JP2005506335A - 神経栄養剤としてのｎ−ヘテロシクリルヒドラジド - Google Patents
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Abstract
【化１】
本発明は、式Ｉの一連のＮ−ヘテロシクリルヒドラジドおよび製薬学的にそれらを含有する組成物に関する。本発明の化合物は神経栄養活性を有し、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシーおよびベル麻痺のような神経障害の処置および予防において有用である。
本発明は、式Ｉの一連のＮ−ヘテロシクリルヒドラジドおよび製薬学的にそれらを含有する組成物に関する。本発明の化合物は神経栄養活性を有し、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシーおよびベル麻痺のような神経障害の処置および予防において有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経栄養活性を有するある種の新規Ｎ−ヘテロシクリルヒドラジドに関する。これらの化合物は、関連する組成物および方法と一緒に、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシーおよびベル麻痺のような神経障害の処置および予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経変性性疾患は世界中で公衆衛生の大きな脅威を構成している。こうした疾患の最も深刻なもの１つは、老齢のヒトにおける痴呆の主要原因かつ米国における死亡の第四の最も普遍的な医学的原因、アルツハイマー病（ＡＤ）である。米国において、ＡＤは全体で２ないし３百万人の個体、および６５歳以上の集団の５％以上を悩ましていると推定される。ＡＤの正確な病因は定義されるべきままであるとは言え、該疾患は認識機能に関与する脳の領域中の多数のアミロイド斑および神経原線維濃縮体の存在ならびに前脳基底核から大脳皮質および海馬領域まで遡るコリン作動性ニューロンの変性を特徴とする。現在、ＡＤの効果的な治療法は存在しない（非特許文献１）。
【０００３】
ＡＤと同様、パーキンソン病（ＰＤ）は中枢神経系（ＣＮＳ）の進行性変性性疾患である。該疾患の生涯の発生率は一般集団でおよそ２％である。ＰＤにおいては、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性が、随意運動を制御する脳の領域すなわち線条体中のドーパミンレベルの低下をもたらす。従って標準的治療は脳の冒された領域中のドーパミンレベルを補充するＬ−ドーパおよびブロモクリプチンのような作用物質の投与に焦点をあててきた。ドーパミン作用性レジメンはしかしながら神経細胞が死に続けかつ疾患が進行する際にそれらの有効性を喪失する。同時にＰＤの初期段階でみられる不随意性振戦が運動困難の期間およびついには不動性状態まで進行する。従って代替治療が活発に探究されている（非特許文献２）。
【０００４】
体性感覚神経系の神経変性性疾患もまた一分類の衰弱させかつ潜在的に致死性の状態を構成する。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は上位および下位運動ニューロンの進行性変性を特徴とする致死的疾患である。ＡＬＳの正確な病因は未知であるとは言え、世間に流布している理論は興奮毒性および／もしくは酸化的ストレスが寄与因子であることを示唆している。リルゾールはＡＬＳについて承認かつ市販された最初の薬物である。それは抗興奮毒性特性を所有しかつＡＬＳ患者の生存率を増大させることが示されている。しかしながら該薬物は治療薬ではなく、そして代替作用物質の臨床試験が現在行われている（非特許文献３）。
【０００５】
末梢神経障害は多数の代謝および血管状態に続発性である。とりわけ糖尿病を伴う患者のおよそ３０％が何らかの形態の末梢神経障害に苦しみ、それは小型有髄線維を冒して疼痛および温度感覚の喪失を引き起こすか、もしくは大型線維を冒して運動もしくは体性感覚異常を引き起こすかもしれない。薬物療法的介入は症候性である傾向があり、そして処置および予防に対する最良のアプローチは食餌およびインスリン投与による正常血糖値の維持のままである（非特許文献４）。
【０００６】
証拠のかなりの部分は、今や、ある種のタンパク質性成長因子すなわち神経栄養因子のレベルの不足が末梢および中枢双方の神経変性性疾患において重要な病理病因学的役割を演じているかもしれないことを示唆している（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
【０００７】
これら神経栄養因子は２つの構造的分類、すなわち１）神経成長因子（ＮＧＦ）；膠細胞由来神経栄養成長因子（ＧＤＮＦ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）；ニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）；ニューロトロフィン２（ＮＴ−２）を包含するニューロトロフィン；およびサイトカインファミリーの分子に関連する毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）に分割することができる。全部の神経栄養因子は神経突起の成長を促進し、分化を誘導し、ならびに末梢および中枢ニューロンの特定の亜集団におけるプログラムされた細胞死すなわちアポトーシスを抑制する。例えばＮＧＦは後根神経節の交感および感覚ニューロンならびにＣＮＳの中隔のコリン作動性ニューロンに対し栄養性の影響を発揮し、ＡＤにおける潜在的な治療的利用性を示唆する。ＣＮＴＦは副交感、感覚、交感、運動、小脳、海馬および中隔ニューロンを包含する広範な分類のニューロンに対する栄養作用を有する。ＣＮＴＦは神経傷害の形成後の骨格筋の萎縮を部分的に予防するがしかし神経支配のある筋に対し影響を有さず、ＣＮＴＦは病的状態で主として効力があることを示すという事実がとりわけ興味深い。結果として、ＣＮＴＦは現在ＡＬＳのような筋骨格疾患におけるその効果について評価されている。
【０００８】
タンパク質性神経栄養剤の臨床的利用性は、とりわけＣＮＳにおけるそれらの制限された生物学的利用性により大幅に妨害される。これは治療効果を誘導するために直接脳中へのこれらの作用物質の投与を必要とする。脳中への作用物質の直接導入は比較的危険かつやっかいな投与経路である。
【０００９】
神経栄養剤として現在臨床使用中のタンパク質に基づく化合物は経口で投与することができず、かつ、さもなければＣＮＳの適応症に対し脳室内すなわち「ＩＣＶ」または糖尿病性ニューロパシーもしくはベル麻痺のような末梢神経機能不全に対し静脈内に投与される場合を除き乏しい生物学的利用性を示す。従って、経口で生物学的に利用可能でありかつ血液脳幹門を容易に浸透することができる神経栄養因子の生物学的に利用可能な低分子ミメティックに対する明瞭な必要性が存在する。
【００１０】
神経栄養活性を有する低分子を同定するために大きな努力がなされてきたが、しかし、これまで報告された全部のこうした化合物はＮ−ヘテロシクリルヒドラジドと構造的に異なる。
【非特許文献１】
Ｂｒｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｄ．とＹａｍｎａｚａｋｉ，Ｒ．Ｓ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、１５：３８６−９８
【非特許文献２】
Ｐａｈｗａ，Ｒ．とＫｏｌｌｅｒ，Ｗ．Ｃ．、Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ、１９９８、３４：９５−１０５
【非特許文献３】
Ｌｏｕｖｅｌ，Ｅ．、Ｈｕｇｏｎ，Ｊ．とＤｏｂｌｅ，Ａ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９７、１８：１９６−２０３
【非特許文献４】
Ｂｉｅｓｓｅｌｓ，Ｇ．Ｊ．とＶａｎ Ｄａｍ，Ｐ．Ｓ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７、２０：１−１０
【非特許文献５】
Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９７、４６（ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ４３−Ｓ−４９
【非特許文献６】
Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｇ．Ｓ．、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．、（Ｌｏｎｄｏｎ）１９９８、４：１２７−１３２
【非特許文献７】
Ｌｏｕｖｅｌ，Ｅ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９７、１８：１９６−２０３
【非特許文献８】
Ｅｂａｄｉら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．、１９９７、３０：３４７−３７４
【発明の開示】
【００１１】
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規Ｎ−ヘテロシクリルヒドラジドを提供する。式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
Ｈ１は３個の炭素環原子を有する４員の窒素含有ヘテロシクリル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子環員を有する５員の窒素含有ヘテロシクリル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環員を有する６もしくは７員の窒素含有ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｈ２は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は尿素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）から選択され、式中Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；そして
