2-cloroetil) -N ' -f nilsulf amida Se agregan 66 g del producto obtenido en la Etapa 1 anterior a una suspensión de 38.6 g de clorhidrato de N,N-bis (2-cloroetil) amina en 265 ml de xileno calentado a 100°C. La mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 12 horas y, después de enfriar, se filtra sobre una frita. El filtrado se concentra y después se purifica por cromatografía instantánea (eluyente: CH2Cl2/AcOEt : 95/5) para proporcionar el producto esperado .
Etapa 3 : 2- (2-cloroetil) -5-fenil-l , 2, 5-tiadiazolidin-l , l- di óxido Utilizando un goteo lento, se introduce una solución de 12.6 g del producto obtenido en la Etapa 2 anterior en 25 ml de DMF sobre una suspensión de 1.4 g de NaOH en 175 ml de DMF y se lleva a cabo la agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción después se vierte sobre hielo con el fin de llevar a cabo la cristalización del producto esperado. 5 Punto de fusión (K. ) : 45° C PREPARACIÓN 39 : 2- (2-cloroetil) -5- (4-clorofenil) -1,2,5- tiadiazolidin-1 , 1-dióxido ^^ 10 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 38 utilizando p-cloroanilina como sustrato en la Etapa 1.
Punto de fusión (K. ) : 90° C 15 PREPARACIÓN 40 : 2- (2-cloroetil) -5- (4-fluorofenil) -1,2,5- tiadiazolidin-1 , 1-dióxido • El producto se obtiene de acuerdo con el 20 procedimiento de la Preparación 38 utilizando p-fluoroanilina como sustrato en la Etapa 1.
Punto de fusión (K. ) : 65° C PREPARACIÓN 41 : 2 - [ 4 - p -me t i 1 1 i o f e n o x ime t i 1 ) - 1 - piperidil] etilamina El producto se obtiene de acuerdo con el 5 procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato, 4- (p-metiltiofenoximetil) piperidina, el cual se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1, utilizando en la' Etapa 1, p-metiltiofenol en vez de p-fluorofenol . 10 Punto de fusión (K. ) : 60-66°C PREPARACIÓN 42 : N-me t i 1 - 2 - [ 4 - ( fenox ime t i 1 ) - 1 - piperidil] etanamina 15 Se introducen 5 g de dicarbonato de diterbutilo en una solución de 5 g del producto de preparación 19 en 40 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita durante 24 horas. Después de concentración in vacuo , la mezcla de reacción se purifica por cromatografía instantánea (eluyente: CH 2Cl2/EtOH: 20 95/5) . Se disuelven 5.5 g del producto obtenido en 50 ml de THF y se vierten sobre una suspensión de 1.7 g de hidruro de litio y aluminio en 70 ml de THF. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 7 horas y posteriormente, después de enfriar, se hidroliza a 5°C en sucesión, con 11.7 ml de H 20, 6.1 ml de 25 una solución de hidróxido de sodio 20% y 6.7 ml adicionales de agua. Después de filtración y concentración, se obtiene el producto esperado.
PREPARACIÓN 43 : 2- {4- [2- ( 1-benzofuran-3-il) etil] -1- piperazinil}etanamina El producto se obtiene en forma de un aceite de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 17 utilizando el producto de la Preparación 13 como sustrato en la Etapa 1.
PREPARACIÓN 44 : 2-{4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1- piperazinil}etanamina El producto se obtiene en forma de un aceite incoloro de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 17 utilizando el producto de la Preparación 15 como sustrato en la Etapa 1.
PREPARACIÓN 45 : 5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina Etapa 1 : 2-metoxi-4-metil-5-nitropiridina Se juntan por mezclado 22.3 g de 2-hidroxi-4-metil-5-nitropiridina y 170 ml de POC13 y se calientan a 100°C durante 3 horas. El medio de reacción enfriado se vierte sobre hielo para proporcionar un precipitado beige de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina .
Punto de fusión (K. ) : 38-39° C Se agregan en porciones 10.95 g de metanolato de sodio, a 5 g del precipitado resultante disuelto en 110 ml de metanol. La reacción es exotérmica y, cuando se finaliza la adición, la mezcla se somete a reflujo durante 2 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 200 g de hielo y 100 ml de agua. El precipitado que se obtiene corresponde al producto esperado.
Punto de fusión (K. ) : 80-84° C Etapa 2 : 5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina Se agregan en sucesión 10.76 g de N,N-dimetilformamida dimetilacetal y 2.45 ml de pirrolidina, a una solución de 5 g del producto obtenido en la Etapa 1 en 60 ml de dimetilformamida. La mezcla obtenida primero se calienta a 100°C durante 8 horas y después a 150°C durante 1 hora. La concentración se lleva a cabo bajo vacío de 10 ~x mbar y el residuo se capta en 150 ml de tetrahidrofurano. La solución que se obtiene se hidrogena bajo presión de 10 bars durante 4 horas en presencia de Pd 10%/C. Después de filtración y concentración, el residuo se somete a cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2/EtOH: 95/5) para proporcionar el f producto esperado. 5 Punto de fusión (K. ) : 126-130° C EJEMPLO 1: l-{ 1- [2- (benzofuran-3-il) -etil] -4-piperidil}- 3-fenil-l , 3-dihidro- 2ff-imidazol-2-ona y su 10 clorhidrato f Etapa 1 : l- {l- [2- (benzofuran- 3-il) -etil] -4-piperidil} -l- (2,2- dimetoxietil) -3-fenilurea 15 Se agregan 6 mmoles de isocianato de fenilo a una mezcla de 6 mmoles del compuesto de la preparación 9 y 3.14 ml de diisopropiletilamina en 72 ml de diclorometano. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente y dilución con agua, la fase orgánica se lava con agua, se seca, se filtra y 20 después se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se obtenga el producto esperado.
Etapa 2 : l- {l- [2- (benzofuran- 3-il) etil] -4-piperidil} -3-f nil- 1 , 3-dihidro-2H- imi dazol-2-ona y su clorhidrato Se colocan 67 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa 1 en presencia de 20.7 ml de ácido trifluoroacético, 20 ml de agua y 132 ml de diclorometano. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutraliza utilizando hidróxido de sodio; la fase orgánica después se lava con agua, se seca, se filtra y después se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice permite que se aisle el producto, cuyo punto de fusión instantáneo es 154°C. El producto se convierte en su clorhidrato después de que se disuelve en diclorometano. Recristaliza a partir de etanol .
Punto de fusión (M. K. ) : 220-225 ° C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 68. 15 6. 28 9. 86 8. 36 % calculado 68. 00 6. 18 9. 91 8. 36 EJEMPLO 2 : l-{l-[3- (benzofuran-3-il) ropil] -4-piperidil}3- fenil-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona y su clorhidrato El producto se obtiene como en el Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 10 como sustrato en la Etapa 1. Su clorhidrato, que se prepara a partir de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno, se recristaliza a partir de isopropanol.
Punto de fusión (M. K. ) : 210-214 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 68. 30 6. 36 9. 48 8. 35 % calculado 68. 56 6. 44 9. 59 8. 09 EJEMPLO 3 : 1-{1- [3- (benzofuran~3-il)propil] -4-piperidil}-3- fenil-2-imidazolidinona y su clorhidrato Se hidrogenan 3.17 mmoles del compuesto del Ejemplo 2 en ácido acético, en presencia de Pd 10%/C a temperatura ambiente y presión atmosférica. Cuando la reacción se ha completado, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra, se capta en acetato de etilo y una solución de hidróxido de sodio, se lava con agua, se seca y se evapora. El producto que se obtiene se convierte en su clorhidrato utilizando cloruro de hidrógeno etanólico.
Punto de fusión (M.K.): 235-240°C Macroanálisis Elemental. C H N Cl % encontrado 68.15 6.80 9.29 8.18 * calculado 68.25 6.87 9.55 8.06 EJEMPLO 4 1-{1- [2- (benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil} -3- fenil-2-imidazolidinona y su clorhidrato ' El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, utilizando el compuesto del Ejemplo 1 como sustrato.
Punto de fusión (M.K.): 224-228°C Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 66.99 6.51 9.75 8.45 % calculado 67.67 6.63 9.86 8.32 EJEMPLO 5 : 1- (2- {4- [2- (p-fluorofenoxi) etil] -1-piperidil}- etil) -3-fenil-2-imidazolidinona y su clorhidrato Se disuelven 7.72 mmoles del producto de la Preparación 2 y 7.72 mmoles del producto de la Preparación 23 en 70 ml de metilisobutilcetona y después se agregan 3.19 g de carbonato de potasio. Después de reaccionar durante 12 horas bajo reflujo, la mezcla se filtra y después se evapora. El residuo se capta en acetato de etilo y después se lava con acetato de etilo, se seca, se filtra y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 95/5/0.5) permite que se aisle el producto esperado, el cual se convierte en su clorhidrato utilizando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 176-180 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 64.27 7. 05 9. 27 8. 28 % calculado 64. 35 6. 97 9. 38 7. 91 EJEMPLO 6 : 1 - ( 2 - { 4 - [ 2 - ( p -f luorof enoxi ) etil ]- 1 - piperidil } etil) -3- ( -metoxif enil) -2- imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando el producto de la preparación 24 en vez del de la preparación 23.
Punto de fusión (M.K.): 197-203°C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 62.78 7.17 8.82 7.82 % calculado 62.82 6.97 8.79 7.42 EJEMPLO 3 : 1- (2 - { 4 - [ 2 - ( p -f luorof enoxi ) etil ] -1- piperidil } etil) -3- ( p-hidroxif enil) -2- imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando el producto de la preparación 25, en vez del de la preparación 23.
