DE60036924T2 - 5-ht1f agonisten - Google Patents

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Description

  • Theorien bezüglich der Pathophysiologie von Migräne wurden seit 1938 durch die Arbeit von Graham und Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry 39: 737–763 (1938)) dominiert. Sie schlugen vor, dass die Ursache von Migränekopfschmerzen die Vasodilatation von extrakranialen Blutgefäßen ist. Diese Sichtweise wurde durch das Wissen unterstützt, dass Ergotalkaloide und Sumatriptan, ein hydrophiler 5-HT1 Agonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, cephale vaskuläre glatte Muskeln kontrahieren und bei der Behandlung von Migräne wirksam sind. (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587–600 (1990)). Jüngere Arbeiten von Moskowitz zeigen jedoch, dass das Auftreten von Migränekopfschmerzen unabhängig von den Veränderungen im Gefäßdurchmesser ist (Cephalalgia, 12 5–7, (1992)).
  • Moskowitz hat vorgeschlagen, dass derzeit unbekannte Auslöser für Schmerz die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Die freigesetzten Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, deren Folge der Schmerz ist. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan und Ergotalkaloide durch Mechanismen gehemmt, die 5-HT Rezeptoren einbeziehen, welche nahe mit dem 5-HT1D Subtyp verwandt sein dürften und auf den trigeminovaskulären Fasern liegen (Neurology, 43 (Supplement 3), S16–S20 1993)).
  • Serotonin (5-HT) zeigt diverse physiologische Wirkungen, die durch mindestens vier Rezeptorklassen vermittelt werden, wobei die heterogenste hiervon 5-HT1 zu sein scheint. Ein humanes Gen, das einen dieser fünf 5-HT1 Subtypen exprimiert, nämlich 5-HT1F, wurde von Kao und Mitarbeitern isoliert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408–412 (1993)). Dieser 5-HT1F Rezeptor zeigt ein pharmakologisches Profil, das sich von allen bisher beschriebenen serotonergen Rezeptoren unterscheidet. Die hohe Affinität von Sumatriptan an diesem Subtyp mit einem Ki = 23 nM, lässt eine Rolle des 5-HT1F Rezeptors bei der Migräne vermuten.
  • Die EP 0 733 628 A und EP 0 832 650 A beschreiben Indolderivate als 5-HT1F Agonisten die zu Behandlung von Migräne und assoziierten Störungen brauchbar sind. Insbesondere betrifft die EP 0 733 628 A 5-substituierte 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)- und 3-(Piperidin-4-yl)-1H-indolderivate und die EP 0 832 650 A betrifft 3-[1,2,3,6-Tetrahydro-(1-alkylenheteroaryl)-4-pyridinyl]- und 3-(1-Alkylenheteroaryl)-4-piperidinyl-1H-indolderivate. Die WO 95 00 131 A betrifft 1,4-disubstituierte Piperidinderivate zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, neurologischen Störungen, gastrointestinalen Störungen, Arzneimittelmissbrauch, Angina, Migräne, Hypertension und Depression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, Seiten 408–412 beschreibt die Isolierung und Charakterisierung des neuen 5-HT Rezeptorsubtyps 5-HT1F.
  • Die Erfindung liefert neue 5-HT1F Agonisten, die die Peptidextravasation aufgrund der Stimulierung der trigeminalen Ganglien hemmen und daher zur Behandlung von Migräne und assoziierten Störungen brauchbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
  • Figure 00020001
  • oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon, worin
    A für Wasserstoff, Halogen, -OR4, NH2 oder -CF3 steht,
    R für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkinyl oder C1-C6 Alkyl-Ar1 steht,
    R1 für -NH-R2-R3, Hydroxy, -OSO2Ar2 oder NH2 steht,
    Ar, Ar1, Ar2, Ar3 und Ar4 unabhängig für ein optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Heteroaryl stehen,
    R2 für -CO-, -CS- oder -SO2- steht,
    R3 steht für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, das substituiert ist, Ar3, -NR5R6 oder OR5, mit der Maßgabe, dass R3 nicht für Wasserstoff steht, falls R2 entweder für -CS- oder -SO2- steht,
    R4 für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C6 Alkyl oder Ar steht, und
    R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C8 Alkyl oder Ar4 stehen
    oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinrings kombinieren,
    worin substituiertes Phenyl für Phenyl steht, das mit einem Substituenten monosubstituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzoyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, (C1-C4 Alkyl)S(O)n, (C1-C4 Alkyl)2-amino, C1-C4 Acyl oder zwei oder drei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy,
    n für 0, 1 oder 2 steht,
    Heteroaryl für einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
    substituiertes Heteroaryl für Heteroaryl steht, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyl-S(O)n- und Phenyl-S(O)n-
    substituiertes Alkyl für Alkyl steht, das ein- bis dreimal unabhängig mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Phenyl, 2-Phenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, Naphthyl, substituiertem Phenyl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heteroaryloxy, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Phenyl(C1-C4-alkyl), substituiertem Phenyl(C1-C4-alkyl) und benzofusioniertem C4-C8 Cycloalkyl und
    Heterocyclyl für einen aromatischen oder nicht-aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring optional benzofusioniert ist und der Ring oder der benzofusionerte Ring optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus den Gruppen ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C4 Alkyl)-S(O)n- und Phenyl-S(O)n- ausgewählt sind.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon und pharmazeutische Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält.
  • Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Aktivierung der 5-HT1F Rezeptoren bei Säugern und umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger, der einer solchen Aktivierung bedarf. Darüberhinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation.
  • Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I(a)
    Figure 00030001
    worin R3 für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C6 Alkyl, Ar3, NR5R6 oder OR5 steht,
    R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C8 Alkyl oder Ar4 stehen, oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinrings kombinieren,
    Ar3 und Ar4 unabhängig für ein optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Heteroaryl stehen,
    das umfasst
    • (a) Schätzung eines 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids unter Bildung eines N-geschützten 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids,
    • (b) Nitrierung des N-geschützten 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids unter Bildung eines Gemisches aus N-geschütztem 4-(Mononitrobenzoyl)piperidin,
    • (c) Schutzgruppenentfernung des N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidingemisches unter Bildung eines Gemisches aus 4-(Mononitrobenzoyl)piperidin,
    • (d) Abtrennung des 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidins vom Gemisch des 4-(Mononitrobenzoyl)piperidin,
    • (e) Reduktion des 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidins unter Bildung von 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin, und
    • (f) Acylierung des 4-(3-Aminobenzoyl)piperidins.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression, Migräneschmerz, Bulimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmissbrauch, chronischer Schmerz, Panikstörung, Angst, allgemeiner Schmerz, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv kompulsive Störung, chronisches Müdigkeitssydrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, allergische Rhinitis, Insektenstiche, Trichotillomanie, trigeminale Neuralgie, Zahnschmerz oder Fehlfunktionsstörungschmerz des Temperomandibulargelenks. Die Verbindungen der Erfindung sind auch als prophylaktische Behandlung von Migräne brauchbar. Alle diese Anwendungen verwenden eine Verbindung der Formel I.
  • Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors, zur Hemmung der Peptidextravasation im allgemeinen oder zur Stimulierung der trigeminalen Ganglien im speziellen und zur Behandlung einer der oben beschriebenen Störungen sind alles Ausführungsformen der Erfindung.
  • Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und Cyclobutyl. Der Ausdruck "C1-C8 Alkyl" umfasst die Gruppen, die für C1-C4 Alkyl aufgeführt sind und bezieht sich auch auf gesättigte gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffketten mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen sind unter anderem Pentyl, Pent-2-yl, Pent-3-yl, Neopentyl, 2,3,4-Trimethylpentyl, Hexyl, Hex-2-yl, Hex-3-yl, Hex-4-yl, 2,3-Dimethylhexyl, 2-Ethylhexyl, Heptyl, Hept-2-yl, Hept-3-yl, Hept-4-yl, Octyl, Oct-2-yl, Oct-3-yl, Oct-4-yl, Oct-5-yl und dergleichen. Der Ausdruck "C3-C8 Cycloalkyl" bezieht sich auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der Ausdruck "C3-C6 Alkenyl" bezieht sich auf monoungesättigte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und umfasst unter anderem Allyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-4-yl, 1-Penten-5-yl, 2-Penten-5-yl, 3-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 2-Hexen-o-yl, 3-Hexen-6-yl, 4-Hexen-6-yl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C3-C6 Alkinyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 Dreifachbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und umfasst unter anderem Propinyl, 2-Butin-4-yl, 1-Butin-4-yl, 1-Pentin-5-yl, 2-Pentin-5-yl und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "C1-C6 Alkoxy" und "C1-C4 Alkoxy" beziehen sich jeweils auf eine C1-C6 Alkyl- und C1-C4 Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Der Ausdruck "Heteroaryloxy" bezieht sich auf eine Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck "Aryloxy" bezieht sich auf eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck "C1-C4 Acyl" bezieht sich auf eine Formylgruppe oder eine C1-C3 Alkylgruppe, die über einen Carbonylrest gebunden ist. Der Ausdruck "C1-C4 Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine C1-C4 Alkoxygruppe, die über einen Carbonylrest gebunden ist.
  • Der Ausdruck "benzofusioniertes C4-C8 Cycloalkyl" wird verwendet, um eine C4-C8 Cycloalkylgruppe zu bezeichnen, die an einen Phenylring fusioniert ist. Beispiele dieser Gruppen umfassen Benzocyclobutyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" wird verwendet, um stabile aromatische und nicht-aromatische fünf- und sechsgliedrige Ringe zu bezeichnen, die 1 bis 3 Heteroatome aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei die Ringe wahlweise benzofusioniert sind. Alle diese Ringe können mit bis zur 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -S(O)m-C1-C4 Alkyl und -S(O)m-Phenyl, worin m für 0, 1 oder 2 steht. Nicht aromatische Ringe umfassen beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Oxazolidinyl, Dioxanyl, Pyranyl und dergleichen. Benzofusionierte, nicht-aromatische Ringe umfassen Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl und dergleichen. Aromatische Ringe umfassen Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dergleichen. Benzofusionierte, aromatische Ringe umfassen Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Thionaphthyl, Indolyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" wird verwendet, um einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus zu bezeichnen, wie er im vorherigen Absatz definiert wurde.
  • Der Ausdruck "substituiertes C1-C6 Alkyl" bezieht sich auf eine C1-C6 Alkylgruppe, die ein- bis dreimal unabhängig substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, 2-Phenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, Naphthyl, substituiertem Phenyl, Aryloxy, einem Heterocyclus, Heteroaryloxy, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, substituiertem Phenyl-C1-C4-alkyl oder benzofusioiniertem C4-C8 Cycloalkyl.
  • Die Ausdrücke "substituiertes Phenyl" und "substituiertes Phenyl-C1-C4-alkyl" werden verwendet, um auszudrücken, dass der Phenylrest in jedem Fall mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzoyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C4 Alkyl-S-(O)n, worin n für 0, 1 oder 2 steht, (C1-C4 Alkyl)2-amino, C1-C4 Acyl oder zwei bis drei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy.
  • Der Ausdruck "substituiertes Naphthyl" bezieht sich auf eine Naphthylgruppe, die auf die gleiche Weise substituiert sein kann, wie eine substituierte Phenylgruppe.
  • Die Ausdrücke "substituiertes Heteroaryl" und "substituiertes Heteroaryl-C1-C4-alkyl" werden verwendet, um auszudrücken, dass der Heteroarylrest in jedem Fall mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyl-S(O)n und Phenyl-S(O)n, worin n für 0, 1 oder 2 steht.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", bezieht sich, wie er in der Beschreibung verwendet wird, auf Substituenten, die herkömmlich zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion verwendet werden, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Amino schutzgruppen beinhalten die Formylgruppe, die Tritylgruppe, die Phthalimidgruppe, die Acetylgruppe, die Trichioracetylgruppe, die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, Urethan-artige blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC") und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen an anderen Positionen des Moleküls stabil ist und im geeigneten Augenblick entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Weitere Beispiele für Gruppen die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben von T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons New York, N. Y., 1991, Kapitel 7, das hierin später als "Greene" bezeichnet wird.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, im wesentlichen nicht toxisch und im wesentlichen für den Empfänger nicht schädlich.
  • Mit "pharmazeutische Formulierung" ist ferner gemeint, dass der Träger, das Lösemittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff der Formulierung (einer Verbindung der Formel I) kompatibel sein müssen.
  • Da die Verbindungen der Erfindung Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur typischerweise Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichten Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da die letzteren bei Raumtemperatur routinemäßig fest sind.
  • Der Ausdruck "Säureadditionssalz" bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung der Formel I, das durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt wird. Für Beispiele für pharmazeutische Säureadditionssalze siehe beispielsweise S.M. Berge, L.D. Bighley und D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 66:1, 1977.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung werden typischerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Benzol, Ethylacetat und dergleichen. Die Salze fallen normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis etwa 10 Tagen aus der Lösung aus und können durch Filtration oder andere herkömmliche Verfahren isoliert werden.
  • Säuren, die herkömmlich zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Eisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malest, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2- sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind jene, die mit Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure gebildet werden.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge" meint eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Aktivierung der 5-HT1F Rezeptoren fähig ist.
  • Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden ausreichend unter Bildung eines Mediums solubilisiert, worin die gewünschte Reaktion ablaufen kann.
  • Alle Enantiomere, Diastereomere und Gemische hiervon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten. Wenn beispielsweise R1 für NH-R2-R3 steht, R2 für -CO- steht und R3 für CH(OH)CH3 steht, steht die CH Gruppe von R3 für ein chirales Zentrum. Solche Zentren werden als "R" oder "S" bezeichnet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die R und S Enantiomere im folgenden erläutert.
