DE60019716T2 - Lineare oder zyklische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Lineare oder zyklische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue lineare oder cyclische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von Krankheiten oder pathologischen Zuständen, bei denen eine endotheliale Dysfunktion für einen pathogenen und/oder erschwerenden Mechanismus bekannt ist. Diese pathologischen Zustände sind: Atherosklerose, das Vorhandensein von Gefäßrisikofaktoren (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), unterschiedliche klinische Formen von myokardischer oder peripherer Ischämie, Herzinsuffizienz und unterschiedliche Formen der arteriellen Lungenhypertension. Diese Verbindungen sind weiterhin nützlich für die Behandlung von Patienten, welche einer Herztransplantation oder einer Gefäßrepermeabilisierung, wie eines Bypass, einer Thrombolyse oder einer arteriellen Gefäßerweiterung mit oder ohne Stent unterzogen worden sind.
  • Eine Verringerung der Verfügbarkeit der Gefäße an Stickstoffmonoxid (NO) stellt einen Hauptmechanismus der endothelialen Dysfunktion dar, den man bei den oben genannten Krankheiten und pathologischen Zuständen findet, und erklärt ihre pathogene Rolle (Cardiovasc. Res., 43, 1999, 572; Coronary. Art. Dis., 10, 1999, 277; Coronary. Art. Dis., 10, 1999, 301; Coronary Art. Dis., 10, 1999, 287; Coronary. Art. Dis., 10, 1999, 295).
  • In der Tat kann bei diesen pathologischen Zuständen die endotheliale Dysfunktion zu zwei Hauptmechanismen führen: 1) Einer Insuffizienz der NO-Produktion, die mit einer Inhibierung der endothelialen NO-Synthase durch endogene Inhibitoren, wie ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin) verknüpft ist und deren Plasmakonzentration bei Patienten ansteigt, welche Gefäßrisikofaktoren aufweisen, verknüpft ist (Cardiovasc. Res., 43 1999, 542; Hypertension, 29, 1997, 242; Circulation, 95 1997, 2068), 2) einer Inaktivierung von NO durch das Superoxidanion (O2 –), dessen Produktion bei diesen pathologischen Zuständen erhöht ist (Cardiovasc. Res., 43, 1999, 562; Eur. J. Biochem., 245, 1997, 541; J. Clin. Invest., 91, 1993, 2546).
  • NO übt bei normalen Bedingungen die folgenden Hauptwirkungen aus: 1) Die Steuerung der arteriellen Gefäßmotorik durch seine gefäßerweiternde Wirkung (N Engl. J. Med., 329 1993, 2002; Nature, 288, 1980, 373), 2) die Einschränkung der Haftung und der Aggregation von Blutplättchen (Trends Pharmacol. Sci., 12, 1991, 87), 3) die Steuerung der Haftung von Leukozyten und Monozyten an endothelialen Zellen (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 1991, 4651), 4) die Inhibierung der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen (Cardiovasc. Res., 43, 1999, 580, Circulation, 87, 1993, V51). Dies erläutert, daß ein NO-Defizit im Bereich der Arterienwandung pathologische Phänomene begünstigt, wie die Gefäßverengung, Thrombosen, die Lipidakkumulation und die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen.