Punto de fusión (M.K.): 201-206°C Microanálisis Elemental. C H N Cl % encontrado 61.82 6.73 8.94 7.65 % calculado 62.13 6.73 9.06 7.64 E EMPLO 8 : 1 - (2 - { 4- [2 - ( p -fluorofenoxi ) etil ]- 1 - piperidil }etil) -3- ( o -clorofenoxi ) -2- imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando el producto de la preparación 26 en vez del de la preparación 23. El producto se convierte en el clorhidrato por la acción de una solución de ácido clorhídrico en acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 183-187°C Microanálisis Elemental. C H N Cl ? encontrado 59.70 6.23 8.74 14.89 % calculado 59.75 6.27 8.71 14.70 EJEMPLO 9 : l-{2- [4- (fenoximetil) -l-piperidil]etil}-3- ( p- hidroxifenil) -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 25 como sustratos. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 260-263 °C Microanálisis Elemental . C H N Cl % encontrado 63. 76 7. 05 9. 46 8. 23 % calculado 63. 95 7. 00 9. 73 8. 23 EJEMPLO 10 : l-{2- [4- (p-fluorofenoximetil) -l-piperidil]etil}- 3- (p-metoxifenil) -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 1 y 24 como sustratos. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 287-290°C Microanálisis Elemental: c H N Cl 5 % encontrado 62.28 6.93 9.02 7.81 % calculado 62.13 6.73 9.06 7.64 EJEMPLO 11 l-(2-{4-[2-( p-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil } etil) -3- ( p-fluorofenil) -2 10 imidazolidinona y su clorhidrato • El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 2 y 27 como sustratos. El producto que se obtiene 15 se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 174-178 °C • 20 Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 61.62 6.61 8.91 7.92 % calculado 61.86 6.49 9.02 7.61 EJEMPLO 3 l-{3- [4- (p-fluorofenoximetil) -l-piperidil]etil}- 3- (p-benciloxifenil) -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 1 y 28 como sustratos. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 248-252 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl * encontrado 66. 76 6. 49 7. 72 6. 75 % calculado 66. 72 6. 53 7. 78 6. 56 EJEMPLO 13 : l-{2- [4- (p-fluorofenoximetil] -1-piperidil] etil}- 3- (p-hidroxifenil) -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 1 y 25 como sustratos. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 228-232 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 61. 38 6. 43 9. 40 8. 01 % calculado 61. 40 6. 50 9. 34 7. 88 EJEMPLO 14 : l-{2-[4-( p-metilsulfonilfenoximetil) -1- piperidil] etil}-3-( p-hidroxifenil) -2- imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 4 y 25 como sustratos. El producto que se obtiene se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 265-270 °C Microanálisis Elemental: C H N Cl * encontrado 56.19 6.38 8.04 5.89 ^ % calculado 56.52 6.32 8.24 6.29 5 EJEMPLO 15 : 1 - (2 - { 4 - [ 2 - ( p -fluorofenoxi ) etil ] -1 - piperidil} etil) -3- ( p-nitrofenil) -2- imidazolidinona y su clorhidrato ^^ 10 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 2 y 29 como sustratos. El producto obtenido se precipita en forma de su clorhidrato, el cual es recristalizado a partir de acetonitrilo. 15 Punto de fusión (M.K.): 202~270°C Microanálisis Elemental : 20 * encontrado 58.55 6.12 11.34 7.19 % calculado 58.47 6.13 11.36 7.19 EJEMPLO 16 : l-(2-{4-[2-( p-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}etil) -3- ( p-clorofenil) -2 imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el Procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 2 y 30 como sustratos. El producto obtenido se precipita en forma del clorhidrato, el cual recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M. K. ) : 180-184 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl * encontrado 59. 97 6. 23 8. 68 14 . 95 % calculado 59. 75 6. 27 8. 71 14 . 70 EJEMPLO 17 : 1- (2-{4- (p-fluorofenoximetil) -1-piperidil]etil} - 3- (p-nitrofenil) -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 1 y 29 como sustratos. El producto obtenido se precipita en forma de su clorhidrato y se recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 205-209°C 5 Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 57.83 5.89 11.60 6.87 % calculado 57.68 5.89 11.70 7.40 f10 EJEMPLO 18 : 1- (2- { 4- [2- ( p-metilsulfonilfenoxi) etil] -1- piperidil } etil) -3- ( p-hidroxifenil) -2- imidazolidinona y su clorhidrato 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 5 y 25 como sustratos. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución ^P etérea de cloruro de hidrógeno. 20 Punto de fusión (M.K.): 120-125° C Microanálisis Elemental : C H N Cl S % encontrado 57.77 6. 77 7. 81 6. 86 5. 69 % calculado 57.30 6.54 8 . 02 6 . 76 6 . 12 EJEMPLO 19 : 1-{1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}-3- fenil-tetrahidro-2-pirimidinona y su clorhidrato Etapa 1 : 1- { 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4 -piperidil} -4 - hidroxi-3-fenil-tetrahidro-2-pirimidinona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 etapas 1 y 2 utilizando el compuesto de la preparación 11 como sustrato en la etapa 1.
Etapa 2 : 1- {1- [2- (benzofuran- 3-il) -etil] -4-piperidil} -3-f nil- tetrahidro-2 -pirimidinona y su clorhidrato Se hidrogenan 14.4 mmoles del compuesto obtenido en la etapa previa, a temperatura ambiente y presión atmosférica en ácido acético, en presencia de Pd 10%/C. Después de la concentración, el residuo se capta en diclorometano y una solución de hidróxido de sodio. La fase orgánica se seca, se filtra y después se evapora. El producto que se obtiene se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 255-259° C 5 Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 68.01 6.92 9.70 8.29 % calculado 68.25 6.87 9.55 8.06 f10 EJEMPLO 20 : l-{3-[3- (benzofuran-3-il) -propil] -4-piperidil}- 3-fenil-tetrahidro-2-pirimidinona y su clorhidrato 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19 utilizando el compuesto de la preparación 12 en vez del de la preparación 11 como sustrato en la etapa 1. El producto obtenido se convierte en su ^ clorhidrato. 20 Punto de fusión (M.K.): 256-260 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 68. 43 7. 18 9. 12 7. 75 % calculado 68. 78 7. 10 9. 26 7. 81 EJEMPLO 21 : l-(2-{4-[2-( p -fluorofenoxi ) etil ]- 1 - piperidil}etil) -3-fenil-1 , 3-diazepan-2-ona y su clorhidrato Etapa 1 : 1- (2-{4- [2- (p-f luor o fenoxi) etil] -l-piperidil}etil-3- fenilurea Se vierten 11 mmoles del producto de la preparación 17 disueltos en 10 ml de diclorometano, en 15 mmoles de isocianato de fenilo disueltos en 6 ml de diclorometano. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 95/5/0.5) permite que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión (M. K. ) : 140 °C Etapa 2 : 1- (2- {4- [2- [p-f luoro fenoxi) etil] -1-piperidil} etil) -3- fenil-l , 3-diazepan y 2-ona y su clorhidrato A una solución de 9.7 mmoles del producto que se obtiene en la etapa 1 en 40 ml de dimetilformamida se agregan, en porciones 3 equivalentes de hidruro de sodio 60%. Se dejan en contacto hasta que ya no se produce gas; se agregan 2 equivalentes de 1, 4-dibromobutano y la mezcla se calienta a 80°C durante 4 horas y después se deja a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la evaporación, el residuo se capta en agua y diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución de hidróxido de sodio y después con agua, y se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 95/5/0.5) permite que se aisle el producto deseado, el cual se convierte en el clorhidrato, el cual cristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M. K. ) : 170-175 ° C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 65.22 7. 37 8. 74 8. 07 % calculado 65. 60 7. 41 8. 83 7. 45 EJEMPLO 22 l-({4-[3-( p-fluorofenoxi) propil ] -4- piperidil}metil) -3- (fenil-l,3-diazepan-2-ona y su clorhidrato • 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 21 utilizando los compuestos de la preparación 21 en vez del de la preparación 17 como sustrato en la etapa 1. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, el cual cristaliza a partir de acetonitrilo. 10 Punto de fusión (M. K. ) : 170-173 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl 15 % encontrado 65. 69 7. 42 9. 01 7. 45 % calculado 65. 60 7. 41 8. 83 7. 45 EJEMPLO 23 1-{1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -3- fenil-1 , 3-diazepan-2-ona y su clorhidrato 20 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 21 utilizando el compuesto de la preparación 7 en vez del de la preparación 17 como sustrato en la etapa 1. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato 25 por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 232-237°C Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 69.34 7.23 9.28 8.07 % calculado 68.78 7.10 9.26 7.81 EJEMPLO 24 : N-{l- [2- ( p - flúor of enoxi ) e til ] - 4 - piperidil }indolin-carboxamida y su clorhidrato Etapa 1 : Cloruro de indolin-1- ilcarbonilo Se enfrían a 0°C 22.5 mmoles de difósgeno disuelto en 90 ml de diclorometano; después se agregan 45 mmoles de indolina y después 67.5 mmoles de trietilamina, mientras se mantiene la temperatura a 0°C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida.
Etapa 2: N-{l-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-4- piperidil } indolincarboxa i a y su clorhidrato Se agregan en porciones 12 mmoles del producto obtenido en la etapa 1 a una solución de 12 mmoles del producto de la preparación 22 y 36 mmoles de diisopropiletilamina en 210 ml de diclorometano. Después de 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua, se separa, se lava con agua, se seca, se filtra y evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) permite que se aisle el producto esperado, el cual se convierte en el clorhidrato, en cloruro de hidrógeno etanólico.