  • Figure 00070001
  • Die folgende Gruppe ist für die Verbindungen erläuternd, die im Umfang der Erfindung enthalten sind:
    4-[3-((3-Trifluormethylphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]piperidin
    4-[3-((4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Bromphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-ethylpiperidin
    4-[3-((3-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-propylpiperidin
    4-[3-((4-Chlorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-butylpiperidin
    4-[3-((2-Hydroxyphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-pentenylpiperidin
    4-[3-((4-Bromphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3,5-Difluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-propenylpiperidin
    4-[3-((3-Methylphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-butenylpiperidin
    4-[3-((Pyrid-3-yl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((Pyrid-2-yl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-hexenylpiperidin
    4-[3-((4-Methylphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-propinylpiperidin
    4-[3-((3,4,5-Trifluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-butinylpiperidin
    4-[3-((2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-pentinylpiperidin
    4-[3-((2-Trifluormethylphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-hexinylpiperid in
    4-[3-((4-Fluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(phenylmethyl)piperidin
    4-[3-((3-Chlorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(phenylethyl)piperidin
    4-[3-((4-Iodphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Fluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(2-phenylpropyl)piperidin
    4-[3-((4-Methoxyphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(pyrrolidin-2-ylmethyl)piperidin
    4-[3-((2-Methylphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(piperidin-1-ylethyl)piperidin
    4-[3-((4-Nitrophenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3-Difluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(piperazin-2-ylpropyl)piperidin
    4-[3-(( Fur-2-yl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((Thiophen-2-yl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3,4-Trifluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(thien-2-ylmethyl)piperidin
    4-[3-((Pyridin-4-yl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Cyanophenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3,4-Difluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-(dioxan-2-ylmethyl)piperidin
    4-[3-((2-Fluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Fluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidinhydrochlorid
    4-[3-(Phenylsulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Bromphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3,5-Trifluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidinhydrobromid
    4-[3-((2-Nitrophenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,4,5-Trifluorphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperidinsulfid
    4-[3-((2-Iodphenyl)sulfonyloxy)benzoyl]-1-methylpiperid in
    4-[3-(3-Nitrophenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Trifluormethylphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinoxalat
    4-[3-(4-Trifluormethoxyphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinmethansulfonat
    4-[3-(Phenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Bromphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Trifluormethoxyphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinfumarat
    4-[3-(4-Chlorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Hydroxyphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Bromphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,5-Difluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinphthalat
    4-[3-(3-Methylphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Pyrid-3-ylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Pyrid-2-ylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinchlorbenzoat
    4-[3-(4-Methylphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,4,5-Trifluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidincitrat
    4-[3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidintartrat
    4-[3-(2-Trifluormethylphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinpropansulfonat
    4-[3-(4-Fluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Chlorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Iodphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Fluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Methoxyphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Methylphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Nitrophenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3-Difluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinhydroxybenzoat
    4-[3-(Fur-2-ylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Thiophen-2-ylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,4-Trifluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidindecanoat
    4-[3-(Pyridin-4-ylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Cyanophenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,4-Difluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinmonohydrogenphosphat
    4-[3-(2-Fluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Trifluormethoxyphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinsulfit
    4-[3-(4-Fluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Bromphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,5-Trifluorphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidinpyrosulfat
    4-[3-(2-Nitrophenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,4,5-Trifluorphenylthioureido)benzoyl]-1-ethylpiperidinmalonat
    4-[3-(2-Iodphenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Nitrophenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Trifluormethylphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidinxylolsulfonat
    4-[3-(4-Trifluormethoxyphenylureido)benzoyl]-1-propylpiperidinglycollat
    4-[3-(Phenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((+)-2-Hydroxypropylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((-)-3-Phenylbutylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(R-2-(Diphenylmethyl)propylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(S-2-Hydroxypropylureido)benzoyl]-1-methyl-piperidin
    4-[3-(3-Trifluormethoxyphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidinlactat
    4-[3-(4-Chlorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Hydroxyphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Bromphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,5-Difluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Methylphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Pyrid-3-ylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Pyrid-2-ylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidinmandelat
    4-[3-(4-Methylphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,4,5-Trifluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidinlactat
    4-[3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidincaprylat
    4-[3-(2-Trifluormethylphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidinacrylat
    4-[3-(4-Fluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Chlorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Iodphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Fluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Methoxyphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Methylphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Nitrophenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3-Difluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Fur-2-ylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Thiophen-2-ylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,4-Trifluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidinformiat
    4-[3-(Pyridin-4-ylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Cyanophenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,4-Difluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Fluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Trifluormethoxyphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidiniodid
    4-[3-(4-Fluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Bromphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,5-Trifluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Nitrophenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,4,5-Trifluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Iodphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Nitrophenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Trifluormethylphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Trifluormethoxyphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Phenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Bromphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Trifluormethoxyphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Chlorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Hydroxyphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Bromphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,5-Difluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Methylphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Pyrid-3-ylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Pyrid-2-ylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Methylphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,4,5-Trifluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Trifluormethylphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Fluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Chlorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methyipiperidin
    4-[3-(4-Iodphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3-Fluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Methoxyphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Methylphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Nitrophenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3-Difluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Fur-2-ylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Thiophen-2-ylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,4-Trifluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Pyridin-4-ylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Cyanophenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(3,4-Difluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Fluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Trifluormethoxyphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(4-Fluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Bromphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,3,5-Trifluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Nitrophenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2,4,5-Trifluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(2-Iodphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Trifluormethylphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Trifluormethoxyphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Bromphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Trifluormethoxyphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Chlorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Hydroxyphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Bromphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3,5-Difluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Methylphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((Pyrid-3-yl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((Pyrid-2-yl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Methylphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3,4,5-Trifluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Trifluormethylphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Fluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Chlorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methyipiperidin
    4-[3-((4-Iodphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3-Fluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Methoxyphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Methylphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Nitrophenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3-Difluorphenynamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((Fur-2-yl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((Thiophen-2-yl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3,4-Trifluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((Pyridin-4-yl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Cyanophenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((3,4-Difluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Fluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Trifluormethoxyphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((4-Fluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-(Phenylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Bromphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,3,5-Trifluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2-Nitrophenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    4-[3-((2,4,5-Trifluorphenyl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Während alle Enantiomere, alle Diastereomere und Gemische hiervon als 5-HT1F Agonisten brauchbar sind, sind einzelne Enantiomere und einzelne Diastereomere bevorzugt. Während alle Verbindungen der Erfindung als 5-HT1F Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen.
    • 1) R steht für Wasserstoff,
    • 2) R steht für Methyl,
    • 3) R steht für [1-(Isopropyl)pyrazol-4-yl]ethyl,
    • 4) A steht für Wasserstoff,
    • 5) A steht für 2-Amino,
    • 6) R1 steht für -NH-R2-R3,
    • 7) R1 steht für Hydroxy,
    • 8) R1 steht für -OSO2R3,
    • 9) R1 steht für NH2,
    • 10) R2 steht für -CO-,
    • 11) R2 steht für -SO2-,
    • 12) R2 steht für -CS-,
    • 13) wenn R2 für -SO2- steht, dann steht R3 für C1-C6 Alkyl,
    • 14) wenn R2 für -SO2- steht, dann ist R3 aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Butyl, Isopropyl und Cyclohexyl,
    • 15) wenn R2 für -SO2- steht, dann steht R3 für Phenyl,
    • 16) wenn R2 für -SO2- steht, dann steht R3 für monosubstituiertes Phenyl,
    • 17) wenn R2 für -SO2- steht, dann ist R3 aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 4-Iodphenyl und 4-Fluorphenyl,
    • 18) wenn R2 für -SO2- steht, dann steht R3 für Iodphenyl,
    • 19) wenn R2 für -CO- oder -CS- steht, dann steht R3 für -NR5R6,
    • 20) wenn R2 für -CO- steht und R3 für NR5R6 steht, dann stehen R5 und R6 für Wasserstoff,
    • 21) wenn R2 für -CO- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für unsubstituiertes Phenylmethyl,
    • 22) wenn R2 für -CO- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für unsubstituiertes Phenyl,
    • 23) wenn R2 für -CO- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für 4-Fluorphenyl,
    • 24) wenn R2 für -CO- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für C1-C6 Alkyl,
    • 25) wenn R2 für -CO- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Cyclohexyl, Butyl und Isobutyl,
    • 26) wenn R2 für -CS- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für Phenylmethyl,
    • 27) wenn R2 für -CS- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für Phenyl,
    • 28) wenn R2 für -CS- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für Phenyl, das mit Halogen monosubstituiert ist,
    • 29) wenn R2 für -CS- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für 4-Fluorphenyl,
    • 30) wenn R2 für -CS- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 steht für C1-C6 Alkyl,
    • 31) wenn R2 für -CS- steht und R3 für NR5R6 steht, dann steht R5 für Wasserstoff und R6 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Butyl und Isopropyl,
    • 32) R2 steht für -CO- und R3 steht für Phenyl,
    • 33) R2 steht für -CO- und R3 steht für Phenylmethyl,
    • 34) R2 steht für -CO- und R3 steht für C1-C6 Alkyl,
    • 35) R2 steht für -CO- und R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Butyl, Cyclohexyl und Isopropyl,
    • 36) R2 steht für -CO- und R3 steht für monosubstituiertes Phenyl,
    • 37) R2 steht für -CO- und R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl und 4-Benzylphenyl,
    • 38) R2 steht für -CO- und R3 steht für substituiertes Halogenphenyl,
    • 39) R2 steht für -CO- und R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 3,4,5,6-Tetrafluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Iodphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Iodphenyl, 4-Bromphenyl, 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,3,5-Triuorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl und 4-Hydroxyphenyl,
    • 40) R2 steht für -CO- und R3 steht für 4-Fluorphenyl,
    • 41) R2 steht für -CO- und R3 steht für 4-Fluorphenyl, das zusätzlich monosubstituiert ist,
    • 42) R2 steht für -CO- und R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Iodfluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl und 2-Methyl-4-fluorphenyl,
    • 43) R2 steht für -CO- und R3 steht für 4-Fluorphenyl, das zusätzlich disubstituiert ist,
    • 44) R2 steht für -CO- und R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus 2,4,6-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl und 2,4,5-Trifluorphenyl,
    • 45) R2 steht für -CO- und R3 steht für Chinolinyl,
    • 46) R2 steht für -CO- und R3 steht für Phenyl, das mit Trifluormethoxy monosubstituiert ist,
    • 47) R2 steht für -CO- und R3 steht für Phenyl, das mit C1-C6 Alkoxy monosubstituiert ist,
    • 48) R2 steht für -CO- und R3 steht für Phenyl, das mit Hydroxy monosubstituiert ist,
    • 49) R2 steht für -CO- und R3 steht für OR5,
    • 50) wenn R2 für -CO- steht und R3 für OR5 steht, dann steht R5 für Phenyl,
    • 51) wenn R2 für -CO- steht und R3 für OR5 steht, dann steht R5 für Phenylmethyl,
    • 52) wenn R2 für -CO- steht und R3 für OR5 steht, dann steht R5 für C1-C6 Alkyl,
    • 53) wenn R2 für -CO- steht und R3 für OR5 steht, dann ist R5 aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Butyl und Isopropyl,
    • 54) wenn R2 für -CO- steht und R3 für OR5 steht, dann steht R5 für Ar4,
    • 55) wenn R2 für -CO- steht und R3 für OR5 steht, dann ist R5 ausgewählt aus Thien-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl und Fur-2-yl,
    • 56) die Verbindung ist ein Säureadditionssalz,
    • 57) die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
    • 58) die Verbindung ist das Oxalatsalz, und
    • 59) die Verbindung ist das Fumaratsalz.
  • Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlichen bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
  • Es ist bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu behandelnde Säuger ein Mensch ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für NH2 oder NR2R3 steht und R, R2 und R3 wie oben definiert sind, aus substituierten Phenylverbindungen der Formel II und substituierten Verbindungen der Formel III hergestellt werden können, wie dies im folgenden Schema 1 gezeigt ist, worin X für Halogenid steht.
  • Schema 1
    Figure 00150001
  • Im allgemeinen kann die Amidgruppe der Formel III zu einem Amin der Formel II durch eine gut bekannte Methodik hydrolysiert werden. Siehe beispielsweise Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Seiten 431–436, VCH Publishers, New York, N.Y. 1989. Zusätzlich kann das Amin der Formel II dann zum Amid der Formel I(a), dem Thioharnstoff der Formel I(b), dem Harnstoff der Formel I(c) oder dem Sulfonamid der Formel I(d) durch eine gut bekannte Methodik umgewandelt werden. Siehe beispielsweise Siegal, Tetrahydron Lett., 38: 3357–3360, 1997. Die Säurehalogenide, Sulfonylhalogenide, Isocyanate und Thioisocyanate von Schema 1 sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel NH-R2-R3 durch Peptidkupplungsverfahren hergestellt werden, wie jenen, die in US 5 708 008 A beschrieben sind und hiermit eingeführt sind.
  • Die Verbindungen der Formel III können aus Verbindungen der Formel VI und Verbindungen der Formel V hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema 2 unten beschrieben ist, worin R wie vorher definiert ist. Schema 2
    Figure 00160001
  • Die N-Methoxy-N-methylamidverbindungen der Formel V werden routinemäßig aus im Handel erhältlichem N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und der Verbindung der Formel IV oder einem anderen aktivierten Derivat durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. In einem typischen Verfahren, wie dies von Nahm et al. Tetrahedron Lett., 22 (39), Seiten 3815–3818 (1981) beschrieben ist, werden 1 mmol Säurechlorid und 1,1 mmol N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Ethanol-freiem Chloroform etwa bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Lösung wird auf etwa 0°C abgekühlt und 2,2 mmol Pyridin werden zugegeben. Das Gemisch wird zwischen Kochsalzlösung und einem 1:1 Gemisch aus Ether und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung des Amids konzentriert, das durch Silicagelchromatographie oder durch Destillation gereinigt wird.
  • Die 1-Methylisonipecotinsäure der Formel IV kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden (J. Med. Chem. 36: 457, 1993).
  • Die Verbindungen der Formel III können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. In einem typischen Verfahren, wie dies von Nahm et al. beschrieben ist, wird die Verbindung der Formel VI anschließend mit Methyllithium und dann t-Butyllithium umgesetzt und dann zu einer Lösung aus 1 mmol an N-Methoxy-N-methylamid in 10 ml trockenem THF bei niedriger Temperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei der gewünschten Temperatur gerührt, bis die TLC die gewünschte Verbindung zeigt. Die Reaktion wird in 5% HCl in Ethanol bei etwa 0°C gegossen und das Gemisch wird zwischen Kochsalzlösung und einem 1:1 Gemisch aus Ether und Methylenchlorid aufgeteilt. Der organische Extrakt wird mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird dann durch Chromatographie gereinigt, falls dies erforderlich oder gewünscht ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Hydroxy oder -SO2AR2 steht und Ar2 wie oben definiert ist, können aus substituierten Verbindungen der Formel VII hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema 3 erläutert ist, worin R wie vorher definiert ist.
  • Schema 3
    Figure 00170001
  • Eine Verbindung der Formel VII, worin R1 für Methoxy steht, kann zu einer Verbindung umgewandelt werden, worin R1 für Hydroxy steht, indem man den Ether durch Verfahren spaltet, die dem Fachmann bekannt sind, wie jenen, welche im allgemeinen in Bhatt und Kulkarni, Synthesis, 249–282 (1983) beschrieben sind.