Ｒ２およびＲ３は独立に水素もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
に示されるところの本発明の化合物、もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩が、下述されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイによりこれらの生物学的活性を有することが示される。
【００１４】
本発明はまた、本化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物、ならびに関連する合成方法も提供する。
【００１５】
本発明はさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされる神経損傷を特徴とする状態に苦しむ被験体の治療方法を提供し、この方法は、治療上有効な用量の本製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【００１６】
本発明はなおさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされる神経損傷を特徴とする状態の発症の被験体における阻害方法を提供し、この方法は、治療上有効な用量の本製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
［発明の詳細な説明］
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規トリアゼピン化合物を提供する。これらの化合物は、関連する製薬学的組成物および方法と一緒に例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシーもしくはベル麻痺を包含する神経障害の処置および予防で有用である。それらはまた脳、脊髄もしくは末梢神経に対する外傷により引き起こされる障害の処置においても有用である。
【００１７】
とりわけ、本発明は、式Ｉ
【００１８】
【化２】
【００１９】
［式中
Ｈ１は３個の炭素環原子を有する４員の窒素含有ヘテロシクリル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子環員を有する５員の窒素含有ヘテロシクリル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環員を有する６もしくは７員の窒素含有ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｈ２は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は尿素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）から選択され、式中Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；そして
Ｒ２およびＲ３は独立に水素もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２０】
より具体的には、本発明は式Ｉａ
【００２１】
【化３】
【００２２】
［式中Ｈ２ａは５もしくは６員のヘテロアリールであり、式中ＸはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＨ１は上述されるとおりである］
の化合物を提供する。
【００２３】
より具体的には、本発明は式Ｉｂ
【００２４】
【化４】
【００２５】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈ１およびＨ２は上述されるとおりである］
の化合物を提供する。
【００２６】
本化合物の一態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＳＯ２Ｒよりなる群から選択され、ここでＲはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキルよりなる群から選択される。別の態様においてＨ２はピリジンである。なお別の態様において、Ｒ２およびＲ３は独立にＣ１−Ｃ５アルキルである。なお別の態様において、Ｒ１はＣ４−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。
【００２７】
別の方法で明記されない限り、「アルキル」という用語は、限定されるものでないがハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを挙げることができる１個もしくはそれ以上の独立の基で場合によっては置換される不飽和を伴うもしくは伴わない単独に炭素およびＨよりなる直鎖状、分枝状もしくは環状置換基を指す。「アルコキシ」という用語はＯ−アルキルを指し、ここでアルキルは上で定義されたとおりである。「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。
【００２８】
「アリール」もしくは「芳香環」という用語は、フェニル、フラニルおよびピロリルのような６電子非局在化共役π結合系を含有する５ないし６員環を指す。「アリール」もしくは「芳香環」という用語は、フェニル、ナフチル、ジフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイオルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トルイル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどのような単および縮合芳香環を包含する。「Ｐｈ」という記号はフェニルを指す。
【００２９】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個までのヘテロ原子よりなる安定な５もしくは６員の単環もしくは二環芳香環系を表す。ヘテロアリール基はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよく、安定な構造の創製をもたらす。ヘテロアリール基の例は、限定されるものでないがピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはキノリニルを挙げることができる。
【００３０】
別の方法で明記されない限り、アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ１−１０−アルキル、ハロ−Ｃ１−１０−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル−）アミノ、アリールアミノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−１０−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−およびカルボキサミドのような１ないし３個の独立の基により置換されてよい。置換ヘテロアリールは、１個の置換アリールもしくは第二の置換ヘテロアリールで置換されて例えば２−フェニルピリミジンもしくは２−（ピリド−４−イル）ピリミジンなどを生じてもまたよい。別の方法で明記されない限り、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の３ないし８員シクロアルキルもしくは５ないし７員環系と縮合されるアリールおよびヘテロアリールを包含する。
【００３１】
「ヘテロシクリル」もしくは「複素環」は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個までのヘテロ原子よりなる３ないし８員の飽和もしくは部分的に飽和の単もしくは縮合環系である。別の方法で明記されない限り、ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合されてもよい。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないがピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジンおよびベンズイミダゾールを挙げることができる。「ヘテロシクリル」もしくは「複素環」は、限定されるものでないがＨ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＣＦ３、アミノおよびアルコキシを挙げることができる１個もしくはそれ以上の独立の基で置換されてよい。別の方法で明記されない限り、置換ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個もしくはそれ以上の３ないし８員シクロアルキルもしくは５ないし７員環系と縮合されるヘテロアリールを包含する。
【００３２】
本化合物は遊離塩基として単離かつ使用することができる。それらはまた製薬学的に許容できる塩としても単離かつ使用することができる。「製薬学的に許容できる塩」という句は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を所有しかつ生物学的にもそれ以外でも望ましくなくない遊離塩基の塩を示す。これらの塩は無機もしくは有機酸に由来してよい。無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸およびリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、マイエン酸（ｍａｉｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、シュウ酸、パモン酸、サッカリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などである。あるいは、「製薬学的に許容できる塩」は、遊離酸の所望の薬理学的活性を所有しかつ生物学的にもそれ以外でも望ましくなくない遊離酸の塩を示す。これらの塩はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４などのような金属イオンもしくは有機塩基に由来してよい。