  • in vitro-Untersuchungen haben es ermöglicht zu zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung es ermöglichen, die endotheliale Dysfunktion und die Verringerung der Gefäßverfügbarkeit an NO, welche durch Tests induziert worden ist, bei denen die beiden bereits genannten physiopathologischen Mechanismen eine Rolle spielen: Inhibierung der endothelialen NO-Synthase und oxidativer Stress durch O2 –-Produktion, einzuschränken.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neben der Tatsache, daß sie neu sind, aufgrund ihrer spezifischen pharmakologischen Wirkung, die dazu geeignet ist, die Entwicklung der endothelialen Dysfunktion einzuschränken, nützlich zur Vorbeugung der Entwicklung, der Ausbreitung und der Komplikationen von atherosklerösen Schädigungen insbesondere bei Patienten, die einen Gefäßrisikofaktor aufweisen (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), zur Behandlung von unterschiedlichen klinischen Formen der myokardischen oder peripheren Ischämie, von Herzinsuffizienz, von unterschiedlichen Formen der arteriellen Lungenhypertension. Diese Verbindungen sind weiterhin nützlich zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen (Krämpfe, Thrombosen, Restenose, beschleunigte Atherosklerose) bei Patienten, die einer Bypass-Operation unterzogen worden sind, einer Gefäßerweiterung mit oder ohne Stent oder anderen Formen der Gefäßrepermeabilisierung sowie einer Herztransplantation.
  • Verbindungen mit ähnlicher Struktur wurden bereits in der Literatur beschrieben. Dies trifft insbesondere auf die Patentanmeldungen FR 2 303 541 , FR 2 196 809 , EP 811 622 , WO 94/13659, WO 97/28157 und WO 92/00282 zu, welche Verbindungen beanspruchen, die insbesondere einen cyclischen Harnstoff aufweisen und welche Verbindungen nützlich sind bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Depressionen oder Psychosen und/oder kardiovaskulären Erkrankungen. In gleicher Weise beschreibt das Patent FR 2 338 940 Derivate, die insbesondere eine 1-{1-[2-Hydroxy-3-(aryloxy)-propyl]-4-piperidyl}-3-aryl-imidazolidin-2-on-Gruppe aufweisen, und beansprucht sie wegen ihrer Nützlichkeit bei der Behandlung der Gefäßhypertension. Schließlich beschreibt das Patent EP 0 526 342 neue (Isochinolin-5-yl)-sulfonamide, welche bei der Behandlung von myokardischer Ischämie nützlich sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich deutlich von diesem Stand der Technik sowohl im Hinblick auf ihre chemische Struktur als auch im Hinblick auf ihr spezifische pharmakologische Wirkung, nämlich des endothelialen Schutzes.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (IA):
    Figure 00030001
    in der:
    R3 eine Arylgruppe, mit Vorteile eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, Nitro-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkyl- und Cyanogruppen substituiert ist,
    X eine Carbonylgruppe bedeutet,
    G1 eine geradkettige (C2-C3)-Alkylenkette bedeutet,
    V eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet,
    A ein Stickstoffatom bedeutet, wenn E eine Gruppe CH darstellt, oder
    A eine Gruppe CH bedeutet, wenn E ein Stickstoffatom darstellt,
    M eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette bedeutet,
    Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe oder eine Phenyloxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen substituiert ist, bedeutet,
    deren Isomere sowie deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    mit der Maßgabe, daß man unter einer Arylgruppe eine Gruppe versteht, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und Benzocyclobutyl.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Camphersäure nennen.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (IA), wie sie oben definiert worden ist, bei denen:
    • – A ein Stickstoffatom und E eine Gruppe CH bedeuten, wenn Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe darstellt,
    • – oder A eine Gruppe CH und E ein Stickstoffatom bedeuten, wenn Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe darstellt.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung jene der Formel (I), wie sie oben definiert worden ist, worin Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung ist 1-(2-{4-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon.