Punto de fusión (M. K. ) : 228-235 ° C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 61. 70 6. 36 9. 69 9. 62 % calculado 61. 85 6. 43 9. 84 9. 96 EJEMPLO 25 : N-{1- [3- (benzofuran-3-il)propil] -4-piperidil}-l- indolin-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 8 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato.
Punto de fusión (M. K. ) : 253-257 °C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 68.48 6.78 9.56 8.08 % calculado 68.25 6.87 9.55 8.06 EJEMPLO 26 N-{1- [2- (benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil] -1- indolin-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 7 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno .
Punto de fusión (M.K.): 261-265°C Microanálisis Elemental. C H N Cl * encontrado 67.71 6.67 9.81 8.77 % calculado 67.67 6.63 9.86 8.32 EJEMPLO 27 N-{1- [3- (benzofuran-3-il) propil] -4-piperidil}- 1,2 ,3, 4-tetrahidro-1-quinolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando 1,2,3,4-tetrahidroquinolina como sustrato en la etapa 1 y, en la etapa 2, el producto de preparación 8 en vez del de la preparación 22. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, el cual se recristaliza a partir de etanol.
Punto de fusión (M. K. ) : 227-231 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl % encontrado 69. 13 7. 13 9. 26 7. 79 % calculado 68. 78 7. 10 9. 26 7. 81 EJEMPLO 28 : N- { 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil] - 1,2 ,3,4-tetrahidro-l-quinolin-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27 utilizando el compuesto de la preparación 7 en vez de el de la preparación 8 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, el cual se recristaliza a partir de etanol.
Punto de fusión (M.K.): 215-219° C 5 Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 68.27 6.85 9.44 8.26 % calculado 68.25 6.87 9.05 8.06 ^ 10 EJEMPLO 29 : N- [2- (benzofuran-3-il) etil] -l-piperazinil}- (2 , 3- dihidro-lff-indol-1-il) -metanona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el 15 procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 13 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de m ^ hidrogeno. 20 Punto de fusión (M.K.): 284-287°C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 67.27 6.51 10.21 8.43 % calculado 67.06 6.36 10.20 8.61 EJEMPLO 30 {4- [3- (benzofuran-3-il) propil] -l-piperazinil} - 2 , 3-dihidro-l H-indol-1-il)metanona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 14 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato y se recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 215-219° C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 67.69 6.62 9.89 7.69 % calculado 67.67 6.63 9.86 8.32 EJEMPLO 31 : {1- [2- (p-fluorofenoxi) etil] -4-piperazinil}- (2,3- dihidro-lH-indol-1-il)metanona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 15 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato y se recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M. K. ) : 233-236°C Microanálisis Elemental : c H N Cl % encontrado 62. 48 6. 26 10. 30 8. 85 % calculado 62. 14 6. 21 10. 35 8. 73 EJEMPLO 32 : {1- [3- ( p-fluoro enoxi) ropil] -4-piperazinil} - (2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il)metanona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 16 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, el cual se recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto dß fusión (M.K.): 250-254 °C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 62.90 6.47 10.00 8.56 % calculado 62.93 6.48 10.01 8.44 EJEMPLO 33 : N- (2-{ 4- [2- (p-fluorofenoxi) etil] -1-piperidil } - etil) -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 17 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato.
Punto de fusión (M.K.): 92-95° C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 64.16 7.36 9.18 8.15 % calculado 64.35 6.97 9.38 7.91 EJEMPLO 34 : N-{2-[4- ( p-fluorofenoximetil] -1-piperidil] - etil} -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 18 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, el cual se recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M. K. ) : 143-145 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl % encontrado 63. 30 6. 89 9. 63 8. 37 * calculado 63. 66 6. 74 9. 68 8. 17 EJEMPLO 35 : N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -1- indolin-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 19 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, el cual se recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.) : 205-210 °C Microanálisis Elemental. C H N Cl * encontrado 65.93 7.29 9.97 8.87 % calculado 66.41 7.27 10.10 8.52 EJEMPLO 36 N- { 2- [4- ( p-me til sulf onilf enoximetil) -1- piperidil] -etil}-l-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 6 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, el cual se recristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 199-203°C Microanálisis Elemental, c H N Cl S % encontrado 58.54 6.64 8.56 7.25 6.32 % calculado 58.35 6.53 8.51 7.18 6.49 EJEMPLO 37 : N- (2- { 4- [ (2- (fenoxi) etil] -1-piperidil} -etil) -1- indolin-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24 utilizando el compuesto de la preparación 20 en vez de el de la preparación 22 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato en cloruro de hidrógeno etanólico.
Punto de fusión (M. K. ) : 83-87 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 67. 69 7. 96 9. 82 8. 03 % calculado 67. 04 7. 50 9. 77 8. 25 EJEMPLO 38 : N- { 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -1- indol-carboxamida y su clorhidrato Etapa 1 : (Imidazol- 1-il- indol- 1-il) metanona Se agregan 90 mmoles de carbonildiimidazol y 0.24 g de 4-dimetilaminopiridina, en sucesión, a una solución de 85.4 moles de indol en 305 ml de acetonitrilo. Después de someter a reflujo durante 8 horas, la mezcla se concentra. El residuo se capta en un mínimo de éter. Después de filtración, se obtiene el producto esperado.
Etapa 2: N- {l- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -l- 5 indolcarboxamida y su clorhidrato Una solución del producto obtenido en la Etapa 1 y del producto de la preparación 7 en 25 ml de acetonitrilo se calienta a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar, el ^ 10 precipitado que se forma se separa por filtración. El filtrado se concentra, se capta en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca, se filtra y después se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol : 95/5) permite que se aisle el producto 15 esperado, el cual se convierte en el clorhidrato utilizando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 275-280 °C 20 Microanálisis El emen tal : C H N Cl % encontrado 67. 96 6. 14 9. 82 8. 34 % calculado 68. 00 6. 18 9. 91 8. 36 EJEMPLO 39 : N- { 2 - [4- ( p-fluorofenoximetil) -1-piperidil] - etil}-indolcarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38 utilizando el compuesto de la preparación 18 en vez de el de la preparación 7 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato, por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 206-210 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl * encontrado 63. 82 6. 39 9. 50 8. 57 % calculado 63. 96 6. 30 9. 73 8. 21 EJEMPLO 40 N- (2-{4- [2-fluorofenoxi) etil] -1-piperidil}etil) - 1-indolcarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38 utilizando el compuesto de la preparación 17 en vez de la preparación 7 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se obtiene en su clorhidrato por la acción de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 214-218°C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 64.60 6.55 9.38 7.99 % calculado 66.64 6.55 9.42 7.95 EJEMPLO 41 N-{2- (4-fenoximetil) -l-piperidil}etil } -1- indolcarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38 utilizando el compuesto de la preparación 19 en vez de la preparación 7 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato.
Punto de fusión (M.K.): 171-174°C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 66.41 6.88 10.01 8.85 % calculado 66.74 6.82 10.15 8.56 EJEMPLO 42 N-{2- (4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -5 , 6- dimetoxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el 5 procedimiento del ejemplo 38 utilizando 5, 6-dimetoxi-indol en vez de indol en la etapa 1 y el producto de preparación 19 en vez de la preparación 7 en la etapa 2. El producto obtenido se obtiene en su clorhidrato, el cual se cristaliza a partir de acetonitrilo . 10 Punto de fusión (M. K. ) : 204-208 °C EJEMPLO 43 : N- (2-{4-p-fluorofenoxi) etil] -l-piperidil}etil) - 5-hidroxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato 15 Etapa 1 : (5-benciloxiindol-l-il-imidazol-l-il) -metanona El producto se obtiene de acuerdo con el ^^^^ procedimiento del ejemplo 38, etapa 1, utilizando 5-bencil- 20 oxiindol en vez de indol.
Etapa 2 : N- (2- {4- [2- (p- fluoro fenoxi) etil] -l-piperidil}etil) -5- benciloxi-1-indolcarboxamida El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 38 utilizando el producto de la preparación 17.
Etapa 3 : N- (2- {4- [2- (p-f luorof enoxi) etil] -l-piperidil}etil) -5- hidroxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato Se hidrogenan 3.87 mmoles del producto que se obtiene en la etapa 2, en 150 ml de metanol, en presencia de 0.4 g de Pd 10%/C. Después de 4 horas a temperatura ambiente y presión atmosférica, la mezcla se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol : 95/5) permite que se aisle el producto esperado. El producto se convierte, por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno, en su clorhidrato, el cual cristaliza a partir de acetonitrilo .
Punto de fusión (M. K. ) : 237-241 °C EJEMPLO 44 : N-(2-{4-[2- (p-fluorofenoxi) etil ] -1- piperidil}etil) -5-hidroxi-l-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 43 utilizando 5-bencil-oxiindolina como sustrato en la etapa 1. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 193-196°C EJEMPLO 45 : N-{2- [4-fenoximetil) -1-piperidil] etil} -5-fluoro- 1-indolcarboxamida y su clorhidrato Etapa 1 : Bis (5- fluoroindol-1-il) metanona Se agregan 78.4 mmoles de carbonildiimidazol y 0.2 g de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 74 mmoles de 5-fluoroindol en 300 ml de acetonitrilo. Después de someter a reflujo durante 8 horas y concentrar posteriormente, el residuo se capta en un mínimo de éter. El producto solidificado, el cual corresponde al producto esperado, se separa por filtración.