【００３３】
本発明の化合物が１個もしくはそれ以上のステレオジェン中心を有する場合、それらの光学対掌体、ラセミ化合物およびラセミ混合物中に存するかもしれない付加的なステレオジェン中心から生じる全部の可能な光学異性体、対掌体、鏡像異性体およびジアステレオマーもまた本発明の一部であることが理解されるはずである。対掌体は例えば鏡像異性的に純粋な酸のジアステレオマー塩の分別再結晶のような当業者に既知の方法により分離することができる。あるいは、対掌体はパークル（Ｐｉｒｋｌｅ）型カラムでのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３４】
該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在するかもしれず、そして、それ自身が本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは水（すなわち水和物）もしくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成するかもしれず、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。以下は本発明を例示する：
【００３５】
【化５】
【００３６】
一態様において、本発明の化合物は：
１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジド；
１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド；および
２−アゼチジンカルボン酸、１−［（フェニルメチル）スルホニル］−、２−（２−ピリジニル）ヒドラジド、（２Ｓ）−
から選択される。
【００３７】
本発明はまた、本化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【００３８】
製薬学的担体との緊密な混合状態の有効成分としての本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は慣習的製薬学的技術に従って製造することができる。担体は局所投与および限定されるものでないが静脈内注入、経口、鼻もしくは非経口を挙げることができる全身投与のような投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。経口投薬形態の組成物の製造において、経口の液体製剤（例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液）の場合は水、グリセロール、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤、シロップなどのような通常の製薬学的担体；または経口の固体製剤（例えば散剤、カプセル剤および錠剤）の場合はデンプン、糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールなどのような担体のいずれを使用してもよい。全部の賦形剤は、投薬形態の製造の当業者に既知の慣習的技術を使用して崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと必要とされるとおり混合してよい。
【００３９】
好ましい投与経路は経口投与である。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が有利な経口の投薬単位形態を代表し、その場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は錠剤を標準的技術により糖コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。非経口製剤について、担体は通常は滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助するためもしくは保存の目的上の他の成分を包含してもよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してよい。
【００４０】
本発明はまた、ニューロンを有効量の本化合物と接触させることを含んで成る神経成長の刺激方法も提供する。接触段階は例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。
【００４１】
本発明の化合物は神経成長を刺激する。従って、本発明はさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされた神経損傷を特徴とする状態に苦しむ被験体の治療方法を提供し、その方法は、被験体に治療上有効な用量の本製薬学的組成物を投与することを含んで成る。本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は制限なしにいずれかの動物もしくは人工的に改変された動物を包含する。好ましい態様において被験体はヒトである。
【００４２】
一態様において、治療される障害は疾患により引き起こされ、かつ、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害およびベル麻痺よりなる群から選択される。別の態様において、治療される障害は脳、脊髄もしくは末梢神経に対する外傷により引き起こされる。
【００４３】
本発明はなおさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされる神経損傷を特徴とする状態の発症の被験体における阻害方法を提供し、その方法は、被験体に予防上有効な用量の本製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００４４】
一態様において、該状態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害および顔面麻痺よりなる群から選択される。好ましい態様において状態はアルツハイマー病である。
【００４５】
本明細書で使用されるところの障害を「治療すること」は、原因および／もしくはその影響を除外、低下、制限もしくは別の方法で軽減することを意味する。障害の発生を「阻害すること」はこうした発症の見込みを予防する、遅らせるもしくは低下させることを意味する。同様に「治療上有効な」および「予防上有効な」用量はそれぞれある障害の処置および阻害を可能にする用量である。
【００４６】
本製薬学的組成物の治療上および予防上有効な用量の決定方法は当該技術分野で既知である。ヒトに該製薬学的組成物を投与するための有効用量は例えば動物試験の結果から数学的に決定することができる。
【００４７】
一態様において、本化合物の経口用量は１日に約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの範囲にわたる。別の態様において、経口用量は１日に約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇまで、およびさらなる一態様において１日に約１から約３０ｍｇ／ｋｇまでの範囲にわたる。注入用量は例えば、数分から数日までの範囲にわたる期間にわたる、製薬学的担体と混合された本化合物約１．０から１．０×１０４μｇ／ｋｇ／分の範囲にわたることができる。局所投与のためには、本化合物は例えば約０．１ないし約１０％の薬物対ベヒクルの濃度で製薬学的担体と混合することができる。
【００４８】
最後に、本発明は本化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は当該技術分野で公知の方法に従って容易に入手可能な出発原料および／もしくは中間体から下に示されるとおり製造することができる。
【００４９】
本発明は後に続く実験の詳細への参照によりより良好に理解することができるが、しかし、当業者はこれらがその後に続く請求の範囲でより完全に記述されるところの本発明の具体的説明にすぎないことを容易に認識するであろう。加えて、本出願を通じて多様な刊行物が引用される。これらの刊行物の開示はこれにより本発明が関する従来技術をより完全に記述するために引用することにより本出願に組み込まれる。
実験の詳細
Ａ．スキームおよび合成
特許請求される化合物の合成をスキームＩに要約し、ここでＨ１、Ｈ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は下述されるとおりである。
【００５０】
【化６】
【００５１】
Ｒ１が尿素である場合、化合物１を有機溶媒、好ましくはＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）もしくはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、好ましくは−７８〜１２０℃の間の温度で適切に置換されたイソシアネートと反応させて化合物２を生じる。Ｒ１がアルキルもしくはヘテロシクリルである場合、化合物１をＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）もしくはアセトンのような有機溶媒中、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）およびＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、好ましくは１０〜１５０℃の間の温度で適切なハロゲン化物、トシレート、メシレートなどと反応させる。Ｒ１がアリールもしくはヘテロアリールである場合、化合物１をＰｄ（Ａｃ）２およびＰｄ２ｄｂａ３（ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン）のような有機金属触媒ならびにＴＥＡ、ＤＩＥＡおよびＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＣＭのような有機溶媒中、好ましくは０〜１５０℃の間の温度で適切なハロゲン化物、トシレート、メシレートなどと反応させる。Ｒ１がピリジン、ピリミジンもしくはその他の電子欠損複素環である場合、該反応は有機金属触媒の非存在下で実施することができる。Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒである場合、化合物１をＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびＰｙＢｒｏｐ（ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム）のようなカップリング試薬の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦおよびＤＭＦのような有機溶媒中、好ましくは０〜８０℃の間の温度で適切なカルボン酸と反応させる。化合物１はＴＥＡ、ＤＩＥＡおよびＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦおよびＤＭＦのような有機溶媒中で−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）の酸ハロゲン化物と反応させて２を生じることができる。