  • Die Isomeren sowie die Hydrate, Solvate und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der bevorzugten Verbindungen sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet: R3-N=C=O (II)in der R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man:
    • – entweder mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt: HO-G1a-NH-Va-OH (III)in der Va eine (C2-C6)-Alkylenkette und G1a eine geradkettige (C2-C3)-Alkylenkette bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IVa):
      Figure 00040001
      in der R3, G1a und Va die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IVa) man mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese umwandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (IVb):
      Figure 00040002
      in der P1 ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Gruppe OSO2R4 darstellt, in der R4 eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Tolylgruppe bedeutet und R3, Va und G1a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IVb) man der Einwirkung von Wärme unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IVc):
      Figure 00050001
      in der R3, G1a, Va und P1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IVc) man unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt:
      Figure 00050002
      in der E, M und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00050003
      in der R3, G1a, Va, E, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder mit einer Verbindung der Formel (IX) umsetzt:
      Figure 00050004
      in der G1c eine geradkettige C1- oder C2-Alkylenkette und R5 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten und V, A, E, M und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
      Figure 00050005
      in der R3, G1c, V, A, R5, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (X) man mit einer starken organischen Säure in Kontakt bringt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c):
      Figure 00060001
      in der R3, G1c, V, A, E, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/c) man mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese hydriert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00060002
      in der R3, G1c, V, A, E, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln ((I/a) und (I/d) die erfindungsgemäßen Verbindungen bildet, die man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und die man gewünschtenfalls in ihre Hydrate, ihre Solvate oder ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V) und (IX) sind entweder im Handel erhältlich oder mit Hilfe bekannter und klassischer Methoden der organischen Synthese zugänglich.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, bei denen eine endotheliale Dysfunktion bekannt ist. Aufgrund dieser Tatsache und ihrer spezifischen pharmakologischen Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Vorbeugung der Entwicklung, der Ausbreitung und der Komplikationen von atherosklerösen Schädigungen, insbesondere bei Patienten, die einen Gefäßrisikofaktor aufweisen (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), bei der Behandlung von myokardischer oder peripherer Ischämie, von Herzinsuffizienz, pulmonal-arterieller Hypertension, zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen nach der Anlegung von Bypässen, einer Gefäßerweiterung, einer Gefäßrepermeabilisierung oder einer Herztransplantation.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen Isomeren, Hydrate, Solvate, Additionssalze mit einer pharmazeutisch an nehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc..
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen Begleitbehandlungen, und erstreckt sich von 1 mg bis 200 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt. Die erschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum, ...) bestimmt.
  • Die Schmelzpunkte wurden entweder auf der Kofler-Heizplatte (K.) oder auf der Heizplatte unter dem Mikroskop (M.K.) gemessen.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1: 4-(p-Fluorphenoxymethyl)-piperdin
  • Stufe 1: N-t-Butyloxycarbonyl-4-(p-fluorphenoxymethyl)-piperidin
  • Man gießt auf eine Mischung aus 13,5 g N-t-Butyloxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin, 7,45 g p-Fluorphenol, 17,4 g Triphenylphosphin und 140 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 30 Minuten 10,5 ml Azodicarbonsäurediethylester. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Ether auf, wäscht mit Wasser, dann mit einer 1N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser, Nach dem Trocknen, dem Filtrieren und dem Eindampfen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 90/10).
    Schmelzpunkt (K): 94–98°C
  • Stufe 2: 4-(p-Fluorphenoxymethyl)-piperidin
  • Man behandelt 12,1 g des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts bei Raumtemperatur während 48 Stunden mit 300 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zur Bildung der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids. Man erhält die freie Base durch Behandeln des Hydrochlorids mit 1N Natriumhydroxidlösung, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-ethanol als Substrat in der Stufe 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: 4-(p-Phenoxymethyl)-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von Phenol anstelle von p-Fluorphenol in der Stufe 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: 4-(p-Methylsulfonylphenoxymethyl)-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von p-Methylsulfonylphenol anstelle von p-Fluorphenol in der Stufe 1.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 230–234°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5: 4-(-2-(p-Methylsulfonylphenoxy)-ethyl]-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-ethanol und von p-Methylsulfonylphenol in der Stufe 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17: 2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethylamin
  • Stufe 1: {4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-acetonitril
  • Man gibt zu 320 ml Methylisobutylketon 92,4 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 2, 6,5 ml Bromacetonitril und 39,2 g Kaliumcarbonat. Nach 12 Stunden am Rückfluß filtriert man das Reaktionsmedium, engt unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser und Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie, filtriert und engt unter vermindertem Druck unter Erhalt des erwarteten Produkts ein.