Etapa 2 : N- {2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -5-f luoro-1- indolcarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38, utilizando, como sustrato, el producto obtenido en la etapa 1 y el compuesto de la preparación 19, en vez del de la preparación 17. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de cloruro de hidrógeno etéreo y se cristaliza a partir de acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 228-234°C Microanálisis Elemental . c H N Cl % encontrado 64. 04 6. 32 9. 71 7. 88 % calculado 63. 96 6. 30 9. 73 8. 21 EJEMPLO 46 N-(2-{4-[2- (p-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}etil) -5-fluoro-l-indolcarboxamiday su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45 utilizando el compuesto de la preparación 17 en vez del de la preparacióna 19 como sustrato en la etapa 2. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato por la acción de cloruro de hidrógeno etéreo y se cristaliza a partir de isopropanol.
Punto de fusión (M. K. ) : 205-209 ° C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 62. 12 6. 17 8. 93 7. 39 % calculado 62. 13 6. 08 9. 06 7. 64 EJEMPLO 47 : N-{2- [4- (p-fluorofenoximetil) -l-piperidil]etil}- 1-indolinsulfonamida y su clorhidrato Etapa 1 : 3- (2 , 3-dihidroindol-l-ilsulfonil) -1, 3 -oxal idin- 2 -ona Se agregan 7.1 ml de 2-bromoetanol en 50 ml de diclorometano a una solución de 8.72 ml de isocianato de clorosulfonilo en 40 ml de diclorometano. La solución resultante después se agrega, a 0°C, a una solución de 11.23 ml de indolina y 15.46 ml de trietilamina en 200 ml de diclorometano. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, se agrega ácido cloorhídrico ION. La fase orgánica después se lava con ácido clorhídrico y después con agua y se seca, se filtra y se concentra, lo que permite que se obtenga el producto esperado.
Etapa 2 : N- (2 -hidroxietil) -1-indolinsulf onamida El producto de la etapa 1 se disuelve en una solución de 3.2 g de hidróxido de sodio en 80 ml de etanol. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida, se capta en diclorometano y se lava con agua. Después de secado y filtración, la fase orgánica se concentra bajo presión reducida, lo que permite que el producto esperado se obtenga.
Etapa 3 : N- (2-bromoetil) -1-indolinsulf onamida Se someten a reflujo 3.5 g del producto obtenido previamente, durante 12 horas en presencia de una mezcla de 4.54 g de difenilfosfina, 5.72 g de tetrabromuro de carbono y 73.5 ml de éter etílico. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida y la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 95/5) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa 4 : N- {2- [4- (p-f luoro fenoximetil) -1-piperidil] etil} -1- indolinsulf onamida y su clorhidrato Una solución que contiene 1.5 g del producto obtenido previamente, 1.2 g del producto de la preparación 1, 1.5 g de carbonato de sodio y 20 ml de acetona, se somete a reflujo durante 12 horas y después se concentra. El residuo se capta en diclorometano y se lava con agua; la fase orgánica después se seca, se filtra y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol : 98/2) permite que se aisle el producto esperado, el cual se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 151-155 °C Microanálisis Elemental . C H N Cl S % encontrado 56. 12 6. 22 8. 2 7. 77 6. 67 % calculado 56. 22 6. 22 8. 94 7. 54 6. 82 EJEMPLO 48 : N- (2- {4- (p-f luorof enoxi) etil] -1-piperidil} etil) - 1-indolinsulf onamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 47 utilizando el compuesto de la preparación 2 en vez del de la preparación 1 como sustrato en la etapa 4. El producto obtenido se convierte en su clorhidrato.
Punto de fusión (M.K.): 137-141°C Microanálisis Elemental: C H N Cl S % encontrado 56.43 6.54 8.44 7.22 6.28 * calculado 57.07 6.46 8.68 7.32 6.62 EJEMPLO 49 : 1- (4-fluorofenil) -3-{2- [4-fenoximetil) -1- piperidil] -etil} -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 27 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 239-243 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl % encontrado 63. 75 6. 79 9. 57 8. 37 % calculado 63. 65 6. 74 9. 69 8. 17 5 EJEMPLO 50 : l-(2-{4-[2- ( 4 -clorofenoxi ) etil] -1- piperidil }etil) -3- ( 4-fluorofenil ) -2- imidazolidina y su clorhidrato ^ 10 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 31 y 27 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno. 15 Punto de fusión (M. K. ) : 189-193 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl 20 % encontrado 59. 31 6. 12 8. 61 14. 74 % calculado 59. 75 6.27 8. 71 14. 70 EJEMPLO 51 1- (4-fluorofenil) -3- [2- (4- { [4- (metiltio) fenoxi] - metil}-l-piperidil) etil] -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 32 y 27 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 240-245 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl S % encontrado 60. 07 6. 64 8. 62 7. 71 6. 72 % calculado 60. 05 6. 51 8. 75 7. 39 6. 68 EJEMPLO 52 : l-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-{2-[4- (metiltio) fenoxi] -etil} -1-piperidil) etil] -2- imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 33 y 27 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 218-223°C 5 Microanálisis Elemental: C H N Cl S % encontrado 61.28 6.88 8.62 7.31 6.06 % calculado 60.77 6.73 8.51 7.18 6.49 A ?o EJEMPLO 53 : 1- (4-clorofenil) -3-{2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] -etil}-2-imidazolidonona y su clorhidrato 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 30 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de ^ cloruro de hidrógeno. 20 Punto de fusión (M.K.): 277-282°C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 61.67 6.34 9.33 15.94 % calculado 61.33 6.49 9.33 15.74 EJEMPLO 54 1- (4-clorofenil) -3- {2- [4- (2-fenoxietil) -1- piperidil] -etil}-2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 34 y 30 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 215-219 °C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 62.07 6.73 8.98 15.47 % calculado 62.07 6.68 9.05 15.27 EJEMPLO 55 : l-(2-{4-[2- ( 4 -clorofenoxi ) etil] -1- piperidil}etil) -3- (4-clorofenil) -2 - imidazolidinona y su clorhidrato • 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 31 y 30 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno. 10 Punto de fusión (M. K. ) : 200-205 ° C Microanálisis Elemental : C H N Cl 15 % encontrado 57. 97 5. 94 8. 45 21 . 52 % calculado 57. 78 6. 06 8. 42 21. 32 EJEMPLO 56 : 1 - ( 4 - c 1 o ro fe n i 1 ) - 3 - ( 2 - { 4 - [ ( 4 - fluorofenoxi) metil] -1-piperidil }etil) -2- 20 imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 1 y 30 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 218-222 °C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 58.91 5.97 8.82 15.37 % calculado 58.97 6.03 8.97 15.14 EJEMPLO 57 : 1- (4-clorofenil) -3- [2- (4-{ [4- (metiltio) fenoxi] - metil}-l-piperidil)etil] -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 32 y 30 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno, Punto de fusión (M.K.): 288-292 °C Microanálisis Elemental, c H N Cl S % encontrado 58.26 6.40 8.41 14.38 6.69 % calculado 58.06 6.29 8.46 14.28 6.46 EJEMPLO 58 1- (4-nitrofenil) -3- {2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] -l-etil}-2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 29 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 216-220°C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 59.51 6.36 11.98 7.82 % calculado 59.93 6.34 12.15 7.69 EJEMPLO 59 : l-[2-(4-{ [4- (metiltio) fenoxi] metil } -1- piperidil) -etil] -3- ( 4-nitrofenil ) -2- imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 32 y 29 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 243-247 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl S * encontrado 56. 57 6. 09 10. 83 6. 91 5. 99 % calculado 56. 85 6. 16 11. 05 6. 99 6. 32 EJEMPLO 60 : l-(2-{4-[2- ( 4 -clorofenoxi ) etil] -1- piperidil } etil) -3- (4-nitrofenil) -2 - imidazolidinina y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 31 y 29 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 196-201°C Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 57.02 5.88 10.91 14.26 % calculado 56.59 5.94 11.00 13.92 EJEMPLO 61 : 1- (4-hidroxifenil) -3- [2- (4-{ [4-metiltio) fenoxi] - metil}-l-piperidil) etil] -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 32 y 25 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 273-277°C Microanálisis Elemental: c H N Cl S encontrado 60.07 6.72 8.78 7.09 6.34 % calculado 60.30 6.75 8.79 7.42 6.71 EJEMPLO 62 : l-{2- [4- (fenoximetil) -l-piperidil]etil}-3- [4- (trifluoro-metil) fenil] -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 35 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 224-228°C Microanálisis Elemental. C H N Cl * encontrado 59.70 6.12 8.66 7.46 % calculado 59.56 6.04 8.68 7.33 EJEMPLO 63 4- (2-oxo-3-{2- [4-fenoximetil) -l-piperidil]etil}- 1-imidazolidinil)benzonitrilo y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 36 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 210-215 °C Microanálisis Elemental : c H N Cl % encontrado 64. 81 6. 63 12. 23 7. 74 % calculado 65. 37 6. 63 12. 71 8. 