  • Eine Verbindung der Formel I(e), worin R1 für Hydroxy steht, kann zu einer Verbindung der Formel -OSO2Ar2 durch Verfahren umgewandelt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie jenen, die von March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, Seite 44, 1985 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel VII können aus Verbindungen der Formel VIII und Formel IX hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema 4 erläutert ist, worin R wie vorher definiert ist.
  • Schema 4
    Figure 00180001
  • Das 4-[3-Methoxybenzoyl]-1-(optional substituierte)-pyridin der Formel X wird routinemäßig aus im Handel erhältlichem 3-Bromanisol und Ethylisonicotinat hergestellt (Journal of Org. Chem. 52: 5026, 1987).
  • Eine Verbindung der Formel X kann in ein quarternäres Salz umgewandelt und dann durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel XI reduziert werden. Der Alkohol der Formel XI kann zum Keton der Formel VII durch Verfahren umgewandelt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie sie allgemein in Journal of Org. Chem. 51: 5472, 1986 beschrieben sind.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I(a)
    Figure 00180002
    worin R3 für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C6 Alkyl, Ar3, NR5R6 oder OR5 steht,
    R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C8 Alkyl oder Ar4 stehen, oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinrings kombinieren, und
    Ar3 und Ar4 unabhängig für ein optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Heteroaryl stehen, wie dies im folgenden Schema 5 erläutert ist. Schema 5
    Figure 00190001
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Schritte ausgeführt:
    • (a) Schätzung eines 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids unter Bildung eines N-geschützten 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids,
    • (b) Nitrierung des N-geschützten 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids unter Bildung eines Gemisches aus N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinen,
    • (c) Schutzgruppenentfernung des N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidingemisches unter Bildung eines Gemisches aus 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinen,
    • (d) Abtrennung des 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidins vom Gemisch der 4-(Mononitrobenzoyl)piperidine,
    • (e) Reduktion des 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidins unter Bildung von 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin, und
    • (f) Acylierung des 4-(3-Aminobenzoyl)piperidins.
  • 4-[3-(substituiertes)Benzoyl]piperidin-HCl der Formel I(a) wird in einem Behälter hergestellt.
  • Der Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Kombination des 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids mit einer Quelle, die zur Anbringung einer Aminoschutzgruppe fähig ist, in einem geeigneten Medium ausgeführt. Wenn die Reaktion vollständig ist kann das entstehende N-geschützte 4-Benzoylpiperidin durch Standardextraktionen und Filtrationen isoliert werden. Falls erwünscht, kann das N-geschützte 4-Benzoylpiperidin weiter durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden, wie dies geeignet ist.
  • Das Substrat kann zuerst in einem geeigneten Reaktionsmedium gelöst und dann zu einem Gemisch der Quelle der Schutzgruppe gegeben werden. Ebenfalls kann eine Lösung des Substrats in einem geeigneten Reaktionsmedium zu einer Aufschlämmung der Quelle der Schutzgruppe im selben Reaktionsmedium gegeben werden. Vorzugsweise kann die Quelle der Schutzgruppe als Reaktionsmedium wirken.
  • Reaktionsmedien, die für den Schritt a) des Verfahrens der Erfindung brauchbar sind, müssen zur Auflösung einer ausreichenden Menge des 4-Benzoylpiperidins und der Schutzgruppe für die auszuführende Reaktion fähig sein. Organische Lösemittel, die als Reaktionsmedien für das Verfahren der Erfindung brauchbar sind, umfassen CHCl3, CH2Cl2, Hexan, Cyclohexan, Nitromethan, Nitrobenzol, Acetonitril, Ether, THF, Dioxan, Trichloressigsäureanhydrid, Dichloressigsäureanhydrid und vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid. Der Fachmann erkennt, dass die oben angeführten Anhydride dazu dienen, die Aminogruppe zu schützen, wie auch als Reaktionslösemittel zu wirken.
  • Die Quelle der Schutzgruppe, die für das Verfahren von Schritt a) der Erfindung brauchbar ist, umfasst Säurehalogenide, Sulfenylhalogenide, Sulfonylhalogenide, Chlorformiate, Säureanhydride und vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, das auch als Reaktionsmedium dienen kann.
  • Das Verfahren von Schritt a) kann über einen großen Konzentrationsbereich von etwa 0,5 mol/l bis etwa 5 mol/l der Schutzgruppe ausgeführt werden. Die Reaktion kann auch durch Aufschlämmungen der Schutzgruppe ausgeführt werden, solange eine ausreichende Menge der Schutzgruppe im Reaktionsmedium löslich ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Vorzugsweise wird das Verfahren in einem Überschuss der Quelle der Schutzgruppe ausgeführt, die als Reaktionsmedium dient.
  • Die Reaktionen von Schritt a) können zwischen etwa 5°C und etwa 40°C, vorzugsweise zwischen etwa 10°C und etwa 25°C ausgeführt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Reaktionsgeschwindigkeiten abnehmen, wenn die Temperaturen verringert werden und zunehmen, wenn die Temperaturen erhöht werden.
  • Nach der Behandlung mit der Quelle der Schutzgruppe wird das N-geschützte 4-Benzoylpiperidin mit der Quelle des Nitroniumions unter Bildung eines Gemisches aus N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinen behandelt. Das N-geschützte 4-Benzoylpiperidin kann zuerst in einem geeigneten Reaktionsmedium gelöst und dann zu einem Gemisch Quelle des Nitroniumions gegeben werden. Ebenfalls kann eine Lösung des N-geschützten 4-Benzoylpiperidins in einem geeigneten Reaktionsmedium zu einer Aufschlämmung der Quelle des Nitroniumions im selben Reaktionsmedium gegeben werden.
  • Reaktionsmedien, die für den Schritt b) des Verfahrens der Erfindung brauchbar sind, müssen zur Auflösung einer ausreichenden Menge des 4-Benzoylpiperidins und der Quelle des Nitroniumions und der Schutzgruppe für die auszuführende Reaktion fähig sein. Organische Lösemittel, die als Reaktionsmedien für das Verfahren der Erfindung brauchbar sind, umfassen CHCl3, CH2Cl2, Hexan, Cyclohexan, Nitromethan, Nitrobenzol, Acetonitril, Ether, THF, Dioxan, Trichloressigsäureanhydrid, Dichloressigsäureanhydrid und vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid.
  • Quellen des Nitroniumions, die für das Verfahren von Schritt b) der Erfindung brauchbar sind, umfassen rauchende Salpetersäure und anorganische Nitratsalze, vorzugsweise Ammoniumnitrat.
  • Der Schritt b) kann über einen großen Bereich an Konzentrationen von etwa 0,5 mol/l bis etwa 2 mol/l der Quelle des Nitroniumions ausgeführt werden. Die Reaktion kann auch mit Aufschlämmungen der Quelle des Nitroniumions so lange ausgeführt werden, so lange eine ausreichende Menge des Nitroniumions im Reaktionsmedium löslich ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Vorzugsweise wird das Verfahren bei einer Konzentration von etwa 1 mol/l bis etwa 2 mol/l ausgeführt. Eine Konzentration von etwa 0,9 mol/l bis etwa 1,4 mol/l ist am meisten bevorzugt.
  • Die Reaktionen von Schritt b) können zwischen etwa 5°C und etwa 40°C, vorzugsweise zwischen etwa 10°C und etwa 25°C ausgeführt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Reaktionsgeschwindigkeiten abnehmen, wenn die Temperaturen verringert werden und zunehmen, wenn die Temperaturen erhöht werden.
  • Vorzugsweise werden die Schritte a) und b) kombiniert und die Quelle der Schutzgruppe wirkt als Reaktionsmedium, wobei die Quelle des Nitroniumions direkt zur Aufschlämmung der Reaktionsmedien zugegeben wird. Alle diese Verfahrens sind für das Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar. Schritt c) des Verfahren der Erfindung wird durch die Kombination des N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukts von Schritt b) mit einem geeigneten Schutzgruppenabspaltungsmittel in einem geeigneten Reaktionsmedium ausgeführt. Der Fachmann erkennt, dass die Art des Schutzgruppenabspaltungsmittels von der spezifisch verwendeten Schutzgruppe abhängt. Beispielsweise entfernt eine starke Säure oder Base eine Trifluoracetatschutzgruppe. Jedoch ist Chlorwasserstoffsäure bevorzugt. Wenn die Reaktion vollständig ist, wie dies durch den Verbrauch des Substrats gemessen wird, werden die entstehenden 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte durch Standardextraktionen und Filtrationen isoliert. Falls erwünscht können die 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte weiter durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden, wie dies geeignet ist.
  • Die Reihenfolge und Art der Kombination der Reaktanden ist nicht entscheidend und kann nach Bequemlichkeit variiert werden. Die N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte und die Schutzgruppenabspaltungsverbindung können zuerst kombiniert werden und dann kann das Reaktionsmedium zugegeben werden. Alternativ dazu kann das Substrat zuerst in einem geeigneten Reaktions medium gelöst werden und diese Lösung kann zu einem Gemisch der Schutzgruppenentfernungsverbindung gegeben werden. Ebenfalls kann eine Lösung des Substrats in einem geeigneten Reaktionsmedium zu einer Aufschlämmung der Schutzgruppenentfernungsverbindung im selben Reaktionsmedium gegeben werden. Ferner kann eine erste Aufschlämmung, die einen Teil der Reaktanden in einem geeigneten Reaktionsmedium enthält, zu einer zweiten Aufschlämmung der verbleibenden Reaktanden in einem geeigneten Reaktionsmedium gegeben werden, wie dies gewünscht oder bequem ist. Alle diese Verfahren sind für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar.
  • Reaktionsmedien, die für Schritt c) der Erfindung brauchbar sind, müssen zur Lösung einer ausreichenden Menge der N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte fähig sein, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Organische Lösemittel, die als Reaktionsmedien für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar sind, hängen von der Wahl des Schutzgruppenabspaltungsmittels ab und können Wasser, DMF, THF, Aceton, MeOH, EtOH oder Isopropylalkohol umfassen.
  • In Abhängigkeit der Wahl des Schutzgruppenabspaltungsmittels können die Reaktionen von Schritt c) zwischen etwa 40°C und etwa 100°C ausgeführt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Reaktionsgeschwindigkeiten abnehmen, wenn die Temperaturen verringert werden und zunehmen, wenn die Temperaturen erhöht werden.
  • Der Schritt c) kann über einen großen Konzentrationsbereich von etwa 0,05 mol/l bis etwa 1 mol/l der N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte in Abhängigkeit der Löslichkeit des bestimmten Produkts im gewählten Reaktionsmedium ausgeführt werden. Vorzugsweise wird das Verfahren bei einer Konzentration von etwa 0,05 mol/l bis etwa 0,2 mol/l ausgeführt. Eine Konzentration von etwa 0,08 mol/l bis etwa 0,1 mol/l ist am meisten bevorzugt.
  • Der Schritt e) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch die Behandlung des 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukts mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Reaktionsmedium ausgeführt. Wenn die Reaktion vollständig ist, wie dies durch den Verbrauch des Substrats gemessen wird, werden die entstehenden 4-(Monoaminobenzoyl)piperidinprodukte durch Standardextraktionen und Filtrationen isoliert. Falls erwünscht können die 4-(Monoaminobenzoyl)piperidinprodukte weiter durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden, wie dies geeignet ist.
  • Die Reihenfolge und die Art der Kombination der Reaktanden sind nicht entscheidend und können je nach Bequemlichkeit variiert werden. Die 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte und das Reduktionsmittel können zuerst kombiniert werden und dann kann das Reaktionsmedium zugegeben werden. Alternativ dazu kann das Substrat zuerst in einem geeigneten Reaktionsmedium gelöst werden und diese Lösung zu einem Gemisch des Reduktionsmittels gegeben werden. Ebenfalls kann eine Lösung des Substrats in einem geeigneten Reaktionsmedium zu einer Aufschlämmung des Reduktionsmittels im selben Reaktionsmedium gegeben werden. Ferner kann eine erste Aufschlämmung, die einen Teil der Reaktanden in einem geeigneten Reaktionsmedium enthält, zu einer zweiten Aufschlämmung der verbleibenden Reaktanden in einem geeigneten Reaktionsmedium gegeben werden, wie dies gewünscht oder bequem ist. Alle diese Verfahren sind für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar.
  • Verbindungen, die als Reduktionsmittel brauchbar sind, umfassen PtO2 und vorzugsweise Pd/C.
  • Reaktionsmedien, die für den Schritt e) brauchbar sind, müssen zum Lösen einer ausreichenden Menge der 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte fähig sein, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Organische Lösemittel, die als Reaktionsmedien für das Verfahren der Erfindung brauchbar sind, hängen von der Wahl des Reduktionsmittels ab und können Wasser, DMF, Isopropanol, Ethanol oder Methanol umfassen.
  • Die Kontrolle der Temperatur ist während der Hydrierung entscheidend. In Abhängigkeit der Wahl des Reduktionsmittels können die Reaktionen von Schritt e) über 20°C ausgeführt werden, vorzugsweise über 30°C. Der Fachmann erkennt, dass die Kontamination der 4-(Monoaminobenzoyl)piperidin-HCl Verbindungen mit Nebenprodukten bei geringeren Temperaturen entstehen kann.
  • Der Schritt e) kann über einen großen Konzentrationsbereich ausgeführt werden, wie von etwa 0,05 mol/l bis etwa 1 mol/l der 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinprodukte in Abhängigkeit der Löslichkeit des bestimmten Produkts im gewählten Reaktionsmedium. Vorzugsweise wird das Verfahren bei einer Konzentration von etwa 0,1 mol/l bis etwa 0,5 mol/l ausgeführt. Eine Konzentration von etwa 0,2 mol/l bis etwa 0,3 mol/l ist am meisten bevorzugt.
  • Der Schritt f) der Erfindung wird durch die Behandlung des 4-(Monoaminobenzoyl)piperidinprodukts von Schritt e) mit einem geeigneten Acylierungsmittel n einem geeigneten Reaktionsmedium ausgeführt. Wenn die Reaktion vollständig ist, wie dies durch den Verbrauch des Substrats gemessen wird, werden die entstehenden 4-((substituierten)Benzoyl)piperidinprodukte durch Standardextraktionen und Filtrationen isoliert. Falls gewünscht können die 4-((substituierten)Benzoyl)piperidinprodukte weiter durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden, wie dies geeignet ist.