    Schmelzpunkt (K): 72°C
  • Stufe 2: 2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1 piperidinyl}-ethylamin
  • Man gibt zu einer Suspension von 81 mMol LiAlH4 in 200 ml Tetrahydrofuran, die man bei 0°C hält, eine Lösung des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts in 200 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 2,75 ml Wasser, 2,2 ml 20 %-iger Natriumhydroxidlösung und schließlich 10 ml Wasser. Nach dem Filtrieren und dem Spülen mit Tetrahydrofuran trocknet man das Filtrat und engt es unter vermindertem Druck ein unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23: 1-(2-Chlorethyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon
  • Stufe 1: 1,1-Bis-(2-hydroxyethyl)-3-phenylharnstoff
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,168 Mol Phenylisocyanat in 40 ml Di chlormethan bei 10°C 0,163 Mol Diethanolamin in Lösung in 160 ml Dichlormethan. Nach der Reaktion während 1 Stunde bei 10°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein.
  • Stufe 2: 1,1-Bis-(2-chlorethyl)-3-phenylharnstoff
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,173 Mol des in der Stufe 1 erhaltenen Produkts in 100 ml Dichlormethan bei 0°C 26,44 ml Thionylchlorid. Nach 4 Stunden am Rückfluß und 12 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein.
  • Stufe 3: 1-(2-Chlorethyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon
  • Man erhitzt 0,167 Mol des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts während 3 Stunden auf 120°C und dann während 6 Stunden auf 140°C. Nach Beendigung der Gasentwicklung kühlt man ab und isoliert das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan).
    Schmelzpunkt (K): 92°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24: 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-methoxyphenyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23 unter Verwendung von p-Methoxyphenyl-isocyanat in der Stufe 1.
    Schmelzpunkt (K): 118°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25: 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-hydroxyethyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt bei der Reinigung des Produkts des Herstellungsbeispiels 24 über Kieselgel und isoliert es in einem Verhältnis von 1/2.
    Schmelzpunkt (K): 171 °C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26: 1-(2-Chlorethyl)-3-(o-chlorphenyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23 unter Verwendung von o-Chlorphenylisocyanat in der Stufe 1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27: 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-fluorphenyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23 unter Verwendung von p-Fluorphenylisocyanat in der Stufe 1.
    Schmelzpunkt (K): 105°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28: 3-(p-Benzyloxyphenyl)-1-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23 unter Verwendung von p-Benzyloxyphenylisocyanat in der Stufe 1.
    Schmelzpunkt (M.K.): 128–133°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29: 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-nitrophenyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23 unter Verwendung von p-Nitrophenylisocyanat in der Stufe 1:
    Schmelzpunkt (M.K.): 134°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 30: 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-chlorphenyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23 unter Verwendung von p-Chlorphenylisocyanat in der Stufe 1.
    Schmelzpunkt (M.K.): 112–114°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 31: 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-ethyl]-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrate 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-ethanol und p-Chlorphenol verwendet.
    Schmelzpunkt des Hydrochlorids (K.): 205°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 32: 4-[(p-Methylthiophenoxy)-methyl]-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat p-Methylthiophenol verwendet.
    Schmelzpunkt des Hydrochlorids (M.K.): 206–210°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 33: 4-[2-(p-Methylthiophenoxy)-ethyl]-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrate jene des Herstellungsbeispiels 2 und des Herstellungsbeispiels 32 verwendet.
    Schmelzpunkt des Hydrochlorids (M.K.): 146–150°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 34: 4-[2-(Phenoxy)-ethyl]-piperidin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 1, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrate 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-ethanol und Phenol verwendet.
