JP2002536434A - ５−ｈｔ１ｆアゴニスト - Google Patents

５−ｈｔ１ｆアゴニスト

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JP2002536434A
JP2002536434A JP2000598480A JP2000598480A JP2002536434A JP 2002536434 A JP2002536434 A JP 2002536434A JP 2000598480 A JP2000598480 A JP 2000598480A JP 2000598480 A JP2000598480 A JP 2000598480A JP 2002536434 A JP2002536434 A JP 2002536434A
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hydrogen
alkyl
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ジョゼフ・ハーマン・クルシンスキー・ジュニア
バンサン・マンキュソ
フレディ・アンドレ・ナポラ
ジョン・メーナート・ショース
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類における５−ＨＴ１Ｆ受容体の活性化および神経タンパク質の血管外遊出の阻害に有用な化合物(Ｉ)またはその医薬的酸付加塩、およびその製造方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 片頭痛（偏頭痛）の病態生理に関する学説は、1938年以来GrahamおよびWolff
の研究(Arch. Neurol. Psychiatry, 39:737-63, 1938)が主流である。彼らは、
片頭痛の原因は頭蓋骨外血管の血管拡張によるものであると提案した。麦角アル
カロイドおよびスマトリプタン(脳血液関門を通過しない親水性の５−ＨＴ１ア
ゴニスト)が頭部の血管平滑筋を収縮させ、片頭痛の処置に効果的であるという
認識がこの見解を支持している(Humphrey, et al., Ann. NY Acad. Sci., 600:5
87-600, 1990)。しかし、Moskowitzによる最近の研究で、片頭痛の発生は血管の
直径の変化に関係ないことが示された(Cephalalgia, 12:5-7, 1992)。
【０００２】 Moskowitzは、頭部組織内にある血管系に神経を分布する三叉神経節を、現在
のところ未知である疼痛に関する誘因が刺激することで、その血管系の軸索から
、血管作用神経ペプチドの放出が生じると提唱した。その後、これらの放出され
た神経ペプチドは一連の反応（イベント）を活性化し、その結果が疼痛となる。
この神経性の炎症は、三叉神経血管の繊維上に位置し、５−ＨＴ１Ｄサブタイプ
に密接に関係するものと考えられる５−ＨＴ受容体（レセプター）を含む機構に
より、スマトリプタンおよび麦角アルカロイドによってブロックされる(Neurolo
gy, 43(suppl. 3): S16-S20 1993)。
【０００３】 セロトニン(５−ＨＴ)は、少なくとも７つの受容体クラスによって媒介される
種々の生理学的活性を示し、その最も異質なものは５−ＨＴ１であるらしい。Ka
oおよび協同研究者達は、これらの５−ＨＴ１受容体サブタイプの１つ(５−ＨＴ １Ｆ と称される)を発現するヒト遺伝子を分離した(Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 90: 408-412, 1993)。この５−ＨＴ１Ｆ受容体は、すでに記載された任意のセ
ロトニン作動性受容体とは異なる薬理学的プロフィールを示す。このサブタイプ
におけるスマトリプタンの高い親和力(Ｋｉ=２３ｎＭ)は、片頭痛における５−
ＨＴ１Ｆ受容体の役割を示唆している。
【０００４】 本発明は、新規５−ＨＴ１Ｆアゴニストに関するものであり、三叉神経節を刺
激する要因であるペプチド血管外遊出を阻害し、さらに片頭痛およびそれに関連
した障害の処置に有用である。
【０００５】 本発明は式Ｉ：
【化６】 [式中； Ａは水素、ハロ、−ＯＲ４、ＮＨ２または−ＣＦ３であり； Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニ
ルまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ａｒ１であり； Ｒ１は−ＮＨ−Ｒ２−Ｒ３、ヒドロキシ、−ＯＳＯ２Ａｒ２またはＮＨ２であ
り； Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、置換されていてもよ
いフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ２は−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−であり； Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−ＮＲ５Ｒ ６ またはＯＲ５であり；Ｒ２が−ＣＳ−または−ＳＯ２−のどちらかである場合
は、Ｒ３は水素ではなく； Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＡｒであり； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル
またはＡｒ４であるか；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、
モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する] で示される化合物またはそれらの医薬的酸付加塩に関するものである。
【０００６】 また、本発明は式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的酸付加塩および医薬的な
担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤に関するものである。
【０００７】 さらに、本発明は哺乳動物（哺乳類）の５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化させる方
法であって、そのような活性化を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物またはそれ
らの医薬的酸付加塩の有効量を投与することを含んだ方法に関するものである。
【０００８】 そのうえ、本発明は神経タンパク質の血管外遊出を阻害する方法であって、そ
のような阻害を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物またはそれらの医薬的酸付加
塩の有効量を投与することを含んだ方法に関するものである。
【０００９】 さらに、本発明は式Ｉ(ａ)：
【化７】 [式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−Ｎ
Ｒ５Ｒ６またはＯＲ５であり； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル
またはＡｒ４であるか；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
と共に組み合わせ、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン
、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し；および Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、置換されていてもよいフェニルまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールである] で示される化合物の製造方法であって、 (ａ) ４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を保護することで、Ｎを保護した４−
ベンゾイルピペリジン塩酸塩を形成させ； (ｂ) Ｎを保護した４−ベンゾイルピペリジンヒドロクロライドをニトロ化す
ることで、Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物を形成
させ； (ｃ) Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン混合物を脱保護す
ることで、４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物を形成させ； (ｄ) ４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物から４−(３−ニトロベ
ンゾイル)ピペリジンを単離し； (ｅ) ４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンを還元することで、４−(３−ア
ミノベンゾイル)ピペリジンを形成させ；および (ｆ) ４−(３−アミノベンゾイル)ピペリジンをアシル化することを包含する
方法に関するものである。
【００１０】 本発明の１つの態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関連
した様々な障害を処置するために、５−ＨＴ１Ｆ受容体の活性を増加させる方法
である。これらの障害にはうつ病、片頭痛、過食症、月経前症候群または後期黄
体期症候群、アルコール依存症、タバコ乱用、慢性の疼痛、パニック障害、不安
症、全身性疼痛（general pain）、脳外傷後症候群、健忘症、老人性痴呆、社会
恐怖症、注意欠陥過活動性障害、破壊的行動障害、欲求制御障害、境界性人格障
害、強迫異常症、慢性疲労症候群、早漏、勃起障害、拒食症、睡眠障害、自閉症
、無言症、アレルギー性鼻炎、インセクトスティングス（insect stings）、抜
毛癖、三叉神経痛、歯痛または側頭下顎骨関節機能障害疼痛が含まれる。また、
本発明の化合物は、片頭痛の予防処置として有用である。これらの方法全てに式
Ｉの化合物を用いる。
【００１１】 ５−ＴＨ１Ｆ受容体の活性化、全般的または特に三叉神経節の刺激によるペプ
チド血管外遊出の阻害、および上に記載したいずれかの障害の処置のための式Ｉ
の化合物の使用は全て、本発明の態様である。
【００１２】 全体に渡って用いられる一般的な化学用語は、それらの通常の意味を持つ。例
えば、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
およびシクロブチルをいう。用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキ
ルのリストに挙げた基を含み、また炭素原子５から８の炭化水素鎖(飽和、直鎖
、分岐または環状)をいう。そのような基は、ペンチル、ペンタ−２−イル、ペ
ンタ−３−イル、ネオペンチル、２,３,４−トリメチルペンチル、ヘキシル、ヘ
キサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、ヘキサ−４−イル、２,３−ジメチルへキ
シル、２−エチルヘキシル、へプチル、ヘプタ−２−イル、ヘプタ−３−イル、
ヘプタ−４−イル、オクチル、オクタ−２−イル、オクタ−３−イル、オクタ−
４−イル、オクタ−５−イルなど(しかし、これらに制限されない)を含む。用語
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロへキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチルをいう。
【００１３】 用語「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は、炭素原子３から６を含むモノ−不飽和直鎖
または分岐炭化水素鎖を意味し、アリル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−
４−イル、１−ペンテン−５−イル、２−ペンテン−５−イル、３−ペンテン−
５−イル、１−ヘキセン−６−イル、２−ヘキセン−６−イル、３−ヘキセン−
６−イル、４−ヘキセン−６−イルなど(しかし、これらに制限されない)を含む
。
【００１４】 用語「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は、１つの３重結合および炭素原子を３から６
含む直鎖または分岐炭化水素鎖を意味し、プロピニル、２−ブチン−４−イル、
１−ブチン−４−イル、１−ペンチン−５−イル、２−ペンチン−５−イルなど
(しかし、これらに制限されない)を含む。
【００１５】 用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、それぞれ
酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキル基をい
う。用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合したヘテロアリー
ルまたは置換されたヘテロアリール基をいう。用語「アリールオキシ」は、酸素
原子を介して結合したフェニルまたは置換されたフェニル基をいう。用語「Ｃ１ −Ｃ４アシル」は、カルボニル部分を介して結合したホルミル基またはＣ１−Ｃ ３ アルキル基をいう。用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル」は、カルボニル
部分を介して結合したＣ１−Ｃ４アルコキシ基をいう。
【００１６】 用語「ベンゾ縮合Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル」は、フェニル環に縮合したＣ４ −Ｃ８シクロアルキル基を意味するものとする。これらの基の例としてはベンゾ
シクロブチル、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルなどを含む。
【００１７】 用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００１８】 用語「複素環」は、窒素、酸素および硫黄を含む群から選ばれる１から３のヘ
テロ原子を含む、安定な芳香族ならびに非芳香族５および６員環を意味し、この
環はベンゾ縮合していてもよい。これらの全ての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコ
キシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｓ(Ｏ)ｍ−(Ｃ１
−Ｃ４アルキル)および−Ｓ(Ｏ)ｍ−フェニル[式中、ｍは０,１または２である]
を含む群から独立に選択された最大３つの置換基で置換されていてもよい。非芳
香族環は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフ
リル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ピラニルなどを含む。ベンゾ縮合した
非芳香族環は、インドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。芳香族環は、フリル、チエニ
ル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどを含む。ベ
ンゾ縮合した芳香族環は、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾ
リル、キノリニル、ベンゾフラニル、チオナフチル、インドリルなどを含む。
【００１９】 用語「ヘテロアリール」は、上の段落で定義したような芳香族またはベンゾ縮
合した芳香族複素環を意味するものとする。
【００２０】 用語「置換されたＣ１−Ｃ６アルキル」は、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、２
−フェニルエチレン−１−イル、ジフェニルメチル、ナフチル、置換されたフェ
ニル、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリールオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル
、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、置換された
フェニル(Ｃ１−Ｃ４アルキル)またはベンゾ縮合したＣ４−Ｃ８シクロアルキル
で独立して１から３回置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００２１】 用語「置換されたフェニル」および「置換されたフェニル(Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル)」は、いずれの場合もそのフェニル部分がハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ベンゾイル、Ｃ１−Ｃ ６ アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)Ｓ(Ｏ)ｎ[式中、ｎ
は０、１または２である]、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２アミノ、Ｃ１−Ｃ４アシル
を含む群から選択された１つの置換基で置換されているか、あるいはハロ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを含
む群から独立に選択された２つから３つの置換基で置換されていることを意味す
るものとする。
【００２２】 用語「置換されたナフチル」は置換されたフェニル基と同様に置換されていて
もよいナフチル基を意味する。
【００２３】 用語「置換されたヘテロアリール」および「置換されたヘテロアリール(Ｃ１
−Ｃ４アルキル)」は、いずれの場合もそのヘテロアリール部分がハロ、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ１−
Ｃ４アルキル)−Ｓ(Ｏ)ｎおよびフェニル−Ｓ(Ｏ)ｎ[式中、ｎは０,１または２
である]から独立に選択された最大３つまでの置換基で置換されていることを意
味するものとする。
【００２４】 本明細書中で用いる用語「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基を反応さ
せる間、アミノ官能基を遮断または保護するために一般に用いられる置換基を意
味する。例えばそのようなアミノ保護基はホルミル基、トリチル基、フタルイミ
ド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、
およびヨードアセチル基、ウレタン型ブロッキング基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(ＦＭＣＯ)など；および同様の
アミノ保護基を含む。誘導アミノ基が分子の他の部位に対する以後の反応の条件
に対して安定であり、分子の残りの部分を乱すことなく適当な時点で除去できる
限り、用いられるアミノ保護基の種類は重要でない。さらに、上記用語によって
表される基の例としては、T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synth
esis", John Wiley および Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 7（本明細書
中では以後「Greene」と称する）に記載されている。
【００２５】 用語「医薬的」は、本明細書中で形容詞として用いられる場合、患者に対し実
質的に無毒で、かつ実質的に有害でないことを意味する。
【００２６】 「医薬製剤」とは、担体、溶媒、賦形剤および塩が製剤の活性成分（式Ｉの化
合物）に対して非反応性でなければならないことをさらに意味する。
【００２７】 本発明の化合物はアミンであるために、それらは性質上塩基性であり、それに
よって多くの無機酸および有機酸のいずれかと反応し、医薬的に許容される酸付
加塩を形成する。本発明の化合物である遊離アミンの幾つかは、典型的に室温で
油状であるので、この遊離アミンを、取り扱いやすく、投与しやすい医薬的に許
容されるそれらの酸付加塩(通常室温で固体である)に変換することが好ましい。
【００２８】 用語「酸付加塩」は、式Ｉの化合物を無機酸または有機酸と反応させることに
よって生成される式Ｉの化合物の塩を表す。医薬的酸付加塩の例示に関しては、
例えば Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 6
6:1, 1977 を参照とする。
【００２９】 本発明の医薬的な酸付加塩は、等モルまたは過剰量の酸と式Ｉの化合物を反応
させることで典型的に形成される。その反応物を通常、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、酢酸
エチルなどのような相互溶媒中に混合する。その塩を約１時間から約１０日以内
に溶液中から標準的に沈殿させ、濾過または従来の方法を用いて単離することが
できる。
【００３０】 酸付加塩の形成に一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸、リン酸などの無機酸であり、そのような塩の形成に一般的に用いられる
酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホ
ン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。したが
って、このような製薬的に許容される塩の例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸
水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩
、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、酢酸塩
、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪
酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチ
ン−１,４−２酸塩、ヘキシン−１,６−２酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩
、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩
、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マン
デル酸塩などがある。好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸、シュウ酸または
フマル酸と形成されたものである。
【００３１】 用語「有効量」は、５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化できる式Ｉの化合物の量を意
味する。
【００３２】 用語「適当な溶媒」は、進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に
溶解し、この中で所望の反応を行う媒体を提供する任意の溶媒または溶媒の混合
物を表す。
【００３３】 エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物全ては、本発明の範
囲内に含まれる。例えば、Ｒ１がＮＨ−Ｒ２−Ｒ３[式中、Ｒ２は−ＣＯ−であ
り；Ｒ３はＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３である]である場合、Ｒ３のＣＨ基はキラル中心で
ある。そのような中心を「Ｒ」または「Ｓ］で示す。本出願の目的のため、その
ＲおよびＳエナンチオマーを以下：
【化８】 のように例示する。
【００３４】 以下の群は、本発明の範囲内であると考えられる化合物を例示したものである
： ４−[３−((３−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−
ピペリジン ４−[３−((４−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]
−１−メチルピペリジン ４−[３−((３−ブロモフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−エチルピ
ペリジン ４−[３−((３−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]
−１−プロピルピペリジン ４−[３−((４−クロロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−ブチルピ
ペリジン ４−[３−((２−ヒドロキシフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−ペン
テニルピペリジン ４−[３−((４−ブロモフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((３,５−ジフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−
プロペニルピペリジン ４−[３−((３−メチルフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−ブテニル
ピペリジン ４−[３−((ピリド−３−イル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−((ピリド−２−イル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−((２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベン
ゾイル]−１−ヘキセニルピペリジン ４−[３−((４−メチルフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−プロピニ
ルピペリジン ４−[３−((３,４,５−トリフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−
１−ブチニルピペリジン ４−[３−((２,３,４,５−テトラフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイ
ル]−１−ペンチニルピペリジン ４−[３−((２−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−
１−ヘキシニルピペリジン ４−[３−((４−フルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−(フェ
ニルメチル)ピペリジン ４−[３−((３−クロロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−(フェニ
ルエチル)ピペリジン ４−[３−((４−ヨードフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((３−フルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−(２−
フェニルプロピル)ピペリジン ４−[３−((４−メトキシフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−(ピロ
リジン−２−イルメチル)ピペリジン ４−[３−((２−メチルフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−(ピペリ
ジン−１−イルエチル)ピペリジン ４−[３−((４−ニトロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((２,３−ジフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−(
ピペラジン−２−イルプロピル)ピペリジン
【００３５】 ４−[３−((フラ−２−イル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−((チオフェン−２−イル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−((２,３,４−トリフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−
１−(チエン−２−イルメチル)ピペリジン ４−[３−((ピリジン−４−イル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((４−シアノフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((３,４−ジフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−(
ジオキサン−２−イルメチル)ピペリジン ４−[３−((２−フルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−((２−トリフルオロメトキシフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]
−１−メチルピペリジン ４−[３−((４−フルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン塩酸塩 ４−[３−(フェニルスルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((２−ブロモフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((２,３,５−トリフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−
１−メチルピペリジン臭化水素酸塩 ４−[３−((２−ニトロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((２,４,５−トリフルオロフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−
１−メチルピペリジンスルフィド ４−[３−((２−ヨードフェニル)スルホニルオキシ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−(３−ニトロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(３−トリフルオロメチルフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジンシュウ酸塩 ４−[３−(４−トリフルオロメトキシフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジンメタンスルホン酸塩 ４−[３−(フェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３−ブロモフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(３−トリフルオロメトキシフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジンフマル酸塩 ４−[３−(４−クロロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(２−ヒドロキシフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン
【００３６】 ４−[３−(４−ブロモフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(３，５−ジフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジンフタル酸塩 ４−[３−(３−メチルフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(ピリド−３−イルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(ピリド−２−イルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]
−１−メチルピペリジンクロロ安息香酸塩 ４−[３−(４−メチルフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(３,４,５−トリフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジンクエン酸塩 ４−[３−(２,３,４,５−テトラフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−
１−メチルピペリジン酒石酸塩 ４−[３−(２−トリフルオロメチルフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジンプロパンスルホン酸塩 ４−[３−(４−フルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(３−クロロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(４−ヨードフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(３−フルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(４−メトキシフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２−メチルフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(４−ニトロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(２,３−ジフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジンヒドロキシ安息香酸塩 ４−[３−(フラ−２−イルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(チオフェン−２−イルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２,３,４−トリフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジンデカン酸塩 ４−[３−(ピリジン−４−イルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(４−シアノフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(３,４−ジフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジンリン酸一水素塩 ４−[３−(２−フルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２−トリフルオロメトキシフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン亜硫酸塩