  • Die Art und Weise der Kombination der Reaktanden ist nicht entscheidend und kann je nach Bequemlichkeit variiert werden. Die 4-(Mnoaminobenzoyl)piperidinprodukte und das Acylierungsmittel können zuerst kombiniert werden und dann wird das Reaktionsmedium zugegeben. Alternativ dazu kann das Substrat zuerst in einem geeigneten Reaktionsmedium gelöst werden und diese Lösung zu einem Gemisch des Acylierungsmittels gegeben werden. Ebenfalls kann eine Lösung des Substrats in einem geeigneten Reaktionsmedium zu einer Aufschlämmung des Acylierngsmittels im selben Reaktionsmedium gegeben werden. Ferner kann eine erste Aufschlämmung, die einen Teil der Reaktanden in einem geeigneten Reaktionsmedium enthält, zu einer zweiten Aufschlämmung der verbleibenden Reaktanden in einem geeigneten Reaktionsmedium gegeben werden, wie dies erwünscht oder bequem ist. Alle diese Verfahren sind für das Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar.
  • Verbindungen, die als Acylierungsmittel brauchbar sind, umfassen Säureanhydride und vorzugsweise Säurehalogenide. Ein bevorzugeteres Acylierungsmittel ist das Säurechlorid.
  • Die Verwendung von Propylenoxid als Reaktionsmedium während der Acylierung des 4-(Monoaminobenzoyl)piperidin-HCl ist essentiell.
  • In Abhängigkeit der Wahl des Acylierungsmittels können die Reaktionen von Schritt f) zwischen etwa 0°C und etwa 40°C ausgeführt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Reaktionsgeschwindigkeiten abnehmen, wenn die Temperaturen verringert werden und zunehmen, wenn die Temperaturen erhöht werden.
  • Der Schritt f) kann über einen großen Konzentrationsbereich von etwa 0,1 mol/l bis etwa 1 mol/l der 4-(Monoaminobenzoyl)piperidinprodukte in Abhängigkeit von der Löslichkeit des bestimmten Produkts im ausgewählten Reaktionsmedium ausgeführt werden. Vorzugsweise wird das Verfahren bei einer Konzentration von etwa 0,1 mol/l bis etwa 0,5 mol/l ausgeführt. Eine Konzentration von etwa 0,1 mol/l bis etwa 0,2 mol/l ist am meisten bevorzugt.
  • Der Fachmann erkennt, dass das Isomerengemisch, das aus der in Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschriebenen Nitrierung resultiert, an jeder Stelle getrennt werden kann, die bequem oder erwünscht ist. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die, dass das gewünschte 4-(-Nitrobenzoyl)piperidinprodukt als Schritt d) des erfindungsgemäßen Verfahrens isoliert wird. Das heißt nach der Schutzgruppenentfernung, aber vor der Reduktion der Nitrogruppe unter Bildung des entsprechenden Amins. Das 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin kann aus dem Gemisch durch Standardchromatographietechniken oder kristallographische Techniken isoliert werden.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele werden bereitgestellt, um die Durchführung der vorliegenden Erfindung besser zu erläutern und sollen in keinster Weise den Umfang hiervon beschränken. Der Fachmann erkennt, dass verschiedene Modifikationen ausgeführt werden können, ohne sich vom Grundgedanken und Umfang der Erfindung zu entfernen.
  • Präparationen Präparation 1 1-Methylisonipecotinsäure
    Figure 00240001
  • Isonipecotinsäure (50 g, 0,387 mol) wird in Wasser (500 ml) und 37% Formaldehyd (125 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (50 g) wird zugegeben und das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 60 psi bei Raumtemperatur für 18 Stunden geschüttelt.
  • Der Katalysator wird filtriert, mit Wasser gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethanol aufgeschlämmt und im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs konzentriert. Es wird unter Vakuum bei Umgebungstemperatur für 18 h unter Bildung von 42,2 g (76%) eines weißen Feststoffs getrocknet. Smp. 173–175°C, MS (m/e): 143 (M+).
    Analyse für C7H13NO2: Berechnet: C 58,72, H 9,15, N 9,87. Gefunden: C 58,24, H 9,59, N 9,71.
  • Präparation 2 N-Methoxy-N-methyl-(1-methylisonipecotamid)
    Figure 00240002
  • 1-Methylisonipecotinsäure (5,5 g, 38,4 mmol) wird in Dimethylformamid (100 ml) unter Erhitzen gelöst. Diisopropylethylamin (8,0 ml, 46,1 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (5,2 g, 38,4 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (4,1 g, 42,2 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 5 min gerührt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (7,4 g, 38,4 mmol) wird zugegeben und die entstehende homogene Lösung wird für 63 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird mit 5 N Natriumhydroxidlösung auf pH 9 basisch gemacht. Diese wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform/Isopropanol (3/1) gesättigt. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 9,5 g einer gelben Flüssigkeit entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:10:1) ergibt 5,79(80%) des Produkts als hellgelbe Flüssigkeit.
    MS (m/e): 186 (M+).
    Analyse für C9H18N2O2: Präparation 3 3-Bromacetanilid
    Figure 00250001
  • Eine Lösung aus Acetylchlorid (44,0 ml, 0,619 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird tropfenweise zu einer 0°C Lösung aus 3-Bromanilin (101,5 g, 0,590 mol) und Triethylamin (87,4 ml, 0,625 mol) in Tetrahydrofuran (550 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis/Wasser (500 ml) gestoppt, mit 5 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 125,5 g eines roten Feststoffs entfernt. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergibt 69,2 g eines nicht ganz weißen Pulvers. Ein zweites Kristallisat des Produkts unter Bildung von 26 g eines hellbraunen Pulvers filtriert. Gesamtausbeute: 75%.
    MS (m/e): 214 (M+)
    Analyse für C8H8BrNO: Berechnet: C 44,89, H 3,77, N 6,54. Gefunden: C 45,10, H 3,78, N 6,57.
  • Präparation 4
  • 4-Fluor-2-iodbenzoesäure
  • Zu einem 0°C Gemisch aus 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (1,18 g, 7,6 mmol) in 12 N Chlorwasserstoffsäure (2,3 ml) und Wasser (13,7 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus Natriumnitrit (543 mg, 7,9 mmol) in Wasser (1,2 ml) gegeben. Diese entstehende Diazoniumsalzlösung wird für 10 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung aus Kaliumiodid (1,9 g) in Schwefelsäure (450 , 35 μl) und Wasser (3,2 ml) wird tropfenweise zu der 0°C Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 10% Natriumbisulfitlösung wird zugegeben und gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Smp. 144–146°C.
    MS (m/e): 265 (M-1).
    Analyse für C7H4FlO2: Berechnet: C 31,61, H 1,52, N 0, I 47,71. Gefunden: C 31,93, H 2,14, N 0,14, I 42,75.
  • Präparation 5 4-[3-(Methoxybenzoyl]pyridin
    Figure 00260001
  • n-Butyllithium (4,9 ml, 7,9 mmol, 1,6 M in Hexan) wird tropfenweise zu einer –73°C Lösung aus 3-Bromanisol (1,48 g, 7,9 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –73°C für 25 min gerührt. Eine Lösung aus Ethylisonicotinat (1,3 g, 8,7 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1,5 h bei –73°C gerührt und kann sich dann über 15 min auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser/Kochsalzlösung gestoppt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 1,8 g eines gelben Feststoffs konzentriert. Eine Reinigung erfolgt durch Radialchromatographie (Silicagel, 6000 Micronrotor, 2% Methanol/Methylenchlorid) und dann durch Radialchromatographie (Silicagel, 4000 Micronrotor, 1% Methanol/Methylenchlorid) unter Bildung von 1,2 g eines Gemisches aus Produkt und Ethylisonicotinat. Dieses Gemisch wird in Ethanol (7 ml) und 5 N Natriumhydroxid (7 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 860 mg eines orangen Öls konzentriert. MS (m/e): 213 (M+).
    Analyse für C13H11NO2: Berechnet: C 73,23, H 5,20, N 6,59. Gefunden: C 73,38, H 5,34, N 6,47.
  • Präparation 6 4-[3-Methoxybenzoyl]-1-methylpyridiniumiodid
    Figure 00260002
  • Ein Gemisch aus 4-[3-(Methoxybenzoyl]pyridin (790 mg, 3,7 mmol) und Iodmethan (1,15 ml, 18,5 mmol) in Aceton (10 ml) wird bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 1,2 g (91%) eines orangen Pulvers getrocknet. Smp. 173–174°C. MS (m/e): 228 (M+).
    Analyse für C14H14INO2: Berechnet: C 47,34, H 3,97, N 3,94. Gefunden: C 47,91, H 3,81, N 3,87.
  • Präparation 7 [(3-Methoxyphenyl)(1-methyl(piperid-4-yl)]methanol
    Figure 00270001
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Methoxybenzoyl]-1-methylpyridiniodid (730 mg, 2,1 mmol) und Platinoxid (100 mg, 0,44 mmol) in Methanol wird unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Der Katalysator wird filtriert und mit Methanol und dann Wasser gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 490 mg eines klaren farblosen Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:10:1) ergibt 425 mg (87%) eines weißen Feststoffs. Smp. 102–104°C. MS (m/e): 235 (M+).
    Analyse für C14H21NO2: Berechnet: C 71,46, H 9,00, N 5,95. Gefunden: C 71,39, H 8,94, N 6,17.
  • Präparation 8 4-[3-Methoxybenzoyl]-1-methylpiperidinoxalat
    Figure 00270002
  • Ein Gemisch aus [(3-Methoxyphenyl)(1-methyl(piperid-4-yl)]methan-1-ol (195 mg, 0,83 mmol) und Pyridiniumdichromat (468 mg, 1,2 mmol) in Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Isopropanol (5 ml) gestoppt und für 15 min gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird mit einer identischen Reaktion vereinigt, die 0,11 mol an [(3-Methoxyphenyl)(1-methyl(piperid-4-yl)]methanol verwendet. Das Gemisch wird durch ein Filtrationsmittel filtriert und mit Methylenchlorid und Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Das Produkt wird gelöst und dann durch Silicagel mittels Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid (100:10:1) als Lösemittel filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 200 mg eines braunen Rückstands konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Mikronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) ergibt 160 mg (83%) eines braunen Öls. Es wird als das Oxalsäuresalz aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert. Smp. 155–156,5°C.
    MS (m/e): 233 (M+).
    Analyse für C16H21NO6: Berechnet: C 59,43, H 6,55, N 4,33. Gefunden: C 59,51, H 6,46, N 4,30.
  • Präparation 9 4-[3-Hydroxybenzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00280001
  • Eine Lösung aus 4-[3-(Methoxybenzoyl]-1-methylpiperidin (260 mg, 1,1 mol) in 48% Bromwasserstoffsäure (10 ml) wird für 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zu einem braunen Öl konzentriert. Das Öl wird in Wasser gelöst mit Ammoniumhydroxid auf pH 9 basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Natriumchlorid wird zu der wässrigen Phase gegeben und mit Chloroform/Isopropanol (3:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 240 mg eines hellbraunen Feststoffs konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Mikronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:10:1) ergibt 214 mg (88%) eines hellbraunen kristallinen Feststoffs. Smp. 161–164°C. MS (m/e): 220 (M+1).
    Analyse für C13H17NO2: Berechnet: C 71,21, H 7,81, N 6,39. Gefunden: C 70,96, H 7,51, N 6,31.
  • Präparation 10 4-[2-(Formamidyl)-5-(4-fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00280002
  • Eine Lösung aus Natriummetaperiodat (2,43 g, 11,3 mmol) in Wasser (20 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 5-(4-Fluorbenzamidyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolhydrochlorid (2,0 g, 5,2 mmol) in Methanol (70 ml) und Wasser (70 ml) gegeben. Methanol (20 ml) und Wasser (20 ml) werden zur Erleichterung beim Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird filtriert und verworfen. Das Filtrat wird mit 10% wässriger Natriumbicarbonatlösung (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,9 g eines dunklen Schaums konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5 dann 100:7,5:0,5) ergibt 1,0 g (50,5%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (m/e): 383 (M+). Beispiele Beispiel 1 4-[3-(Methylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00290001
  • Methyllithium (1,4 M in Diethylether, 37,4 ml, 52,3 mmol) wird zu einer –78°C Lösung aus 3-Bromacetanilid (11,5 g, 53,7 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 15 min bei –78°C gerührt. Tert-butyllithium (1,7 M in Pentan, 62,4 ml, 106 mmol) wird über 30 min zu dem Reaktionsgemisch bei –78°C gegeben. Die Reaktion wird für 10 min bei –78°C gerührt. N-Methoxy-N-methyl-(1-methyl-(4-piperidyl))formamid (5,0 g, 26,8 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird tropfenweise unter Bildung einer homogenen gelben Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und kann sich über 21 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird auf 10°C gekühlt, mit Eis gestoppt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit Diethylether gewaschen mit 5 N Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH 12 basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 6,1 g eines gelben Öls entfernt. Die basische wässrige Lösung wird wieder mit Chloroform/Isopropanol (3:1) extrahiert. Diese Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 3,4 g eines gelben Öls entfernt. Beide Öle werden vereinigt und durch Blitzchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:7,5:0,75) unter Bildung von 5,7 g (81%) des Produkts als gelbes Öl gereinigt. MS (m/e): 261 (M+1), 259 (M-1).
  • Beispiel 2
  • 4-[3-(Methylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinoxalat
  • 4-[3-(Methylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin (283 mg, 1,1 mmol) in Ethylacetat wird zu Oxalsäure (99 mg, 1,1 mmol) in Ethylacetat gegeben. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum unter Bildung von 270 mg (71%) eines hellbraunen Pulvers getrocknet. Smp. 153–154°c. MS (m/e): 261 (M+1), 259 (M-1). Analyse für C17H22N2O6: Berechnet: C 58,28, H 6,33, N 8,00. Gefunden: C 58,03, H 6,56, N 7,74. Beispiel 3 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00290002
  • Eine Lösung aus 4-[3-(Methylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin (5,68 g, 21,8 mmol) in 6 N Chlorwasserstoffsäure (140 ml) wird am Rückfluss für 1,75 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Wasser (25 ml) gelöst und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Der entstehende Niederschlag und die Lösung werden für 1 h gekühlt, filtriert und unter Vakuum bei Raumtemperatur für 16 h unter Bildung von 3,6 g eines hellbraunen Pulvers (76 %) getrocknet. MS (m/e): 219 (M+1).
    Analyse für C13H18N2O: Berechnet: C 71,53, H 8,31, N 12,83. Gefunden: C 71,52, H 8,20, N 12,90. Beispiel 4 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00300001
  • 4-Fluorbenzoylchlorid (0,98 ml, 8,3 mmol) wird tropfenweise zu einer 0°C Lösung aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (1,64 g, 7,5 mmol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxidlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 2,5 g (98%) eines Schaums entfernt. MS (m/e): 341 (M+1), 339 (M-1).