    Schmelzpunkt des Hydrochlorids (K.): 155 °C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 35: 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23, Stufen 1 bis 3, wobei man als Substrat in der Stufe 1 p-Trifluormethylphenylisocyanat verwendet.
    Schmelzpunkt (K.): 70°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 36: 1-(2-Chlorethyl)-3-(p-cyanophenyl)-2-imidazolidinon
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 23, Stufen 1 bis 3, wobei man als Substrat in der Stufe 1 p-Cyanophenylisocyanat verwendet.
    Schmelzpunkt (K.): 149°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 37: N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-(2-{4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-amin
  • Man erhält das Produkt in Form eines Öls nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 9, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 17 verwendet.
  • BEISPIEL 5: 1-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man löst 7,72 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 2 und 7,72 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 23 in 70 ml Methylisobutylketon und gibt dann 3,19 g Kaliumcarbonat zu. Nach einer Reaktion während 12 Stunden am Rückfluß filtriert man das Medium und dampft ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht ihn mit Ethylacetat, trocknet, filtriert und engt ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid: 95/5/0,5) isoliert man das erwartete Produkt, welches mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol in sein Hydrochlorid umgewandelt wird.
    Schmelzpunkt (M.K.): 176–180°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00110001
  • BEISPIEL 6: 1-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(p-methoxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man das Produkt des Herstellungsbeispiels 24 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 23 verwendet.
    Schmelzpunkt (M.K.): 197–203°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00110002
  • BEISPIEL 7: 1-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(p-hydroxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man das Produkt des Herstellungsbeispiels 25 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 23 verwendet.
    Schmelzpunkt (M.K.): 201–206°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120001
  • BEISPIEL 8: 1-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(o-chlorphenoxy)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man das Produkt des Herstellungsbeispiels 26 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 23 verwendet. Man wandelt das Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Acetonitril in das Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 183–187°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120002
  • BEISPIEL 9: 1-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-(p-hydroxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 und 25 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in das Hydrochlorid überführt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 260–263°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120003
  • BEISPIEL 10: 1-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-(p-methoxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung der Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1 und 24 als Substrat. Man wandelt das Produkt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 287–290°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120004
  • BEISPIEL 11: 1-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(p-fluorphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2 und 27 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 174–178°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 12: 1-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-(p-benzyloxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1 und 28 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 248–252°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130002
  • BEISPIEL 13: 1-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-(p-hydroxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1 und 25 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 228–232°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130003
  • BEISPIEL 14: 1-{2-[4-(p-Methylsulfonylphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-(p-hydroxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 4 und 25 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 265–270°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140001
  • BEISPIEL 15: 1-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(p-nitrophenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2 und 29 verwendet. Man fällt das erhaltene Produkt in Form seines Hydrochlorids aus und kristallisiert es aus Acetonitril um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 202–270°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140002
  • BEISPIEL 16: 1-(2-{4-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(p-chlorphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2 und 30 verwendet. Man fällt das erhaltene Produkt in Form des Hydrochlorids aus und kristallisiert es aus Acetonitril um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 180–184°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140003
  • BEISPIEL 17: 1-{2-[4-(p-Fluorphenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-(p-nitrophenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1 und 29 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in Form seines Hydrochlorids ausgefällt und aus Acetonitril umkristallisiert.