【００３７】 ４−[３−(４−フルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２−ブロモフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(２,３,５−トリフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジンピロ硫酸塩 ４−[３−(２−ニトロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(２,４,５−トリフルオロフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−エ
チルピペリジンマロン酸塩 ４−[３−(２−ヨードフェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(３−ニトロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３−トリフルオロメチルフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジンキシレンスルホン酸塩 ４−[３−(４−トリフルオロメトキシフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−プロ
ピルピペリジングリコール酸塩 ４−[３−(フェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((＋)−２−ヒドロキシプロピルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((−)−３−フェニルブチルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(Ｒ−２−(ジフェニルメチル)プロピルウレイド)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジン ４−[３−(Ｓ−２−ヒドロキシプロピルウレイド)ベンゾイル]−１−メチル−ピ
ペリジン ４−[３−(３−トリフルオロメトキシフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン乳酸塩 ４−[３−(４−クロロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２−ヒドロキシフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(４−ブロモフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３,５−ジフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(３−メチルフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(ピリジン−３−イルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(ピリジン−２−イルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１
−メチルピペリジンマンデル酸塩 ４−[３−(４−メチルフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３,４,５−トリフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン乳酸塩
【００３８】 ４−[３−(２,３,４,５−テトラフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジンカプリル酸塩 ４−[３−(２−トリフルオロメチルフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジンアクリル酸塩 ４−[３−(４−フルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
４−[３−(３−クロロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(４−ヨードフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３−フルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(４−メトキシフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２−メチルフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(４−ニトロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２,３−ジフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(フラ−２−イルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(チオフェン−２−イルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２,３,４−トリフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジンギ酸塩 ４−[３−(ピリジン−４−イルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(４−シアノフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３,４−ジフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(２−フルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２−トリフルオロメトキシフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジンヨーダイド ４−[３−(４−フルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２−ブロモフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２,３,５−トリフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−(２−ニトロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(２,４,５−トリフルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−(２−ヨードフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３−ニトロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン
【００３９】 ４−[３−(４−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１
−メチルピペリジン ４−[３−(フェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(３−ブロモフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(３−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１
−メチルピペリジン ４−[３−(４−クロロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２−ヒドロキシフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−(４−ブロモフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(３,５−ジフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−(３−メチルフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(ピリジン−３−イルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(ピリジン−２−イルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイ
ル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(４−メチルフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(３,４,５−トリフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン ４−[３−(２,３,４,５−テトラフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]
−１−メチルピペリジン ４−[３−(２−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン ４−[３−(４−フルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(３−クロロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(４−ヨードフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(３−フルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(４−メトキシフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(２−メチルフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(４−ニトロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２,３−ジフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−(フラ−２−イルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−(チオフェン−２−イルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン
【００４０】 ４−[３−(２,３,４−トリフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン ４−[３−(ピリジン−４−イルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(４−シアノフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(３,４−ジフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−(２−フルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(２−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１
−メチルピペリジン ４−[３−(４−フルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン ４−[３−(２−ブロモフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２,３,５−トリフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン ４−[３−(２−ニトロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−(２,４,５−トリフルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン ４−[３−(２−ヨードフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−((３−トリフルオロメチルフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−((４−トリフルオロメトキシフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジン ４−[３−((３−ブロモフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((３−トリフルオロメトキシフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジン ４−[３−((４−クロロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
４−[３−((２−ヒドロキシフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−((４−ブロモフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((３，５−ジフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((３−メチルフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((ピリジン−３−イル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((ピリジン−２−イル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−
１−メチルピペリジン
【００４１】 ４−[３−((４−メチルフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((３,４,５−トリフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−((２,３,４,５−テトラフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１
−メチルピペリジン ４−[３−((２−トリフルオロメチルフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−((４−フルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−((３−クロロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((４−ヨードフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((３−フルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−((４−メトキシフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−((２−メチルフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((４−ニトロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((２,３−ジフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((フラ−２−イル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((チオフェン−２−イル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−((２,３,４−トリフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−((ピリジン−４−イル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((４−シアノフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((３,４−ジフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−((２−フルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−((２−トリフルオロメトキシフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジン ４−[３−((４−フルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン ４−[３−(フェニルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((２−ブロモフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((２,３,５−トリフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン ４−[３−((２−ニトロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−((２,４,５−トリフルオロフェニル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン。
【００４２】 すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物は５−ＨＴ １Ｆ アゴニストとして有用であるが、単一のエナンチオマーおよび単一のジアス
テレオマーが好ましい。さらに、本発明の化合物のすべては５−ＨＴ１Ｆアゴニ
ストとして有用であるが、特定のクラスが好ましい。以下の段落にそのような好
ましいクラスを記載する。
【００４３】 １) Ｒは水素である； ２) Ｒはメチルである； ３) Ｒは[１−(イソプロピル)ピラゾール−４−イル]エチルである； ４) Ａは水素である； ５) Ａは２−アミノである； ６) Ｒ１は−ＮＨ−Ｒ２−Ｒ３である； ７) Ｒ１はヒドロキシである； ８) Ｒ１は−ＯＳＯ２Ｒ３である； ９) Ｒ１はＮＨ２である； １０) Ｒ２は−ＣＯ−である； １１) Ｒ２は−ＳＯ２−である； １２) Ｒ２は−ＣＳ−である； １３) Ｒ２が−ＳＯ２−である場合、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである； １４) Ｒ２が−ＳＯ２−である場合、Ｒ３はメチル、ブチル、イソプロピル
およびシクロへキシルを含む群から選択されるものである； １５) Ｒ２が−ＳＯ２−である場合、Ｒ３はフェニルである； １６) Ｒ２が−ＳＯ２−である場合、Ｒ３は一置換されたフェニルである； １７) Ｒ２が−ＳＯ２−である場合、Ｒ３は４−ヨードフェニルおよび４−
フルオロフェニルを含む群から選択されるものである； １８) Ｒ２が−ＳＯ２−である場合、Ｒ３は４−ヨードフェニルである； １９) Ｒ２が−ＣＯ−または−ＣＳ−である場合、Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６であ
る； ２０) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５およ
びＲ６は水素である； ２１) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は水
素であり、かつＲ６は置換されていないフェニルメチルである；
【００４４】 ２２) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は
水素であり、かつＲ６は置換されていないフェニルである； ２３) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は
水素であり、かつＲ６は４−フルオロフェニルである； ２４) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は
水素であり、かつＲ６はＣ１−Ｃ６アルキルである； ２５) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は
水素であり、かつＲ６はメチル、シクロヘキシル、ブチルおよびイソプロピルを
含む群から選択されるものである； ２６) Ｒ２が−ＣＳ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は
水素であり、かつＲ６はフェニルメチルである； ２７) Ｒ２が−ＣＳ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は水素
であり、かつＲ６はフェニルである； ２８) Ｒ２が−ＣＳ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は
水素であり、かつＲ６はハロ一置換フェニルである； ２９) Ｒ２が−ＣＳ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は水
素であり、かつＲ６は４−フルオロフェニルである； ３０) Ｒ２が−ＣＳ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は水
素であり、かつＲ６はＣ１−Ｃ６アルキルである； ３１) Ｒ２が−ＣＳ−であり、かつＲ３がＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ５は水
素であり、かつＲ６はメチル、ブチルおよびイソプロピルを含む群から選択され
るものである； ３２) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はフェニルである； ３３) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はフェニルメチルである； ３４) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである； ３５) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はメチル、ブチル、シクロへキシル
およびイソプロピルを含む群から選択されるものである； ３６) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３は一置換されたフェニルである； ３７) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３は２−ニトロフェニル、３−ニトロ
フェニル、３−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２
−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオ
ロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチル
フェニルおよび４−ベンジルフェニルを含む群から選択されるものである；
【００４５】 ３８) ３８） Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３は置換されたハロフェニル
である； ３９) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３は３,４,５,６−テトラフルオロフェ
ニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−
ブロモフェニル、３−クロロフェニル、２−ヨードフェニル、３−フルオロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ヨードフェニル、４−ブロモフェニル、２,３,
４,５,６−ペンタフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,５−ジフ
ルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、３
,５−ジフルオロフェニル、２,３,５−トリフルオロフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニ
ルおよび４−ヒドロキシフェニルを含む群から選択されるものである； ４０) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３は４−フルオロフェニルである； ４１) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はさらに一置換された４−フルオロ
フェニルである； ４２) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３は２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル、２−ヨード−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフ
ルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニルを含む群から選択されるも
のである； ４３) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はさらに二置換された４−フルオロ
フェニルである； ４４) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３は２,４,６−トリフルオロフェニル
、３,４,５−トリフルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、２,４,
５−トリフルオロフェニルを含む群から選択されるものである； ４５) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はキノリニルである； ４６) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はトリフルオロメトキシ一置換フェ
ニルである； ４７) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はＣ１−Ｃ６アルコキシ一置換フェ
ニルである；
【００４６】 ４８) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はヒドロキシ一置換フェニルである
； ４９) Ｒ２は−ＣＯ−であり、かつＲ３はＯＲ５である； ５０) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＯＲ５である場合、 Ｒ５はフェニ
ルである； ５１) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＯＲ５である場合、 Ｒ５はフェニ
ルメチルである； ５２) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＯＲ５である場合、 Ｒ５はＣ１−
Ｃ６アルキルである； ５３) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＯＲ５である場合、 Ｒ５はメチル
、ブチル、およびイソプロピルを含む群から選択されるものである； ５４) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＯＲ５である場合、Ｒ５はＡｒ４
である； ５５) Ｒ２が−ＣＯ−であり、かつＲ３がＯＲ５である場合、Ｒ５はチエン
−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルおよびフラ−２−イルを
含む群から選択されるものである； ５６) その化合物は酸付加塩である； ５７) その化合物は塩酸塩である； ５８) その化合物はシュウ酸塩である；および ５９) その化合物はフマル酸塩である。 上記クラスを組み合わせてさらに好ましいクラスを形成しうることが理解されよ
う。 本発明の化合物の投与によって処置される哺乳類はヒトであることが好ましい
。
【００４７】 式Ｉの化合物[式中、Ｒ１はＮＨ２またはＮＲ２Ｒ３であり、かつＲ,Ｒ２およ
びＲ３は上で定義したものである]を、以下の反応式１[式中、Ｘはハライドであ
る]で例示されるように式IIの置換されたフェニル化合物および式IIIの置換され
た化合物から製造することができる。 反応式１
【化９】
【００４８】 一般的に言って、式IIIのアミド基を周知の方法論によって式IIのアミンに加
水分解することができる(例えば Larock, "Comprehensive Organic Transformat
ions," pgs. 431-436, VCH Publishers, New York, N.Y., 1989を参照)。その後
、さらに式IIのアミンを周知の方法論を用いて式Ｉ(ａ)のアミド、式Ｉ(ｂ)のチ
オウレア、式Ｉ(ｃ)のウレアまたは式Ｉ(ｄ)のスルホンアミドに変換することが
できる(例えば Siegal, Tetrahedron Lett., 38: 3357-3360, 1997を参照)。反
応式Ｉのその酸ハロゲン化物、スルホニルハロゲン化物、イソシアン酸塩および
チオイソシアン酸塩は商業的に入手可能であり、また当業者に周知の方法によっ
て製造することができる。
【００４９】 さらに、式IIの化合物は、引用により本明細書中に包含される米国特許第5, 7
08, 008号に教示されているように、ペプチドカップリング法を用いて式：ＮＨ
−Ｒ２−Ｒ３の化合物に変換することができる。
【００５０】 式IIIの化合物は、以下の反応式２[式中、Ｒは以前に定義したものである]で
例示するように、式VIの化合物および式Vの化合物から製造することができる。
反応式２
【化１０】
【００５１】 式VのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物は、商業的に入手可能なＮ,Ｏ−
ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩および式IVの化合物または他の活性化された誘
導体から、当業者に周知の方法によってごく普通に調製することができる。Nahm
, et. al., Tetrahedron Lett., 22 (39), pp. 3815-3818 (1981)による概略の
うような典型的な工程では、酸クロライド１mmolおよびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩１.１mmolを、およそ室温でエタノール不含クロロホルム１
０mL中に溶解した。その溶液を約０℃にまで冷却し、ピリジン２.２mmolを添加
した。その混合液をブラインならびにエーテルおよびメチレンクロライド(１：
１)の混合液間に分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水（乾燥）し、濃
縮し、アミドを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーまたは蒸留によって精
製する。
【００５２】 式IVの１−メチルイソニペコチン酸を当業者に周知の方法(J. Med. Chem. 36:
457, 1993)によって製造することができる。
【００５３】 式IIIの化合物を当業者に周知の方法によって製造することができる。Nahm et
al.によって概略されるような典型的な工程では、式VIの化合物をメチルリチウ
ムと反応させた後、ｔ−ブチルリチウムと連続的に反応させ、その後低温で乾燥
ＴＨＦ１０mL中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド１mmolの溶液に添加する。Ｔ
ＬＣが所望の化合物を示すまで、反応混合液を所望の温度で攪拌する。その反応
物を約０℃でエタノール中の５％ＨＣｌ中に注ぎ、その反応混合液をブラインお
よびエタノールとメチレンクロライド(１：１)混合液間に分配した。その有機抽
出液を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、in vacuo蒸発させた。必要であるか、または所
望であれば、その生成物をクロマトグラフィーによって精製する。
【００５４】 式Ｉの化合物[式中、Ｒ１はヒドロキシまたは−ＯＳＯ２Ａｒ２であり、Ａｒ
２は上記定義したものである]は、式VIIの置換された化合物から、以下の反応式
３[式中、Ｒは以前に定義したものである]で例示するように製造し得る。 反応式３
【化１１】
【００５５】 式VIIの化合物[式中、Ｒ１はメトキシである]を、BhattおよびKulkarni, Synt
hesis, 249-282 (1983)に全般に記載されているような、当業者に周知の方法に
よってエーテルを切断することで、化合物[式中、Ｒ１がヒドロキシである]に変
換することができる。
【００５６】 式Ｉ(e)の化合物[式中、Ｒ１がヒドロキシである]を、March, Advanced Organ
ic Chemistry, 3rd ed., pg. 44, 1985によって教示される方法のような、当業
者に周知の方法によって式：−ＯＳＯ２Ａｒ２の化合物に変換することができる
。
【００５７】 式VIIの化合物を、式VIIIおよび式IXの化合物から、以下の反応式４[式中、Ｒ
は以前に定義したものである]で示すように製造した。 反応式４
【化１２】
【００５８】 式Xの４−[３−メトキシベンゾイル]−１−(置換されていてもよい)−ピリジ
ンを商業的に入手可能な３−ブロモアニソールおよびイソニコチン酸エチルから
ごく普通に調製する(Journal of Org. Chem. 52:5026, 1987)。
【００５９】 式Xの化合物を四級塩に変換させた後、当分野に周知の方法によって還元し、
式XIの化合物を形成させる。その式XIのアルコールを、Journal of Org. Chem.