04 EJEMPLO 64 : 1- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3- (2-{4- [2- (4- fluorofenoxi) etil] -l-piperidil}etil) -1 , 3- dihidro-2H-imidazol-2-ona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, etapas 1 y 2 utilizando el compuesto de la preparación 37 y 4-fluoro-3-nitrofenilisocianato como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 205-209°C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 56.58 5.23 10.95 7.06 % calculado 56.64 5.35 11.01 6.97 EJEMPLO 65 : 1- [2- (1 , l-dioxo-5-fenil-l ,2 , 5-tiadiazolidin-2- il) etil] -4- (fenoximetil)piperidin y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 38 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 198-202°C Microanálisis Elemental : C H N Cl S 4& % encontrado 59.01 6.81 9.37 8.19 7.06 % calculado 58.46 6.69 9.30 7.84 7.09 5 EJEMPLO 66 : l-{2- [5- (4-clorofenil) -1 , 1-dioxo-1 , 2 , 5- tiadiazolidin-2-il] -etil } - 4 - (fenoximetil)piperidina y su clorhidrato ^fc 10 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 39 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno. 15 Punto de fusión (M.K.): 189-194°C Microanálisis Elemental : C H N Cl S 20 * encontrado 54.27 5.94 8.47 15.12 6.49 % calculado 54.32 6.01 8.64 14.58 6.59 EJEMPLO 67 l-{2-[5-(4-fluorofenil)-l,l-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-2-il] -etil } -4- (fenoximetil) iperidina y sus clorhidratos El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 3 y 40 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 195-200°C Microanálisis Elemental. c H N Cl S % encontrado 56.57 6.25 9.02 7.51 6.73 % calculado 56.22 6.22 8.94 7.54 6.82 EJEMPLO 68 : l-{2-{5- (4 -clorofenil) -1 , 1-dioxo-l , 2 , 5- tiadiazolidin-2-il] -etil} -4- [2- (4- f luorof enoxi) etil] piperidina y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 utilizando los compuestos de las preparaciones 2 y 39 como sustratos. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 195-199°C Microanálisis Elemental: C H N Cl S % encontrado 53.34 5.91 8.12 13.76 6.28 % calculado 53.28 5.83 8.10 13.68 6.18 EJEMPLO 69 : 6-fluoro-N- (2-{4- [ (4-fluorofenoxi)metil] -1- piperidil}etil) -lH-indol-1-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-fluoroindol en vez de 5-fluoroindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 18. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 180-184°C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 61.27 5.77 9.34 8.23 % calculado 61.40 5.82 9.34 7.88 EJEMPLO 70 6-fluoro-N- (2- {4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}etil) -lH-indol-1-carboxamida y su clorhidrato Éß 10 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-fluoroindol en vez de 5-fluoroindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 17. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una 15 solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 185-190°C Microanálisis Elemental: 20 C H N Cl % encontrado 61.99 6.08 9.01 7.75 % calculado 62.13 6.08 9.06 7.64 EJEMPLO 71 : 6-cloro-N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil]etil} - lH-indol-1-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-cloroindol en vez de 5-fluoroindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 211-215 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl % encontrado 61. 72 6. 13 9. 39 15. 91 % calculado 61. 61 6. 07 9. 37 15. 81 EJEMPLO 72 6-cloro-N- (2-{4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}-etil) -lH-indol-1-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-cloroindol en vez de 5-fluoroindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 17. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 176-180°C 5 Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 60.36 5.99 8.61 14.98 % calculado 60.00 5.87 8.75 14.76 F10 EJEMPLO 73 : 5-cloro-N-{2- [4- (fenoximetil) -l-piperidil}etil}- lH-indol-1-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el 15 procedimiento del ejemplo 45, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-cloroindol en vez de 5-fluoroindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El • producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno. 20 Punto de fusión (M.K.): 187-190°C Microanálisis Elemental. C H N Cl % encontrado 61.82 6.12 9.35 15.54 % calculado 61.61 6.07 9.37 15.81 EJEMPLO 74 : 6-metoxi-N-{2-[4- (fenoxime il) -1- piperidil] etil} -lH-indol-1-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-metoxiindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 201-207°C Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 64.96 6.87 9.33 8.19 % calculado 64.93 6.81 9.46 7.99 EJEMPLO 75 5-metoxi-N- {2- [4- ( f en oxime til ) -1- piperidil]etil}-lH-indol-l-carboxamida y su clorhidrato 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-metoxiindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de átk 10 hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 178-182 °C Microanálisis Elemental, 15 C H N Cl % encontrado 65.12 7.00 9.48 8.02 % calculado 64.93 6.81 9.46 7.99 EJEMPLO 76 N- (2-{4- [ (4-fluorofenoxi) metil] -1- 20 piperidil}etil) -5-metoxi-lH-indol-l-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38, etapas 1 y 2, utilizando como 25 sustrato en la etapa 1, 5-metoxiindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 18. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno .
Punto de fusión (M.K.): 186-191°C Microanálisis Elemental, c H N Cl % encontrado 62.38 6.41 8.90 8.10 % calculado 62.40 6.33 9.10 7.67 EJEMPLO 77 : N-(2-{4-[2- ( 4 -fluorofenoxi ) etil}-l- piperidil}etil) -5-metoxi-lH-indol-l-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-metoxiindol y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 17. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 203-207°C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 63.02 6.46 8.78 7.43 % calculado 63.08 6.56 8.83 7.45 EJEMPLO 78 : 5-hidroxi-N-{2-[4- (fenoximetil) -1- piperidil]etil}-lH-indol-l-carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 43, etapas 1 a 3, utilizando el compuesto de la preparación 19 como sustrato en la etapa 2. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 210-214°C Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 64.42 6.73 9.86 8.54 % calculado 64.25 6.56 9.77 8.25 EJEMPLO 79 : 5-cloro-N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil}etil}- 1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-cloroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno .
Punto de fusión (M. K. ) : 128-132 °C Microanálisis Elemental . C H N Cl % encontrado 61. 16 6. 53 9. 25 7. 44 % calculado 61. 33 6. 49 9. 33 7. 87 EJEMPLO 80 : 6-cloro-N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil}-l- piperidil}etil) -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-cloroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 17. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 153-156°C Microanálisis Elemental : H N Cl % encontrado 59. 38 6. 31 8. 66 14. 57 % calculado 59. 75 6. 27 8. 71 14. 70 EJEMPLO 81 : 5-fluoro-N- (2- {4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}-etil) -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-fluoroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 17. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K. ) : 185-189 °C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 62.19 6.71 8.83 7.86 % calculado 61.86 6.49 9.02 7.61 EJEMPLO 82 6-fluoro-N-{2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil]etil}-l-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-fluoroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 168-172°C Microanálisis Elemental , C H N Cl % encontrado 63.34 6.73 9.55 8.80 % calculado 63.66 6.74 9.68 8.17 EJEMPLO 83 5-fluoro-N-{ 2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] etil } -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-fluoroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 168-171°C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 63.65 6.98 9.58 7.99 % calculado 63.66 6.74 9.68 8.17 EJEMPLO 84 5-metoxi-N-{2- [4- ( feno imetil ) -1 - piperidil } etil } -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-metoxiindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno . 5 Punto de fusión (M.K.): 193-196°C Microanálisis Elemental. C H N Cl % encontrado 64.55 7.00 9.30 8.46 < 10 % calculado 64.64 7.29 9.42 7.95 EJEMPLO 85 : 5-metoxi-N- [2- (4-{ [4- (metiltio) fenoxi}metil}-l- piperidil) etil] -1-indolincarboxamida y su clorhidrato 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-metoxiindolina y, en la etapa 2, el • compuesto de la preparación 41. El producto se convierte en su 20 clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno .
Punto de fusión (M.K.): 201-205°C 25 Microanálisis Elemental. c H N Cl S % encontrado 60.96 7.15 8.45 7.59 6.53 % calculado 61.02 6.96 8.54 7.20 6.52 EJEMPLO 86 N- [2- (4-{ [4- (metiltio) fenoxi] metil-1- piperidil)etil}-l-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, indolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 41. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 165-170°C Microanálisis Elemental. c H N Cl S % encontrado 63.11 7.15 9.05 7.96 6.92 % calculado 62.39 6.98 9.09 7.67 6.94 EJEMPLO 87 : 5-nitro-N-2- [4- (fenoximetil) -l-piperidil]etil}- 1-indoincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-nitroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno .
Punto de fusión (M. K. ) : 210-220 °C Microanálisis Elemental : C H N Cl * encontrado 59. 86 6. 27 12. 01 8. 10 % calculado 59. 93 6. 34 12. 15 7. 69 EJEMPLO 88 N-(2-{4-[2- (4-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}etil) -5-nitro-l-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-introindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 17. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 205-210°C Microanálisis Elemental: c H N Cl % encontrado 58.22 6.15 11.25 7.85 % calculado 58.47 6.13 11.36 7.19 EJEMPLO 89 : 5 , 6 -dimetoxi -N- {2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] etil} -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto del ejemplo 42 se somete a hidrogenación bajo las condiciones descritas en la etapa 3 del ejemplo 43, lo que permite que se aisle el producto esperado, el cual se convierte en su clorhidrato de manera convencional.