  • Beispiel 5
  • 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinoxalathemihydrat
  • Eine Lösung aus 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin (200 mg, 0,59 mmol) in Ethylacetat wird zu einer Lösung aus Oxalsäure (53 mg, 0,59 mmol) in Ethylacetat gegeben. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Es werden 250 mg (99%) des Oxalatsalzes als hellbraunes Pulver erhalten. Smp. Schaum bei 95°C. MS (m/e): 341 (M+1).
    Analyse für C22H23FN2O6 × 0,5 H2O: Berechnet C 60,13, H 5,50, N 6,37. Gefunden: C 50,94, H 5,44, N 6,48.
  • Beispiel 6 4-[3-(Fur-2-ylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinhydrochlorid
    Figure 00310001
  • 2-Furoylchlorid (0,15 ml, 1,5 mmol) wird zu einer Lösung aus 4-[3-(Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (257 mg, 1,2 mmol) und Triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxid verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit 1 N Natriumhydroxid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 440 mg entfernt. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) ergibt 350 mg (95%) eines Schaums. Eine Kristallisation als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ethanol ergibt 320 mg eines gelben Pulvers mit Smp. > 200°C. MS (m/e): 313 (M+1), 311 (M-1).
    Analyse für C18H21ClN2O3: Berechnet: C 61,98, H 6,07, N 8,03. Gefunden: C 61,86, H 5,78, N 8,02.
  • Beispiel 7 4-[3-(Benzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinoxalat
    Figure 00310002
  • Benzoylchlorid (0,12 ml, 1,0 mmol) wird zu einer Lösung aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (200 mg, 0,92 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 64 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und dann 1 N Natriumhydroxidlösung gelöst und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit 1 N Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 324 mg eines gelben Öls entfernt. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) ergibt 287 mg (97%) als gelbes Öl. Eine Kristallisation als das Oxalsäuresalz aus Ethylacetat ergibt 240 mg an gelben Kristallen. MS (m/e): 323 (M+1), 321 (M-1).
    Analyse für C22H24N2O6: Berechnet: C 64,07, H 5,86, N 6,79. Gefunden: C 63,89, H 5,94, N 7,07.
  • Beispiel 8 4-[3-(Methylsulfanamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00320001
  • Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,6 mmol) wird zu einem Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidindihydrochlorid (526 mg, 1,8 mmol) und Triethylamin (0,8 ml, 5,8 mmol) in DMF (17 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:10:1) dann Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:97,5:2,5 dann Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:1) ergibt 57 mg (11%) des Produkts. MS (m/e): 296 (M+).
    Analyse für C14H20N2O3S: Berechnet: C 56,74, H 6,80, N 9,45. Gefunden: C 56,94, H 6,68, N 9,22.
  • Beispiel 9 4-[3-((Pyrid-4-yl)amidyl)benzoyl]-1-methylpiperidindihydrochlorid
    Figure 00320002
  • 4-[3-(Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (200 mg, 0,92 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) werden in einer Portion zu einer Lösung aus Isonicotinsäure (124 mg, 1,0 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (136 mg, 1,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (193 mg, 1,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und 10% Kaliumcarbonatlösung verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 460 mg entfernt. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) und dann wieder Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Ethanol:Ammoniumhydroxid, 100:2,5:0,25) ergibt 235 mg (79%) eines klaren farblosen Öls. Eine Kristallisation als das Dihydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ethanol ergibt 235 mg eines weißen Pulvers mit Smp. > 100°C. MS (m/e): 324 (M+1).
    Analyse für C19H23Cl2N3O2: Berechnet: C 57,48, H 5,85, N 10,60. Gefunden: C 57,45, H 5,85, N 10,52.
  • Beispiel 10 4-[3-(2,4-Difluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinhydrochlorid
    Figure 00330001
  • 2,4-Difluorbenzoylchlorid (100 μl, 0,82 mmol) wird zu einem Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidindihydrochlorid (200 mg, 0,69 mmol), Tetrahydrofuran (5 ml) und 1 N Natriumhydroxidlösung (2,4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxidlösung verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 220 mg entfernt. Dieses Gemisch enthält das Produkt und das nicht umgesetzte 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin. Dieses Gemisch wird in Tetrahydrofuran gelöst und Triethylamin (144 μl, 1,03 mmol) wird zu der Lösung gegeben, gefolgt von 2,4-Difluorbenzoylchlorid (100 μl, 0,82 mmol). Das entstehende Gemisch wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxidlösung verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit 1 N Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Öls entfernt. Das Öl wird in Methylenchlorid: Methanol: Ammoniumhydroxid (100:5:0,5) gelöst und der entstehende Niederschlag wird filtriert und verworfen. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 1000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) ergibt 200 mg (81%) eines klaren farblosen Öls. Eine Kristallisation als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ethanol ergibt 185 mg eines weißen Pulvers. Smp. 181–183°C. MS (m/e): 359 (M+1).
    Analyse für C20H21ClF2N2O2: Berechnet: C 60,84, H 5,36, N 7,08. Gefunden: C 61,01, H 5,28, N 7,31.
  • Beispiel 11 4-[3-(4-Hydroxybenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinhydrochlorid
    Figure 00330002
  • 4-Acetoxybenzoylchlorid (200 mg, 0,92 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird zu 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (200 mg, 0,92 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 493 mg des Produkts entfernt. Dieses Produkt wird in Methanol (5 ml) und 5 N Natriumhydroxidlösung (5 ml) gelöst und gerührt, bis die Hydrolyse des Acetats vollständig ist. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und der pH der Lösung wird mit 1 N Chorwasserstoffsäurelösung auf 8–9 eingestellt. Diese Lösung wird mit Chloroform/Isopropanol (3:1) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 270 mg eines Schaums entfernt.
  • Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, 5% an 2 M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid dann 10% an 2 M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) ergibt 240 mg (77%). Eine Kristallisation als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ethanol ergibt 220 mg eines nicht ganz weißen Pulvers. Smp > 200°C. MS (m/e) 339 (M+1), 337 (M-1).
    Analyse für C20H23ClN2O3: Berechnet: C 64,08, H 6,18, N 7,47. Gefunden: C 64,27, H 6,40, N 7,45.
  • Beispiel 12 4-[3-(2-Iod-4-fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinhydrochlorid
    Figure 00340001
  • Ein Gemisch aus 2-Iod-4-fluorbenzoesäure (194 mg, 0,73 mmol) und Phosphorpentachlorid (152 mg, 0,73 mmol) in Diethylether (5 ml) wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des 2-Iod-4-fluorbenzoylchlorids entfernt.
  • Eine Lösung aus 2-Iod-4-fluorbenzoylchlorid in Tetrahydrofuran (5 ml) wird zu einer Lösung aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidinketon (145 mg, 0,66 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit 0,2 N Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Es wird durch Elution durch eine kleine Menge an Silicagel (5% an 2 M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) vorgereinigt und dann durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, 2,5% an 2 M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) unter Bildung von 266 mg eines weißen Schaums gereinigt. Es wird als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ethanol kristallisiert und dann aus Ethylacetat/Methanol unter Bildung von 120 mg (48%) eines nicht ganz weißen Pulvers umkristallisiert. Smp. > 250°C. MS (m/e): 467 (M+1), 465 (M-1).
    Analyse für C20H21ClFlN2O2: Berechnet: C 47,78, H 4,21, N 5,57. Gefunden: C 47,71, H 4,14, N 5,44.
  • Beispiel 13 4-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)oxybenzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00350001
  • Eine Lösung aus 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (109 mg, 0,56 mmol) in THF (2,0 ml) wird zu 4-[3-Hydroxybenzoyl]-1-methylpiperidin (102 mg, 0,46 mmol) in 0,2 N Natriumhydroxid (2,6 ml, 0,51 mmol) und THF (2,6 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,2 N Natriumhydroxid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 170 mg (97%) konzentriert. Das Chlorwasserstoffsäuresalz wird in Ethylacetat gebildet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und im Vakuum unter Bildung eines weißen Schaums konzentriert. MS (m/e): 378 (M+1). Analyse für C19H21ClFNO4S: Berechnet: C 55,15, H 5,11, N 3,38. Gefunden: C 55,36, H 5,67, N 3,19. Beispiel 14 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinhydrochlorid
    Figure 00350002
  • 1-Chlorethylchlorformiat (435 μl, 4,0 mmol) wird tropfenweise zu einer 0°C Lösung aus 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin (686 mg, 2,0 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann am Rückfluss für 1,5 h erhitzt. Eine zusätzliche Menge an 1-Chlorethylchlorformiat (400 μl, 3,7 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 50 min am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol (15 ml) gelöst und am Rückfluss für 2 h erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung von 780 mg eines braunen Öls entfernt. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 95:5:0,5 dann Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 92,5:7,5:0,75) ergibt 220 mg (33%) eines weißen Schaums. Eine Kristallisation als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ethanol ergibt einen weißen Feststoff. Smp. > 225°C. MS (m/e): 327 (M+1).
    Analyse für C19H20ClFN2O2: Berechnet: C 62,90, H 5,56, N 7,72. Gefunden: C 62,71, H 5,39, N 7,62.
  • Beispiel 15 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-[(1-isopropylpyraz-4-yl)ethyl]piperidinoxalat
    Figure 00360001
  • Ein Gemisch aus 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin (397 mg, 1,2 mmol), 1H-Pyrazol-4-ethanol-1-(1-Methylethyl)-methansulfonat (396 mg, 1,7 mmol) und Kaliumcarbonat (336 mg, 2,4 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wird für 21 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser und Eis verdünnt. Dieses Gemisch wird mit Ethylacetat/Diethylether extrahiert und die organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 600 mg eines gelben Öls konzentriert.
  • Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 97,5:2,5:0,25) ergibt 120 mg (21%) eines gelben Öls. Eine Kristallisation als das Oxalsäuresalz aus Ethylacetat ergibt 135 mg eines blaßgelben Pulvers. MS (m/e): 463 (M+1), 461 (M-1).
    Analyse für C29H33FN4O6: Berechnet: C 63,03, H 6,02, N 10,14. Gefunden: C 62,89, H 6,29, N 9,94.
  • Beispiel 16 4-[3-(Benzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00360002
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Benzoylchlorid (39 μl, 0,336 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wird für 18 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Die Lösung wird mit 10% Essigsäure in Methanol verdünnt und über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen (M. G. Siegel, P. J. Hahn, B. A. Dressman, J. E. Fritz J. R. Grunwell, S. W. Kaldor, Tetrahydron Lett. 1997, 38, 3357–3360). Die Säule wird mit Methanol extensiv gewaschen um die Verunreinigungen zu entfernen und dann mit 7 M Ammoniak in Methanol unter Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 37,6 mg (> 100%) der Titelverbindung eingedampft. MS (m/e): 323 (M+1), 321 (M-1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 17 bis 21 werden gemäß dem im Detail in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, hergestellt. Beispiel 17 4-[3-N'-(N-Phenylmethylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00370001
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und Benzylisocyanat (85 μl, 0,688 mmol) werden 79,1 mg (98%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 352 (M+1), 350 (M-1). Beispiel 18 4-[3-N'-(4-Fluorphenyl)thioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00370002
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 4-Fluorphenylisothiocyanat (105 mg, 0,685 mmol) werden 87,5 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 372 (M+1), 370 (M-1). Beispiel 19 4-[3-(2-Methoxybenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00370003
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 2-Methoxybenzoylchlorid (102 μl, 0,685 mmol) werden 62,6 mg (78%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 353 (M+1), 351 (M-1). Beispiel 20 4-[3-(4-Fluorphenylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00380001
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (133 mg, 0,683 mmol) werden 80,4 mg (93%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 377 (M+1), 375 (M-1). Beispiel 21 4-[3-(Phenylmethoxyamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00380002
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und Benzylchlorformiat (98 μl, 0,686 mmol) werden 77,3 mg (96%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 353 (M+1), 351 (M-1). Beispiel 22 4-[3-(2-Brombenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00380003
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (100 mg, 0,260 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) kann für 5 min stehen. Zu diesem Gemisch wird 2-Brombenzoylchlorid (151 mg, 0,687 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Die Filtratlösung wird mit 10% Essigsäure in Methanol verdünnt und über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule (M. G. Siegel. P. J. Hahn, B. A. Dressman, J. E. Fritz, J. R. Grunwell, S. W. Kaldor, Tetrahedron Lett. 1997, 38 3357–3360) gegossen. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, um die Verunreinigungen zu entfernen und dann mit 7 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 45,6 mg (50%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 401, 403 (M+1), 399, 401 (M-1).
  • Die Verbindungen von Beispiel 23 bis 40 werden gemäß dem in Detail in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 23
  • 4-[3-(2-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 2-Fluorbenzoylchlorid (82 μl, 0,687 mmol) werden 76,8 mg (99%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 341 (M+1), 339 (M-1).
  • Beispiel 24
  • 4-[3-(2-Chlorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 2-Chlorbenzoylchlorid (87 μl, 0,687 mmol) werden 79,9 mg (98%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 357 (M+1), 355 (M-1).
  • Beispiel 25
  • 4-[3-(2-Trifluormethyl)benzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-l-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (101 μl, 0,687 mmol) werden 81,9 mg (92%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 391 (M+1), 389 (M-1).
  • Beispiel 26
  • 4-[3-(2-Methylbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 2-Methylbenzoylchlorid (90 μl, 0,687 mmol) werden 73,1 mg (95%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 337 (M+1), 335 (M-1).
  • Beispiel 27
  • 4-[3-(3-Brombenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 3-Brombenzoylchlorid (91 μl, 0,687 mmol) werden 29,3 mg (32%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 401,403 (M+1), 399, 401 (M-1).
  • Beispiel 28
  • 4-[3-(3-Chlorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 3-Chlorbenzoylchlorid (120 mg, 0,687 mmol) werden 67,6 mg (83%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 357 (M+1), 355 (M-1).
  • Beispiel 29
  • 4-[3-(3-Methoxybenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 3-Methoxybenzoylchlorid (97 μl, 0,687 mmol) werden 78,6 mg (97%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 353 (M+1), 351 (M-1).
  • Beispiel 30
  • 4-[3-(3-(Trifluormethyl)benzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (104 μl, 0,687 mmol) werden 88,6 mg (99%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 391 (M+1), 389 (M-1).
  • Beispiel 31
  • 4-[3-(3-Methylbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 3-Methylbenzoylchlorid (91 μl, 0,687 mmol) werden 74,0 mg (96%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 337 (M+1), 335 (M-1).
  • Beispiel 32
  • 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (81 μl, 0,687 mmol) werden 61,1 mg (78%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 341 (M+1), 339 (M-1).
  • Beispiel 33
  • 4-[3-(4-Methoxybenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 4-Methoxybenzoylchlorid (117 mg, 0,687 mmol) werden 81,5 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 353 (M+1), 351 (M-1).