51:5472, 1986によって全般に教示される方法のような、当業者に周知の方法を
用いて式VIIのケトンに変換することができる。
【００６０】 式Ｉ(a)：
【化１３】 [式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−Ｎ
Ｒ５Ｒ６またはＯＲ５である； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまた
はＡｒ４であり；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、モルホ
リンまたはチオモルホリン環を形成する；および Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、置換されていてもよいフェニルまたは置換さ
れていてもよいヘテロアリールである] で示される化合物の好ましい製造方法を以下の反応式５に例示する。 反応式５
【化１４】
【００６１】 本発明の方法は以下の工程： (ａ) ４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を保護することで、Ｎを保護した４−
ベンゾイルピペリジン塩酸塩を形成させ； (ｂ) Ｎを保護した４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩をニトロ化することで、
Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物を形成させ； (ｃ) Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)−ピペリジン混合物を脱保護
することで、４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物を形成させ； (ｄ) ４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物から４−(３−ニトロベ
ンゾイル)ピペリジンを単離し； (ｅ) ４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンを還元することで、４−(３−ア
ミノベンゾイル)ピペリジンを形成させ；および (ｆ) ４−(３−アミノベンゾイル)ピペリジンをアシル化する によって行われる。
【００６２】 式Ｉ(ａ)の４−[３−(置換された)ベンゾイル]ピペリジン ＨＣｌをワンポッ
トで製造する。 本発明の方法の工程a)は、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を適当な媒質中の
アミノ保護基の適用に有用な源（ソース）と混合することによって行なわれる。
一旦、反応が完了し、得られたＮを保護した４−ベンゾイルピペリジンを標準的
な抽出および濾過によって単離することができる。所望であれば、Ｎを保護した
４ ベンゾイルピペリジンをさらに、クロマトグラフィーまたは結晶化によって
適当に精製することができる。
【００６３】 まず、基質を適当な反応媒質に溶解した後、保護基源の混合液に添加すること
ができる。また、その適当な反応媒質中の基質溶液を、同じ反応媒質中の保護基
源のスラリーに添加してもよい。好ましくは、保護基源を反応媒質として作用さ
せ得る。
【００６４】 本発明のａ)工程に有用な反応媒質は、後の反応に対して十分量の４−ベンゾ
イルピペリジンおよび保護基を溶解させることができるものでなければならない
。本発明の工程に対する反応培地として有用な有機溶媒は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２ Ｃｌ２、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アセトニ
トリル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、トリクロロ酢酸無水物、ジクロロ酢酸
無水物および好ましいトリフルオロ酢酸無水物を含む。以上に記した無水物がア
ミノ基を保護し、同様に反応溶媒として作用し得ることは、当業者であれば理解
されよう。
【００６５】 本発明の工程ａ)の方法に有用な保護基源は、酸ハライド、スルフェニルハラ
イド、スルホニルハライド、クロロギ酸塩、酸無水物および好ましいトリフルオ
ロ酢酸無水物を含み、これらはまた反応媒質としても作用し得るものである。
【００６６】 工程ａ)の方法は、約０.５モル濃度から約５モル濃度の広範囲の保護基の濃度
に渡って行うことができる。また、その反応は、後の反応に対して十分量の保護
基が反応媒質中に可溶であれば、保護基のスラリー上で行うことができる。好ま
しくは、その方法は反応媒質として作用する過剰量の保護基源中で行なわれる。
【００６７】 ａ)工程の反応は約５℃から約４０℃の間、好ましくは約１０℃から約２５℃
の間で行うことができる。反応速度が、温度を下げれば減速し、温度を上げれば
加速することは、当業者であれば理解されよう。
【００６８】 保護基源で処理した後、Ｎを保護した４−ベンゾイルピペリジンをニトロニウ
ムイオン源で処理し、Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混
合物を形成させる。まず、そのＮを保護した４−ベンゾイルピペリジンを適当な
反応媒質中に溶解させた後、ニトロニウムイオン源の混合物に加えることができ
る。また、適当な反応媒質中のＮを保護した４−ベンゾイルピペリジンの溶液を
、同じ反応媒質中でニトロニウムイオン源のスラリーに添加してもよい。
【００６９】 本発明の方法のｂ)工程に有用な反応媒質は、後の反応に対して十分量の４−
ベンゾイルピペリジン、ニトロニウムイオン源および保護基を溶解させることが
できるものでなければならない。本発明の方法用の反応媒質として有用な有機溶
媒は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン、シクロヘキサン、ニトロメタン、
ニトロベンゼン、アセトニトリル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、トリクロロ
酢酸無水物、ジクロロ酢酸無水物および好ましいトリフルオロ酢酸無水物を含む
。
【００７０】 本発明の工程ｂ)の方法に有用なニトロニウムイオン源はフューミング硝酸（f
uming nitric acid）および無機硝酸塩を含み、好ましくは硝酸アンモニウムで
ある。 ｂ)工程は、約０.５モル濃度から約２モル濃度の広範囲のニトロニウムイオン
源の濃度に渡って行うことができる。また、その反応は、後の反応に対して十分
量のニトロニウムイオンが反応媒質中に可溶であれば、ニトロニウムイオン源の
スラリー上で行なうこともできる。好ましくは、その工程は約１モル濃度から約
２モル濃度で行なわれる。約０.９モル濃度から約１.４モル濃度が最も好ましい
。
【００７１】 ｂ)工程の反応は、約５℃から約４０℃、好ましくは約１０℃から約２５℃で
行うことができる。その反応速度が、温度を下げれば減速し、温度を上げれば加
速し得ることは、当業者であれば理解されよう。
【００７２】 好ましくは、ａ)およびｂ)工程を組み合わせ、保護基源を反応媒質として作用
させ、反応媒質中、反応媒質スラリーに直接、ニトロニウムイオン源を添加し得
る。これらの方法全ては、本発明の方法に有用である。本発明の方法の工程ｃ)
は、適当な反応媒質中でｂ)工程のＮを保護した４−(モノニトロベンゾイル)−
ピペリジン生成物を適当な脱保護剤と混合することによって行なわれる。脱保護
剤の性質が用いる特定の保護基に依存することは、当業者であれば理解されよう
。例えば、強酸または強塩基は、トリフルオロ酢酸塩保護基を除去する。しかし
、塩酸が好ましい。基質の消費を測定し、その反応が終了した後、得られた４−
(モノニトロベンゾイル)ピペリジン生成物を標準的な抽出および濾過によって単
離する。所望であれば、その４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン生成物をさ
らに、クロマトグラフィーまたは結晶化によって適当に精製し得る。
【００７３】 反応物を混合する順序および様式は重要ではなく、これは便利さの問題で変更
し得る。まず、Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン生成物およ
び脱保護した化合物を混合した後、反応媒質を添加することができる。もう１つ
の方法として、まず基質を適当な反応媒質中に溶解した後、この溶液を脱保護化
合物の混合物に加えることができる。また、適当な反応媒質中の基質の溶液を、
同じ反応媒質中の脱保護化合物のスラリーに添加し得る。さらに、適当な反応媒
質中の一部の反応物を含む第１のスラリーを、所望に、あるいは都合よく、適当
な反応媒質中の、残りの反応物の第２のスラリーに添加してもよい。これらの方
法全ては、本発明の方法（プロセス）に有用である。
【００７４】 本発明のｃ)工程に有用な反応媒質は、後の反応に対して十分量のＮを保護し
た４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン生成物を溶解させる溶解能がなければ
ならない。本発明の方法のための反応媒質として有用な有機溶媒は、脱保護剤の
選択に依存し、水、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはイソ
プロピルアルコールを含み得る。
【００７５】 脱保護剤の選択に応じて、ｃ)工程の反応は約４０℃から約１００℃の間で行
ない得る。その反応速度が、温度を下げれば減速し、温度を上げれば加速し得る
ことは、当業者であれば理解されよう。
【００７６】 ｃ)工程は、選ばれた反応媒質中での個々の生成物の溶解度に応じて、約０.０
５モル濃度から約１モル濃度の広範囲の、Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾ
イル)−ピペリジン生成物の濃度に渡って行なわれる。好ましくは、そのプロセ
スは約０.０５モル濃度から約０.２モル濃度で行なわれる。約０.０８モル濃度
から約０.１モル濃度が最も好ましい。
【００７７】 本発明の方法のｅ)工程は、適当な反応媒質中で４−(モノニトロベンゾイル)
ピペリジン生成物を適当な還元剤で処理することで行なわれる。基質の消費を測
定し、その反応が終了した後、得られた４−(モノアミノベンゾイル)ピペリジン
生成物を、標準的な抽出および濾過によって単離する。もし望むなら、その４−
(モノアミノベンゾイル)ピペリジン生成物をさらに、クロマトグラフィーまたは
結晶化によって適当に精製し得る。
【００７８】 反応物を混合する順序および様式は重要ではなく、便利さの問題で変更し得る
ものである。４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン生成物および還元剤をまず
混合した後、反応媒質を添加することができる。もう１つの方法として、まず基
質を適当な反応媒質中に溶解し、この溶液を還元剤の混合液に加えてもよい。ま
た、適当な反応媒質中の基質の溶液を、同じ反応媒質中の還元剤のスラリーに加
えることもできる。さらに、適当な反応媒質中の、反応物の一部を含む第１のス
ラリーを、所望に、あるいは都合よく、適当な反応媒質中の、残りの反応物の第
２のスラリーに添加することができる。これらの方法すべては、本発明のプロセ
スに有用である。
【００７９】 還元剤として有用な化合物にはＰｔＯ２および好ましくはＰｄ/Ｃが含まれる
。 ｅ)工程に有用な反応媒質は、後の反応に対して十分量の４−(モノニトロベン
ゾイル)ピペリジン生成物を溶解させる溶解能がなければならない。本発明の方
法用の反応媒質として有用な有機溶媒は、還元剤の選択に依存し、水、ＤＭＦ，
イソプロパノール、エタノールまたはメタノールを含み得る。
【００８０】 水素化（hydrogenation）の間、温度の制御は重要である。還元剤の選択に応
じて、e)工程の反応は２０℃以上、好ましくは３０℃以上で行なうことができる
。低温で行なうと、４−(モノアミノベンゾイル)ピペリジン ＨＣｌ化合物に副
産物が混入することは、当業者であれば理解されよう。
【００８１】 ｅ)工程は、選ばれた反応媒質中で、特定の生成物の溶解度に応じて、約０.０
５モル濃度から約１モル濃度の広範囲の４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン
生成物の濃度に渡って行うことができる。好ましくは、そのプロセスは約０.１
モル濃度から約０.５モル濃度で行なわれる。約０.２モル濃度から約０.３モル
濃度が最も好ましい。
【００８２】 本発明のｆ)工程は、適当な反応媒質中、ｅ)工程の４−(モノアミノベンゾイ
ル)ピペリジン生成物を適当なアシル化剤で処理することで行なう。基質の消費
を測定し、その反応が終了した後、得られた４−((置換された)ベンゾイル)ピペ
リジン生成物を、標準的な抽出および濾過によって単離する。もし望むなら、そ
の４−((置換された)ベンゾイル)ピペリジン生成物をさらに、クロマトグラフィ
ーまたは結晶化によって適当に精製し得る。
【００８３】 反応物を混合する順序および様式は重要ではなく、便利さの問題で変更し得る
ものである。まず、４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン生成物およびアシル
化剤を混合した後、反応媒質を添加することができる。もう１つの方法として、
まず基質を適当な反応媒質中で溶解し、この溶液をアシル化剤の混合液に加えて
もよい。また、適当な反応媒質中の基質の溶液を、同じ反応媒質中のアシル化剤
のスラリーに添加し得る。さらに、適当な反応媒質中の、反応物の一部を含む第
１のスラリーを、所望に、あるいは都合よく、適当な反応媒質中の、残りの反応
物の第２のスラリーに添加してもよい。これらの方法すべては、本発明の方法に
有用である。
【００８４】 アシル化剤として有用な化合物には、酸無水物および好ましくは酸ハライドが
含まれる。より好ましいアシル化剤は酸塩化物である。 ４−(モノアミノベンゾイル)ピペリジン ＨＣｌのアシル化の間、反応媒質と
して酸化プロピレンを使用することは本質的である。
【００８５】 アシル化剤の選択に応じて、ｆ)工程の反応を約０から約４０℃の間で行ない
得る。反応速度が、温度を下げれば減速し、温度を上げれば加速し得ることは、
当業者であれば理解されよう。
【００８６】 ｆ)工程は、選ばれた反応媒質中で特定の生成物の溶解度に応じて、約０.１モ
ル濃度から約１モル濃度の広範囲の４−(モノアミノベンゾイル)ピペリジン生成
物の濃度に渡って行うことができる。好ましくは、このプロセスは約０.１モル
濃度から約０.５モル濃度で行なわれる。約０.１モル濃度から約０.２モル濃度
が最も好ましい。
【００８７】 本発明の方法のｂ)工程で記載されるニトロ化から得られる異性体の混合物を
、便利なまたは所望の任意の時点で分離し得ることは、当業者であれば理解され
よう。本発明の好ましい態様は、所望の４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジン
生成物を、本発明の方法のｄ)工程のように単離することである。そうすること
で、脱保護後で、ニトロ基の還元前に、対応するアミンを得る。標準的なクロマ
トグラフィー技術または結晶化技術によって、混合物から４−(３−ニトロベン
ゾイル)ピペリジンを単離し得る。
【００８８】 以下の製造例および実施例は、本発明の実施をより分かり易く説明するために
提供するものであって、いかなる意味においても発明の範囲を制限するものと解
釈すべきではない。本発明の目的および範囲から外れることなく様々な修飾を施
し得ることは、当業者であれば理解されよう。
【００８９】 製造例 製造例１ １−メチルイソニペコチン酸
【化１５】 イソニペコチン酸(５０ｇ、０.３８７mole)を水(５００ml)および３７％ホル
ムアルデヒド(１２５ml)中に溶解した。１０％パラジウム−炭素(５０ｇ)を添加
し、その混合液を室温で水素大気下６０psiで１８時間攪拌した。
【００９０】 触媒を濾過し、水で洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を水中
でスラリーし、減圧（in vacuo）濃縮した。その残留物をエタノール中でスラリ
ーし、in vacuo濃縮し、白色固体を得た。周囲温度、真空下で１８時間乾燥させ
、白色固体４２.２ｇ(７６％)を得た。 融点 173-5℃。MS(m/e): 143 (M＋)。 元素分析（Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２として)： 計算値： C, 58.72; H, 9.15; N, 9.78; 実測値： C, 58.24; H, 9.59; N. 9.71.
【００９１】 製造例２ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル(１−メチルイソニペコタミド)
【化１６】 １−メチルイソニペコチン酸(５.５ｇ、３８.４mmol)を加熱しながらジメチル
ホルムアミド(１００ml)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(８.０ml、
４６.１mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.２ｇ、３８.４mmol)およ
びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(４.１ｇ、４２.２mmol)を添加し
、その反応混合物を５分攪拌した。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(７.４ｇ、３８.４mmol)を添加し、得られた均一溶液
を周囲温度で６３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し
、その溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に塩基性化した。この水性溶液
をメチレンクロライドで抽出した後、塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルム
/イソプロパノール(３/１)で抽出した。その混合した有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで脱水（乾燥）し、その溶媒を減圧下で除去し、黄色液体９.５ｇを得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、メチレンクロライド：メタノール：
水酸化アンモニウム、１００：１０：１)を用いて精製し、淡い黄色液体として
生成物５.７ｇ(８０％)を得た。 MS(m/e): 186 (M＋)。 元素分析（Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として)：
【００９２】 製造例３ ３−ブロモアセトアニリド
【化１７】 テトラヒドロフラン(２０ml)中のアセチルクロライド(４４.０ml、０.６１９m
ol)の溶液を、０℃のテトラヒドロフラン(５５０ml)中の３−ブロモアニリン(１
０１.５ｇ、０.５９０mol)およびトリエチルアミン(８７.４ml、０.６２５mol)
の溶液に滴加した。得られた混合液を室温で１６時間攪拌した。その反応混合液
を氷/水(５００ml)でクエンチし、５Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで
抽出した。その酢酸エチル抽出液を１Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄した後、硫酸
ナトリウムで脱水した。その溶媒を減圧加で除去し、赤色固体１２５.５ｇを得
た。酢酸エチル/へキサンから再結晶し、オフホワイト色粉末６９.２ｇを得た。
生成物の第２産出物を濾過し、黄褐色粉末２６ｇを得た。 全収率＝７５％ MS(m/e): 214 (M＋)。 元素分析（Ｃ8Ｈ８ＢｒＮＯとして)： 計算値： C, 44.89; H, 3.77; N, 6.54; 実測値： C, 45.10; H, 3.78; N. 6.57.
【００９３】 製造例４ ４−フルオロ−２−ヨード安息香酸 ０℃の１２Ｎ塩酸(２.３mL)および水(１３.７mL)中の２−アミノ−４−フルオ
ロ安息香酸(１.１８ｇ、７.６mmol)の混合物に、水(１.２mL)中の硝酸ナトリウ
ム(５４３mg、７.９mmol)の溶液を滴加した。この結果得られたジアゾニウム塩
溶液を０℃で１０分攪拌した。硫酸(４５０ ３５μL)および水(３.２mL)中のヨ
ウ化カリウム(１.９ｇ)の溶液を０℃の溶液に滴加した。その反応混合物を１０
０℃で２時間加熱した後、室温にまで冷却した。１０％亜硝酸ナトリウム溶液を
添加し、攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、トルエンから再
結晶した。 融点 144-6℃。MS(m/e): 265 (M-1)。 元素分析（Ｃ７Ｈ４ＦＩＯ２として)： 計算値： C, 31.61; H, 1.52; N, 0; I, 47.71; 実測値： C, 31.93; H, 2.14; N. 0.14; I, 42.75.
【００９４】 製造例５ ４−[３−メトキシベンゾイル]ピリジン
【化１８】 ｎ−ブチルリチウム(４.９ml、７.９mmol、ヘキサン中１.６Ｍ)を−７３℃の
テトラヒドロフラン(３０ml)中の３−ブロモアニソール(１.４８ｇ、７.９mmol)
の溶液に滴加した。その反応混合液を−７３℃で２５分攪拌した。テトラヒドロ
フラン(２０mL)中のイソニコチン酸エチル(１.３ｇ、８.７mmol)の溶液を滴加し
た。その反応混合物を−７３℃で１.５時間攪拌した後、１５分間で室温にまで
あたためた。その反応混合液を水/ブラインでクエンチし、ジエチルエーテルで
抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、in vacuo
濃縮し、黄色固体１.８ｇを得た。放射状クロマトグラフィー(シリカゲル、６０
００ミクロンローター、２％メタノール/メチレンクロライド)を用いて精製した
後、再び放射状クロマトグラフィー(シリカゲル、４０００ミクロンローター、
１％メタノール/メチレンクロライド)にかけ、生成物およびイソニコチン酸エチ
ルの混合物１.２ｇを得た。この混合物をエタノール(７mL)および５Ｎ水酸化ナ
トリウム(７mL)に溶解し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。
残留物を水で希釈し、メチレンクロライドで抽出した。メチレンクロライド抽出
液を１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、in v
acuo濃縮し、オレンジ色油状物８６０mgを得た。 MS(m/e): 213 (M＋)。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ２として)： 計算値： C, 73.23; H, 5.20; N, 6.59; 実測値： C, 73.38; H, 5.34; N. 6.47.
【００９５】 製造例６ ４−[３−メトキシベンゾイル]−１−メチルピリジニウム ヨーダイド
【化１９】 アセトン(１０mL)中の４−[３−メトキシベンゾイル]ピリジン(７９０mg、３.
７mmol)およびヨードメタン(１.１５ml、１８.５mmol)混合液を室温で４８時間
攪拌した。その沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、in vacuo乾燥し、
オレンジ色粉末１.２ｇ(９１％)を得た。 融点 173-174℃。MS(m/e): 228 (M＋)。 元素分析（Ｃ１４Ｈ１４ＩＮＯ２として)： 計算値： C, 47.34; H, 3.97; N, 3.94; 実測値： C, 47.91; H, 3.81; N. 3.87.
【００９６】 製造例７ [(３−メトキシフェニル)(１−メチル(ピペリジン−４−イル)]メタノール
【化２０】 メタノール中の４−[３−メトキシベンゾイル]−１−メチルピリジンヨーダイ
ド(７３０mg、２.１mmol)および酸化白金(１００mg、０.４４mmol)の混合液を水
素大気下で２時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した後、水で洗浄
した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をメチレンクロライドに溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、in vacuo濃縮
し、無色透明油状物４９０mgを得た。放射状クロマトグラフィー (シリカゲル、
２０００ミクロンローター、メチレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニ
ウム、１００：１０：１)を用いて精製し、白色固体４２５mg(８７％)を得た。
融点 102-104℃。MS(m/e): 235 (M＋)。 元素分析（Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２として)： 計算値： C, 71.46; H, 9.00; N, 5.95; 実測値： C, 71.39; H, 8.94; N. 6.17.