    Schmelzpunkt (M.K.): 205–209°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140004
  • BEISPIEL 18: 1-(2-{4-[2-(p-Methylsulfonylphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl-3-(p-hydroxyphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrat die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 5 und 25 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 120–125°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 49: 1-(4-Fluorphenyl)-3-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 und 27 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 239–243°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150002
  • BEISPIEL 50: 1-(2-{4-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(4-fluorphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 31 und 27 verwendet. Man wandelt das Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 189–193°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150003
  • BEISPIEL 51: 1-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(4-{[4-(methylthio)-phenoxy]-methyl}-1-piperidinyl)-ethyl]-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 32 und 27 verwendet. Man wandelt das Produkt durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M.K.): 240–245°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 52: 1-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(4-{2-[4-(methylthio)-phenoxy]-ethyl}-1-piperidinyl)-ethyl]-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 33 und 27 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 218–223°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160002
  • BEISPIEL 53: 1-(4-Chlorphenyl)-3-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 und 30 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 277–282°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160003
  • BEISPIEL 54: 1-(4-Chlorphenyl)-3-{2-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 34 und 30 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 215–219°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160004
  • BEISPIEL 55: 1-(2-{4-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(4-chlorphenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 31 und 30 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 200–205°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 56: 1-(4-Chlorphenyl)-3-(2-{4-[(4-fluorphenoxy)-methyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1 und 30 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 218–222°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170002
  • BEISPIEL 57: 1-(4-Chlorphenyl)-3-[2-(4-{[4-(methylthio)-phenoxy]-methyl}-1-piperidinyl)-ethyl]-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 32 und 30 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 288–292°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170003
  • BEISPIEL 58: 1-(4-Nitrophenyl)-3-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 und 29 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 216–220°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180001
  • BEISPIEL 59: 1-[2-(4-{[4-(Methylthio)-phenoxy]-methyl}-1-piperidinyl)-ethyl]-3-(4-nitrophenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 32 und 29 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 243–247°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180002
  • BEISPIEL 60: 1-(2-{4-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 31 und 29 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 196–201 °C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180003
  • BEISPIEL 61: 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[2-(4-{[4-(methylthio)-phenoxy]-methyl}-1-piperidinyl)-ethyl]-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 32 und 25 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 273–277°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180004
  • BEISPIEL 62: 1-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 und 34 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 224–228°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 63: 4-(2-Oxo-3-{2-[4-(phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-1-imidazolidinyl)-benzonitril und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man als Substrate die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 und 36 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 210–215°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190002
  • BEISPIEL 64: 1-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-3-(2-{4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrate die Verbindungen des Herstellungsbeispiels 37 und 4-Fluor-3-nitrophenyl-isocyanat verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 205–209°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190003
  • BEISPIEL 107: 1-(4-Fluorphenyl)-3-(2-{4-[2-(phenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl))-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 34 und 27 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydro chlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 176–179°C
  • BEISPIEL 108: 1-(4-Nitrophenyl)-3-(2-{4-[2-(phenoxy)-ethyl]-1-piperidinyl}-ethyl)-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 34 und 29 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 197–202°C
  • BEISPIEL 109: 1-{2-[4-(Phenoxymethyl)-1-piperidinyl]-ethyl}-3-phenyl-2-imidazolidinon und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 2 verwendet. Das Produkt wird durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M.K.): 214–218°C
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • Bei in vitro-Standardbedingungen spiegelt die Relaxation von Aortaringen durch Acetylcholin (ACh), die vollständig von der Anwesenheit des Endotheliums abhängig ist, die (durch ACh stimulierte) Produktion von NO wider, welches durch Diffusion in das Gebiet der glatten Muskelzellen zu einer Arterienrelaxation führt (Nature, 288, 1980, 373).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden anhand von zwei Modellen untersucht, bei denen zwei unterschiedliche Mechanismen angewandt werden, die bei der in der Pathologie beobachteten endothelialen Dysfunktion beteiligt sind:
    • – Das erste Modell, welches darin besteht, eine Inhibierung der Relaxation durch ACh durch Blockierung der enzymatischen (NOS endothelialen) Aktivität, die für die Produktion von NO verantwortlich ist, zu induzieren;
    • – das zweite Modell, welches darin besteht, in vitro einen enzymatischen Stress auszulösen durch ein enzymatisches System, welches O2- erzeugt (Xanthinoxidase -XO und Hypoxanthin -Hypo).