【００５２】
化合物２は、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびトルエンのような有機溶媒中、好ましくは５０〜１５０℃の間の温度で化合物４と反応させて式Ｉの対応する化合物を生じることができる。あるいは、化合物２をＬｉＯＨおよびＮａＯＨのような塩基で加水分解して化合物３を生じることができる。化合物３をその後、ＤＣＣおよびＰｙＢｒｏｐのようなカップリング試薬の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびジオキサンのような有機溶媒中で４と反応させて式Ｉの対応する化合物を生じることができる。
【００５３】
下の実施例は本発明の代表的化合物の化学合成をより具体的に記述する。本明細書に開示される残存する化合物はこれらの方法の１種もしくはそれ以上に従って同様に製造することができる。これらの反応において得られる収量を至適化するための試みはなされておらず、そして、反応の時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の変動がこうした収量を増大させる可能性があることが当業者に明白であろう。
［実施例１］
【００５４】
化合物（１）
１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジド
ＴＨＦ（無水、５０ｍＬ）中の、第ＷＯ ９６／４０６３３号明細書に記述される手順に従ってＬ−プロリンメチルエステルから製造された（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノピリジン（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（９３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、１２２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（４ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加した。有機層を塩化アンモニウム溶液、次いで塩水で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝１０：０．５）は無色油状物；４９０ｍｇ（７４％）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）を生じた。
【００５５】
化合物（２）〜（８）は上の実施例に類似の様式で合成した。
［実施例２］
【００５６】
化合物（９）
１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
中間体１：メチル１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシ）−２−ピペリジンカルボキシレート
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）のメチルピペコリネート塩酸塩（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＥＡ（８．３ｇ）中を０℃に冷却した。スラリーを１時間攪拌した。塩化メチルオキザリルを添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水を添加し、そして有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発および真空中での乾燥は帯赤色油状物；９．１ｇ；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２（Ｍ＋Ｎａ）を生じた。
中間体２：メチル１−［１，２−ジオキソ−２−（チエン−２−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボキシレート
−７８℃のＴＨＦ中の中間体１（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にチエニルリチウムの溶液（１．０Ｍ、１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を同一温度で４時間攪拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後に帯赤色油状物を得た；２．５１ｇ（８９％）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（Ｍ＋Ｎａ）。
中間体３：１−［１，２−ジオキソ−２−（チエン−２−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボン酸
中間体２（２．４５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、１３ｍＬ）を０℃で添加し、そして混合物を同一温度で２時間および室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発および真空下で乾燥した後に黄色固形物を得、そして精製なしで次の段階に使用した。
化合物（９）：１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノ−６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン（１９１ｍｇ、1ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（４６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２ｍＬ）から、化合物１についての同一手順を使用して、表題化合物を白色固形物；１１０ｍｇ（２５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（Ｍ＋１）。
［実施例３］
【００５７】
化合物（１０）
２−アゼチジンカルボン酸、１−［（フェニルメチル）スルホニル］−、２−（２−ピリジニル）ヒドラジド、（２Ｓ）−
【００５８】
【化７】
【００５９】
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル：
アゼチジン−２−カルボン酸（５６０ｍｇ、５．５ｍモル）をメタノール（２５ｍＬ）に懸濁しそしてアルゴン雰囲気下−５℃に冷却した。塩化チオニルを一滴ずつ添加し、そして混合物を３時間の期間にわたって室温に温まらせた。真空中で濃縮後に残渣を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして塩化ベンキシジルスルホニル（１．１７ｇ、６．１４ｍモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３ｍモル）で連続して処理した。一夜攪拌した後に混合物を濃縮しかつシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．１３ｇ（７６％）の生成物を無色油状物として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２９−２．５１（ｍ、２Ｈ）；３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．０２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；４．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．６）；４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．６）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、９．４、８．６）；７．３４−７．４３（ｍ、３Ｈ）；７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）。
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸：