【００９７】 製造例８ ４−[３−メトキシベンゾイル]−１−メチルピペリジンシュウ酸塩
【化２１】 メチレンクロライド中の[(３−メトキシフェニル)(１−メチル(ピペリジン−
４−イル)]メタン−１−オール(１９５mg、０.８３mmol)および重クロム酸ピリ
ジニウム(４６８mg、１.２mmol)の混合液を室温で１時間攪拌した。その反応混
合液をイソプロパノール(５mL)でクエンチし、１５分間攪拌した。この反応混合
液を、[(３−メトキシフェニル)(１−メチル(ピペリジン−４−イル)]メタノー
ル０.１１mmolを用いた同一反応物と組み合わせた。その混合液を濾過物質に通
して濾過し、メチレンクロライドおよびイソプロパノールで洗浄した。その濾液
を減圧下で濃縮した。その後、その生成物を、シリカゲルを介し、溶媒としてメ
チレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム(１００：１０：１)を用い
て濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、茶色残留物２００mgを得た。ラジアル
(放射状)クロマトグラフィー(シリカゲル、２０００ミクロンローター、メチレ
ンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：５：０.５)を用いて
精製し、茶色油状物１６０mg(８３％)を得た。酢酸エチル/メタノールからシュ
ウ酸塩として結晶化した。 融点 155-6.5℃。MS(m/e): 233 (M＋)。 元素分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ６として)： 計算値： C, 59.43; H, 6.55; N, 4.33; 実測値： C, 59.51; H, 6.46; N. 4.30.
【００９８】 製造例９ ４−[３−ヒドロキシベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化２２】 ４８％臭化水素酸(１０mL)中の４−[３−メトキシベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン(２６０mg、１.１mmol)の溶液を１時間還流した。その反応混合物を減
圧下で濃縮し、茶色油状物を得た。その油状物を水に溶解し、水酸化アンモニウ
ムでｐＨ９に塩基性化し、メチレンクロライドで抽出した。塩化ナトリウムを水
層に添加し、クロロホルム/イソプロパノール(３：１)で抽出した。その有機抽
出液を組み合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、in vacuo濃縮し、黄褐色固体２４
０mgを得た。ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２０００ミクロンロー
ター、メチレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：１０：
１)を用いて精製し、黄褐色結晶固体２１４mg(８８％)を得た。 融点 161-4℃。MS(m/e): 220 (M+1)。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２として)： 計算値： C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39; 実測値： C, 70.96; H, 7.51; N. 6.31.
【００９９】 製造例１０ ４−[２−(ホルムアミジル)−５−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−
１−メチルピペリジン
【化２３】 水(２０ml)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(２.４３ｇ、１１.３mmol)の溶液を
、メタノール(７０ml)および水(７０ml)中の５−(４−フルオロベンズアミジル
−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールヒドロクロライド
(２.０ｇ、５.２mmol)の溶液に滴加した。メタノール(２０ml)および水(２０ml)
を添加し、攪拌して促進した。その反応混合液を室温で４８時間攪拌した。その
沈殿物を濾過し、廃棄した。その濾液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液(３０
０ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を水およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、in vacuo濃縮し、暗い発泡体(foam)
１.９ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、メチレンクロライ
ド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：５：０.５、その後１００：７.
５：０.５)を用いて精製し、白色固体として標題化合物１．０ｇ(５０．５％)を
得た。 MS(m/e): 383 (M＋)。
【０１００】 実施例 実施例１ ４−[３−(メチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化２４】 メチルリチウム(ジエチルエーテル中１.４Ｍ、３７.４ml、５２.３mmol)を、
−７８℃のテトラヒドロフラン(２５０ml)中の３−ブロモアセトアニリド(１１.
５ｇ、５３.７mmol)の溶液に添加した。その反応液を−７８℃で１５分間攪拌し
た。tert−ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｍ、６２.４ml、１０６mmol)を−７
８℃の反応混合液に３０分に渡って添加した。その反応物を−７８℃で１０分攪
拌した。テトラヒドロフラン(２０ml)中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル(１−メチ
ル(４−ピペリジル))ホルムアミド(５.０ｇ、２６.８mmol)を滴加し、均一黄色
溶液を得た。その反応混合物を攪拌し、２１時間かけて室温にまで温めた。その
反応混合液を１０℃に冷却し、氷でクエンチし、１Ｎ塩酸溶液で抽出した。その
水性抽出液をジエチルエーテルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐ
Ｈ１２にまで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。そのジエチルエーテル
抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去し、黄色油状物６.
１ｇを得た。その塩基性水溶液を再び、クロロホルム/イソプロパノール(３：１
)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去し、
黄色油状物３.４ｇを得た。両方の油状物を合わせ、フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、メチルレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、
１００：７.５：０.７５)を用いて精製し、黄色油状物として生成物５.７ｇ(８
１％)を産出した。 MS(m/e): 261(M+1), 259(M-1)。
【０１０１】 実施例２ ４−[３−(メチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン シュウ酸塩 酢酸エチル中の４−[３−(メチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン(２８３mg、１.１mmol)を酢酸エチル中のシュウ酸(９９mg、１.１mmol)に添加
した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、黄褐色
粉末２７０mg(７１％)を得た。 融点 153-4℃。MS(m/e): 261 (M+1), 259(M-1)。 元素分析（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ６として)： 計算値： C, 58.28; H, 6.33; N, 8.00; 実測値： C, 58.03; H, 6.56; N. 7.74.
【０１０２】 実施例３ ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化２５】 ６Ｎ塩酸(１４０ml)中の４−[３−(メチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン(５.６８ｇ、２１.８mmol)の溶液を１.７５時間加熱還流した。溶媒
を減圧下で除去した。その残留物を水(２５ml)に溶解し、濃水酸化アンモニウム
で塩基性化した。得られた沈殿物および溶液を１時間冷却し、濾過し、真空下、
室温で１６時間乾燥し、黄褐色粉末３.６ｇ(７６％)を得た。 MS(m/e): 219 (M+1)。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏとして)： 計算値： C, 71.53; H, 8.31; N, 12.83; 実測値： C, 71.52; H, 8.20; N. 12.90.
【０１０３】 実施例４ ４−[３−(フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化２６】 ４−フルオロベンゾイルクロライド(０.９８ml、８.３mmol)をテトラヒドロフ
ラン(２０ml)中の０℃の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(
１.６４ｇ、７.５mmol)およびトリエチルアミン(１.３ml、９.０mmol)の溶液に
滴加した。その反応混合液を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出液を水、
ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を減圧下で除去
し、発泡体２.５ｇ(９８％)を得た。 MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1).
【０１０４】 実施例５ ４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
シュウ酸塩 半水和物 酢酸エチル中の４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジン(２００mg、０.５９mmol)の溶液を酢酸エチル中のシュウ酸(５３
mg、０.５９mmol)の溶液に添加した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗
浄し、真空下、室温で乾燥した。黄褐色粉末としてシュウ酸塩２５０mg(９９％)
を獲得した。 融点 発泡体 95℃ MS(m/e): 341(M+1) 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６−０.５Ｈ２Ｏとして）： 計算値： C, 60.13; H, 5.50; N, 6.37; 実測値： C, 59.94; H, 5.44; N. 6.48.
【０１０５】 実施例６ ４−[３−(フラ−２−イルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン塩酸塩
【化２７】 ２−フロイルクロライド(０.１５ml、１.５mmol)をテトラヒドロフラン(１０m
l)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５７mg、１.２mm
ol)およびトリエチルアミン(０.２ml、１.４mmol)の溶液に添加した。その反応
混合液を室温で２時間攪拌した。その反応混合液を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化
ナトリウムで希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出液を１Ｎ
水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。そ
の溶媒を減圧下で乾燥し、４４０mgを得た。ラジアルクロマトグラフィー(シリ
カゲル、２０００ミクロンローター、メチレンクロライド：メタノール：水酸化
アンモニウム、１００：５：０.５)を用いて精製し、発泡体３５０mg(９５％)を
得た。酢酸エチル/エタノールから塩酸塩として結晶化し、黄色粉末３２０mgを
得た。 融点 ＞200℃。MS(m/e): 313(M+1), 311(M-1). 元素分析（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３として）： 計算値： C, 61.98; H, 6.07; N, 8.03; 実測値： C, 61.86; H, 5.78; N. 8.02.
【０１０６】 実施例７ ４−[３−(ベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン シュウ酸塩
【化２８】 ベンゾイルクロライド(０.１２ml、１.０mmol)をテトラヒドロフラン(１０ml)
中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２００mg、０.９２mm
ol)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.１mmol)の溶液に添加した。その反
応混合液を室温で６４時間攪拌した。その反応混合液を酢酸エチルおよび１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出
液を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水
した。その溶媒を減圧下で除去し、黄色油状物３２４mgを得た。ラジアルクロマ
トグラフィー(シリカゲル、２０００ミクロンローター、メチレンクロライド：
メタノール：水酸化アンモニウム、１００：５：０.５)で精製し、黄色油状物２
８７mg(９７％)を得た。酢酸エチルからシュウ酸塩として結晶化し、黄色結晶２
４０mgを得た。 MS(m/e): 323(M+1), 321(M-1)。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ６として）： 計算値： C, 64.07; H, 5.86; N, 6.79; 実測値： C, 63.89; H, 5.94; N. 7.07.
【０１０７】 実施例８ ４−[３−(メチルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化２９】 メタンスルホニルクロライド(０.２ml、２.６mmol)をＤＭＦ(１７ml)中の４−
[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジンジヒドロクロライド(５２６mg
、１.８mmol)およびトリエチルアミン(０.８ml、５.８mmol)の混合液に添加した
。その反応混合液を室温で１６時間攪拌した後、in vacuo濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル、メチレンクロライド：メタノール：水酸化ア
ンモニウム、１００：１０：１)の後、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル
、２０００ミクロンローター、メチレンクロライド：メタノール、９７.５：２.
５、その後、メチレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：
５：１)で精製し、生成物５７mg(１１％)を得た。 MS(m/e): 296(M+)。 元素分析（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓとして）： 計算値： C, 56.74; H, 6.80; N, 9.45; 実測値： C, 56.94; H, 6.68; N. 9.22.
【０１０８】 実施例９ ４−[３−((ピリジン−４−イル)アミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ジヒドロクロライド
【化３０】 ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２００mg、０.９２mmol
)およびジメチルホルムアミド(５ml)をジメチルホルムアミド(５ml)中のイソニ
コチン酸(１２４mg、１.０mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１３６mg
、１.０mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩(１９３mg、１.０mmol)の溶液に添加した。その反応混合液を室温で２４
時間攪拌した。その反応混合液を酢酸エチルおよび１０％炭酸カリウムで希釈し
た後、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出液を水、ブラインで洗浄した
後、硫酸ナトリウムで脱水した。その溶媒を減圧下で除去し、４６０mgを得た。
ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２０００ミクロンローター、メチレ
ンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：５：０.２５)の後、
再びラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２０００ミクロンローター、メ
チレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：２.５：０.２５
)で精製し、無色透明油状物２３５mg(７９％)を得た。酢酸エチル/エタノールか
ら二塩酸塩として結晶化し、白色粉末２３５mgを得た。 融点 ＞200℃。MS(m/e): 324(M+1)。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として）： 計算値： C, 57.48; H, 5.85; N, 10.60; 実測値： C, 57.45; H, 5.85; N. 10.52。
【０１０９】 実施例１０ ４−[３−(２,４−ジフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン塩酸塩
【化３１】 ２,４ジフルオロベンゾイルクロライド(１００μl、０.８２mmol)を４−[３−
アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン ジヒドロクロライド(２００mg、０.
６９mmol)、テトラヒドロフラン(５ml)および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(２.４m
l)の混合物に添加した。その反応混合液を室温で２４時間攪拌した。その反応混
合液を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した後、酢酸エチルで
抽出した。その酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱
水した。溶媒を減圧下で除去し、２２０mgを得た。この混合物は、生成物および
未反応４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジンを含んでいた。この
混合物をテトラヒドロフラン中に溶解し、トリエチルアミン(１４４μl、１.０
３mmol)を、その溶液に添加し、続いて２,４ジフルオロベンゾイルクロライド(
１００μl、０.８２mmol)を添加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した
。得られた反応混合液を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した
後、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去
し、油状物を得た。その油状物をメチレンクロライド：メタノール：水酸アンモ
ニウム(１００：５：０.５)に溶解し、得られた沈殿物を濾過し、廃棄した。ラ
ジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、１０００ミクロンローター、メチレン
クロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：５：０.５)で精製し、
無色透明油状物２００mg(８１％)を得た。酢酸エチル/エタノールから塩酸塩と
して結晶化し、白色粉末１８５ｍｇを得た。 融点 181-3 ℃。MS(m/e): 359(M+1)。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２として）： 計算値： C, 60.84; H, 5.36; N, 7.09; 実測値： C, 61.01; H, 5.28; N. 7.31.
【０１１０】 実施例１１ ４−[３−(４−ヒドロキシベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
塩酸塩
【化３２】 テトラヒドロフラン(１０mL)中の４−アセトキシベンゾイルクロライド(２０
０mg、０.９２mmol)をテトラヒドロフラン(１０ml)中の４−[３−アミノベンゾ
イル]−１−メチルピペリジン(２００mg、０.９２mmol)およびトリエチルアミン
(０.５mL、３.６mmol)に添加した。その反応混合液を室温で６４時間攪拌した。
その反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。そ
の酢酸エチル抽出液を水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。
溶媒を減圧下で除去し、生成物４９３mgを得た。この生成物をメタノール(５mL)
および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５mL)に溶解し、酢酸塩の加水分解が完全に終
わるまで攪拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残留物を水に溶解し、溶
液のｐＨを１Ｎ塩酸溶液を用いて８−９に調節した。この溶液をクロロホルム/
イソプロパノール(３：１)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下
で除去し、発泡体２７０mgを得た。 フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５％ メタノール中２Ｍアンモ
ニア/メチレンクロライド、その後１０％ メタノール中２Ｍアンモニア/メチレ
ンクロライド)で精製し、２４０mg(７７％)を得た。酢酸エチル/エタノールから
塩酸塩として結晶化し、オフホワイト色粉末２２０ｍｇを得た。 融点 ＞200℃。MS(m/e): 339(M+1), 337(M-1)。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３として）： 計算値： C, 64.08; H, 6.18; N, 7.47; 実測値： C, 64.27; H, 6.40; N. 7.45.
【０１１１】 実施例１２ ４−[３−(２−ヨード−４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジンヒドロクロライド
【化３３】 ジエチルエーテル(５mL)中の２−ヨード−４−フルオロ安息香酸(１９４mg、
０.７３mmol)および五塩化リン(１５２mg、０.７３mmol)の混合物を室温で２時
間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、２−ヨード−４−フルオロベンゾイル
クロライドを産出した。 テトラヒドロフラン(５mL)中の２−ヨード−４−フルオロベンゾイルクロライ
ドの溶液をテトラヒドロフラン(５mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メ
チルピペリジンケトン(１４５mg、０.６６mmol)およびトリエチルアミン(０.５m
L、３.６mmol)の溶液に添加した。その反応混合液を室温で１６時間攪拌した。
その反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。そ
の酢酸エチル抽出液を０.２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄した
後、硫酸ナトリウムで脱水した。その溶媒を減圧下で除去した。少量のシリカゲ
ルを通して溶出(５％ メタノール中２Ｍアンモニア/メチレンクロライド)する
ことによってプレ精製した後、ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２０
００ミクロンローター、２.５％ メタノール中２Ｍアンモニア/メチレンクロラ
イド)で精製し、白色発泡体２６６mgを得た。酢酸エチル/エタノールから塩酸塩
として結晶化させた後、酢酸エチル/メタノールから再結晶させ、オフホワイト
色粉末１２０mg(４８％)を得た。 融点 ＞250℃。MS(m/e): 467(M+1), 465(M-1)。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＩＮ２Ｏ２として）： 計算値： C, 47.78; H, 4.21; N, 5.57; 実測値： C, 47.71; H, 4.14; N. 5.44.
【０１１２】 実施例１３ ４−[３−(４−フルオロフェニルスルホニル)オキシベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン
【化３４】 ＴＨＦ(２.０mL)中の４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(１０９mg、
０.５６mmol)の溶液を０.２Ｎ水酸化ナトリウム(２.６mL、０.５１mmol)および
ＴＨＦ(２.６mL)中の４―[３−ヒドロキシベンゾイル]−１−メチルピペリジン(
１０２mg、０.４６mmol)に添加した。その溶液を室温で２.５時間攪拌した。そ
の溶液を酢酸エチルで希釈し、０.２Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、in vacuo濃縮し、１７０mg(９７％)を得た。塩酸
塩を酢酸エチル中で形成させ、in vacuo濃縮した。その残留物をアセトンに溶解
し、in vacuo濃縮し、白色発泡体を得た。 MS(m/e): 378(M+1)。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮＯ４Ｓとして）： 計算値： C, 55.15; H, 5.11; N, 3.38; 実測値： C, 55.36; H, 5.67; N. 3.19。
【０１１３】 実施例１４ ４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
ヒドロクロライド
【化３５】 クロロギ酸 １−クロロエチル(４３５μl、４.０mmol)を、０℃の１,２−ジク
ロロエタン(１５ml)中の４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−
１−メチルピペリジン(６８６mg、２.０mmol)の溶液に滴加した。その反応混合
液を室温にまで温めた後、１.５時間加熱還流した。さらなる量のクロロギ酸 １
−クロロエチル (４００μl、３.７mmol)を添加し、その反応混合液を５０分間
還流した。その反応混合液をin vacuo濃縮した。その残留物をメタノール(１５m
L)中に溶解し、２時間加熱還流した。その溶媒を真空下で除去し、茶色油状物７
８０mgを得た。ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２０００ミクロンロ
ーター、メチレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム ９５：５：０.