  • BEISPIEL 111: Gefäßschutzwirkungen gegenüber einer durch einen NOS-Inhibitor induzierten endothelialen Dysfunktion
  • Man entnimmt die Thoraxaorta von Wistar-Ratten (325 – 375 g), die man durch intraperitoneale Verabreichung von Natriumpentobarbital (30 mg/kg) betäubt hat, und zerschneidet sie in Ringe mit einer Länge von 3 mm. Jeder Ring wird in einen isometrischen Spannungsaufnahmer aufgehängt, der mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, und legt eine Anfangsspannung von 2,5 g an. Die verwendete und auf 37°C thermostatisierte und mit Sauerstoff versorgte (95 % O2 + 5 % CO2) physiologische Lösung besitzt die folgende Zusammensetzung (in mM): NaCl 112,0; KCl 5,0; CaCl2 2,5; KH2PO4 1,0; MgSO4 1,2; NaHCO3 25,0; Glucose 11,5; Ca-EDTA 0,016.
  • Nach einer Stabilisierungsperiode von 90 Minuten kontrahiert man die Präparate mit Phenylephrin (PHE 10–6M) und relaxiert sie wieder durch Zugabe von 10–5M Acetylcholin, um die Integrität der endothelialen Schicht zu prüfen. Wenn dies bestätigt ist, spült man die Präparate und gibt eine Konzentration des zu untersuchenden Produkts zu dem Medium, gefolgt von 3·10–7M NG-Nitro-L-arginin (LNA). Die Präparate werden erneut mit Phenylephrin kontrahiert und 30 Minuten nach den Relaxationen mit Acetylcholin (ACh-10–8M bis 10–5M) in Gegenwart von Indomethacin bewertet (10–5M).
  • Die Relaxationswerte sind als Prozentsatz, bezogen auf die maximale Kontraktion durch PHE angegeben. Die Schutzwirkungen der Verbindungen gegenüber der endothelialen Dysfunktion entsprechen der Differenz zwischen den Prozentsätzen der maximalen Relaxation, die man in Gegenwart oder in Abwesenheit des Produkts beobachtet.
  • BEISPIEL 112: Gefäßschutzwirkung gegenüber einer endothelialen Dysfunktion, die durch ein O2 –-erzeugendes System induziert wird
  • Dieses Protokoll, welches an Aortaringen von Neuseeländischen Kaninchen (2,5 – 3 kg) durchgeführt wird, ist vergleichbar mit dem oben beschriebenen mit dem Unterschied der folgenden Punkte: die angelegte Anfangsspannung beträgt 5 g und man verwendet die Kombination XO (3 mU/ml -Hypo (10–4M) anstelle von LNA.
  • BEISPIEL 113: Beteiligung des NO-Wegs bei den beobachteten Gefäßschutzwirkungen: Bewertung der Produktion von GMPc in der Aorta
  • Durch Diffusion in den Bereich der glatten Muskelzellen aktiviert das durch die endothelialen Zellen produzierte NO die lösliche Guanilatcyclase, die zu einer Erhöhung des cyclischen GMP führt, welches für die Relaxation verantwortlich ist.
  • Dieser Mediator wurde an Aortaringen von Ratten bestimmt zum Nachweis der Schutzwirkung dieser Verbindungen gegenüber der endothelialen Dysfunktion, welche durch eine Erhöhung der NO-Verfügbarkeit beeinflußt wird.
  • Die Aortaringe von Ratten werden wie oben angegeben präpariert. Man bewertet die Wirkung einer 30-minütigen Inkubation der erfindungsgemäßen Verbindungen mit unterschiedlichen Konzentrationen auf die durch ACh (10–5M während 1 Minute) in Gegenwart von LNA (3 × 10–6M) stimulierte Produktion von GMPc. Diese Untersuchungen werden in Gegenwart von Isobutylmethylxanthin (10–5M) durchgeführt, um einen Abbau von GMPc durch die Phosphodiesterasen zu vermeiden. Die Ringe werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Bestimmung bei –80°C aufbewahrt. Der GMPc-Gehalt wird durch Radio-Immunobestimmung ermittelt und bezogen auf die Menge der in dem Gewebe vorhandenen Proteine (Bestimmung nach der Methode von Bradford) angegeben.