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１３ｇ、４．１９ｍモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却した。この溶液の水性水酸化リチウム（７．７５ｍＬ、１Ｍ）での処理に次いで３時間の期間にわたって周囲温度に加温した。メタノールの大部分を真空中で除去しかつ１Ｍ ＨＣｌでの処理によりｐＨを１に調節した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮して８８６ｇ（８３％）の生成物を白色固形物として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７−２．５７（ｍ、２Ｈ）；３．２１−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．０１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７）；４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７）；４．９８（ｄｄ、１Ｈ、９．４、８．６）；７．３４−７．５３（ｍの連続、５Ｈ）。
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジド：
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．５６ｍモル）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解しそしてピリジン−２−イル−ヒドラジン
（６０ｍｇ、０．５５ｍモル）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．０９ｍＬ、０．５７ｍモル）、カンファースルホン酸（４４ｍｇ、０．１９ｍモル）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍモル）で処理した。室温で一夜攪拌した後に溶液を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６ｍｇ（８％）の生成物を黄色泡状物として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３６−２．４７（ｍ、２Ｈ）；３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３）；４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１３．７）；４．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；６．７０−６．７７（ｍ、１Ｈ）；６．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；７．２６−７．５４（ｍの連続、６Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０）；８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
Ｂ．アッセイ
実施例６からの結果を表１に示す。実施例５および６は実施例７で使用された細胞培養物の調製に使用された方法を詳述する。
［実施例５］
【００６０】
後根神経節（ＤＲＧ）培養物
ＤＲＧを新生もしくは１日齢ＣＤラットから切断しかつ氷上ＰＢＳに入れた。滅菌平板培地で２回すすいだ後、ＤＲＧを、＃７湾曲鉗子を使用してポリオルニチン／ラミニン（ベクトン ディッキンソン ラブウェア（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ））で被覆された６ウェルプレートの空のウェルに移した。その後、３ｍｌ／ウェルの平板培地を、ＤＲＧを混乱しないように非常に穏やかに添加した。平板培地は、レイボビッツ（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ）のＬ−１５培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））、加えて０．６％ブドウ糖、３３ｍＭ ＫＣｌ、１０％ＦＣＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよびペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンである。５％ＣＯ２中約３７℃での一夜インキュベーション後に、この培地を、ベヒクル（ＤＭＳＯ、１／２００，０００）、陽性対照（２〜４ｎｇ／ｍＬ ＮＧＦ）もしくは試験化合物（５０〜２５０ｎＭ）のいずれかを含有する３ｍＬ／ウェルのアッセイ培地［レイボビッツ（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ）のＬ−１５培地、加えて０．６％ブドウ糖、１％ＦＣＳ、１％Ｎ−２補充物（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））、１０μＭ ａｒａ−Ｃ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよびペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン］で置き換えた。全培地は毎日新たに調製した。ＤＲＧは第１〜５日に神経突起の成長について顕微鏡で検査した。至適条件下で、ベヒクル処理はＤＲＧからの神経突起の成長を誘導しなかった。実験は、本化合物が直径≧１のＤＲＧの神経突起を誘導した場合に陽性（＋）とみなした。
［実施例６］
【００６１】
初代ラット海馬細胞
海馬細胞を胎齢１８日のラット仔の脳から切断しかつトリプシン（１ｍｇ／ｍＬ）および摩砕で解離させた。細胞は１００μＬ ＭＥＭおよび１０％ＦＢＳで満たされた９６ウェルプレート中に３０，０００細胞／ウェルで播種した。培養の第７日に細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、免疫蛍光を実施した。
［実施例７］
【００６２】
ヒトＭ１７神経芽腫細胞
Ｍ１７ヒト神経芽腫細胞を、１×ＮＥＡＡおよび１０％ＦＢＳを含む１：１比のＥＭＥＭおよびハム（Ｈａｍ）Ｆ１２中で培養した。培地は１×ＰＳＮ抗生物質を含有し、そして１日おきに交換し、また、細胞はコンフルエンス近くの対数期に継代した。
【００６３】
【表１】
［実施例８］
【００６４】
神経突起成長アッセイ
培養物を正常ウマ血清（１：５０、ベクター ラブス（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ））とともに約２０分間インキュベートし、すすぎ、そしてその後一次抗体、微小管付属タンパク質２（抗マウスＭＡＰ−２；１：１０００；ケミコン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ））とともにほぼＲＴで約２時間インキュベートした。一次抗体に続き、培養物をすすぎ、そしてフルオレセイン抗マウスＩｇＧ（ラット吸収；１：５０；ベクター ラブス（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ））とともに約１時間インキュベートした。フルオレセインインキュベーション後に培養物をすすぎ、そしてＰＢＳ中蛍光プレートリーダー（励起：４８５ｎｍ；測定：５３０ｎｍ）上で読み取った。化合物は、神経突起成長応答が同一プレート上のＤＭＳＯ処理された対照の応答の平均より大きかった場合に活性とみなした。試験化合物に対する応答はＤＭＳＯ処理された対照のパーセントとして報告した。Ｓ／Ｎ分離は一貫していた。すなわち、ＤＭＳＯ対照からの蛍光はブランクウェルより最低２倍より大きい。
【００６５】
前述の明細は具体的説明の目的上提供される実施例を伴い本発明の原理を教示する一方、本発明の実務は、後に続く請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【０００１】
本発明は、神経栄養活性を有するある種の新規Ｎ−ヘテロシクリルヒドラジドに関する。これらの化合物は、関連する組成物および方法と一緒に、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシーおよびベル麻痺のような神経障害の処置および予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経変性性疾患は世界中で公衆衛生の大きな脅威を構成している。こうした疾患の最も深刻なもの１つは、老齢のヒトにおける痴呆の主要原因かつ米国における死亡の第四の最も普遍的な医学的原因、アルツハイマー病（ＡＤ）である。米国において、ＡＤは全体で２ないし３百万人の個体、および６５歳以上の集団の５％以上を悩ましていると推定される。ＡＤの正確な病因は定義されるべきままであるとは言え、該疾患は認識機能に関与する脳の領域中の多数のアミロイド斑および神経原線維濃縮体の存在ならびに前脳基底核から大脳皮質および海馬領域まで遡るコリン作動性ニューロンの変性を特徴とする。現在、ＡＤの効果的な治療法は存在しない（非特許文献１）。
【０００３】
ＡＤと同様、パーキンソン病（ＰＤ）は中枢神経系（ＣＮＳ）の進行性変性性疾患である。該疾患の生涯の発生率は一般集団でおよそ２％である。ＰＤにおいては、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性が、随意運動を制御する脳の領域すなわち線条体中のドーパミンレベルの低下をもたらす。従って標準的治療は脳の冒された領域中のドーパミンレベルを補充するＬ−ドーパおよびブロモクリプチンのような作用物質の投与に焦点をあててきた。ドーパミン作用性レジメンはしかしながら神経細胞が死に続けかつ疾患が進行する際にそれらの有効性を喪失する。同時にＰＤの初期段階でみられる不随意性振戦が運動困難の期間およびついには不動性状態まで進行する。従って代替治療が活発に探究されている（非特許文献２）。
【０００４】
体性感覚神経系の神経変性性疾患もまた一分類の衰弱させかつ潜在的に致死性の状態を構成する。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は上位および下位運動ニューロンの進行性変性を特徴とする致死的疾患である。ＡＬＳの正確な病因は未知であるとは言え、世間に流布している理論は興奮毒性および／もしくは酸化的ストレスが寄与因子であることを示唆している。リルゾールはＡＬＳについて承認かつ市販された最初の薬物である。それは抗興奮毒性特性を所有しかつＡＬＳ患者の生存率を増大させることが示されている。しかしながら該薬物は治療薬ではなく、そして代替作用物質の臨床試験が現在行われている（非特許文献３）。