５、その後メチレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム ９２.５：７
.５：０.７５)で精製し、白色発泡体２２０mg(３３％)を得た。酢酸エチル/エタ
ノールから塩酸塩として結晶化し、白色固体を得た。 融点 ＞225℃。MS(m/e): 327(M+1)。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ２として）： 計算値： C, 62.90; H, 5.56; N, 7.72; 実測値： C, 62.71; H, 5.39; N. 7.62.
【０１１４】 実施例１５ ４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−[(１−イソプロピル
ピラジン−４−イル)エチル]ピペリジン シュウ酸塩
【化３６】 ジメチルホルムアミド(２０mL)中の４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)
ベンゾイル]−１−メチルピペリジン(３９７mg、１.２mmol)、１Ｈ−ピラゾール
−４−エタノール、１−(１−メチルエチル)−、メタンスルホン酸塩(３９６mg
、１.７mmol)および炭酸カリウム(３３６mg、２.４mmol)の混合物を８０℃で２
１時間加熱した。その反応混合液を周囲温度にまで冷却し、水および氷で希釈し
た。この混合液を酢酸エチル/ジエチルエーテルで抽出し、その有機抽出液を水
、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、in vacuo濃縮し、黄色油状物６
００mgを得た。 ラジアルクロマトグラフィー(シリカゲル、２０００ミクロンローター、メチ
レンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、９７.５：２.５：０.２５)
で精製し、黄色油状物１２０mg(２１％)を得た。酢酸エチルからシュウ酸塩とし
て結晶化し、淡黄色粉末１３５ｍｇを得た。 MS(m/e): 463(M+1), 461(M-1)。 元素分析（Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６として）： 計算値： C, 63.03; H, 6.02; N, 10.14; 実測値： C, 62.89; H, 6.29; N. 9.94。
【０１１５】 実施例１６ ４−[３−(ベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化３７】 メチレンクロライド(１mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびベンゾイルクロライド(３９μL、０.３３
６mmol)の混合液を周囲温度で１８時間混合した。その溶液をメタノール中の１
０％酢酸で希釈し、Varian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラム(Siegel, M.
G.; Hahn, P.J.; Dressman, B.A.; Fritz, J.E.; Grunwell, J.R.; Kaldor, S.W
. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3357-3360)に注いだ。そのカラムをメタノール
で十分に洗い、不純物を除去した後、メタノール中の７Ｍアンモニアで処理し、
カラムから精製物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物３７.６mg(＞１
００％)を得た。 MS(m/e): 323(M+1), 321(M-1) 実施例１７から２１までの化合物は、実施例１６で詳細に記載される方法を用
いて製造した。
【０１１６】 実施例１７ ４−[３−Ｎ'−(Ｎ−フェニルメチルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン
【化３８】 ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)およびベンジルイソシアネート(８５μL、０.６８８mmol)を出発物質として、
標題化合物７９.１mg(９８％)を回収した。 MS(m/e): 352(M+1), 350(M-1)。
【０１１７】 実施例１８ ４−[３−Ｎ'−(Ｎ−フルオロフェニル)チオウレイド)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン
【化３９】 ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および４−フルオロフェニルイソチオシアネート(１０５mg、０.６８５mmol)を
出発物質として、標題化合物８７.５mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 372(M+1), 370(M-1)。
【０１１８】 実施例１９ ４−[３−(２−メトキシベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化４０】 ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および２−メトキシベンゾイルクロライド(１０２μl、０.６８５mmol)を出発
物質として、標題化合物６２.６mg(７８％)を回収した。 MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1)。
【０１１９】 実施例２０ ４−[３−(４−フルオロフェニルスルホンアミノ)ベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン
【化４１】 ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(１３３mg、０.６８３mmol)
を出発物質として、標題化合物８０.４mg(９３％)を回収した。 MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1)。
【０１２０】 実施例２１ ４−[３−(フェニルメトキシアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化４２】 ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)およびクロロギ酸ベンジル(９８μl、０.６８６mmol)を出発物質として、標題
化合物７７.３mg(９６％)を回収した。 MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1)。
【０１２１】 実施例２２ ４−[３−(２−ブロモベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化４３】 メチレンクロライド(１mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(５０mg、０.２２９mmol)および(ピペリジノメチル)−ポリスチレン(１０
０mg、０.２６０mmol)の混合液を５分間静置した。この混合液に２−ブロモベン
ゾイルクロライド(１５１mg、０.６８７mmol)を添加した。その反応混合液を周
囲温度で２時間混合した。その反応混合液を濾過し、そのフィルターケーキをメ
タノールで洗った。その濾液をメタノール中の１０％酢酸で希釈し、Varian Meg
a Bond ElutTM強陽イオン交換カラム(Siegel, M.G.; Hahn, P.J.; Dressman, B.
A.; Fritz, J.E.; Grunwell, J.R.; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett. 1997, 38
, 3357-3360)に注いだ。そのカラムをメタノールで洗い、不純物を除去した後、
メタノール中の７Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出した。その溶
媒を蒸発させ、標題化合物４５.６mg(５０％)を得た。 MS(m/e): 401, 403(M+1), 399, 401(M-1)。 実施例２３から４０までの化合物は、実施例２２で詳細に記載される方法を用
いて製造した。
【０１２２】 実施例２３ ４−[３−(２−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および２−フルオロベンゾイルクロライド(８２μl、０.６８７mmol)を出発物
質として、標題化合物７６.８mg(９９％)を回収した。 MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1)。
【０１２３】 実施例２４ ４−[３−(２−クロロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および２−クロロベンゾイルクロライド(８７μl、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物７９.９mg(９８％)を回収した。 MS(m/e): 357(M+1), 355(M-1)。
【０１２４】 実施例２５ ４−[３−(２−(トリフルオロメチル)ベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(１０１μl、０.６８７
mmol)を出発物質として、標題化合物８１.９mg(９２％)を回収した。 MS(m/e): 391(M+1), 389(M-1)。
【０１２５】 実施例２６ ４−[３−(２−メチルベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および２−メチルベンゾイルクロライド(９０μl、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物７３.１mg(９５％)を回収した。 MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1)。
【０１２６】 実施例２７ ４−[３−(３−ブロモベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および３−ブロモベンゾイルクロライド(９１μl、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物２９.３mg(３２％)を回収した。 MS(m/e): 401, 403(M+1), 399, 401(M-1)。
【０１２７】 実施例２８ ４−[３−(３−クロロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および３−クロロベンゾイルクロライド(１２０mg、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物６７.６mg(８３％)を回収した。 MS(m/e): 357(M+1), 355(M-1)。
【０１２８】 実施例２９ ４−[３−(３−メトキシベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および３−メトキシベンゾイルクロライド(９７μl、０.６８７mmol)を出発物
質として、標題化合物７８.６mg(９７％)を回収した。 MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1)。
【０１２９】 実施例３０ ４−[３−(３−(トリフルオロメチル)ベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および３−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(１０４μl、０.６８７
mmol)を出発物質として、標題化合物８８.６mg(９９％)を回収した。 MS(m/e): 391(M+1), 389(M-1)。
【０１３０】 実施例３１ ４−[３−(３−メチルベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および３−メチルベンゾイルクロライド(９１μl、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物７４.０mg(９６％)を回収した。 MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1)。
【０１３１】 実施例３２ ４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および４−フルオロベンゾイルクロライド(８１μl、０.６８７mmol)を出発物
質として、標題化合物６１.１mg(７８％)を回収した。 MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1)。
【０１３２】 実施例３３ ４−[３−(４−メトキシベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および４−メトキシベンゾイルクロライド(１１７mg、０.６８７mmol)を出発物
質として、標題化合物８１.５mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 353(M+1), 351(M-1)。
【０１３３】 実施例３４ ４−[３−(４−フェニルベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および４−ビフェニルカルボニルクロライド(１５０mg、０.６８７mmol)を出発
物質として、標題化合物３０.８mg(３４％)を回収した。 MS(m/e): 399(M+1), 397(M-1)。
【０１３４】 実施例３５ ４−[３−(４−トリフルオロメチルベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(１０２μl、０.６８７
mmol)を出発物質として、標題化合物８８.０mg(９８％)を回収した。 MS(m/e): 391(M+1), 389(M-1)。
【０１３５】 実施例３６ ４−[３−(４−メチルベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および４−メチルベンゾイルクロライド(９１μl、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物７４.０mg(９６％)を回収した。 MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1)。
【０１３６】 実施例３７ ４−[３−(２−ヨードベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および２−ヨードベンゾイルクロライド(１８３mg、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物１６.０mg(１６％)を回収した。 MS(m/e): 449(M+1), 447(M-1)。
【０１３７】 実施例３８ ４−[３−(２−ニトロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および２−ニトロベンゾイルクロライド(９１μl、０.６８７mmol)を出発物質
とし、その反応混合液を周囲温度で２４時間混合して、標題化合物８２.５mg(９
８％)を回収した。 MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1)。
【０１３８】 実施例３９ ４−[３−(３−ニトロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および３−ニトロベンゾイルクロライド(１２８mg、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物１７.４mg(２１％)を回収した。 MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1)。
【０１３９】 実施例４０ ４−[３−(３−シアノベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(５０mg、０.２２９mmol
)および３−シアノベンゾイルクロライド(１１４mg、０.６８７mmol)を出発物質
として、標題化合物２１.２mg(２７％)を回収した。 MS(m/e): 348(M+1), 346(M-1)。
【０１４０】 実施例４１ ４−[３−(４−ニトロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化４４】 テトラヒドロフラン(１mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(５０mg、０.２２９mmol)および(ピペリジノメチル)−ポリスチレン(１７
６mg、０.４５８mmol)の混合液に、テトラヒドロフラン(１mL)中の４−ニトロベ
ンゾイルクロライド(８５mg、０.４５８mmol)を添加した。その反応混合液を周
囲温度で１８時間混合した。その反応混合液を濾過し、そのフィルターケーキを
メタノールで洗った。その濾液をメタノール中の１０％酢酸で希釈し、Varian M
ega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノールで洗
い、不純物を除去した後、メタノール中の７Ｍアンモニアで処理し、カラムから
生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物９３mg(＞１００％)を得た
。 MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1)。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として）： 計算値： C, 65.38; H, 5.76; N, 11.44; 実測値： C, 65.47; H, 5.88; N. 11.40。
【０１４１】 実施例４２ ４−[３−(３−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化４５】 テトラヒドロフラン(１mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)および（ピペリジノメチル)−ポリスチレン(５
０mg、０.１３０mmol)の混合液を５分間静置した。３−フルオロベンゾイルクロ
ライド(２８μL、０.２２９mmol)およびテトラヒドロフラン(１mL)を、その反応
混合液に添加した。その反応混合液を周囲温度で１８時間混合した。その反応混
合液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５mL)
をその濾液に添加し、５分間静置した。この混合液をVarian Mega Bond ElutTM
強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノールで洗い、不純物を除去
した後、メタノール中の７Ｍアンモニアで処理し、カラムからその生成物を溶出
した。溶媒を蒸発させ、標題化合物４３mg(＞１００％)を得た。 MS(m/e): 341(M+1), 339(M-1)。 実施例４３から４６までの化合物は、実施例４２で詳細に記載される方法を用
いて製造した。
【０１４２】 実施例４３ ４−[３−(４−ブロモベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および４−ブロモベンゾイルクロライド(５０mg、０.２２９mmol)を出発物質と
して、標題化合物５１.７mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 401, 403(M+1), 399, 401(M-1)。
【０１４３】 実施例４４ ４−[３−(４−クロロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および４−クロロベンゾイルクロライド(２９μl、０.２２９mmol)を出発物質
として、標題化合物４４.８mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 357(M+1), 355(M-1)。
【０１４４】 実施例４５ ４−[３−(４−ヨードベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および４−ヨードベンゾイルクロライド(６１mg、０.２２９mmol)を出発物質と
して、標題化合物６０.１mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 449(M+1), 447(M-1)。
【０１４５】 実施例４６ ４−[３−(４−シアノベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および４−シアノベンゾイルクロライド(３８mg、０.２２９mmol)を出発物質と
して、標題化合物４８.４mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 348(M+1), 346(M-1)。
【０１４６】 実施例４７ ４−[３−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−
メチルピペリジン
【化４６】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)および(ピペリジノメチル)−ポリスチレン(１０
０mg、０.２６０mmol)の混合液を１０分間静置した。ペンタフルオロベンゾイル
クロライド(３３μl、０.２２９mmol)を、その反応混合液に添加した。その反応
混合液を周囲温度で２時間混合した。その反応混合液を濾過し、そのフィルター
ケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５mL)をその濾液に添加し、その溶液
を混合した。この混合液をVarian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注
いだ。そのカラムをメタノールで洗い、不純物を除去した後、メタノール中の７
Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、標
題化合物５１mg(＞１００％)を得た。 MS(m/e): 413(M+1), 411(M-1)。 実施例４８から６６までの化合物は、実施例４７で詳細に記載される方法を用
いて製造した。
【０１４７】 実施例４８ ４−[３−(２,６−ジフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２,６−ジフルオロベンゾイルクロライド(２９μL、０.２２９mmol)を出
発物質とし、２４時間混合することで標題化合物４６.６mg(＞１００％)を回収
した。 MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1)。
【０１４８】 実施例４９ ４−[３−(イソプロピルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン−メチル
(４−ピペリジル))カルボニル]フェニル｝プロパンアミド ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)およびイソブチリルクロライド(２４μL、０.２２９mmol)を出発物質とし、標
題化合物３６.７mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 289(M+1), 287(M-1)。
【０１４９】 実施例５０ ４−[３−(フェニルメチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)およびフェニルアセチルクロライド(３０μL、０.２２９mmol)を出発物質とし
、標題化合物４３.８mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 337(M+1), 335(M-1)。
【０１５０】 実施例５１ ４−[３−(ブチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)およびバレリルクロライド(２７μL、０.２２９mmol)を出発物質とし、標題化
合物３８.８mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 303(M+1), 301(M-1)。
【０１５１】 実施例５２ ４−[３−(シクロへキシルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)およびシクロヘキサンカルボニルクロライド(３１μL、０.２２９mmol)を出発
物質とし、標題化合物４１.１mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 329(M+1), 327(M-1)。
【０１５２】 実施例５３ ４−[３−(１−ナフチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン テトラヒドロフラン(１mL)中の１−ナフトイルクロライド(４４mg、０.２２９
mmol)および４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.
１１５mmol)を２４時間混合し、標題化合物４５.６mg(＞１００％)を回収した。
MS(m/e): 373(M+1), 371(M-1)。
【０１５３】 実施例５４ ４−[３−(２−ナフチルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン テトラヒドロフラン(１mL)中の２−ナフトイルクロライド(４４mg、０.２２９
mmol)および４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.
１１５mmol)を２４時間混合し、標題化合物４５.６mg(＞１００％)を回収した。
MS(m/e): 373(M+1), 371(M-1)。
【０１５４】 実施例５５ ４−[３−(２,５−ジフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２,５−ジフルオロベンゾイルクロライド(２８μL、０.２２９mmol)を出
発物質として、標題化合物４４.７mg(＞１００％)を回収した。 MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1)。
【０１５５】 実施例５６ ４−[３−(３,４−ジフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および３,４−ジフルオロベンゾイルクロライド(２９μL、０.２２９mmol)を出
発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４５.６mg(＞１００％)を回
収した。 MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
【０１５６】 実施例５７ ４−[３−(３,５−ジフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および３,５−ジフルオロベンゾイルクロライド(２９μL、０.２２９mmol)を出
発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４６.１mg(＞１００％)を回
収した。 MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
【０１５７】 実施例５８ ４−[３−(２,３−ジフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリ
ジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２,３−ジフルオロベンゾイルクロライド(２８μL、０.２２９mmol)を出
発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４３.５mg(＞１００％)を回
収した。 MS(m/e): 359(M+1), 357(M-1).
【０１５８】 実施例５９ ４−[３−(４−トリフルオロメトキシベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライド(３６μL、０.２２９
mmol)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物５０.１mg(＞１０
０％)を回収した。 MS(m/e): 407(M+1), 405(M-1).
【０１５９】 実施例６０ ４−[３−(２−トリフルオロメトキシベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライド(３７μL、０.２２９
mmol)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４９.８mg(＞１０
０％)を回収した。 MS(m/e): 407(M+1), 405(M-1).
【０１６０】 実施例６１ ４−[３−(２,３,６−トリフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２,３,６−トリフルオロベンゾイルクロライド(３０μL、０.２２９mmol
)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４７.７mg(＞１００％)
を回収した。 MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
【０１６１】 実施例６２ ４−[３−(２,４,５−トリフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２,４,５−トリフルオロベンゾイルクロライド(２９μL、０.２２９mmol
)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４６.２mg(＞１００％)
を回収した。 MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
【０１６２】 実施例６３ ４−[３−(３−トリフルオロメトキシベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および３−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライド(３７μL、０.２２９
mmol)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物５０.４mg(＞１０
０％)を回収した。 MS(m/e): 407(M+1), 405(M-1).
【０１６３】 実施例６４ ４−[３−(２,４,６−トリフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２,４,６−トリフルオロベンゾイルクロライド(３０μL、０.２２９mmol
)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４５.１mg(＞１００％)
を回収した。 MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
【０１６４】 実施例６５ ４−[３−(２,３,４−トリフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２,３,４−トリフルオロベンゾイルクロライド(２９μL、０.２２９mmol
)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４６.４mg(＞１００％)
を回収した。 MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
【０１６５】 実施例６６ ４−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド(３２μL、０.２２９mm
ol)を出発物質とし、２４時間混合することで、標題化合物４４.９mg(＞１００
％)を回収した。 MS(m/e): 375(M+1), 373(M-1).
【０１６６】 実施例６７ ４−[３−(２,３,４,５−テトラフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メ
チルピペリジン
【化４７】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)および(ピペリジノメチル)−ポリスチレン(１０
０mg、０.２６０mmol)の混合液を１０分間静置した。２,３,４,５−テトラフル
オロベンゾイルクロライド(３１μL、０.２２９mmol)を、その反応混合液に添加
した。その反応混合液を周囲温度で２４時間混合した。その反応混合液を濾過し
、そのフィルターケーキをメタノール中の７Ｍアンモニアで洗った。氷酢酸(０.