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (IA) darstellen:
    Figure 00230001
    in der: R3 eine Arylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, Nitro-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkyl- und Cyanogruppen substituiert ist, X eine Carbonylgruppe bedeutet, G1 eine geradkettige (C2-C3)-Alkylenkette bedeutet, V eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, A ein Stickstoffatom bedeutet, wenn E eine Gruppe CH darstellt, oder A eine Gruppe CH bedeutet, wenn E ein Stickstoffatom darstellt, M eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette bedeutet, Y eine Benzofuran-3-yl-gruppe oder eine Phenyloxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonylgruppen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen substituiert ist, bedeutet, deren Isomere sowie deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit der Maßgabe, daß man unter einer Arylgruppe eine Gruppe versteht, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und Benzocyclobutyl.
  2. Verbindungen der Formel (IA) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, deren Isomere sowie deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  3. Verbindungen der Formel (IA) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – A ein Stickstoffatom und E eine Gruppe CH bedeuten, wenn Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe darstellt, – oder A eine Gruppe CH und E ein Stickstoffatom bedeuten, wenn Y eine Benzo furan-3-yl-gruppe darstellt, deren Isomere sowie deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  4. Verbindungen der Formel (IA) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Hydrate, deren Solvate und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  5. Verbindung der Formel (IA) nach Anspruch 1, nämlich 1-(2-{4-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl}-1-piperidinyl}-ethyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon, dessen Isomere sowie dessen Hydrate, dessen Solvate und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet: R3-N=C=O (II)in der R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man: – entweder mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt: HO-G1a-NH-Va-OH (III)in der Va eine (C2-C6)-Alkylenkette und G1a eine geradkettige (C2-C3)-Alkylenkette bedeuten, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IVa):
    Figure 00240001
    in der R3, G1a und Va die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IVa) man mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese umwandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (IVb):
    Figure 00240002
    in der P1 ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Gruppe OSO2R4 darstellt, in der R4 eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Tolylgruppe bedeutet und R3, Va und G1a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IVb) man der Einwirkung von Wärme unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IVc):
    Figure 00250001
    in der R3, G1a, Va und P1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (IVc) man unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt:
    Figure 00250002
    in der E, M und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00250003
    in der R3, G1a, Va, E, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit einer Verbindung der Formel (IX) umsetzt:
    Figure 00250004
    in der G1a eine geradkettige C1- oder C2-Alkylenkette und R5 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten und V, A, E, M und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
    Figure 00250005
    in der R3, G1c, V, A, R5, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (X) man mit einer starken organischen Säure in Kontakt bringt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c):
    Figure 00260001
    in der R3, G1c, V, A, E, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/c) man mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese hydriert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00260002
    in der R3, G1c, V, A, E, M und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln ((I/a) und (I/d) die erfindungsgemäßen Verbindungen bildet, die man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und die man gewünschtenfalls in ihre Hydrate, ihre Solvate oder ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  7. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
  8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5, geeignet als Arzneimittel für die Behandlung von Krankheiten oder pathologischen Zuständen, bei denen eine endotheliale Dysfunktion bekannt ist.
  9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5, geeignet als Arzneimittel zur Vorbeugung der Entwicklung, der Ausbreitung und der Komplikationen von atherosklerösen Schädigungen, insbesondere bei Patienten, die einen Gefäßrisikofaktor aufweisen (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle systemische Hypertension), zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen nach der Gefäßüberbrückung, der Gefäßerwei terung, dem Durchgängigmachen der Gefäße und von Herztransplantationen oder zur Behandlung von myokardischer oder peripherer Ischämie, von Herzinsuffizienz und pulmonalarterieller Hypertension.
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