Punto de fusión (M.K.): 118-122 °C Microanálisis Elemental. C H N Cl % encontrado 63.50 7.39 8.79 7.71 * calculado 63.08 7.20 8.83 7.45 EJEMPLO 90 N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -6 , 7- dihidro-5H- [ 1 , 3] dioxolo [ 4 , 5- f}indol-5- carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5, 6-metilendioxindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 215-219 °C Microanálisis Elemental , c H N Cl % encontrado 62. 80 6. 56 9. 05 8. 03 % calculado 62. 67 6. 57 9. 14 7. 71 EJEMPLO 91 : N-(2-{4-[2- (4-fluorofenoxi) etil] -1- piperidil}etil) -1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2- carboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, isoindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 17. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno. • 5 Punto de fusión (M. K. ) : 175-179 ° C Microanálisis Elemental . c H N Cl % encontrado 63. 78 6. 93 9.22 7. 85 F 10 % calculado 64. 35 6. 97 9. 38 7. 91 EJEMPLO 92 : N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -1 , 3- dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida y su clorhidrato 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, isoindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su 20 clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 178-181 °C 25 Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 66.03 7.26 10.00 8.57 % calculado 66.41 7.27 10.10 8.52 EJEMPLO 93 : N-{2- [4- (fenoximetil) -l-piperidil]etil}-l ,2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolincarboxa ida y su hemi- fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su hemi-fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 150-154 °C Microanálisis Elemental, c H N * encontrado 68.34 7.35 9.01 % calculado 68.45 7.28 9.07 EJEMPLO 94 : 6 , 7 -dimetoxi-N- {2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] etil} -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin- carboxamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 200-205° C Microanálisis Elemental. C H N % encontrado 62.70 6.71 7.22 % calculado 63.25 6.90 7.38 EJEMPLO 95 5-hidroxi-N-{2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] etil } -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 43, etapas 1 a 3, utilizando el compuesto de la preparación 19 como sustrato en la etapa 2. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 198-202°C Microanálisis Elemental: C H N Cl % encontrado 63.80 7.33 9.64 8.38 % calculado 63.95 7.00 9.73 8.21 EJEMPLO 96 : 5-hidroxi-N-metil-N- {2- [4-fenoximetil) -1- piperidil] etil} -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 43, etapas 1 a 3, utilizando el compuesto de la preparación 42 como sustrato en la etapa 2. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 105-110°C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 64.74 7.34 9.32 8.19 • % calculado 64.63 7.23 9.20 7.95 EJEMPLO 97 N- (2-{4- [2- (1 -benzofuran- 3-il) etil] -1- piperazin}etil) -1-indolincarboxamida y su clorhidrato 10 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, indolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 43. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de 15 hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 195-199°C Microanálisis Elemental: 20 c H N Cl % encontrado 61.40 6.43 11.26 14.66 % calculado 61.10 6.56 11.40 14.43 EJEMPLO 98 : N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -1- indolin-sulfonamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 47, etapas 1 a 4, utilizando el compuesto de la preparación 3 como sustrato en la etapa 4. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 168-172 °C Microanálisis Elemental . c H N Cl S % encontrado 58. 31 6. 79 9.23 8. 05 6. 98 % calculado 58. 46 6. 69 9. 30 7. 84 7. 09 EJEMPLO 99 N-{2- [4- (2-fenoxietil) -1-piperidil] etil} -1- indolin-sulfonamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 47, etapas 1 a 4, utilizando el compuesto de la preparación 34 como sustrato en la etapa 4. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 133-135° C Microanálisis Elemental. C H N Cl S 5 * encontrado 59.12 6.69 8.96 7.75 7.09 % calculado 59.28 6.92 9.02 7.61 6.88 EJEMPLO 100 : 5-fluoro-N- {2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] etil}-1-indolinsulfonamida y su (ß^ 10 clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 47, etapas 1 a 4, utilizando, como sustrato en la etapa 1, 5-fluoroindolina en vez de indolina y, 15 en la etapa 4, el compuesto de la preparación 3. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
• Punto de fusión (M.K.): 173-176 °C 20 Microanálisis Elemental: C H N Cl S % encontrado 56.80 6.38 9.12 7.77 6.66 % calculado 56.22 6.22 8.94 7.54 6.82 25 EJEMPLO 101 6-cloro-N- (2- {4- [2- (fenoxi) metil ] -1- piperidil}etil) -1-indolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 6-cloroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 19. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 175-179 ° C Microanálisis Elemental . c H N Cl % encontrado 61. 32 6. 58 9. 32 16. 53 % calculado 61 . 33 6. 49 9. 33 15. 74 EJEMPLO 102 5-fluoro-N- (2- { 4- [2- (4-fluorofenoxi) etil] -1- piperazin} -etil) -1-indolincarboxamida y su diclorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5-fluoroindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 44. El producto se convierte en su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno .
Punto de fusión (M.K.): 179-184 °C Microanálisis Elemental. c H N Cl % encontrado 54.67 5.89 11.18 14.16 * calculado 54.88 6.01 11.13 14.08 EJEMPLO 103 : N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -6- fluoro-1-indolcarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38, etapas 1 y 2, pero utilizando, en la etapa 1, 6-fluoroindol en vez de indol y, en la etapa 2, el producto de la preparación 19.
Punto de fusión (M.K.): 184-188°C EJEMPLO 104 : N-metil-N- {2- [4- (fenoximetil) -1- piperidil] etil}5, 6-dimetoxi-1-indolincarboxamida y su clorhidrato 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, utilizando como sustrato en la etapa 1, 5, 6-dimetoxiindolina y, en la etapa 2, el compuesto de la preparación 42. 10 Punto de fusión (M. K. ) : 84-87 °C • EJEMPLO 105 : N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -4 , 5 , 6- trimetoxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 38, etapas 1 y 2, pero utilizando en la etapa 1, 4, 5, 6-trimetoxiindol en vez de indol y, en la etapa 2, el producto de la preparación 19. • 20 Punto de fusión (M. K. ) : 217-220 °C EJEMPLO 106 : N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -4 ,5,6- trimetoxi-1-inhdolincarboxamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 24, etapas 1 y 2, pero utilizando en la etapa 1, 4 , 5, 6-trimetoxiindolina y, en la etapa 2, el producto de la preparación 19.
Punto de fusión (M. K. ) : 147 -151 ° C EJEMPLO 107 : 1- (4-fluorofenil) -3- (2-{4- [2- (fenoxi) etil] -1- piperidil}etil) -2-imidazolidinona y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5, utilizando los compuestos de las preparaciones 34 y 27. El producto se convierte sn su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 176-179 ° C EJEMPLO 108 : 1- (4-nitrofenil) -3- (2-{ 4- [2- (fenoxi) etil] -1- piperidil}-etil) -2-imidazolidinona y su clorhidrato f 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5, utilizando los compuestos de las preparaciones 34 y 29. El producto se convierte sn su clorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro de hidrógeno . A 10 Punto de fusión (M. K. ) : 197-202°C EJEMPLO 109 : 1- {2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -3-fenil- 2-imidazolidinona y su clorhidrato 15 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5, utilizando el compuesto de la preparación 3 en vez de la preparación 2. El producto se ^ convierte sn su clorhidrato por la acción de una solución 20 etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 214-218 °C EJEMPLO 110 : N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil }etil } -5- metoxi-pirrólo [2 , 3-c]piridina-1-carboxamida y su f diclorhidrato 5 El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 45, etapas 1 y 2, utilizando, como sustrato en la etapa 1, el producto de la preparación 45, en vez de fluoroindol. El producto se convierte sn su diclorhidrato por la acción de una solución etérea de cloruro á^ 10 de hidrógeno.
Punto de fusión (M. K. ) : 190-195 °C ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN 15 Bajo condiciones estándar in vi tro , el relajamiento de los anillos aórticos es provocado por acetilcolina (ACh) , relajación la cual es completamente dependiente de la presencia • del endotelio, y es el reflejo de la producción de NO 20 (estimulada por ACh) , el cual, por difusión a las células de músculo liso, lleva a cabo el relajamiento arterial () Na ture, 1980, 288, 373) . Se prueban los compuestos de la invención con respecto a los dos modelos que involucran dos mecanismos diferentes implicados en la disminución endotelial observada en patología : g^ - el primer modelo consiste de provocar la inhibición del relajamiento debido a ACh por bloque de la actividad 5 enzimática (NOS endotelial) responsable de la producción de NO; - el segundo modelo consiste de provocar tensión oxidativa in vi tro utilizando un sistema enzimático que genera 02~ (xantina oxidasa -XO e hipoxantina-Hypo) . • 10 EJEMPLO 111 : Efectos protectores vasculares con respecto a la disfunción endotelial provocada por un inhibidor de NOS Se remueve y disecta en anillos la aorta torácica de 15 una rata Wistar (325-375 g) , anestesiada por vía intraperitoneal con 30 mg/kg de pentobarbital sódico, los anillos tienen una longitud de 3 mm. Cada anillo se suspende de un detector de tensión isométrico conectado a un sistema de registro y la tensión inicial aplicada es de 2.5 g. La solución 20 fisiológica utilizada, la cual se mantiene termoestáticamente a 37°C y con oxigenación (95% 02 + 5% C02) comprende (en mM) :NaCl 112.0; KCl 5.0; CaCl 22.5; KH2P04 1.0; MgS04 1.2; NaHC03 25.0; glucosa 11.5; Ca-EDTA 0.016. Después de un período de estabilización de 90 25 minutos, las preparaciones se contraen utilizando fenilefrina (PHE 10"6M) y se relajan por la adición de 10 ~5M de acetilcolina con el fin de verificar la integridad de la capa endotelial. ^^ Si esto se confirma, las preparaciones se enjuagan y se agrega al medio una concentración del producto bajo prueba seguido por 5 X x 10"7M de NG-nitro-L-arginina (LNA) . Las preparaciones se contraen nuevamente utilizando fenilefrina y, después de 30 minutos, se determinan las relajaciones debido a acetilcolina (ACh-10~8M a 10"5M) en presencia de indometacina (10 ~5M) . Los valores de relajamiento se expresan como un ? 10 porcentaje en relación a la contracción máxima provocada por PHE. Los efectos protectores de los compuestos con respecto a la disfunción endotelial corresponden a la diferencia entre los porcentajes de relajamiento máximo observado en presencia o ausencia de producto. 15 A modo de ejemplo, el compuesto del ejemplo 35 a 10 ~8, 3 x 10~8 y 10"7M se inhibe en 8, 26 y 29%, respectivamente, la disfunción endotelial provocada por LNA.