５mL)を、その濾液に添加し、その溶液を混合した。この混合液をVarian Mega B
ond ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。この精製は失敗した。その溶媒をin
vacuo濃縮した。その残留物を水に溶解し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、
メチレンクロライドで抽出した。その有機抽出液をブラインで洗浄し、氷酢酸(
０.５mL)をその有機抽出液に添加し、その溶液を５分間混合した。この混合液を
Varian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノ
ールで洗い、不純物を除去した後、メタノール中の７Ｍアンモニアで処理し、カ
ラムから生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物４３.７mg(９７％
)を得た。 MS(m/e): 395(M+1), 393(M-1).
【０１６７】 実施例６８ ４−[３−(３,４,５−トリフルオロベンズアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピ
ペリジン
【化４８】 上記実施例にしたがって、４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン(２５mg、０.１１５mmol)および３,４,５−トリフルオロベンゾイルクロライ
ド(３０μL、０.２２９mmol)を出発物質として、標題化合物４２.５mg(９９％)
を回収した。 MS(m/e): 377(M+1), 375(M-1).
【０１６８】 実施例６９ ４−[３−(アミノアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化４９】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)および(ピペリジノメチル)−ポリスチレン(１０
０mg、０.２６０mmol)の混合液を１０分間静置した。クロロギ酸 ４−フルオロ
フェニル (３０μL、０.２２９mmol)を、その反応混合液に添加した。その反応
混合液を周囲温度で２４時間混合した。その反応混合液を濾過し、そのフィルタ
ーケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５mL)をその濾液に添加し、その溶
液を混合した。この混合液をVarian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに
注いだ。そのカラムをメタノールで洗い、不純物を除去した後、メタノール中の
７Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出した。その溶媒を真空下で除
去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチレンクロライド：メタ
ノール：水酸化アンモニウム、１００：５：０.５)で精製した。その溶媒を蒸発
させ、標題化合物を得た。 MS(m/e): 262(M+1), 260(M-1).
【０１６９】 実施例７０ ４−[３−(フェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５０】 メチレンクロライド(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびフェニルイソシアネート(３７μL、０.３
４４mmol)を周囲温度で７２時間混合した。その溶液をメタノール中の１０％酢
酸で希釈し、Varian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカ
ラムをメタノールで十分に洗い、不純物を除去した後、メタノール中の２Ｍアン
モニアで処理し、カラムから生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、その残留
物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１mL)とともに攪拌した。その溶媒を真空下で除
去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチレンクロライド：メタ
ノール：水酸化アンモニウム、９７.５：２.５：０.２５、次いで９５：５：０.
５)で精製した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物２８.５mg(７４％)を得た。 MS(m/e): 338(M+1), 336(M-1).
【０１７０】 実施例７１ ４−[３−(４−フルオロフェニルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５１】 メチレンクロライド(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)および４−フルオロフェニルイソシアン酸塩(３
９μL、０.３４４mmol)を周囲温度で７２時間混合した。その溶液をメタノール
中の１０％酢酸で希釈し、Varian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注
いだ。そのカラムをメタノールで十分に洗い、不純物を除去した後、メタノール
中の２Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出した。その溶媒を蒸発さ
せ、その残留物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１mL)とともに攪拌した。その溶媒
を真空下で除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチレンクロ
ライド：メタノール：水酸化アンモニウム、９７.５：２.５：０.２５、次いで
９５：５：０.５)で精製した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物２７.４mg(６７
％)を得た。 MS(m/e): 356(M+1), 354(M-1).
【０１７１】 実施例７２ ４−[３−(シクロへキシルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５２】 メチレンクロライド(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびシクロへキシルイソシアネート(４４μL
、０.３４４mmol)を周囲温度で７２時間混合した。その溶液をメタノール中の１
０％酢酸で希釈し、Varian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。
そのカラムをメタノールで十分に洗い、不純物を除去した後、メタノール中の２
Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、そ
の残留物をテトラヒドロフラン(２mL)中に溶解した。シクロへキシルイソシアネ
ート(４４μL、０.３４４mmol)およびポリ(４−ジメチルアミノピリジン)(８２m
g、０.１１５mmol)を添加し、その反応混合物を５日間混合した。その反応混合
液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗浄した。その溶液をメタノ
ール中の１０％酢酸で希釈し、Varian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラム
に注いだ。そのカラムをメタノールで十分に洗い、不純物を除去した後、メタノ
ール中の２Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出した。その溶媒を蒸
発させ、標題化合物３６.４mg(９３％)を得た。 MS(m/e): 344(M+1), 342(M-1). 実施例７３から７４までの化合物は、実施例７２で詳細に記載される方法を用い
て製造した。
【０１７２】 実施例７３ ４−[３−(フェニルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)およびフェニルイソチオシアネート(８２μL、０.６８８mmol)を出発物質とし
て、標題化合物４０.５mg(１００％)を回収した。 MS(m/e): 354(M+1), 352(M-1).
【０１７３】 実施例７４ ４−[３−(ベンジルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン ４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン(２５mg、０.１１５mmol
)およびベンジルイソチオシアネート(９２μL、０.６８８mmol)を出発物質とし
て、標題化合物３７.６mg(８９％)を回収した。 MS(m/e): 368(M+1), 366(M-1).
【０１７４】 実施例７５ ４−[３−(フェノキシアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５３】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびポリ(４−ビニルピリジン)(５０mg、０.
４００mmol、２％架橋)を１０分間静置した。クロロギ酸フェニル (４３μL、０
.３４４mmol)を添加し、その反応混合液を周囲温度で９６時間混合した。その反
応混合液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５
mL)をその濾液に添加し、その溶液を混合した。この混合液をVarian Mega Bond
ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノールで十分に洗い、
不純物を除去した後、メタノール中の２Ｍ塩酸で処理し、カラムからその生成物
を溶出した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物３８.９mg(９１％)を得た。 MS(m/e): 339(M+1), 337(M-1).
【０１７５】 実施例７６ ４−[３−(ブトキシアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５４】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびポリ(４−ビニルピリジン)(５０mg、０.
４００mmol、２％架橋)を１０分間静置した。クロロギ酸ブチル(４４μL、０.３
４４mmol)を添加し、その反応混合液を周囲温度で９６時間混合した。その反応
混合液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５mL
)をその濾液に添加し、その溶液を混合した。この混合液をVarian Mega Bond El
utTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノールで十分に洗い、不
純物を除去した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで処理し、カラムからその生
成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物３６.６mg(１００％)を得た
。 MS(m/e): 319(M+1), 317(M-1).
【０１７６】 実施例７７ ４−[３−(イソプロピルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５５】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびポリ(４−ビニルピリジン)(５０mg、０.
４００mmol、２％架橋)を１０分間静置した。イソプロピルイソシアネート(３４
μL、０.３４４mmol)を添加し、その反応混合液を周囲温度で９６時間混合した
。その反応混合液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗った。氷酢
酸(０.５mL)をその濾液に添加し、その溶液を混合した。この混合液をVarian Me
ga Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノールで十分
に洗い、不純物を除去した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで処理し、カラム
からその生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(１−３％濃度勾配、メタノール中２Ｍアンモニア：メチレンク
ロライド)で精製した。その溶媒を蒸発させ、標題化合物２１.８mg(６３％)を得
た。 MS(m/e): 304(M+1), 302(M-1).
【０１７７】 実施例７８ ４−[３−(メチルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５６】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびポリ(４−ビニルピリジン)(５０mg、０.
４００mmol、２％架橋)を１０分間静置した。メチルイソシアネート(２０μL、
０.３４４mmol)を添加し、その反応混合液を周囲温度で９６時間混合した。その
反応混合液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.
５mL)をその濾液に添加し、その溶液を混合した。この混合液をVarian Mega Bon
d ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノールで十分に洗い
、不純物を除去した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで処理し、カラムからそ
の生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(５％ メタノール中２Ｍアンモニア：メチレンクロライド)で精製した
。その溶媒を蒸発させ、標題化合物２８.１mg(８９％)を得た。 MS(m/e): 276(M+1), 274(M-1).
【０１７８】 実施例７９ ４−[３−(メトキシアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５７】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびポリ(４−ビニルピリジン)(５０mg、０.
４００mmol、２％架橋)を１０分間静置した。クロロギ酸メチル(２７μL、０.３
４４mmol)を添加し、その反応混合液を周囲温度で９６時間混合した。その反応
混合液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５mL
)をその濾液に添加し、その溶液を混合した。この混合液をVarian Mega Bond El
utTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムをメタノールで十分に洗い、不
純物を除去した後、メタノール中の２Ｍアンモニアで処理し、カラムからその生
成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(１−３％濃度勾配 メタノール中２Ｍアンモニア：メチレンクロライド)で
精製した。その溶媒を真空下で除去した。その残留物をメチレンクロライド(２m
L)中に溶解し、ポリスチレンメチルイソシアネート(１３０mg、０.１３０mmol、
１％架橋 ポリ(スチレン―ｃｏ―ジビニルベンゼン)を添加し、その反応混合溶
液を周囲温度で９６時間混合した。その反応混合液を濾過し、そのフィルターケ
ーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５mL)をその濾液に添加し、その溶液を
混合した。この混合液をVarian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注い
だ。そのカラムをメタノールで十分に洗い、不純物を除去した後、メタノール中
の２Ｍアンモニアで処理し、カラムからその生成物を溶出した。その溶媒を蒸発
させ、標題化合物２２.３mg(７０％)を得た。 MS(m/e): 277(M+1), 275(M-1).
【０１７９】 実施例８０ ４−[３−(イソプロポキシアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５８】 テトラヒドロフラン(２mL)中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペ
リジン(２５mg、０.１１５mmol)およびポリ(４−ビニルピリジン)(５０mg、０.
４００mmol、２％架橋)を１０分間静置した。クロロギ酸イソプロピル(３４４μ
L、０.３４４mmol、トルエン中１Ｍ)を添加し、その反応混合液を周囲温度で９
６時間混合した。その反応混合液を濾過し、そのフィルターケーキをメタノール
で洗った。氷酢酸(０.５mL)をその濾液に添加し、その溶液を混合した。この混
合液をVarian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラムに注いだ。そのカラムを
メタノールで十分に洗い、不純物を除去した後、メタノール中の２Ｍアンモニア
で処理し、カラムからその生成物を溶出した。その溶媒を蒸発させ、その残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー(５％ メタノール中２Ｍアンモニア：メチレ
ンクロライド)で精製した。その溶媒を蒸発させた。その残留物をメチレンクロ
ライド(２mL)に溶解し、ポリスチレンメチルイソシアネート(１３０mg、０.１３
０mmol、１％架橋 ポリ(スチレン−ｃｏ−ジビニルベンゼン)を添加し、その反
応混合液を周囲温度で９６時間混合した。その反応混合液を濾過し、そのフィル
ターケーキをメタノールで洗った。氷酢酸(０.５mL)をその濾液に添加し、その
溶液を混合した。この混合液をVarian Mega Bond ElutTM強陽イオン交換カラム
に注いだ。そのカラムをメタノールで十分に洗い、不純物を除去した後、メタノ
ール中の２Ｍアンモニアで処理し、カラムからその生成物を溶出した。その溶媒
を蒸発させ、標題化合物２８.９mg(８３％)を得た。 MS(m/e): 305(M+1), 303(M-1).
【０１８０】 実施例８１ ４−[３−(ブチルスルホンアミド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化５９】 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン（２５ｍｇ、０．１１５mmol）およびポリ(４−ビニル ピリジン)（
５０ｍｇ、０．４００mmol、２％架橋）を１０分間放置した。ブタンスルホニル
クロライド（４５μＬ、０．３４４mmol）を加え、反応混合物を室温で９６時間
混合した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールですすいだ。氷
酢酸（０．５ｍＬ）をろ液の溶液に加え、この溶液を混合した。この混合物を V
arian Mega Bond Elut（登録商標）強カチオン交換カラムに注いだ。このカラム
をメタノールで十分すすぎ、不純物を除去した後、メタノール中２Ｍアンモニア
で処理し、カラムから生成物を溶出させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（１〜３％濃度勾配、メタノール中２Ｍアンモニア：メチ
レンクロライド）によって精製した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメチレ
ンクロライド（２ｍＬ）に溶解し、ポリスチレンメチルイソシアネート（１３０
ｍｇ、０．１３０mmol、１％架橋ポリ(スチレン−ｃｏ−ジビニルベンゼン) を
加え、この反応混合物を室温で９６時間攪拌した。さらなる量のポリスチレン
メチルイソシアネート（２３０ｍｇ、０．２３０mmol）を反応混合物に加え、混
合をさらに７日間継続した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノー
ルですすいだ。氷酢酸（０．５ｍＬ）をろ液の溶液に加え、この溶液を混合した
。この混合物を Varian Mega Bond Elut（登録商標）強カチオン交換カラムに注
いだ。このカラムをメタノールで十分すすぎ、不純物を除去した後、メタノール
中２Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出させた。溶媒を蒸発させ、
残留物を放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１０００ミクロンローター、
メチレンクロライド：メタノール中２Ｍアンモニア １００：２次いで１００：
４）によって精製した。溶媒を減圧下で濃縮し、標題化合物１４．６ｍｇ（３８
％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９（Ｍ＋１）、３３７（Ｍ−１）．
【０１８１】 実施例８２ ４−[３−(ブチルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化６０】 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン（２５ｍｇ、０．１１５mmol）およびポリ(４−ビニル ピリジン)（
５０ｍｇ、０．４００mmol、２％架橋）を１０分間放置した。ブチルイソチオシ
アネート（４１μＬ、０．３４４mmol）を加え、反応混合物を室温で９６時間混
合した。さらなる量のブチルイソチオシアネート（１００μＬ、０．８２９mmol
）を反応混合物に加え、混合をさらに６日間継続した。ポリスチレン メチルイ
ソシアネート（２３０ｍｇ、０．２３０mmol、１％架橋ポリ(スチレン−ｃｏ−
ジビニルベンゼン) を加え、反応混合物を室温で７日間混合した。この反応混合
物をろ過し、フィルターケーキをメタノールですすいだ。氷酢酸（０．５ｍＬ）
をろ液の溶液に加え、溶液を混合した。この混合物を Varian Mega Bond Elut（
登録商標）強カチオン交換カラムに注いだ。このカラムをメタノールで十分すす
いで不純物を除去し、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで処理してカラムから
生成物を溶出させた。溶媒を蒸発させ、残留物を放射状クロマトグラフィー（シ
リカゲル、１０００ミクロンローター、メチレンクロライド：メタノール中２Ｍ
アンモニア、１００：２次いで１００：４）によって精製した。溶媒を減圧下で
濃縮し、標題化合物２０．３（５３％）を減圧下で濃縮した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４（Ｍ＋１）、３３２（Ｍ−１）．
【０１８２】 実施例８３ ４−[３−(イソプロピルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化６１】 上記実施例にしたがって、４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジ
ン（２５ｍｇ、０．１１５mmol）およびイソプロピル イソチオシアネート（１
３３μＬ、１．４０１mmol）で出発し、標題化合物１５．６ｍｇ（４３％）を回
収した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ＋１）、３１８（Ｍ−１）．
【０１８３】 実施例８４ ４−[３−(ブチルウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化６２】 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン（２５ｍｇ、０．１１５mmol）およびポリ(４−ビニル ピリジン)（
５０ｍｇ、０．４００mmol、２％架橋）を１０分間放置した。ブチル イソシア
ネート（３９μＬ、０．３４４mmol）を加え、反応混合物を室温で９６時間混合
した。さらなる量のブチル イソシアネート（１００μＬ、０．８８８mmol）を
反応混合物に加え、混合をさらに６日間継続した。反応混合物をろ過し、フィル
ターケーキをメタノールですすいだ。氷酢酸（０．５ｍＬ）をろ液の溶液に加え
、溶液を混合した。この混合物を Varian Mega Bond Elut（登録商標）強カチオ
ン交換カラムに注いだ。このカラムをメタノールで十分すすぎ、不純物を除去し
た後、メタノール中２Ｍアンモニアで処理し、カラムから生成物を溶出させた。
溶媒を蒸発させ、標題化合物４４．４ｍｇ（＞１００％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ＋１）、３１６（Ｍ−１）．
【０１８４】 実施例８５ ４−[３−(メチルチオウレイド)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化６３】 上記実施例にしたがい、４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン
（２５ｍｇ、０．１１５mmol）およびメチル イソチオシアネート（１２４μＬ
、１．８１３mmol）で出発し、標題化合物２２．０ｍｇ（６６％）を回収した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２（Ｍ＋１）、２９０（Ｍ−１）．
【０１８５】 実施例８６ ４−[３−(チエン−２−イルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化６４】 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチル
ピペリジン（３０ｍｇ、０．１３７mmol）および (ピペリジノメチル)−ポリス
チレン（１０６ｍｇ、０．２７６mmol）を５分間放置した。２−チオフェンカル
ボニルクロライド（２９μＬ、０．２７５mmol）を反応混合物に加えた。この反
応混合物を室温で１８時間混合した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを
メタノールですすいだ。氷酢酸（０．５ｍＬ）をろ液の溶液に加え、この溶液を
混合した。この混合物を Varian Mega Bond Elut（登録商標）強カチオン交換カ