  • Beispiel 34
  • 4-[3-(4-Phenylbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 4-Biphenylcarbonylchlorid (150 mg, 0,687 mmol) werden 30,8 mg (34%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 399 (M+1), 397 (M-1).
  • Beispiel 35
  • 4-[3-(4-Trifluormethylbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (102 μl, 0,687 mmol) werden 88,0 mg (98%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 391 (M+1), 389 (M-1).
  • Beispiel 36
  • 4-[3-(4-Methylbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 4-Methylbenzoylchlorid (91 μl, 0,687 mmol) werden 74,0 mg (96%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 337 (M+1), 335 (M-1).
  • Beispiel 37
  • 4-[3-(2-Iodbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 2-Iodbenzoylchlorid (183 mg, 0,687 mmol) werden 16,0 mg (16%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 449 (M+1), 447 (M-1).
  • Beispiel 38
  • 4-[3-(2-Nitrobenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 2-Nitrobenzoylchlorid (81 μl, 0,687 mmol) wird das Reaktionsgemisch für 24 h bei Umgebungstemperatur gemischt und 82,5 mg (98%) der Titelverbindung werden erhalten.
    MS (m/e): 368 (M+1), 366 (M-1).
  • Beispiel 39
  • 4-[3-(2-Nitrobenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 3-Nitrobenzoylchlorid (128 μl, 0,687 mmol) werden 17,4 mg (21%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 368 (M+1), 366 (M-1).
  • Beispiel 40
  • 4-[3-(3-Cyanobenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und 3-Cyanobenzoylchlorid (114 mg, 0,687 mmol) werden 21,2 mg (27%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 348 (M+1), 346 (M-1). Beispiel 41 4-[3-(4-Nitrobenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00410001
  • Zu einem Gemisch aus 4-(3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (50 mg, 0,229 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (176 mg, 0,458 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wird 4-Nitrobenzoylchlorid (85 mg, 0,458 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Die Filtratlösung wird mit 10% Essigsäure in Methanol verdünnt und über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird mit Methanol zum Entfernen der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 7 M Ammoniak in Methanol unter Flution des Produkts aus der Säure behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 93 mg (> 100%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 368 (M+1), 366 (M-1).
    Analyse für C20H21N3O4: Berechnet: C 65,38, H 5,76, N 11,44. Gefunden: C 65,47, H 5,88, N 11,40. Beispiel 42 4-[3-(3-Fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00420001
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (50 mg, 0,130 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) kann für 5 min stehen. 3-Fluorbenzoylchlorid (28 μl, 0,229 mmol) und Tetrahydrofuran (1 ml) werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und kann für 5 min stehen. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 7 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 43 mg (> 100%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS(m/e): 341 (M+1), 339 (M-1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 43 bis 46 werden gemäß dem Verfahren hergestellt, das im Detail in Beispiel 42 beschrieben ist.
  • Beispiel 43
  • 4-[3-(4-Brombenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 4-Brombenzoylchlorid (50 mg, 0,229 mmol) werden 51,7 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 401, 403 (M+1), 399, 401 (M-1).
  • Beispiel 44
  • 4-[3-(4-Chlorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 4-Chlorbenzoylchlorid (29 μl, 0,229 mmol) werden 44,8 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 357 (M+1), 355 (M-1).
  • Beispiel 45
  • 4-[3-(4-Iodbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 4-Iodbenzoylchlorid (61 mg, 0,229 mmol) werden 60,1 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 449 (M+1), 477 (M-1).
  • Beispiel 46
  • 4-[3-(4-Cyanobenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 4-Cyanobenzoylchlorid (38 mg, 0,229 mmol) werden 48,4 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 348 (M+1), 346 (M-1). Beispiel 47 4-[3-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (100 mg, 0,260 mmol) in Tetrahydrofruan (2 ml) kann für 10 min stehen. Pentafluorbenzoylchlorid (33 μl, 0,229 mmol) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 7 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 51 mg (> 100%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 413 (M+1), 411 (M-1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 48 bis 66 werden durch das im detail in Beispiel 47 beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 48
  • 4-[3-(2,6-Difluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2,6-Difluorbenzoylchlroid (29 μl, 0,229 mmol) und einem Mischen für 24 Stunden werden 46,6 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 359 (M+1), 357 (M-1).
  • Beispiel 49
  • 4-[3-(Isopropylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidinmethyl-(4-piperidyl))carbonyl]phenyl}propanamid
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Isobutyrylchlorid (24 μl, 0,229 mmol) werden 36,7 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 289 (M+1), 287 (M-1).
  • Beispiel 50
  • 4-[3-(Phenylmethylamidyi)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Phenylacetylchlorid (30 μl, 0,229 mmol) werden 43,8 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 337 (M+1), 355 (M-1).
  • Beispiel 51
  • 4-[3-(4-Butylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Valerylchlorid (27 μl, 0,229 mmol) werden 38,8 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 303 (M+1), 301 (M-1).
  • Beispiel 52
  • 4-[3-(Cyclohexylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Cyclohexancarbonylchlorid (31 μl, 0,229 mmol) werden 41,1 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 329 (M+1), 327 (M-1).
  • Beispiel 53
  • 4-[3-(1-Naphthylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • 1-Naphthoylchlorid (44 mg, 0,229 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) werden für 24 h gemischt und es werden 45,6 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 373 (M+1), 371 (M-1).
  • Beispiel 54
  • 4-[3-(2-Naphthylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • 2-Naphthoylchlorid (44 mg, 0,229 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) und 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) werden für 24 h gemischt und es werden 45,6 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 373 (M+1), 371 (M-1).
  • Beispiel 55
  • 4-[3-(2,5-Difluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2,5-Difluorbenzoylchlorid (28 μl, 0,229 mmol) werden 44,7 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 359 (M+1), 357 (M-1).
  • Beispiel 56
  • 4-[3-(3,4-Difluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 3,4-Difluorbenzoylchlorid (29 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 45,6 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 359 (M+1), 357 (M-1).
  • Beispiel 57
  • 4-[3-(3,5-Difluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 3,5-Difluorbenzoylchlorid (29 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 46,1 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 359 (M+1), 357 (M-1).
  • Beispiel 58
  • 4-[3-(2,3-Difluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2,3-Difluorbenzoylchlorid (28 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 43,5 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 359 (M+1), 357 (M-1).
  • Beispiel 59
  • 4-[3-(4-Trifluormethoxybenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 4-(Trifluormethoxybenzoylchlorid (36 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 50,1 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 407 (M+1), 405 (M-1).
  • Beispiel 60
  • 4-[3-(2-Trifluormethoxybenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2-(Trifluormethoxy)benzoylchlorid (37 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 49,8 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 407 (M+1), 405 (M-1).
  • Beispiel 61
  • 4-[3-(2,3,6-Trifluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2,3,6-Trifluorbenzoylchlorid (30 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 47,7 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 377 (M+1), 375 (M-1).
  • Beispiel 62
  • 4-[3-(2,4,5-Trifluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid (29 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 46,2 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 377 (M+1), 375 (M-1).
  • Beispiel 63
  • 4-[3-(3-Trifluormethoxybenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 3-(Trifluormethoxy)benzoylchlorid (37 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 50,4 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 407 (M+1), 405 (M-1).
  • Beispiel 64
  • 4-[3-(2,4,6-Trifluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid (30 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 45,1 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 377 (M+1), 375 (M-1).
  • Beispiel 65
  • 4-[3-(2,3,4-Trifluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid (29 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 46,4 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 377 (M+1), 375 (M-1).
  • Beispiel 66
  • 4-[3-(2-Chlor-4-fluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid (32 μl, 0,229 mmol) und unter Mischen für 24 h werden 44,9 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 375 (M+1), 373 (M-1). Beispiel 67 4-[3-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00470001
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (100 mg, 0,260 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) kann für 10 min stehen. 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid (31 μl, 0,229 mmol) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit 7 M Ammoniak in Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Diese Reinigung wird nicht erfolgreich ausgeführt. Das Lösemittel wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, Eisessig (0,5 ml) wird zu den organischen Extrakten gegeben und die Lösung wird für 5 min gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 7 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 43,7 mg (97%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 395 (M+1), 393 (M-1). Beispiel 68 4-[3-(3,4,5-Trifluorbenzamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00470002
  • Gemäß dem obigen Beispiel und ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 3,4,5-Trifluorbenzoylchlorid (30 μl, 0,229 mmol) werden 42,5 mg (99%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 377 (M+1), 375 (M-1). Beispiel 69 4-[3-(Aminoamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00480001
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und (Piperidinomethyl)polystyrol (100 mg, 0,260 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) kann für 10 min stehen. 4-Fluorphenylchlorformiat (30 μl, 0,229 mmol) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und mit 7 M Ammoniak in Methanol zur Entfernung des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 262 (M+1), 260 (M-1). Beispiel 70 4-[3-(Phenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00480002
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Phenylisocyanat (37 μl, 0,344 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) werden für 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gemischt. Die Lösung wird mit 10% Essigsäure in Methanol verdünnt und über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird mit 5 N Natriumhydroxidlösung (1 ml) gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 97,5:2,5:0,25 dann 95:5:0,5) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 28,5 mg (74%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 338 (M+1), 336 (M-1). Beispiel 71 4-[3-(4-Fluorphenylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00490001
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat (39 μl, 0,344 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) werden für 72 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Die Lösung wird mit 10% Essigsäure in Methanol verdünnt und über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird ausführlich mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird mit 5 N Natriumhydroxidlösung (1 ml) gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 97,5:2,5:0,25 dann 95:5:0,5) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 27,4 mg (67%) der Titelverbindung verdampft.
    MS (m/e): 356 (M+1), 354 (M-1). Beispiel 72 4-[3-(Cyclohexylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00490002
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Cyclohexylisocyanat (44 μl, 0,344 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) werden für 72 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Die Lösung wird mit 10% Essigsäure in Methanol verdünnt und über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Cyclohexylisocyanat (44 μl, 0,344 mmol) und Poly-(4-dimethylamino)pyridin (82 mg, 0,115 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 5 Tage gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Die Lösung wird mit 10% Essigsäure in Methanol verdünnt und über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen ausgiebig gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 36,4 mg (93%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 344 (M+1), 342 (M-1).
  • Die Verbindungen von Beispiel 73 bis 74 werden gemäß dem im Detail in Beispiel 72 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 73
  • 4-[3-(Phenylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Phenylisothiocyanat (82 μl, 0,688 mmol) werden 40,5 mg (100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 354 (M+1), 352 (M-1).
  • Beispiel 74
  • 4-[3-(Benzylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
  • Ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Benzylisothiocyanat (92 μl, 0,688 mmol) werden 37,6 mg (89%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 368 (M+1), 366 (M-1). Beispiel 75 s4-[3-(Phenoxyamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00500001
    HCl Salz
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly-(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Phenylchlorformiat (43 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Chlorwasserstoffsäure in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 38,9 mg (91%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 339 (M+1), 337 (M-1). Beispiel 76 4-[3-(Butoxyamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00510001
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly-(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Butylchlorformiat (44 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 36,6 mg (100%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 319 (M+1), 317 (M-1). Beispiel 77 4-[3-(Isopropylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00510002
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Isopropylisocyanat (34 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (1–3% Gradient, 2 M Ammoniak in Methanol:Methylenchlorid) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 21,8 mg (63%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 304 (M+1), 302 (M-1). Beispiel 78 4-[3-(Methylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00520001
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly(4-vinylpyridin (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Methylisocyanat (20 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (5% 2 M Ammoniak in Methanol:Methylenchlorid) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 28,1 mg (89%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 276 (M+1), 274 (M-1). Beispiel 79 4-[3-(Methoxyamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00520002
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly-(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Methylchlorformiat (27 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (1–3% Gradient, 2 M Ammoniak in Methanol:Methylenchlorid) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (2 ml) gelöst, Polystyrolmethylisocyanat (130 mg, 0,130 mmol, 1% quervernetztes Polystyrol-co-divinylbenzol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsge misch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird ausführlich mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol unter Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 22,3 mg (70%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 277 (M+1), 275 (M-1). Beispiel 80 4-[3-(Isopropoxyamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00530001
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly-(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Isopropylchlorformiat (344 μl, 0,344 mmol, 1 M in Toluol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (5% 2 M Ammoniak in Methanol:Methylenchlorid) gereinigt. Das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (2 ml) gelöst, Polystyrolmethylisocyanat (130 mg, 0,130 mmol, 1% quervernetztes Poly(styrol-co-divinylbenzol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird ausführlich mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol unter Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 28,9 mg (83%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 305 (M+1), 303 (M-1).
  • Beispiel 81 4-[3-(Butylsulfonamino)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00540001
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly-(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Butansulfonylchlorid (45 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (1–3% Gradient, 2 M Ammoniak in Methanol:Methylenchlorid) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (2 ml) gelöst, Polystyrolmethylisocyanat (130 mg, 0,130 mmol, 1% quervernetztes Poly(styrol-co-divinylbenzol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Eine zusätzliche Menge an Polystyrolmethylisocyanat (230 mg, 0,230 mmol) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Mischen wird für weitere 7 Tage fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird ausführlich mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol unter Elution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Radialchromatographie (Silicagel, 1000 Micron Rotor, Methylenchlorid:2 M Ammoniak in Methanol, 100:2 dann 100:4) gereinigt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 14,6 mg (38%) der Titelverbindung konzentriert.
    MS (m/e): 339 (M+1), 337 (M-1). Beispiel 82 4-[3-(Butylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00540002
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly-(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Butylisothiocyanat (41 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Eine zusätzliche Menge an Butylisothiocyanat (100 μl, 0,829 mmol) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Mischen wird für weitere 6 Tage fortgesetzt. Polystyrolmethylisocyanat (230 mg, 0,230 mmol, 1% quervernetztes Poly(styrol-co-divinylbenzol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 7 Tage bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird durch Radialchromatographie (Silicagel, 1000 Micronrotor, Methylenchlorid:2 M Ammoniak in Methanol, 100:2 dann 100:4) gereinigt. Das Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung von 20,3 g (53%) der Titelverbindung konzentriert. MS (m/e): 334 (M+1), 332 (M-1). Beispiel 83 4-[3-Isopropylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00550001
  • Gemäß dem obigen Beispiel und ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Isopropylisothiocyanat (133 μl, 1,401 mmol) werden 15,6 mg (43%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 320 (M+1), 318 (M-1). Beispiel 84 4-[3-(Butylureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00550002
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Poly-(4-vinylpyridin) (50 mg, 0,400 mmol, 2% quervernetzt) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 10 min stehen. Butylisothiocyanat (39 μl, 0,344 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 96 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Eine zusätzliche Menge an Butylisothiocyanat (100 μl, 0,888 mmol) wird zu dem Reaktionsge misch gegeben und das Mischen wird für weitere 6 Tage fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird ausgiebig mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 44,4 mg (> 100%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 318 (M+1), 316 (M-1). Beispiel 85 4-[3-Methylthioureido)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00560001
  • Gemäß dem obigen Beispiel und ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (25 mg, 0,115 mmol) und Methylisothiocyanat (124 μl, 1,813 mmol) werden 22,0 mg (66%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 292 (M+1), 290 (M-1). Beispiel 86 4-[3-(Thien-2-ylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00560002
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (30 mg, 0,137 mmol) und Piperidinomethyl)polystyrol (106 mg, 0,276 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) können für 5 min stehen. 2-Thiophencarbonylchlorid (29 μl, 0,275 mmol) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methanol gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird unter Bildung von 44,9 mg (> 100%) der Titelverbindung eingedampft.