【０００５】
末梢神経障害は多数の代謝および血管状態に続発性である。とりわけ糖尿病を伴う患者のおよそ３０％が何らかの形態の末梢神経障害に苦しみ、それは小型有髄線維を冒して疼痛および温度感覚の喪失を引き起こすか、もしくは大型線維を冒して運動もしくは体性感覚異常を引き起こすかもしれない。薬物療法的介入は症候性である傾向があり、そして処置および予防に対する最良のアプローチは食餌およびインスリン投与による正常血糖値の維持のままである（非特許文献４）。
【０００６】
証拠のかなりの部分は、今や、ある種のタンパク質性成長因子すなわち神経栄養因子のレベルの不足が末梢および中枢双方の神経変性性疾患において重要な病理病因学的役割を演じているかもしれないことを示唆している（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
【０００７】
これら神経栄養因子は２つの構造的分類、すなわち１）神経成長因子（ＮＧＦ）；膠細胞由来神経栄養成長因子（ＧＤＮＦ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）；ニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）；ニューロトロフィン２（ＮＴ−２）を包含するニューロトロフィン；およびサイトカインファミリーの分子に関連する毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）に分割することができる。全部の神経栄養因子は神経突起の成長を促進し、分化を誘導し、ならびに末梢および中枢ニューロンの特定の亜集団におけるプログラムされた細胞死すなわちアポトーシスを抑制する。例えばＮＧＦは後根神経節の交感および感覚ニューロンならびにＣＮＳの中隔のコリン作動性ニューロンに対し栄養性の影響を発揮し、ＡＤにおける潜在的な治療的利用性を示唆する。ＣＮＴＦは副交感、感覚、交感、運動、小脳、海馬および中隔ニューロンを包含する広範な分類のニューロンに対する栄養作用を有する。ＣＮＴＦは神経傷害の形成後の骨格筋の萎縮を部分的に予防するがしかし神経支配のある筋に対し影響を有さず、ＣＮＴＦは病的状態で主として効力があることを示すという事実がとりわけ興味深い。結果として、ＣＮＴＦは現在ＡＬＳのような筋骨格疾患におけるその効果について評価されている。
【０００８】
タンパク質性神経栄養剤の臨床的利用性は、とりわけＣＮＳにおけるそれらの制限された生物学的利用性により大幅に妨害される。これは治療効果を誘導するために直接脳中へのこれらの作用物質の投与を必要とする。脳中への作用物質の直接導入は比較的危険かつやっかいな投与経路である。
【０００９】
神経栄養剤として現在臨床使用中のタンパク質に基づく化合物は経口で投与することができず、かつ、さもなければＣＮＳの適応症に対し脳室内すなわち「ＩＣＶ」または糖尿病性ニューロパシーもしくはベル麻痺のような末梢神経機能不全に対し静脈内に投与される場合を除き乏しい生物学的利用性を示す。従って、経口で生物学的に利用可能でありかつ血液脳幹門を容易に浸透することができる神経栄養因子の生物学的に利用可能な低分子ミメティックに対する明瞭な必要性が存在する。
【００１０】
神経栄養活性を有する低分子を同定するために大きな努力がなされてきたが、しかし、これまで報告された全部のこうした化合物はＮ−ヘテロシクリルヒドラジドと構造的に異なる。
【非特許文献１】
Ｂｒｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｄ．とＹａｍｎａｚａｋｉ，Ｒ．Ｓ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、１５：３８６−９８
【非特許文献２】
Ｐａｈｗａ，Ｒ．とＫｏｌｌｅｒ，Ｗ．Ｃ．、Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ、１９９８、３４：９５−１０５
【非特許文献３】
Ｌｏｕｖｅｌ，Ｅ．、Ｈｕｇｏｎ，Ｊ．とＤｏｂｌｅ，Ａ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９７、１８：１９６−２０３
【非特許文献４】
Ｂｉｅｓｓｅｌｓ，Ｇ．Ｊ．とＶａｎ Ｄａｍ，Ｐ．Ｓ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７、２０：１−１０
【非特許文献５】
Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９７、４６（ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ４３−Ｓ−４９
【非特許文献６】
Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｇ．Ｓ．、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．、（Ｌｏｎｄｏｎ）１９９８、４：１２７−１３２
【非特許文献７】
Ｌｏｕｖｅｌ，Ｅ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９７、１８：１９６−２０３
【非特許文献８】
Ｅｂａｄｉら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．、１９９７、３０：３４７−３７４
【発明の開示】
【００１１】
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規Ｎ−ヘテロシクリルヒドラジドを提供する。式Ｉ：
【００１２】
【化１】
［式中、
Ｈ１は３個の炭素環原子を有する４員の窒素含有ヘテロシクリル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子環員を有する５員の窒素含有ヘテロシクリル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環員を有する６もしくは７員の窒素含有ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｈ２は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は尿素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）から選択され、式中Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；そして
Ｒ２およびＲ３は独立に水素もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
に示されるところの本発明の化合物、もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩が、下述されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイによりこれらの生物学的活性を有することが示される。
【００１４】
本発明はまた、本化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物、ならびに関連する合成方法も提供する。
【００１５】
本発明はさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされる神経損傷を特徴とする状態に苦しむ被験体の治療方法を提供し、この方法は、治療上有効な用量の本製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【００１６】
本発明はなおさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされる神経損傷を特徴とする状態の発症の被験体における阻害方法を提供し、この方法は、治療上有効な用量の本製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
［発明の詳細な説明］
本発明は驚くべき神経栄養活性を有する新規トリアゼピン化合物を提供する。これらの化合物は、関連する製薬学的組成物および方法と一緒に例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシーもしくはベル麻痺を包含する神経障害の処置および予防で有用である。それらはまた脳、脊髄もしくは末梢神経に対する外傷により引き起こされる障害の処置においても有用である。
【００１７】
とりわけ、本発明は、式Ｉ
【００１８】
【化２】
［式中
Ｈ１は３個の炭素環原子を有する４員の窒素含有ヘテロシクリル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子環員を有する５員の窒素含有ヘテロシクリル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環員を有する６もしくは７員の窒素含有ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｈ２は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は尿素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）から選択され、式中Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立に選択され；そして
Ｒ２およびＲ３は独立に水素もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２０】
より具体的には、本発明は式Ｉａ
【００２１】
【化３】
［式中Ｈ２ａは５もしくは６員のヘテロアリールであり、式中ＸはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＨ１は上述されるとおりである］
の化合物を提供する。
【００２３】
より具体的には、本発明は式Ｉｂ
【００２４】
【化４】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈ１およびＨ２は上述されるとおりである］