ラムに注いだ。このカラムをメタノールですすぎ、不純物を除去し、次いでメタ
ノール中の２Ｍアンモニアで処理してカラムから生成物を溶出させた。溶媒を蒸
発させ、標題化合物４４．９ｍｇ（＞１００％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９（Ｍ＋１）、３２７（Ｍ−１）．
【０１８６】 実施例８７ ４−[３−(ピリジン−３−イルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化６５】 ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチ
ルピペリジン（３０ｍｇ、０．１３７mmol）および（ピペリジノメチル)−ポリ
スチレン（２５０ｍｇ、０．６５０mmol）を５分間放置した。ジメチルホルムア
ミド（１ｍＬ）中のニコチノイルクロライド塩酸塩（４９．０ｍｇ、０．２７５
mmol）を反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この
反応混合物をろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランですすいだ。氷酢
酸（０．５ｍＬ）をろ液の溶液に加え、この溶液を混合した。この混合物を Var
ian Mega Bond Elut（登録商標）強カチオン交換カラムに注いだ。このカラムを
メタノールですすいで不純物を除去した後、メタノール中２Ｍアンモニアで処理
し、カラムから生成物を溶出させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を放射状ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、１０００ミクロンローター、１〜３％濃度勾配
、メタノール中２Ｍアンモニア：メチレンクロライド）によって精製した。溶媒
を減圧下で濃縮し、標題化合物３２．５ｍｇ（８８％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋１）、３２２（Ｍ−１）．
【０１８７】 実施例８８ ４−[３−(ピリジン−２−イルアミジル)ベンゾイル]−１−メチルピペリジン
【化６６】 上記実施例にしたがい、４−[３−アミノベンゾイル]−１−メチルピペリジン
（３０ｍｇ、０．１３７mmol）およびピコリノイルクロライド塩酸塩（４９．０
ｍｇ、０．２７５mmol）で出発し、標題化合物３９．３ｍｇ（＞１００％）を回
収した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋１）、３２２（Ｍ−１）．
【０１８８】 実施例８９ ２−アミノ−５−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル)−１−メチルピペ
リジン
【化６７】 メタノール（２０ｍＬ）中の２−ホルムアミジル−５−(４−フルオロベンズ
アミジル)−ベンゾイル)−１−メチルピペリジン（５００ｍｇ、１．３mmol）の
溶液に５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ、１３．０mmol）を加えた。
得られた反応混合物を室温で３時間および４０分間攪拌し、次いでさらなる量の
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ、１３．０mmol）を加えた。この反応
混合物を室温で１．５時間攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、
２５．０mmol）を加え、混合物を４５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油状物４８０ｍｇ
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロライド：メ
タノール：水酸化アンモニウム、１００：５：０．５）によって精製し、標題化
合物４６０ｍｇ（５０．５％）を黄色泡沫として得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ＋）． 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２として）： 計算値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，６．２４；Ｎ，１１．８２； 実測値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．０９；Ｎ，１１．５８．
【０１８９】 実施例９０ ４−(ｏ／ｐ／ｍ−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペ
リジン トリフルオロ酢酸無水物（１５ｍＬ）中の市販の４−ベンゾイルピペリジン塩
酸塩（２．２５７ｇ、０．０１mol）の懸濁液を５時間還流した。反応をＴＬＣ
［シリカゲル／酢酸エチル−ヘキサン（２：３）］によってモニターした。次い
で濁った溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を５〜６℃に冷却し（氷浴
）、ＮＨ４ＮＯ３（１．６８ｇ、０．０２１mol）を少しずつ４５分間で加えた
。添加完了後、この懸濁液を６〜１０℃で１時間攪拌（post-agitated）し、室
温にあたためた。反応をＴＬＣ［シリカゲル／酢酸エチル――ヘキサン（２：３
）］によってモニターした。この溶液を減圧下で濃縮し、黄色がかった液状残留
物を得た。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、得られた有機溶液
を脱イオン水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（４ｇ）で乾燥
し、ろ過し、回転式蒸発（rota-evaporated）させて乾固した。黄色がかった油
状物を無水エタノール（２×１５ｍＬ）にとり、減圧下で濃縮し、減圧乾燥して
、（ＮＭＲでの測定によると）４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロ
メチルカルボニルピペリジン、４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロ
メチルカルボニルピペリジンおよび４−(４−ニトロベンゾイル)−１−トリフル
オロメチルカルボニルピペリジン（６２／３３／５）の混合物の黄色固形物（３
．１２ｇ、９４％）を得た。
【０１９０】 実施例９１ ４−(ｏ／ｐ／ｍ−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペ
リジン ４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（２．２５７ｇ、０．０１mol）をトリフル
オロ酢酸無水物（１５ｍＬ、２２．３ｇ、０．１０６mol）中で７時間還流した
。次いで得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。Ｔ−ｍａｓｓを６〜７℃で維
持しながら、冷却反応混合物（５℃）にフューミング（fuming）ＨＮＯ３（１．
３２ｇ、０．８７ｍＬ、０．０２１mol）を滴加した（２０分間）。添加を完了
し、懸濁液を６〜１０℃で１時間攪拌した（ＴＬＣ［シリカゲル／酢酸エチル−
ヘキサン（２：３）］によって反応をモニターした）。 この懸濁液を室温にまで２０時間あたため、得られた溶液を減圧下で回転式蒸
発させた。赤みをおびた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、脱イオン
水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（５ｇ）で乾燥し、ろ過し
、濃縮乾固した。黄色がかった油状物を無水エタノール（２×３０ｍＬ）にとり
、減圧下で濃縮し、減圧下５０℃で乾燥し、（ＮＭＲで測定したところによると
）４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
、４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
および４−(４−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリ
ジン（６４／３２／４）の混合物の黄色固形物（３．２ｇ、９７％）を得た。
【０１９１】 実施例９２ ４−(ｏ／ｍ−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジ
ン ４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
、４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
および４−(４−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリ
ジン（６４／３２／４）の混合物（５６．７ｇ、０．１７２mol）をイソプロパ
ノール（２８０ｍＬ）中、７０℃で溶解が完了するまであたためた。次いで、赤
みがかった溶液を室温に冷却した。Ｔｍａｓｓ＝４６−４７℃で沈殿が観察され
た。次いで黄色懸濁液を室温で３時間攪拌した後、ろ過した。ろ過された黄色固
形物をイソプロパノール（２×３０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗
浄した。減圧下５０℃で乾燥し、４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオ
ロメチルカルボニルピペリジンおよび４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフ
ルオロメチルカルボニルピペリジン［６７(ｍ)：３３(ｏ)］混合物４６ｇ（８５
％）を得た。
【０１９２】 実施例９３ ４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ ４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
および４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリ
ジン［６７(ｍ)：３３(ｏ)］混合物（４０．３６ｇ、０．１２２mol）を、ＨＣ
ｌ ３７％（２０９ｍＬ）を含むイソプロパノール（１．３９Ｌ）中で１８時間
加熱還流した。この反応をＴＬＣ［シリカゲル／酢酸エチル−ヘキサン（２：３
）］によってモニターした。得られた溶液を室温に冷却したところ、Ｔｍａｓｓ
＝３５℃で結晶化が生じた。次いで懸濁液を室温で３時間攪拌した。沈殿をろ過
によって集め、エタノール（１００ｍＬ）およびエチルエーテル（１００ｍＬ）
で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、純粋な４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジ
ンＨＣｌを淡黄色固形物として得た（１７．８１ｇ、５４％）。 ｍ.ｐ．＝２６７．６℃ 母液を濃縮乾固し、残留物を減圧下５０℃で乾燥し、オフホワイト色固形物の
４−(２−ニトロベンゾイル)ピペリジンおよび４−３−ニトロベンゾイル)ピペ
リジン組成物（８０／２０）１５．２３ｇを得た。 元素分析（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５３．２４；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．３５； 実測値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．６６．
【０１９３】 実施例９４ ４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ イソプロパノール（６０ｍＬ）中の４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフ
ルオロメチルカルボニルピペリジン、４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフ
ルオロメチルカルボニルピペリジンおよび４−(４−ニトロベンゾイル)−１−ト
リフルオロメチルカルボニルピペリジン混合物（６２：３３：５）２．８ｇ（８
．４８mmol）の懸濁液にＨＣｌ ３７％（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物
を８時間還流すると急速な完全溶解が観察された。次いで溶液を室温に冷却し、
４時間攪拌した。沈殿をろ過し、イソプロパノール（２×５ｍＬ）およびエチル
エーテル（５ｍＬ）ですすいだ。減圧下５０℃で乾燥し、純粋な４−(３−ニト
ロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ（９５６ｍｇ、４２％）を得た。
【０１９４】 実施例９５ ４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジンお
よび４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジ
ン ４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
（４．９ｇ（０．０１４８mol））および４−(２−ニトロベンゾイル)−１−ト
リフルオロメチルカルボニルピペリジン（６７：３３）をイソプロパノール（１
００ｍＬ）およびＨＣｌ ３７％（１５ｍＬ）に加えた。懸濁液を１０時間還流
し、加水分解を完了させた。反応をＴＬＣ［シリカゲル／酢酸エチル−ヘキサン
（２：３）］によってモニターした。得られた黄色溶液を室温に冷却し、次いで
得られた懸濁液を１０時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留
物を減圧下５０℃で１６時間乾燥した。４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジン
ＨＣｌおよび４−(２−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌの混合物４ｇ（１０
０％）を明色をおびた（light colored）固形物として単離した。
【０１９５】 実施例９６ ４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌの精製 無水エタノール（４２ｍＬ）中の４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣ
ｌおよび４−(２−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ（６７(ｍ)／３３(ｏ)）
の混合物（７２０ｍｇ、２．６６mmol）の懸濁液を１時間還流した。次いで、反
応混合物を室温にまで冷却し、３時間攪拌した後、ろ過した。固形物をろ過し、
エタノール（５ｍＬ）およびエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃
で１６時間乾燥し、純粋な４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ ４１
７ｍｇ（５８％）を得た。
【０１９６】 実施例９７ ４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン ４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ １．２５ｇ（０．０４６mol）
をトリフルオロ酢酸無水物（７．５ｍＬ）中で４．５時間還流した。反応をＴＬ
Ｃ［シリカゲル／ＡｃＯＥｔ−ヘキサン（４０／６０）］によってモニターした
。この溶液を室温に冷却し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノー
ル（２×５ｍＬ）にとり、濃縮乾固し、４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリ
フルオロメチルカルボニルピペリジンを明色をおびた固形物として得た。 イソプロパノール（１０ｍＬ）中で４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフ
ルオロメチルカルボニルピペリジンを再結晶した。懸濁液を還流して完全に溶解
させ、１８時間攪拌した後、室温で固形物をろ過した。沈殿をイソプロパノール
（２ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ）で連続洗浄した。減圧下５０℃で乾燥
し、４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジ
ンを白色固形物として得た（１．４３ｇ、９４％）。 ｍ.ｐ．＝１１０．０℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４として）： 計算値：Ｃ，５０．９２；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．４８； 実測値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，３．８０；Ｎ，８．５４．
【０１９７】 実施例９８ ４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン ４−(２−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌおよび４−(３−ニトロベンゾ
イル)ピペリジンＨＣｌの（８０：２０）混合物（９．７ｇ、０．０３５８mol）
をトリフルオロ酢酸無水物（５５ｍＬ）中、６時間還流した。反応をＴＬＣ［シ
リカゲル／エチルエーテル−ヘキサン（９６／４）］によってモニターした。こ
の溶液を室温で一晩攪拌した。次いでこの溶液を減圧下で濃縮した。残留物をイ
ソプロパノール（２×５０ｍＬ）にとり、濃縮し、減圧下で乾燥し、４−(２−
ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジンおよび４−(
３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジンの混合
物１１．３ｇ（９６％）を得た。 ４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
および４−(３−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリ
ジンの８０／２０混合物をイソプロパノール（６０ｍＬ中１ｇ）中で再結晶し、
減圧下５０℃で乾燥した後、７４％収率のオルト誘導体、４−(２−ニトロベン
ゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジンを得た。 ｍ.ｐ．＝１２５．９℃ 元素分析（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５０．９２；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．４８； 実測値：Ｃ，５０．４５；Ｈ，３．８１；Ｎ，８．５１．
【０１９８】 実施例９９ ４−(２−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ ４−(２−ニトロベンゾイル)−１−トリフルオロメチルカルボニルピペリジン
（５ｇ(０．０１５１mol)）を、ＨＣｌ ３７％（２５ｍＬ）を含むイソプロパノ
ール（１００ｍＬ）中で１３時間還流した。反応をＴＬＣ［シリカゲル／エチル
エーテル］によってモニターした。 得られた溶液を室温に冷却すると沈殿が観察された。次いでこの懸濁液をさら
に２時間攪拌し、ろ過した。この固形物をイソプロパノール（１０ｍＬ）および
ｎ−ペンタン（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下５０℃で１６時間乾燥した後、４
−(２−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ ３．４６ｇ（８４％）を単離した
。 ｍ.ｐ．＝２３９．１℃ 元素分析（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ，４９．９２；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．７０； 実測値：Ｃ，４９．９４；Ｈ，５．６７；Ｎ，９．７５．
【０１９９】 実施例１００ ４−(３−アミノベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ サーモスタットで２８〜２９℃に調温した２２０ｍＬのＰａｒｒボトルにメタ
ノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ １０％（１８．２ｍｇ）の懸濁液を入れ、次
いで４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ（１ｇ、３．６９mmol）を入
れた。この反応器を水素雰囲気（４０ＰＳＩ）下に置いた。水素化は１時間以内
に完了した。触媒をろ過によって除き、メタノール（２×５ｍＬ）ですすいだ。
ろ液を回転式蒸発させ、固形物を減圧下５０℃で８時間乾燥し、粗製の４−(３
−アミノベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ ８９０ｍｇ（１００％）を得た。 次いで４−(３−アミノベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ（１１．５１ｇ(４７．
８mmol)）をエタノール（１４７ｍＬ）に懸濁し、１時間還流した。この混合物
を室温で２時間攪拌した。次いで沈殿をろ過し、エタノール（２×１５ｍＬ）お
よびエチルエーテル（３０ｍＬ）で連続してすすいだ。固形物を減圧下５０℃で
１６時間乾燥し、精製４−(３−アミノベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ １１．０
５ｇ（４５．９mmol、９６％収率）を得た。 ｍ.ｐ．＝２０８〜２１０℃ 元素分析（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏとして）： 計算値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，７．１２；Ｎ，１１．６４； 実測値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．９４．
【０２００】 実施例１０２ ４−[３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]ピペリジンＨＣｌ ４−(３−アミノベンゾイル)ピペリジンＨＣｌ（１０．８７ｇ(４５．１５mmo
ol)）を、プロピレンオキシド（３．１８５ｇ、３．８４ｍＬ、５４．８４mmol
）の存在下、室温で１５分間、無水エタノール（２２０ｍＬ）中に懸濁した。次
いでｐ−フルオロベンゾイルクロライド（８．９３ｇ、６．６５ｍＬ、５６．４
４mmol）を滴加した。添加中、一部溶解が観察された後、濃厚な沈殿が形成され
た。アシル化時には温度が２２℃から３３℃に上昇した。次いで懸濁物を室温で
４時間攪拌した。次いで沈殿をろ過し、エタノール（２２ｍＬ）およびジエチル
エーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。減圧下５０℃で１２時間乾燥した後、４−[
３−(４−フルオロベンズアミジル)ベンゾイル]ピペリジンＨＣｌ １５．３８ｇ
（９４％）を得た。
【０２０１】 本発明の化合物は５−ＨＴ１Ｆ受容体の活性化を増大させるのに有用である。
５−ＨＴ１Ｆの活性化の増大は、哺乳類におけるセロトニンの神経伝達の減少に
関連する種々の障害、例えば偏頭痛の処置に有用である。５−ＨＴ１Ｆの活性化
と偏頭痛の間の関係に対するさらなる説明に関しては、引用により先に包含され
る米国特許第５，７０８，００８号を参照のこと。
【０２０２】 偏頭痛の処置における本発明化合物の有用性を証明するために、５−ＨＴ１Ｆ 受容体サブタイプに対するその結合能を測定した。本質的に N. Adham, et al.,
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90:408-412 (1993
) に記載のように、５−ＨＴ１Ｆ受容体サブタイプに対する本発明化合物の結合
能を測定した。
【０２０３】膜調製 ：集密度１００％まで培養した、トランスフェクトされたＬｔｋ細胞（ヒ
ト５ＨＴ１Ｆ受容体配列でトランスフェクトされている）から膜を調製した。そ
の細胞をリン酸緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷冷リン酸緩衝化生
理食塩水５ml中に掻き入れて、２００×ｇにて４℃で５分間遠心分離した。ペレ
ットを氷冷トリス緩衝液(２０mＭ トリス ＨＣl、２３℃でpＨ＝７.４、５mＭ
ＥＤＴＡ)２.５ml中に再懸濁し、Ｗheaton組織グラインダーでホモジナイズした
。その後、ライセートを２００×ｇにて４℃で５分間遠心分離して、大きなフラ
グメントをペレットにし、これを捨てた。上澄みを集めて、４０,０００×ｇに
て４℃で２０分間遠心分離した。この遠心分離から得られたペレットを氷冷トリ
ス洗浄緩衝液で１回洗浄して、５０mＭ トリス ＨＣlおよび０.５mＭ ＥＤＴＡ
を含む最終緩衝液(２３℃でpＨ＝７.４)中に再懸濁した。膜調製物を氷上に保持
して、２時間以内に放射性リガンド結合アッセイに利用した。タンパク質濃度を
Bradfordの方法(Anal. Biochem., 72: 248-254, 1976) により測定した。
【０２０４】 放射性リガンド結合：リガンドをマスキングすることを省き、Herrick−Davis
およびTitelerにより報告された５−ＨＴ１Ｄアッセイ条件(J. Neurochem.，５
０：１６２４−１６３１（１９８８）)の僅かな変更を使用して、[３Ｈ−５−Ｈ
Ｔ]結合を行った。放射性リガンド結合試験は、９６ウェルのマイクロタイター
プレートにおいて、全体積２５０μlの緩衝液(５０mＭ トリス、１０mＭ ＭgＣl ２ 、０.２mＭ ＥＤＴＡ、１０μＭ パルギリン、０.１％ アスコルビン酸塩、３
７℃でpＨ＝７.４)中、３７℃で行われた。[３Ｈ]５−ＨＴを０.５nＭ〜１００n
Ｍの範囲に及ぶ１２の異なった濃度で使用して、飽和試験を行った。４.５〜５.