    MS (m/e): 329 (M+1), 327 (M-1). Beispiel 87 4-[3-(Pyrid-3-ylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00570001
  • 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (30 mg, 0,137 mmol) und Piperidinomethyl)polystyrol (250 mg, 0,650 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) können für 5 min stehen. Nicotinoylchloridhydrochlorid (49,0 mg, 0,275 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 h bei Umgebungstemperatur gemischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Eisessig (0,5 ml) wird zu der Filtratlösung gegeben und die Lösung wird gemischt. Dieses Gemisch wird über eine Varian Mega Bond ElutTM starke Kationenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird mit Methanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in Methanol zur Flution des Produkts aus der Säule behandelt. Das Lösemittel wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Radialchromatographie (Silicagel, 100 Micronrotor, 1–3% Gradient, 2 M Ammoniak in Methanol:Methylenchlorid) gereinigt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 32,5 mg (88%) der Titelverbindung konzentriert.
    MS (m/e): 324 (M+1), 322 (M-1). Beispiel 88 4-[3-(Pyrid-2-ylamidyl)benzoyl]-1-methylpiperidin
    Figure 00570002
  • Gemäß dem obigen Beispiel und ausgehend von 4-[3-Aminobenzoyl]-1-methylpiperidin (30 mg, 0,137 mmol) und Picolinoylchloridhydrochlorid (49,0 mg, 0,275 mmol) werden 39,3 mg (> 100%) der Titelverbindung erhalten.
    MS (m/e): 324 (M+1), 322 (M-1). Beispiel 89 2-Amino-5-(4-fluorbenzamidyl)benzoyl)-1-methylpiperidin
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung aus 2-Formamidyl-5-(4-fluorbenzamidyl)benzoyl)-1-methylpiperidin (500 mg, 1,3 mmol) in Methanol (20 ml) wird 5 N wässriges Natriumhydroxid (2,6 ml, 13,0 mmol) gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden und 40 Minuten gerührt und dann wird eine zusätzliche Menge an 5 N wässrigem Natriumhydroxid (2,6 ml, 13,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt, 5 N wässriges Natriumhydroxid (5,0 ml, 25,0 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 45°C für 1 Stunde erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 480 mg eines gelben Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) ergibt 460 mg (50,5%) der Titelverbindung als gelben Schaum.
    MS (m/e): 355 (M+).
    EA für C22H23ClF2N2: Berechnet: C 67,95, H 6,24, N 11,82. Gefunden: C 67,33, H 6,09, N 11,58.
  • Experiment 90
  • 4-(o/p/m-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidine
  • Die Suspension des kommerziell erhältlichen 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids (2,257 g, 0,01 mol) in Trifluoressigsäureanhydrid (15 ml) wird für 5 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch TLC [Silicagel/Ethylacetat – Hexan (2:3)] verfolgt. Die trübe Lösung kann für 16 h bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird auf 5–6°C (Eisbad) gekühlt und NH4NO3 (1,68 g, 0,021 mol) wird portionsweise in 45 min zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Suspension für 1 h bei 6–10°C nachgerührt und kann dann RT erreichen. Die Reaktion wird durch TLC [Silicagel/Ethylacetat – Hexan (2:3)] verfolgt. Die Lösung wird unter Vakuum unter Bildung eines gelblichen flüssigen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (60 ml) gelöst und die entstehende organische Lösung wird mit entmineralisiertem H2O (2 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 (4 g) getrocknet, filtriert und zur Trockne in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das gelbliche Öl wird mit absolutem Ethanol (2 × 15 ml) aufgenommen, unter verringertem Druck konzentriert und unter Vakuum zur Bildung eines gelben Öls (3,12 g, 94%) eines Gemisches aus 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin, 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(4-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin (62/33/5) getrocknet, wie dies gemäß NMR bestimmt wird.
  • Experiment 91
  • 4-(o/p/m-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidine
  • 4-Benzoylpiperidinhydrochlorid (2,257 g, 0,01 mol) wird für 7 h in Trifluoressigsäureanhydrid (15 ml, 22,3 g, 0,106 mol) am Rückfluss erhitzt. Dann kann die entstehende Lösung für 20 h bei Raumtemperatur rühren. Zu dem kalten Reaktionsgemisch (5°C) wird tropfenweise (20 min) rauchende HNO3 (1,32 g, 0,87 ml, 0,021 mol) gegeben, wobei die Tmass bei 6–7°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Suspension für 1 h bei 6–10°C (Reaktion wird durch TLC [Silicagel/Ethylacetat – Hexan (2:3)] verfolgt) nachgerührt.
  • Die Suspension wird für 20 h auf RT erwärmt und die entstehende Lösung wird unter verringertem Druck im Rotationsversdampfer einrotiert. Der rötliche Rückstand wird in CH2Cl2 (60 ml) gelöst, das mit entmineralisiertem H2O (2 × 25 ml) gewaschen wird. Die organische Phase wird über MgSO4 (5 g) getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Das gelbliche Öl wird mit absolutem Ethanol (2 × 30 ml) aufgenommen, unter verringertem Druck konzentriert und unter Vakuum bei 50°C unter Bildung eines gelben Feststoffs (3,2 g, 97%) eines Gemisches aus 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin, 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(4-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin (64/32/4) konzentriert, wie dies durch NMR bestimmt wird.
  • Beispiel 92
  • 4-(o/m-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidine
  • Ein Gemisch aus 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin, 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(4-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin (64/32/4) (56,7 g, 0,172 mmol) wird in Isopropanol (280 ml) bei 70°C bis zur vollständigen Auflösung erwärmt. Dann wird die rötliche Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Fällung wird bei Tmass = 46–47°C beobachtet. Dann wird die gelbe Suspension für 3 Stunden bei Raumtemperatur vor der Filtration nachgerührt. Der filtrierte gelbe Feststoff wird mit Isopropanol (2 × 30 ml) und n-Pentan (50 ml) gewaschen. Eine Trocknung bei 50°C unter Vakuum ergibt 46 g (85%) an 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin [67 (m):33 (o)] Gemisch.
  • Beispiel 93
  • 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl
  • Ein Gemisch aus 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin [67 (m):33 (0)] (40,36 g, 0,122 mol) wird am Rückfluss in Isopropanol (1,39 l), worin 37% HCl (209 ml) enthalten ist, für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt [Silicagel/Ethylacetat – Hexan (2:3)]. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und die Kristallisation tritt bei Tmass = 35°C ein. Dann wird die Suspension für 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, mit Ethanol (100 ml) und Ethylether (100 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C unter Bildung von reinem 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl als hellgelber Feststoff getrocknet (17,81 g, 54%).
    Smp = 267,6°C.
  • Die Mutterlaugen werden zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird unter Vakuum bei 50°C unter Bildung von 15,23 g einer nicht ganz weißen Feststoffzusammensetzung aus 4-(2-Nitrobenzoyl)piperidin und 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin (80/20) getrocknet.
    EA für C12H14N2O3 HCl: Berechnet: C 53,24, H 5,58, N 10,35. Gefunden: C 53,16, H 5,69, N 10,66.
  • Beispiel 94
  • 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl
  • Zu einer Suspension aus 2,8 g (8,48 mmol) eines Gemisches aus 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin, 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(4-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin (62:33:5) in Isopropanol (60 ml) wird 37% HCl (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 8 Stunden am Rückfluss erhitzt und es wird schnell eine vollständige Auflösung beobachtet. Dann kann sich die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und wird für 4 Stunden nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Isopropanol (2 × 5 ml) und Ethylether (5 ml) gewaschen. Eine Trocknung unter Vakuum bei 50°C ergibt reines 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl (956 mg, 42%).
  • Beispiel 95
  • 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin
  • 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin (4,9 g (0,0148 mol)) und 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin (67:33) werden zu Isopropanol (100 ml) und 37% HCl (15 ml) gegeben. Die Suspension wird für 10 Stunden am Rückfluss erhitzt, um die Hydrolyse zu vervollständigen. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt [Silicagel/Ethylacetat – Hexan (2:3)]. Die entstehende gelbe Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und die entstehende Suspension wird für 10 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Vakuum für 16 Stunden bei 50°C getrocknet. 4 g (100%) eines Gemisches aus 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl und 4-(2-Nitrobenzoyl)piperidin HCl werden als hell gefärbter Feststoff isoliert.
  • Beispiel 96
  • Reinigung von 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl
  • Die Suspension aus dem Gemisch aus 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl und 4-(2-Nitrobenzoyl)piperidin HCl (67 (m)/33 (o)) (720 mg, 2,66 mmol) in absolutem Ethanol (42 ml) wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Dann kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird für 3 Stunden vor der Filtration nachgerührt. Der Feststoff wird filtriert, mit Ethanol (5 ml) und Ethylether (5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C für 16 Stunden unter Bildung von 417 mg (58%) an reinem 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl getrocknet.
  • Beispiel 97
  • 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin
  • 1,25 g (0,046 mol) an 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl werden für 4,5 h in Trifluoressigsäureanhydrid (7,5 ml) am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt [Silicagel/AcOEt – Hexan (40/60)]. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Isopropanol (2 × 5 ml) aufgenommen und zur Trockne unter Bildung von 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin als hell gefärbter Feststoff konzentriert.
  • 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin wird in Isopropanol (10 ml) umkristallisiert. Die Suspension wird bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluss erhitzt und der Feststoff wird bei RT nach einem Nachrühren für 18 Stunden filtriert. Der Niederschlag wird nacheinander gewaschen mit Isopropanol (2 ml) und n-Pentan (5 ml). Eine Trocknung unter verringertem Druck bei 50°C ergibt 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin als weißen Feststoff (1,43 g, 94%).
    Smp. = 110,0°C
    EA für C14H13F3N2O4: Berechnet: C 50,92, H 3,97, N 8,48. Gefunden: C 50,80, H 3,80, N 8,54.
  • Beispiel 98
  • 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin
  • Ein Gemisch aus 4-(2-Nitrobenzoyl)piperidin HCl und 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl (80:20) (9,7 g, 0,0358 mol) wird für 6 Stunden in Trifluoressigsäureanhydrid (55 ml) am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt [Silicagel/Ethylether – Hexan (96/4)]. Die Lösung kann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann wird die Lösung unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Isopropanol (2 × 50 ml) aufgenommen, konzentriert und unter Vakuum unter Bildung von 11,3 g (96%) eines Gemisches aus 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin getrocknet.
  • Das 80/20 Gemisch aus 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin und 4-(3-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin wird in Isopropanol (1 g in 60 ml) unter Bildung des ortho-Derivats 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin mit 74% Ausbeute nach dem Trocknen unter Vakuum bei 50°C für 16 Stunden umkristallisiert.
    Smp. = 125,9°C.
    EA für C12H14N2O3 × HCl × H2O: Berechnet: C 50,92, H 3,97, N 8,48. Gefunden: C 50,45, H 3,81, N 8,51.
  • Beispiel 99
  • 4-(2-Nitrobenzoyl)piperidin HCl
  • 4-(2-Nitrobenzoyl)-1-trifluormethylcarbonylpiperidin (5 g, (0,0151 mol)) wird für 13 Stunden in Isopropanol (100 ml) am Rückfluss erhitzt, worin 37% HCl (25 ml) enthalten ist. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt [Silicagel/Ethylether].
  • Die entstehende Lösung kann auf Raumtemperatur abkühlen, wobei ein Niederschlag beobachtet wird. Dann wird die Suspension für weitere 2 Stunden gerührt und filtriert. Der Feststoff wird mit Isopropanol (10 ml) und n-Pentan (15 ml) gewaschen. 3,46 g (84%) an 4-(2-Nitrobenzoyl)piperidin HCl werden nach dem Trocknen unter Vakuum bei 50°C für 16 Stunden isoliert.
    Smp. = 239,1°C.
    EA für C12H14N2O3: Berechnet: C 49,92, H 5,93, N 9,70. Gefunden: C 49,94, H 5,67, N 9,75.
  • Beispiel 100
  • 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin HCl
  • Eine Parr Flasche mit 220 ml, die bei 28–29°C thermostatisiert ist, wird mit einer Suspension aus 10% Pd/C (18,2 mg) in Methanol (20 ml) gefolgt von 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidin HCl (1 g, 3,69 mmol) befüllt. Der Reaktor wird unter eine Wasserstoffatmosphäre (40 psi) gesetzt. Die Hydrierung ist innerhalb 1 Stunde vollständig. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und mit Methanol (2 x 5 ml) gewaschen. Das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer eingedampft und der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 8 Stunden unter Bildung von 890 mg (100%) an rohem 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin HCl getrocknet.
  • 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin HCl (11,51 g (47,8 mmol)) wird dann in Ethanol (147 ml) suspendiert und für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch kann für 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann wird der Niederschlag filtriert und nacheinander mit Ethanol (2 × 15 ml) und Ethylether (30 ml) gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 16 Stunden unter Bildung von 11,05 g (45,9 mmol) an gereinigtem 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin HCl mit einer Ausbeute von 96% getrocknet.
    Smp. = 208–210°C
    EA für C12H16N2O: Berechnet: C 59,87, H 7,12, N 11,64. Gefunden: C 59,66, H 7,13, N 11,94.
  • Beispiel 102
  • 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]piperidin HCl
  • 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin HCl (10,87 g (45,15 mmol)) wird in absolutem Ethanol (220 ml) in Gegenwart von Propylenoxid (3,185 g, 3,84 ml, 54,84 mmol) bei Raumtemperatur für 15 Minuten suspendiert. p-Fluorbenzoylchlorid (8,93 g, 6,65 ml, 56,44 mmol) wird dann tropfenweise zugegeben. Während der Zugabe wird eine partielle Lösung beobachtet, bevor sich ein dicker Niederschlag bildet. Die Temperatur steigt von 22°C auf 33°C während der Acylierung. Die Suspension wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird der Niederschlag filtriert, mit Ethanol (22 ml) und Diethylether (40 ml) gewaschen. 15,38 g (94%) an 4-[3-(4-Fluorbenzamidyl)benzoyl]piperidin HCl wird nach dem Trocknen bei 50°C unter Vakuum für 12 Stunden erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors brauchbar. Eine Steigerung der Aktivierung des 5-HT1F ist zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen brauchbar, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Zusammenhang gebracht wurden, beispielsweise Migränekopfschmerzen. Für eine weitere Information über die Verknüpfung zwischen der Aktivierung des 5-HT1F und Migräne siehe US 5 708 008 A , die hiermit eingeführt ist.