の化合物を提供する。
【００２６】
本化合物の一態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＳＯ２Ｒよりなる群から選択され、ここでＲはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキルよりなる群から選択される。別の態様においてＨ２はピリジンである。なお別の態様において、Ｒ２およびＲ３は独立にＣ１−Ｃ５アルキルである。なお別の態様において、Ｒ１はＣ４−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。
【００２７】
別の方法で明記されない限り、「アルキル」という用語は、限定されるものでないがハロゲン、ＯＨ、アミノ、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを挙げることができる１個もしくはそれ以上の独立の基で場合によっては置換される不飽和を伴うもしくは伴わない単独に炭素およびＨよりなる直鎖状、分枝状もしくは環状置換基を指す。「アルコキシ」という用語はＯ−アルキルを指し、ここでアルキルは上で定義されたとおりである。「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。
【００２８】
「アリール」もしくは「芳香環」という用語は、フェニル、フラニルおよびピロリルのような６電子非局在化共役π結合系を含有する５ないし６員環を指す。「アリール」もしくは「芳香環」という用語は、フェニル、ナフチル、ジフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイオルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トルイル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどのような単および縮合芳香環を包含する。「Ｐｈ」という記号はフェニルを指す。
【００２９】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個までのヘテロ原子よりなる安定な５もしくは６員の単環もしくは二環芳香環系を表す。ヘテロアリール基はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよく、安定な構造の創製をもたらす。ヘテロアリール基の例は、限定されるものでないがピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはキノリニルを挙げることができる。
【００３０】
別の方法で明記されない限り、アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、Ｃ１−１０−アルキル、ハロ−Ｃ１−１０−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−１０−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル−）アミノ、アリールアミノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−１０−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−およびカルボキサミドのような１ないし３個の独立の基により置換されてよい。置換ヘテロアリールは、１個の置換アリールもしくは第二の置換ヘテロアリールで置換されて例えば２−フェニルピリミジンもしくは２−（ピリド−４−イル）ピリミジンなどを生じてもまたよい。別の方法で明記されない限り、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の３ないし８員シクロアルキルもしくは５ないし７員環系と縮合されるアリールおよびヘテロアリールを包含する。
【００３１】
「ヘテロシクリル」もしくは「複素環」は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個までのヘテロ原子よりなる３ないし８員の飽和もしくは部分的に飽和の単もしくは縮合環系である。別の方法で明記されない限り、ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合されてもよい。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないがピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジンおよびベンズイミダゾールを挙げることができる。「ヘテロシクリル」もしくは「複素環」は、限定されるものでないがＨ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＣＦ３、アミノおよびアルコキシを挙げることができる１個もしくはそれ以上の独立の基で置換されてよい。別の方法で明記されない限り、置換ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個もしくはそれ以上の３ないし８員シクロアルキルもしくは５ないし７員環系と縮合されるヘテロアリールを包含する。
【００３２】
本化合物は遊離塩基として単離かつ使用することができる。それらはまた製薬学的に許容できる塩としても単離かつ使用することができる。「製薬学的に許容できる塩」という句は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を所有しかつ生物学的にもそれ以外でも望ましくなくない遊離塩基の塩を示す。これらの塩は無機もしくは有機酸に由来してよい。無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸およびリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、マイエン酸（ｍａｉｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、シュウ酸、パモン酸、サッカリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などである。あるいは、「製薬学的に許容できる塩」は、遊離酸の所望の薬理学的活性を所有しかつ生物学的にもそれ以外でも望ましくなくない遊離酸の塩を示す。これらの塩はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４などのような金属イオンもしくは有機塩基に由来してよい。
【００３３】
本発明の化合物が１個もしくはそれ以上のステレオジェン中心を有する場合、それらの光学対掌体、ラセミ化合物およびラセミ混合物中に存するかもしれない付加的なステレオジェン中心から生じる全部の可能な光学異性体、対掌体、鏡像異性体およびジアステレオマーもまた本発明の一部であることが理解されるはずである。対掌体は例えば鏡像異性的に純粋な酸のジアステレオマー塩の分別再結晶のような当業者に既知の方法により分離することができる。あるいは、対掌体はパークル（Ｐｉｒｋｌｅ）型カラムでのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３４】
該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在するかもしれず、そして、それ自身が本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは水（すなわち水和物）もしくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成するかもしれず、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。以下は本発明を例示する：
【００３５】
【化５】
一態様において、本発明の化合物は：
１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジド；
１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド；および
２−アゼチジンカルボン酸、１−［（フェニルメチル）スルホニル］−、２−（２−ピリジニル）ヒドラジド、（２Ｓ）−
から選択される。
【００３７】
本発明はまた、本化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【００３８】
製薬学的担体との緊密な混合状態の有効成分としての本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は慣習的製薬学的技術に従って製造することができる。担体は局所投与および限定されるものでないが静脈内注入、経口、鼻もしくは非経口を挙げることができる全身投与のような投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。経口投薬形態の組成物の製造において、経口の液体製剤（例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液）の場合は水、グリセロール、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤、シロップなどのような通常の製薬学的担体；または経口の固体製剤（例えば散剤、カプセル剤および錠剤）の場合はデンプン、糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールなどのような担体のいずれを使用してもよい。全部の賦形剤は、投薬形態の製造の当業者に既知の慣習的技術を使用して崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと必要とされるとおり混合してよい。
【００３９】