５nＭ [３Ｈ]５−ＨＴを使用して、置換試験を行った。６〜１２の濃度の化合物
を使用して、競合実験における薬物の結合プロファイルを成し遂げた。平衡結合
条件を決定した最初の研究に基づき、飽和試験および置換試験の両方に関して、
インキュベーション時間は３０分であった。非特異的結合を１０μＭ ５−ＨＴ
の存在下に定義した。結合を膜ホモジネート５０μl(１０〜２０μｇ)の添加に
より開始させた。４８Ｒ Cell Brandel Harvester (Gaithersburg，ＭＤ)を使用
する、予め浸漬しておいた(０.５％ ポリエチレンイミン)フィルターを通しての
迅速ろ過により、その反応を終結させた。その後、フィルターを氷冷緩衝液(５
０mＭ トリス ＨＣl、４℃でpＨ＝７.４)で５秒間洗浄し、乾燥させて、Readi−
Safe (Beckman，Fullerton，ＣＡ) ２.５mlを含むバイアル中に入れ、Beckman
ＬＳ ５０００ＴＡ 液体シンチレーションカウンターを使用して、放射能を測定
した。[３Ｈ]５−ＨＴの計数効率を４５〜５０％の間で平均した。結合データを
コンピューター補助非線形回帰分析(AccufitおよびAccucomp，Lunden Software
，Chagrin Falls，ＯＨ)により分析した。Cheng-Prusoff式(Biochem. Pharmacol
.，２２：３０９９−３１０８（１９７３）)を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に
換算した。実験は全て、３回行った。本発明の代表的な化合物は、上記の方法に
より測定されるように、５−ＨＴ１Ｆ受容体に対して親和性（アフィニティー）
を有することが見出された。 R.L. Weinshankら，ＷＯ９３／１４２０１により報告されたように、５−ＨＴ １Ｆ 受容体は、５−ＨＴ１Ｆ受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞
において、ホルスコリンで刺激されるcＡＭＰ産生を阻害するセロトニンおよび
セロトニン作動性薬物の能力により測定されるように、Ｇ−タンパク質に機能的
にカップリングする。標準的な技術を使用して、アデニル酸シクラーゼ活性を測
定した。最大作用は、セロトニンにより得られる。試験化合物の阻害をその最大
作用で割って、阻害％を決定することにより、Ｅmaxを決定する。N. Adhamら，
上記；R.L. Weinshankら，Proceedings of the National Academy of Sciences
（ＵＳＡ），８９：３６３０−３６３４（１９９２）)、およびその中で引用さ
れる参考文献。
【０２０５】cＡＭＰ形成の測定 ＤＭＥＭ、５mＭ テオフィリン、１０mＭ ＨＥＰＥＳ(４−[２−ヒドロキシエ
チル]−１−ピペラジンエタンスルホン酸)、および１０μＭ パルギリン（pargy
line）中、ヒト５ＨＴ１Ｆ受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞(
ワンポイント競合試験から推定されるＢmax＝４８８fmol／mg(タンパク質))を５
％ ＣＯ２にて３７℃で２０分間インキュベートした。次いで、６つの異なった
最終濃度の薬物を加えた後、直ちにホルスコリン(forskolin、１０μＭ)を加え
ることにより、薬物用量−作用曲線を作成した。その後、その細胞を５％ ＣＯ
２にて３７℃でさらに１０分間インキュベートした。培地を吸引して、その反応
を１００mＭ ＨＣlの添加により停止させた。競合的アンタゴニズムを証明する
ために、固定用量のメチオテピン(０.３２μＭ)を使用して、５−ＨＴに関する
用量−応答曲線を平行して測定した。プレートを４℃で１５分間保存した後、５
００×ｇで５分間遠心分離して、細胞破片をペレットにし、上澄みをアリコート
に分けて、−２０℃で保存した後、ラジオイムノアッセイ(cＡＭＰ ラジオイム
ノアッセイキット；Advanced Magnetics，Cambridge，ＭＡ)によってcＡＭＰ形
成を評価した。データリダクションソフトウェアを装備した Packard ＣＯＢＲ
Ａ Auto Gamma カウンターを使用して、放射能を定量した。５−ＨＴ１Ｆ受容体
に対するアフィニティーを有することが示された本発明の代表的な化合物を試験
し、cＡＭＰアッセイにおいて５−ＨＴ１Ｆ受容体のアゴニストであることを見
出した。
【０２０６】 本発明の方法において使用される化合物の投与に用いられる製剤のタイプは、
使用する個々の化合物、投与経路および化合物から望まれる薬物動態プロファイ
ルのタイプ、並びに患者の状態により決定され得る。
【０２０７】 経口または注射投与用の製剤は、医薬品業界においてよく知られている方法で
製造し、少なくとも１つの活性化合物を含んでなる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ'Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，(第１６版、１９８０
)を参照。
【０２０８】 一般に、本発明の製剤には活性成分（式Ｉの化合物）を含ませるが、通常、こ
れを賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、
もしくは他の容器の形態となり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働
く場合、これは、固形、半固形、または液状の物質であり得、これは、活性成分
に対してビヒクル、担体、または媒体としての役割を果たす。従って、その製剤
は、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸
濁液剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、(固形物としての、または液状
媒体中の)エアロゾル剤、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、ゼ
ラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、並
びに無菌包装粉末剤の剤型となり得る。
【０２０９】 製剤を製造する際には、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を摩砕して
、適当な粒子径を与えることが必要であり得る。その活性化合物が実質的に不溶
性であるならば、通常、粒径を２００メッシュ未満まで摩砕する。その活性化合
物が実質的に水溶性であるならば、その粒径は、普通、実質的には、製剤中で均
一な分布(例えば、約４０メッシュ)を与えるよう摩砕することにより調節する。
【０２１０】 適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム（gum acacia）、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチ
ルセルロースが含まれる。加えて、その製剤には、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、および鉱油といったような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒ
ドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルといったような保存
剤；甘味料；並びに香料が含まれ得る。当業界において知られている方法を使用
することにより、本発明の化合物を、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持
続的に、または遅延して放出するよう製剤化することができる。
【０２１１】 以下の製剤例は単に例示的であり、本発明の範囲を限定するためのものではな
い。用語「活性成分」とは式Ｉの化合物を表す。
【０２１２】製剤例１ ゼラチン硬カプセル剤 成分 量(mg/カプセル) 4-[3-((3-フ゛ロモフェニル)スルホニルオキシ) ３０.０ ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上の成分を混合して、ゼラチン硬カプセルに３４０mg量を充填する。
【０２１３】製剤例２ 錠剤 成分 量(mg/錠剤) 4-[3-((4-ヨート゛フェニル)スルホニルオキシ) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン ２５.０ セルロース、微晶質 ２００.０ コロイド状二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を成形する。
【０２１４】製剤例３ 乾燥粉末吸入剤 成分 重量％ 4-[3-(3-ニトロフェニルチオウレイト゛) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。
【０２１５】製剤例４ 錠剤 成分 量(mg/錠剤) 4-[3-(フラ-2-イルチオウレイト゛) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン ３０.０mg デンプン ４５.０mg 微晶質セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン (１０％水溶液) ４.０mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 総量 １２０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュ米国ふるいに通し、
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで
１６メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥
し、１６メッシュ米国ふるいに通す。あらかじめＮｏ．３０メッシュ米国ふるい
に通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮成形して、各１２０ｍｇ重
量の錠剤を製造する。
【０２１６】実施例５ カプセル剤 成分 量(mg/カプセル) 4-[3-(ヒ゜リシ゛ン-4-イルチオウレイト゛) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン ４０.０mg デンプン １０９.０mg ステアリン酸マグネシウム １.０mg 総量 １５０.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ
ｏ．２０メッシュ米国ふるいに通し、各１５０ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充
填する。
【０２１７】製剤例６ 坐剤 成分 量 4-[3-(3-ニトロフェニルスルホンアミノ) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン ２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００mgとする 活性成分をＮo.６０メッシュ米国ふるいにかけ、必要最小限の熱を使用して予め
溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を呼称
２.０ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。
【０２１８】製剤例７ 懸濁剤 成分 量 4-[3-(ヒ゜リシ゛ン-3-イルウレイト゛) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン ５０.０mg キサンゴム ４.０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム(11％) 微晶質セルロース(89％) ５０.０mg スクロース １.７５g 安息香酸ナトリウム １０.０mg 香料および着色料 適量 精製水を加えて５.０mL 活性成分、スクロースおよびキサンゴムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュ米国ふる
いに通し、次いであらかじめ作成しておいた微晶質セルロースおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料お
よび着色量を水で希釈し、攪拌しながら加える。十分な水を加え、必要容量を製
造する。
【０２１９】実施例８ カプセル剤 成分 量(mg/カプセル) 4-[3-(2-ヒト゛ロキシフェニルスルホンアミノ) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン １５.０mg デンプン ４０７.０mg ステアリン酸ナトリウム ３.０mg 総量 ４２５.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ
ｏ．２０メッシュ米国ふるいに通し、各４２５ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充
填する。
【０２２０】製剤例９ 静脈内製剤 成分 量 4-[3-(4-フルオロフェニルスルホンアミノ) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン ２５０.０mg 等張生理食塩水 １,０００ml
【０２２１】製剤例１０ 局所製剤 成分 量 4-[3-((2-フ゛ロモフェニル)アミシ゛ル) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン １−１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液状パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィンを加えて１００ｇ 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液状パラフィンおよび乳化ワックス
を含ませ、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、拡散するまで攪拌を継続す
る。この混合物を固形化するまで冷却する。
【０２２２】製剤例１１ 舌下錠または口内錠 成分 量/錠剤 4-[3-(チオフェン-2-イルスルホンアミノ) ヘ゛ンソ゛イル]-1-メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン １０.０mg グリセロール ２１０.５mg 水 １４３.０mg クエン酸ナトリウム ４.５mg ポリビニルアルコール ２６.５mg ポリビニルピロリドン １５.５mg 総量 ４１０.０mg 攪拌を継続し、温度を約９０℃で維持しながら、グリセロール、水、クエン酸ナ
トリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合する。ポリ
マーが溶液になったら、この溶液を約５０〜５５℃にまで冷却し、活性成分をゆ
っくり混合する。この均質な混合物を不活性物質で製造された型に注ぎ、厚さ約
２〜４ｍｍの薬物含有拡散基質を製造する。この拡散基質をカットして、適当な
サイズの個々の錠剤を成形する。
【０２２３】 本発明の方法において使用する化合物をいずれの製剤化もなく直接投与するこ
とは可能であるが、化合物は、通常、医薬的に許容される賦形剤、および少なく
とも１つの活性成分を含んでなる医薬組成物の形態で投与する。これらの製剤は
、経口、口内、経直腸、鼻内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含め
、様々な経路により投与することができる。本発明の方法において使用する化合
物の多くは、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。
【０２２４】 経皮投与するためには、経皮送出装置(「パッチ」)が必要とされる。このよう
な経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的な注入または不連続的な注入
を制御された量で与えることができる。医薬物質の送出のための経皮パッチの構
築および使用は、当業界においてよく知られている。例えば、引用により本明細
書中に包含される米国特許第５,０２３,２５２号を参照。そのようなパッチは、
医薬物質の連続的な送出、拍動的な(pulsatile)送出、または需要あり次第の(on
demand)送出のために構築することができる。
【０２２５】 しばしば、医薬組成物を脳へ直接的に導入すること、または間接的に導入する
ことが望ましく、または必要であろう。直接技術は、通常、薬物送出カテーテル
を宿主の脳室システムに配置して、血液脳関門をバイパスすることを含む。身体
の特定の解剖領域への生物学的因子の輸送に使用される、そのようなインプラン
ト用送出システムの１つは、引用により本明細書中に包含される米国特許第５,
０１１,４７２号に記載されている。親水性薬物の送出は、血液脳関門を一時的
に開くことができる高張溶液の動脈内注入により高めることができる。
【０２２６】 式Ｉの化合物は、単位投与剤型で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活
性成分を約０.００１〜約１００mg、より通常には、約１.０〜約３０mg含む。「
単位投与剤型」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類のための単位投与量
として適当な、物理的に独立した単位をいい、各々の単位は、上に記載の適当な
医薬的賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された、予め決定され
ている量の活性物質を含む。
【０２２７】 活性化合物は、一般に、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あ
たりの用量は、普通、約０.０００１〜約３０mg／kg(体重)の範囲内に入る。成
人の処置においては、単回または分割用量で、約０.１〜約１５mg／kg／日の範
囲がとりわけ好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置すべき症状
、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、およ
び応答、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連した状況から考えて、医師によ
り決定され、従って、上の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするも
のではないことが理解されるであろう。幾つかの場合には、前述の範囲の下限よ
り下の用量レベルでも十分であり得るが、他の場合には、さらにより多くの用量
を、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく使用することができるが、ただ
し、そのようなより多くの用量は、１日を通して投与するために、まず最初に、
幾つかのより少ない用量に分割する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 15/00 15/00 15/10 15/10 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/26 25/26 25/32 25/32 25/34 25/34 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バンサン・マンキュソ ベルギー、ベー−5651ティ−ル−シャト ー、リュ・デ・オー−プレ27番 (72)発明者 フレディ・アンドレ・ナポラ ベルギー、ベー−5030ジャンブロー、リ ュ・デュ・ブワ９番 (72)発明者 ジョン・メーナート・ショース アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 CC04 DD01 EE01 FF04 FF05 FF12 FF13 FF16 4C063 AA01 BB02 BB09 CC12 CC22 CC75 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA34 ZA70 ZA81 ZB13 ZC02 ZC14 ZC39

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中； Ａは水素、ハロ、−ＯＲ４、ＮＨ２または−ＣＦ３であり； Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニ
    ルまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ａｒ１であり； Ｒ１は−ＮＨ−Ｒ２−Ｒ３、ヒドロキシ、−ＯＳＯ２Ａｒ２またはＮＨ２であ
    り； Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は置換されていてもよいフェニル
    または置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ２は−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−であり； Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−ＮＲ５Ｒ ６ またはＯＲ５であり；Ｒ２が−ＣＳ−または−ＳＯ２−のどちらかである場合
    は、Ｒ３は水素ではなく； Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＡｒであり； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル
    またはＡｒ４であるか；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
    と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、
    モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する] で示される化合物またはそれらの医薬的酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ａが水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがメチルである、請求項１または２のいずれかに記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がＮＨ−Ｒ２−Ｒ３である、請求項１〜３のいずれかに
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２がＣ＝Ｏである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３がＡｒ３である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ａｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項１〜６のいず
    れかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒ３がさらに一または二置換されている４−フルオロフェ
    ニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒ３が２−ヨード−４−フルオロフェニル、２−ブロモ−
    ４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオ
    ロフェニルおよび２−メチル−４−フルオロフェニルからなる群から選択される
    、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式Ｉ： 【化２】 [式中； Ａは水素、ハロ、−ＯＲ４、ＮＨ２または−ＣＦ３であり； Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニ
    ルまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ａｒ１であり； Ｒ１は−ＮＨ−Ｒ２−Ｒ３、ヒドロキシ、−ＯＳＯ２Ａｒ２またはＮＨ２であ
    り； Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は置換されていてもよいフェニル
    または置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ２は−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−であり； Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−ＮＲ５Ｒ ６ またはＯＲ５であり；Ｒ２が−ＣＳ−または−ＳＯ２−のどちらかである場合
    は、Ｒ３は水素ではなく； Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＡｒであり； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル
    またはＡｒ４であるか；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
    と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、
    モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する] で示される化合物またはそれらの医薬的酸付加塩および、医薬的担体、希釈剤ま
    たは賦形剤を含む医薬製剤。
  11. 【請求項１１】 哺乳類の５−ＨＴ１Ｆ受容体を活性化する方法であって、
    その活性化を必要としている哺乳類に式Ｉ： 【化３】 [式中； Ａは水素、ハロ、−ＯＲ４、ＮＨ２または−ＣＦ３であり； Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニ
    ルまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ａｒ１であり； Ｒ１は−ＮＨ−Ｒ２−Ｒ３、ヒドロキシ、−ＯＳＯ２Ａｒ２またはＮＨ２であ
    り； Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は置換されていてもよいフェニル
    または置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ２は−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−であり； Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−ＮＲ５Ｒ ６ またはＯＲ５であり；Ｒ２が−ＣＳ−または−ＳＯ２−のどちらかである場合
    は、Ｒ３は水素ではなく； Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＡｒであり； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル
    またはＡｒ４であるか；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
    と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、
    モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する] で示される化合物またはそれらの医薬的酸付加塩の有効量を投与することを含む
    方法。
  12. 【請求項１２】 神経タンパク質の血管外遊出を阻害する方法であって、そ
    の阻害を必要としている哺乳類に式Ｉ： 【化４】 [式中； Ａは水素、ハロ、−ＯＲ４、ＮＨ２または−ＣＦ３であり； Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニ
    ルまたは(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−Ａｒ１であり； Ｒ１は−ＮＨ−Ｒ２−Ｒ３、ヒドロキシ、−ＯＳＯ２Ａｒ２またはＮＨ２であ
    り； Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は置換されていてもよいフェニル
    または置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ２は−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−であり； Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−ＮＲ５Ｒ ６ またはＯＲ５であり；Ｒ２が−ＣＳ−または−ＳＯ２−のどちらかである場合
    は、Ｒ３は水素ではなく； Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＡｒであり； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル
    またはＡｒ４であるか；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
    と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、
    モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する] で示される化合物またはそれらの医薬的酸付加塩の有効量を投与することを含む
    方法。
  13. 【請求項１３】 哺乳類がヒトである、請求項１１または請求項１２のいず
    れかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式Ｉ(ａ)： 【化５】 [式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ３、−Ｎ
    Ｒ５Ｒ６またはＯＲ５であり； Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル
    またはＡｒ４であるか；またはＲ６およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
    と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換ピペラジン、
    モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し；および Ａｒ３およびＡｒ４は独立して、置換されていてもよいフェニルまたは置換さ
    れていてもよいヘテロアリールである] で示される化合物の製造方法であって、 (ａ) ４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を保護することで、Ｎを保護した４−
    ベンゾイルピペリジン塩酸塩を形成させ； (ｂ) Ｎを保護した４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩をニトロ化することで、
    Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物を形成させ； (ｃ) Ｎを保護した４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジン混合物を脱保護す
    ることで、４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物を形成させ； (ｄ) ４−(モノニトロベンゾイル)ピペリジンの混合物から４−(３−ニトロベ
    ンゾイル)ピペリジンを単離し； (ｅ) ４−(３−ニトロベンゾイル)ピペリジンを還元することで、４−(３−ア
    ミノベンゾイル)ピペリジンを形成させ；および (ｆ) ４−(３−アミノベンゾイル)ピペリジンをアシル化することを含む方法
    。
  15. 【請求項１５】 工程ａ）およびｂ）を組み合わせた、請求項１４に記載の
    方法。
  16. 【請求項１６】 工程ａ）の保護基源がトリフルオロ酢酸無水物である、請
    求項１４〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ニトロニウムイオン源が硝酸アンモニウムである、請求項
    １４〜１６のいずれかに記載の方法。
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