EJEMPLO 112 : Efectos vasculares protectores con respecto a la 20 disfunción endotelial causada por un sistema generador de 02~ Este protocolo, que se lleva a cabo en anillos aórticos de conejo de New Zeland (2.5-3 kg) es comparable a un 25 protocolo previo, excepto por los siguientes puntos: la tensión inicial aplicada es de 5 g y la combinación XO (3 mU/ml)-Hypo (10~4M) es la que se utiliza en vez de LNA. A modo de ejemplo, el compuesto del ejemplo 35, a 3 x 10"8M inhibe en 17% la disfunción endotelial provocada por la 5 combinación XO-Hypo.
EJEMPLO 113 : Relación de NO en los efectos protecores vasculares detectados : determinación de la producción aórtica de GMPc • 10 — Mediante difusión a las células de músculo liso, el NO producido por las células endoteliales activa la guanilato ciclasa soluble, lo que lleva aproximadamente a un incremento en GMP cíclico, el cual es responsable de relajamiento. 15 El contenido de este mediador en los anillos aórticos de rata se determina por lo tanto con el fin de demostrar que los efectos protectores de los compuestos con respecto a la disfunción endotelial son mediados por un incremento en la disponibilidad de NO. 20 Los anillos aórticos de rata se preparan como se indica previamente. Los efectos de la incubación durante 30 minutos de los compuestos de la invención a concentraciones diferentes se determinan en la producción de GMPc estimulada por ACh (10"5M - 1 minuto) en presencia de LNA (3 x 10 ~6M) . 25 Tales experimentos se llevan a cabo en presencia de isobutilmetilxantina (10 ~5M) con el fin de evitar degradación de GMPc por fosfodiesterasas. Los anillos se congelan en nitrógeno líquido y se mantienen a -80°C hasta que se lleva a cabo el ensayo. Se determina el contenido de GMPc por \_ 5 radioinmunoensayo y se expresa en relación a la cantidad de proteínas contenidas en el tejido (ensayo por el método de Bradford) . A modo de ejemplo, el compuesto del ejemplo 35, a 10 ' M, incrementa en 28.1% la producción de GMPc estimulada por á¡ 10 ACh en presencia de LNA.
EJEMPLO 114 : Composición farmacéutica - Tableta Formulación para la preparación de 1000 tabletas, cada una 15 contiene 10 mg de ingrediente activo.
Compuesto del ejemplo 35 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g F Polivinilpirrolidona 2 g 20 Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) • W-V- A E-M-Y 10 (I) en el que: V representa un enlace sencillo o una cadena alquileno de C -Cg lineal o ramificada, M representa un enlace sencillo o una cadena 15 alquileno de Ci-Cg lineal o ramificada, A y E representan cada uno un átomo de nitrógeno o un grupo CH, pero por lo menos uno de los dos grupos A o E representa un átomo de nitrógeno, W representa un grupo de fórmula (i) o (ii) y también 20 puede representar un grupo de fórmula (iii) pero únicamente cuando V representa un enlace sencillo y A representa un átomo de nitrógeno, grupos de fórmulas (i), (ii) y (iii) en los cuales: 25 (ii) - (iii) X representa un grupo carbonilo, sulfonilo o sulfóxido, Gx representa una cadena alquileno de C 2-C4 lineal que opcionalmente contiene un doble enlace o que opcionalmente está sustituida por un grupo hidroxilo, o ambas cosas, G2 representa un enlace sencillo o un grupo metileno, G3 representa: * una cadena alquileno de C 2-C3 lineal cuando G2 representa un enlace, * o una cadena alquileno de C ?-C lineal cuando G2 representa un grupo metileno, la cadena alquileno en cada uno de estos casos contiene opcionalmente un doble enlace, T representa un grupo fenilo fusionado con el anillo al cual se une o a un grupo piridilo fusionado con el anillo al cual se une, Rx representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-Cg lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo arilalquilo de Ci-Cg en el cual la porción alquilo es lineal o ramificado, R2a Y R2br l°s cuales son iguales o diferentes, independientemente del otro, representan un grupo que se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de Ci-Cg lineal o ramificado, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C^Cg lineal o ramificado, un grupo trihaloalquilo de lineal o ramificado, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino de C j-Cg lineal o ramificado, un grupo dialquil (C ?-C6) amino en el cual cada porción alquilo puede ser lineal o ramificado, un grupo trihaloalcoxi de lineal o ramificado, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi de C ?-C? en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, un grupo alquilsulfonato de C ?-C? lineal o ramificado, un grupo trihaloalquilsulfonato de C lineal o ramificado, y un grupo alquilsulfonilo de C X-C6 lineal o ramificado, o R2a + R2b, tomados juntos en posiciones adyacentes, representan un grupo que se selecciona de metilendioxi, 1,2-etilendioxi, 1, 3-propilendioxi y etileno, opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de ciano, hidroximetilo, alcoxicarbonilo de C x-Cg lineal o ramificado, ariloxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo de C ?-C6, en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo-A, cada uno de los cuales grupos opcionalmente puede estar sustituido por uno o más grupos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan entre las definiciones de R 2a, Y representa un grupo ariloxi, heteroariloxi o heteroaril-B, cada uno de los cuales grupos opcionalmente._puede-estar sustituido por uno o más grupos los cuales puede ser iguales o diferentes, que se seleccionan entre las definiciones de R2a, sus isómeros, e hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable, en donde: - un grupo arilo se entiende que significa un grupo que se selecciona de fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo, - un grupo heteroaril-A se entiende que significa un sistema monociclico aromático o biciclico de 5 a 12 miembros que contienen 1 ó 2 heteroatomos los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde, en el caso de un sistema biciclico, uno de los anillos tiene un carácter aromático y el otro anillo puede ser aromático o parcialmente hidrogenado, - un grupo heteroaril-B se entiende que significa un sistema monociclico aromático o biciclico aromático, de 5 a 12 miembros, que contiene 1 a 3 heteroatomos los cuales pueden ser iguales o diferentes, que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, - un grupo ariloxi se entiende que significa un grupo„_ arilo como se define en lo anterior unido a un átomo de oxígeno, - un grupo heteroariloxi se entiende que significa un grupo heteroaril-A como se define en lo anterior, unido a un átomo de oxígeno, con la condición de que: * cuando V representa un enlace sencillo y W representa un grupo de fórmula (i) en donde R 3 representa un grupo fenilo, entonces Y no puede representar un grupo 3-indolilo, * cuando M representa un enlace sencillo y W representa un grupo de fórmula (i) , entonces si Y representa un grupo heteroaril-B biciclico, en donde uno de los anillos representa un anillo benceno, tal grupo Y no se puede unir a M por el anillo benceno, * y cuando M representa un enlace sencillo, V representa un grupo etileno y W representa un grupo de fórmula (i) en donde R3 representa un grupo fenilo, entonces Y no puede representar un grupo 1, 2-bencisoxazol-3-ilo .
2. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa un grupo benzofuran-3-ilo o un grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un grupo R2a, como se define para la fórmula (I) , sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
3. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa un grupo carbonilo, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
4. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, caracterizado porque W representa un grupo de fórmula (i) como se define para la fórmula (I), sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
5. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (IA) : (IA) en el que: R3 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido ^^ por un grupo que se selecciona de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C 1-C6 lineal o ramificado, un 5 grupo arilalcoxi de Ci-Cg en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, un grupo nitro, un grupo trihaloalquilo de C ^C lineal o ramificado y un grupo ciano, X representa un grupo carbonilo, Gx representa una cadena alquileno de C 2-C3 lineal, g 10 V es como se define para la fórmula (I), A representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o A representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno, 15 M representa una cadena alquileno de C 1-C4 lineal o ramificada, Y representa un grupo benzofuran-3-ilo o un grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un grupo que se ^^ selecciona de un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de 20 Cx-Cg lineal o ramificado y un grupo alquiltio de C x-Cg lineal o ramificado, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables. 25
6. Los compuestos de fórmula (IA) , como se describen en la reivindicación 5, caracterizado porque R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
7. Los compuestos de fórmula (IA), como se describen en la reivindicación 5, caracterizado porque: * A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido, * o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
8. Los compuestos de fórmula (IA), como se describen en la reivindicación 5, caracterizado porque: * V representa un enlace sencillo cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, * o V representa una cadena de alquileno de C X-C4 lineal o ramificada cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
9. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, caracterizado porque W representa un grupo de fórmula (ii) como se define para la fórmula (I), sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
10. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, y 9, caracterizado porque representan compuestos de fórmula (IB) : (IB) en el que: R2a Y &2b son como se definen para la fórmula (I) , G3 representa un grupo de fórmula -(CH2)2-, -(CH2)3- o -CH=CH-, X representa un grupo carbonilo, Rx representa un átomo de hidrógeno, A, E y V son como se definen para la fórmula (I), M representa una cadena alquileno de C j.-C4 lineal o ramificada, Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, o un grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de Ci-Cg lineal o ramificado y un grupo alquiltio de C ^Cg lineal o ramificado, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Los compuestos de fórmula (IB), como se describen en la reivindicación 10, caracterizado porque: * A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido, * o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
12. Los compuestos de fórmula (IB), como se describen en la reivindicación 10, caracterizado porque: * V representa un enlace sencillo cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, * o V representa una cadena de alquileno de C X-C4 lineal o ramificada cuando Y representa un grupo feniloxi opcionalmente sustituido, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
13. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, caracterizado porque W representa un grupo de fórmula (iii) como se define para la fórmula (I) , sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
14. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, y 13, caracterizado porque representan compuestos de fórmula (IC):
( IC ) en el que : R2a > R2b y M s on como se definen para la fórmula ( I ) ,
G3 representa un grupo de fórmula -(CH2)2-, X representa un grupo carbonilo, J^ Y representa un grupo benzofuran-3-ilo, o un grupo feniloxi opcionalmente sustituido por un grupo que se 5 selecciona de un átomo de halógeno, y un grupo alquilsulfonilo de Ci-Cg lineal o ramificado, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables. ^fc 10 15. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, los cuales son: -N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil } -1-indolincarboxamida, -5-fluoro-N- (2- {4- [2- ( 4-fluorofenoxi) etil] -1-piperidil } etil) -1- indolincarboxamida, 15 -N- { 2- [4- (p-fluorofenoximetil) -1-piperidil] etil } -1- indolincarboxamida, -N-{2- [4- (fenoximetil) -1-piperidil] etil} -1-indolcarboxamida, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables. 20 16. Los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, el cual es 1- (2-{ 4- [2- (4- fluorofenoxi) etil] -l-piperidil}etil) -3-fenil-2-imidazolidinona, sus isómeros e hidratos, solvatos y sales de adición de los 25 mismos con un ácido farmacéuticamente aceptables.
17. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, caracterizados porque se utiliza como material inicial: - un compuesto de fórmula (II) : R3-N=C=0 (II) , en donde R3 es como se define para la fórmula (I), el cual se hace reaccionar: • con un compuesto de fórmula (III) : HO-Gla-NH-Va-OH (III) , en donde Va representa una cadena alquileno de C 2-C6 y Gla representa una cadena alquileno de C 2-C3 lineal, para proporcionar los compuestos de fórmula (IVa) : (IVa) en donde R3, Gla y Va son como se definen en lo anterior, ^ compuestos de fórmula (IVa) los cuales se convierten por métodos convencionales de síntesis orgánica para 5 proporcionar los compuestos de fórmula (IVb) : (IVb) 15 en donde Px representa un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo OS02R4, en donde R4 representa un grupo metilo, trifluorometilo o tolilo, y R3, Va y Gla son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (IVb) los cuales se someten a 20 la acción de calor para proporcionar los compuestos de fórmula (IVe) : (IVe) en donde R3, Gla, Va y Px son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (IVe) los cuales^_s.e-.tra-fe-an~,Jsa.j-e— ^fe condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V) : H: N E—M—"! (V) 10 • en donde E, M e Y son como se definen para la fórmula I), para proporcionar los compuestos de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : 15 20 (I/a) en donde R3, Gla, Va, E, M e Y son como se definen en 25 lo anterior, o con un compuesto de fórmula (VI ] (VI) en donde A, E, M e Y tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y Vb representa una cadena alquileno de C?~ 6, para proporcionar los compuestos de fórmula (VII) . R3_NH—CO—NH— -A E—M—Y \_y (vil) en donde R3, Vb, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (VII) los cuales se tratan en presencia de una base fuerte con un compuesto de fórmula (VIII) : en donde Px y P' l r los cuales son iguales o diferentes, son como se definen para P x en lo anterior, y Glb 5 representa una cadena alquileno de C 4 que opcionalmente contiene un doble enlace, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): (I/b) 15 en donde R3, Glb, Vb, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, • o con un compuesto de fórmula (IX) : # 20 (R50) 2CH—Gi—NH—V-A / -M—Y \_ y (IX) en donde Glc representa una cadena alquileno lineal de C: o C2, R5 representa un grupo alquilo de C 1-C6 lineal o ^ ramificado y V, A, E, M e Y son como se definen para la fórmula (I), para proporcionar los compuestos de fórmula (X): 5 10 (X) en donde R3, Glc, V, A, R5, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (X) los cuales se colocan 15 en presencia de un ácido orgánico fuerte para proporcionar los compuestos de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I): (1/c) 25 en donde R3, Glc, V, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (I/c) el cual se hidrogena de acuerdo con técnicas convencionales de síntesis -orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/d) en donde R3, Glc, V, A, E, M e Y son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (I/c) los cuales se deshidratan bajo condiciones convencionales de síntesis orgánica para proporcionar los compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/e) en donde R3, Glc, V, A, E , M e Y son como se definen en lo anterior , J ? o bien , un compuesto de fórmula (lia) : 5 R3-NH-S02C1 (Ha) , en donde R3 es como se define para la formula (I), el cual' se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (Illa) : 10 Hal-Gla-NH-Va-Hal (Illa) , en donde Hal representa un átomo de halógeno y G la y Va tienen los mismos significados que en lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (Illb) : 15 20 (inb) en donde R3, Gla, Va, y Hal son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (Illb) , los cuales se hacer reaccionar para proporcionar los compuestos de fórmula (lile) : (Ule) en donde R3, Gla, Va, y Hal son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (lile), los cuales se tratan bajo condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V) : HN E—M—^ v_y (V) en donde E, M e Y son como se definen para la fórmula ( i ; para proporcionar los compuestos de fórmula (I/i) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (i/i) en donde R3, Gla, Va, E, M e Y son como se definen en lo anterior, - o bien , compues to de fórmula (XV) : (XV) en donde R2a, R2b, G2, G3 y T tienen los mismos significados que en la fórmula (I), compuesto de fórmula (XV) el cual se trata ya sea con difósgeno o trifósgeno en presencia de una base, o con di-(lH-imidazol-l-il)metanona para proporcionar los compuestos de fórmula (XVI) : (XVI) en donde R2a, R2b, G2, G3 y T son como se definen en lo anterior, y Ra representa un átomo de cloro, un grupo 1H-imidazol-1-ilo o un grupo de fórmula: en donde R2a, R2b, G2, G3 y T son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (XVI) el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) : (XVII) en donde Rl f V, A, E, M e Y son como se definen para la fórmula (I) , para proporcionar los compuestos de fórmula (I/f) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (i/f) en donde R2a, R2b, G2, G3, T, R17 V, A, E, M e Y son como se definen para la fórmula (I), o compuesto de fórmula (XV) el cual se trata bajo condiciones básicas con difósgeno o trifósgeno, con SO 2C12, o con S0C12, con di- (lH-imidazol-1-il) metanona o con di-(lH-imidazol-1-il) sulfonilo, para proporcionar los compuestos de fórmula (XVIII): (XVIII. en donde R2a, R2b, G2, G3, T y X tienen los mismos significados que en la fórmula (I), y R a es como se define en lo anterior, compuestos de fórmula (XVIII) los cuales se colocan en presencia de un compuesto de fórmula (V) como se describe en lo anterior para proporcionar los compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (i/g) en donde R2a, R2b, G2, G3, T, X, E, M e Y son como se definen en lo anterior, 4 o finalmente, compuesto de fórmula (XV) el cual se hace reaccionar con isocianato de clorosulfonilo en presencia de un compuesto de fórmula (XIX) : Hal-Vi-OH (xix) , en donde Vx representa una cadena alquileno de C 2-Cf lineal y Hal representa un átomo de cloro, bromo o yodo, para proporcionar los compuestos de fórmula (XX) : (XX) en donde R2a, R2b, G2, G3, T y Vx son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (XX) el cual después se trata, en sucesión, con un hidróxido de metal alcalino y después con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina para proporcionar los compuestos de fórmula (XXI) : (XXI) en donde R2a, R2b, G2, G3, T y Vx son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (XXI) los cuales se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (V) como -se-~_descr.i.be__en_ lo anterior, para proporcionar los compuestos de fórmula (I/h) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (i/ ) en donde R2a, R2b, G2, G3, T, Vlf E, M e Y son como se definen en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmula (I/a) a (I/i) constituyen los compuestos de la invención, los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas convencionales de purificación, se separan, cuando es apropiado, y sus isómeros de acuerdo con una técnica convencional de separación, y se convierten, si así se desea, en sus hidratos, solvatos o sales de adición, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
18. Las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I), como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, solo o en combinación con uno o mas excipientes o portadores inertes, no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
19. Las composiciones farmacéuticas como se describe en la reivindicación 18, que comprende por lo menos un ingrediente activo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para utilizarse como un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se conoce la discusión endotelial.
20. Las composiciones farmacéuticas como se describe en la reivindicación 18, que comprende por lo menos un ingrediente activo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para utilizarse como un medicamento para evitar el desarrollo, extensión y complicaciones de lesiones ateroscleróticas, en particular para pacientes que tienen un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica) , en la prevención de complicaciones vasculares después de derivación vascular, dilatación, repermeabilización vascular, y transplante cardíaco o para el tratamiento de isquemia miocárdica o ^fc periférica, de insuficiencia cardíaca y de hipertensión arterial pulmonar. 5 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de fórmula ( I \ (I) en donde: V representa un enlace sencillo o una cadena alquileno, M representa un enlace sencillo o una cadena alquileno, A y E representan cada uno un átomo de nitrógeno o un grupo CH, pero por lo menos uno de los dos grupos A o E representa un átomo de nitrógeno, W representa un grupo de fórmula (i) , (ii) o (iii) ; (i) (ii) (iii) en donde : X representa un grupo carbonilo, sulfonilo o sulfóxido, Gl f G2, y G3 son como se definen en la descripción, T representa un grupo fenilo fusionado con el anillo al cual se une o a un grupo piridilo fusionado, Rx representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-Cg lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo arilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificado, R2a y R2bf son como se definen en la descripción, R3 representa un grupo arilo o heteroarilo-A, como se define en la descripción, cada uno de los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, Y representa un grupo ariloxi, heteroariloxi o heteroaril-B, cada uno de los cuales grupos opcionalmente pueden estar sustituidos, sus isómeros, e hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable. Medicamentos .
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