  • Um die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Migräne zu bestimmen, wird ihre Fähigkeit an den 5-HT1F Rezeptorsubtyp zu binden bestimmt. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, an den 5-HT1F Rezeptorsubtyp zu binden, wird im wesentlichen gemessen, wie dies in N. Adham et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 90: 408–412 (1993) beschrieben ist.
  • Membranpräparation
  • Es werden Membranen aus transfizierten Ltk– Zellen (transfiziert mit der humanen 5-HT1F Rezeptorsequenz) präpariert, die bis zu 100% Konfluenz angezogen werden. Diese Zellen werden zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen, in 5 ml eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung aus den Kulturschalen geschabt und bei 200 × g für etwa 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Tris Puffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,4 bei 23°C, 5 mM EDTA) resuspendiert und mit einem Wheaton Gewebezerkleinerer homogenisiert. Das Lysat wird anschließend bei 200 × g für fünf Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die großen Fragmente zu pelletieren, die verworfen werden. Der Überstand wird dann bei 40 000 × g für etwa 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das aus dieser Zentrifugation resultierende Pellet wird einmal in eiskaltem Tris-Waschpuffer gewaschen und schließlich in einem Puffer resuspendiert, der 50 mM Tris-HCl und 0,5 mM EDTA enthält und pH = 7,4 bei 23°C aufweist. Die Membranpräparationen werden auf Eis gehalten und innerhalb von zwei Stunden für die radioaktiv markierten Bindungstests verwendet. Die Proteinkonzentrationen werden durch das Verfahren von Bradford (Anal. Biochem., 72, 248–254 (1976)) bestimmt.
  • Bindung radioaktiv markierter Liganden
  • Die [3H-5-HT] Bindung wird mittels leichter Modifikationen der 5-HT1D Testbedingungen, die von Herrick-Davis und Titeler (J. Neurochem., 50, 1624–1631 (1988)) beschrieben wurden, unter Weglassen der maskierenden Liganden durchgeführt. Die Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden werden bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 250 μl Puffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1% Ascorbat, pH = 7,4 bei 37°C) in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. Die Sättigungsstudien werden mittels [3H]5-HT bei 12 verschiedenen Konzentrationen von 0,5 nM bis 100 nM ausgeführt. Die Verdrängungsstudien werden mittels 4,5–5,5 nM [3H]5-HT ausgeführt. Das Bindungsprofil der Arzneimittel in den Kompetitionsexperimenten wird mittels 6–12 Konzentrationen der Verbindung erreicht. Die Inkubationszeiten betragen 30 Minuten sowohl für die Sättigungs- als auch Verdrängungsstudien, die auf anfänglichen Untersuchungen basieren, welche die Gleichgewichtsbindungsbedingungen bestimmen. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5-HT definiert. Die Bindung wird durch die Zugabe von 50 μl Membranhomogenaten (10–20 μg) ausgelöst. Die Reaktion wird durch schnelle Filtration durch vorbenetzte (0,5% Polyethylenimin) Filter mittels 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD) bestimmt. Anschließend werden die Filter für 5 Sekunden mit eiskaltem Puffer (50 mM Tris HCl, pH = 7,4 bei 4°C) gewaschen, getrocknet und in Gläschen gegeben, die 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) enthalten und die Radioaktivität wird mittels eines Beckman LS 5000 TA Flüssigscintillationszählers gemessen. Die Effizienz der Zählung von [3H]5-HT liegt im Mittel zwischen 45–50%. Die Bindungsdaten werden mittels computerunterstützter nicht-linearer Regressionsanalyse (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH) analysiert. Die HK50 Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in die Ki Werte umgewandelt (Biochem. Pharmacol., 22, 3099–3108 (1973)). Alle Experimente werden dreifach ausgeführt. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine Affinität am 5-HT1F Rezeptor, wie dies durch das oben beschriebene Verfahren gemessen wurde.
  • Wie es von R.L. Weinshank et al in WO 93/14201 A berichtet wurde, ist der 5-HT1F Rezeptor funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird, die mit dem 5-HT1F Rezeptor transfiziert sind. Die Adenylatcyclaseaktivität wird mittels Standardtechniken bestimmt. Ein maximaler Effekt wird durch Serotonin erreicht. Eine Emax wird durch Teilen der Hemmung einer Testverbindung durch den maximalen Effekt und die Bestimmung einer prozentualen Hemmung bestimmt. (N.Adham et al., siehe obige Literaturstelle, R.L. Weinshank et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630–3634 (1992)) und der hierin zitierten Referenzen.
  • Messung der cAMP Bildung
  • Mit dem humanen 5-HT1F Rezeptor transfizierte NIH3T3 Zellen (abgeschätzte Bmax aus den Einzelwert-Kompetitionsstudien beträgt 488 fmol/mg Protein) werden in DMEM, 5 mM Theophyllin, 10 mM HEPES (4-[2-Hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonsäure) und 10 μM Pargylin für 20 Minuten bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Die Dosis-Wirkungskurven werden dann durch die Zugabe von 6 unterschiedlichen Endkonzentrationen an Arzneimittel gefolgt von der unmittelbaren Zugabe von Forskolin (10 μM) ausgeführt. Anschließend werden die Zellen für weitere 10 Minuten bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Das Medium wird abgesaugt und die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 mM HCl gestoppt. Um den kompetitiven Antagonismus zu demonstrieren, wird eine Dosis-Antwort Kurve für 5-HT parallel hierzu mittels einer festen Dosis Methiothepin (0,32 μM) gemessen. Die Platten werden bei 4°C für 15 Minuten gelagert und dann für 5 Minuten bei 500 × g zentrifugiert, um den Zelldebris zu pelletieren, und der Überstand wird aliquotiert und bei –20°C vor der Untersuchung der cAMP Bildung durch einen Radioimmuntest gelagert (cAMP Radioimmuntestkit, Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Die Radioaktivität wird mittels eines Packard COBRA Auto Gamma-Zählers quantifiziert, der mit einer Datenreduktionssoftware ausgestattet ist. Es werden repräsentative Verbindungen der Erfindung mit einer Affinität für den 5-HT1F Rezeptor getestet und als Agonisten am 5-HT1F Rezeptor im cAMP Test befunden.
  • Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindung(en) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.
  • Formulierungen, die zur oralen Verabreichung oder zur Injektion geeignet sind, werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
  • Im allgemeinen umfasst eine erfindungsgemäße Formulierung einen Wirkstoff (eine Verbindung der Formel I) und wird gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Formulierungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
  • Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken. Der Ausdruck "Wirkstoff" bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I. Formulierungsbeispiel 1 Hartgelatinekapseln
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    4-[3-((-Bromphenyl)sulfonyloxy)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt. Formulierungsbeispiel 2 Tablette
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Tablette)
    4-[3-((4-Iodphenyl)sulfonyloxy)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 25,0
    mikrokristalline Cellulose 200,0
    kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt. Formulierungsbeispiel 3 Trockenpulverinhalationsformulierung
    Inhaltsstoff Gewicht%
    4-[3-(3-Nitrophenylthioureido)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 5
    Lactose 95
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben. Formulierungsbeispiel 4 Tablette
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Tablette)
    4-[3-(Fur-2-ylthioreido)benzoyl]-
    1-methylpiperidin 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinyipyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1,0 mg
    Gesamt 120 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen. Formulierungsbeispiel 5 Kapseln
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    4-[3-(Pyridin-4-ylthioureido)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Gesamt 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierungsbeispiel 6 Zäpfchen
    Inhaltsstoff Menge
    4-[3-(3-Nitrophenylsulfonamino)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2 000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt. Formulierungsbeispiel 7 Suspensionen
    Inhaltsstoff Menge
    4-[3-(Pyrid-3-ylureido)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
    Mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Geschmacksstoff und Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Der Wirkstoff, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten. Formulierungsbeispiel 8 Kapseln
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    4-[3-(2-Hydroxyphenylsulfonamino)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Gesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt. Formulierungsbeispiel 9 Intravenöse Formulierung
    Inhaltsstoff Menge
    4-[3-(4-Fluorphenylsukfonamino)-
    benzoyl]-1-methylpiperidin 250,0 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
    Formulierungsbeispiel 10 Topische Formulierung
    Inhaltsstoff Menge
    4-[3-((2-Bromphenyl)amidyl)
    benoyl]-1-methylpiperidin 1–10 g
    Emulgierwachs 30 g
    Flüssiges Paraffin 20 g
    Weißes Weichparaffin auf 100 g
  • Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist. Formulierungsbeispiel 11 Sublinguale oder bukkale Tabletten
    Inhaltsstoff Menge (mg pro Tablette)
    4-[3-(Thiophen-2-ylsulfonamino)
    benzoyl]-1-methylpiperidin 10,0 mg
    Glycerin 210,5 mg
    Wasser 143,0 mg
    Natriumcitrat 4,5 mg
    Polyvinylalkohol 26,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg
    Gesamt 410,0 mg
  • Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt.
  • Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und der Wirkstoff wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen.
  • Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
  • Während es möglich ist, eine in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Formulierungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, bukkal, rektal, intranasal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam.
  • Um transdermal zu verabreichen, ist eine Transdermalverabreichungsvorrichtung ("Patch") erforderlich. Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion einer erfindungsgemäßen Verbindung in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A , die hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
  • Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist. Die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln kann durch intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen.
  • Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, wie dies oben beschrieben ist.
  • Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00700001
    oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon, worin A für Wasserstoff, Halogen, -OR4, NH2 oder -CF3 steht, R für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkinyl oder C1-C6 Alkyl-Ar1 steht, R1 für -NH-R2-R3, Hydroxy, -OSO2Ar2 oder NH2 steht, Ar, Ar1, Ar2, Ar3 und Ar4 für ein optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Heteroaryl stehen, R2 für -CO-, -CS- oder -SO2- steht, R3 steht für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, das substituiert ist Ar3, -NR5R6 oder OR5, mit der Maßgabe, dass nicht für Wasserstoff steht, falls R2 entweder für -CS- oder -SO2- steht, R4 für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C6 Alkyl oder Ar steht, und R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C8 Alkyl oder Ar4 stehen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinrings kombinieren, worin substituiertes Phenyl für Phenyl steht, das mit einem Substituenten monosubstituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzoyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, (C1-C4 Alkyl)S(O)n, (C1-C4 Alkyl)2-amino, C1-C4 Acyl oder zwei oder drei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy, n für 0, 1 oder 2 steht, Heteroaryl für einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, substituiertes Heteroaryl für Heteroaryl steht, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyl-S(O)n- und Phenyl-S(O)n substituiertes Alkyl für Alkyl steht, das ein- bis dreimal unabhängig mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Phenyl, 2-Phenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, Naphthyl, substituiertem Phenyl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heteroaryloxy, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Phenyl(C1-C4-alkyl), substituiertem Phenyl(C1-C4-alkyl) und benzofusioniertem C4-C8 Cycloalkyl und Heterocyclyl für einen aromatischen oder nicht-aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring optional benzofusioniert ist und der Ring oder der benzofusionerte Ring optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus den Gruppen ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C4 Alkyl)-S(O)n- und Phenyl-S(O)n- ausgewählt sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für Wasserstoff steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R für Methyl steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 für -NH-R2-R3 steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 für C=O steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 für Ar3 steht.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ar3 für 4-Fluorphenyl steht.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ar3 für 4-Fluorphenyl steht, das zusätzlich mono- oder disubstituiert ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ar3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 2-Iod-4-fluorphenyl, 2-Brom-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl und 2-Methyl-4-fluorphenyl.
  10. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon und einen pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  11. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Verwendung zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation bei einem Säuger.
  12. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne bei einem Säuger.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation bei einem Säuger.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 12 oder Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 14, worin der Säuger ein Mensch ist.
  16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I(a):
    Figure 00720001
    worin R3 für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C6 Alkyl, Ar3, NR5R6 oder OR5 steht, R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes C1-C8 Alkyl oder Ar4 stehen, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinrings kombinieren, Ar3 und Ar4 unabhängig für ein optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Heteroaryl stehen, worin substituiertes Phenyl für Phenyl steht, das mit einem Substituenten monosubstituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzoyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, (C1-C4 Alkyl)S(O)n, (C1-C4 Alkyl)2-Amino, C1-C4 Acyl oder zwei oder drei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy, n für 0, 1 oder 2 steht, Heteroaryl für einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, substituiertes Heteroaryl für Heteroaryl steht, das mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyl-S(O)n- und Phenyl-S(O)n- substituiertes Alkyl steht für Alkyl, das ein- bis dreimal unabhängig mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Phenyl, 2-Phenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, Naphthyl, substituiertem Phenyl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heteroaryloxy, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Phenyl(C1-C4 alkyl), substituiertem Phenyl(C1-C4 alkyl) und benzofusioniertem C4-C8 Cycloalkyl und Heterocyclyl für einen aromatischen oder nicht-aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring optional benzofusioniert ist und der Ring oder der benzofusionerte Ring optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die aus den Gruppen ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C4 Alkyl)-S(O)n- und Phenyl-S(O)n- ausgewählt sind, das umfasst (a) Schätzung eines 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids unter Bildung eines N-geschützten 4-Benzoylpiperidinhydrochloris, (b) Nitrierung des N-geschützten 4-Benzoylpiperidinhydrochlorids unter Bildung eines Gemisches aus N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinen, (c) Schutzgruppenentfernung des N-geschützten 4-(Mononitrobenzoyl)piperidingemisches unter Bildung eines Gemisches aus 4-(Mononitrobenzoyl)piperidinen, (d) Abtrennung des 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidins vom Gemisch der 4-(Mononitrobenzoyl)piperidine, (e) Reduktion des 4-(3-Nitrobenzoyl)piperidins unter Bildung von 4-(3-Aminobenzoyl)piperidin, und (f) Acylierung des 4-(3-Aminobenzoyl)piperidins.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Schritte a) und b) kombiniert werden.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 17, worin die Quelle der Schutzgruppe von Schritt a) Trifluoressigsäureanhydrid ist.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, worin die Quelle des Nitroniumions Ammoniumnitrat ist.
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