好ましい投与経路は経口投与である。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が有利な経口の投薬単位形態を代表し、その場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は錠剤を標準的技術により糖コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。非経口製剤について、担体は通常は滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助するためもしくは保存の目的上の他の成分を包含してもよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してよい。
【００４０】
本発明はまた、ニューロンを有効量の本化合物と接触させることを含んで成る神経成長の刺激方法も提供する。接触段階は例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで実施することができる。
【００４１】
本発明の化合物は神経成長を刺激する。従って、本発明はさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされた神経損傷を特徴とする状態に苦しむ被験体の治療方法を提供し、その方法は、被験体に治療上有効な用量の本製薬学的組成物を投与することを含んで成る。本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は制限なしにいずれかの動物もしくは人工的に改変された動物を包含する。好ましい態様において被験体はヒトである。
【００４２】
一態様において、治療される障害は疾患により引き起こされ、かつ、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害およびベル麻痺よりなる群から選択される。別の態様において、治療される障害は脳、脊髄もしくは末梢神経に対する外傷により引き起こされる。
【００４３】
本発明はなおさらに、疾患もしくは外傷により引き起こされる神経損傷を特徴とする状態の発症の被験体における阻害方法を提供し、その方法は、被験体に予防上有効な用量の本製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【００４４】
一態様において、該状態は、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害および顔面麻痺よりなる群から選択される。好ましい態様において状態はアルツハイマー病である。
【００４５】
本明細書で使用されるところの障害を「治療すること」は、原因および／もしくはその影響を除外、低下、制限もしくは別の方法で軽減することを意味する。障害の発生を「阻害すること」はこうした発症の見込みを予防する、遅らせるもしくは低下させることを意味する。同様に「治療上有効な」および「予防上有効な」用量はそれぞれある障害の処置および阻害を可能にする用量である。
【００４６】
本製薬学的組成物の治療上および予防上有効な用量の決定方法は当該技術分野で既知である。ヒトに該製薬学的組成物を投与するための有効用量は例えば動物試験の結果から数学的に決定することができる。
【００４７】
一態様において、本化合物の経口用量は１日に約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの範囲にわたる。別の態様において、経口用量は１日に約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇまで、およびさらなる一態様において１日に約１から約３０ｍｇ／ｋｇまでの範囲にわたる。注入用量は例えば、数分から数日までの範囲にわたる期間にわたる、製薬学的担体と混合された本化合物約１．０から１．０×１０４μｇ／ｋｇ／分の範囲にわたることができる。局所投与のためには、本化合物は例えば約０．１ないし約１０％の薬物対ベヒクルの濃度で製薬学的担体と混合することができる。
【００４８】
最後に、本発明は本化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は当該技術分野で公知の方法に従って容易に入手可能な出発原料および／もしくは中間体から下に示されるとおり製造することができる。
【００４９】
本発明は後に続く実験の詳細への参照によりより良好に理解することができるが、しかし、当業者はこれらがその後に続く請求の範囲でより完全に記述されるところの本発明の具体的説明にすぎないことを容易に認識するであろう。加えて、本出願を通じて多様な刊行物が引用される。これらの刊行物の開示はこれにより本発明が関する従来技術をより完全に記述するために引用することにより本出願に組み込まれる。
実験の詳細
Ａ．スキームおよび合成
特許請求される化合物の合成をスキームＩに要約し、ここでＨ１、Ｈ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は下述されるとおりである。
【００５０】
【化６】
Ｒ１が尿素である場合、化合物１を有機溶媒、好ましくはＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）もしくはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、好ましくは−７８〜１２０℃の間の温度で適切に置換されたイソシアネートと反応させて化合物２を生じる。Ｒ１がアルキルもしくはヘテロシクリルである場合、化合物１をＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）もしくはアセトンのような有機溶媒中、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）およびＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、好ましくは１０〜１５０℃の間の温度で適切なハロゲン化物、トシレート、メシレートなどと反応させる。Ｒ１がアリールもしくはヘテロアリールである場合、化合物１をＰｄ（Ａｃ）２およびＰｄ２ｄｂａ３（ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン）のような有機金属触媒ならびにＴＥＡ、ＤＩＥＡおよびＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＣＭのような有機溶媒中、好ましくは０〜１５０℃の間の温度で適切なハロゲン化物、トシレート、メシレートなどと反応させる。Ｒ１がピリジン、ピリミジンもしくはその他の電子欠損複素環である場合、該反応は有機金属触媒の非存在下で実施することができる。Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒである場合、化合物１をＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびＰｙＢｒｏｐ（ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム）のようなカップリング試薬の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦおよびＤＭＦのような有機溶媒中、好ましくは０〜８０℃の間の温度で適切なカルボン酸と反応させる。化合物１はＴＥＡ、ＤＩＥＡおよびＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦおよびＤＭＦのような有機溶媒中で−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）の酸ハロゲン化物と反応させて２を生じることができる。
【００５２】
化合物２は、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびトルエンのような有機溶媒中、好ましくは５０〜１５０℃の間の温度で化合物４と反応させて式Ｉの対応する化合物を生じることができる。あるいは、化合物２をＬｉＯＨおよびＮａＯＨのような塩基で加水分解して化合物３を生じることができる。化合物３をその後、ＤＣＣおよびＰｙＢｒｏｐのようなカップリング試薬の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびジオキサンのような有機溶媒中で４と反応させて式Ｉの対応する化合物を生じることができる。
【００５３】
下の実施例は本発明の代表的化合物の化学合成をより具体的に記述する。本明細書に開示される残存する化合物はこれらの方法の１種もしくはそれ以上に従って同様に製造することができる。これらの反応において得られる収量を至適化するための試みはなされておらず、そして、反応の時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の変動がこうした収量を増大させる可能性があることが当業者に明白であろう。
［実施例１］
【００５４】
化合物（１）
１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジド
ＴＨＦ（無水、５０ｍＬ）中の、第ＷＯ ９６／４０６３３号明細書に記述される手順に従ってＬ−プロリンメチルエステルから製造された（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノピリジン（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（９３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、１２２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（４ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加した。有機層を塩化アンモニウム溶液、次いで塩水で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝１０：０．５）は無色油状物；４９０ｍｇ（７４％）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）を生じた。
【００５５】
化合物（２）〜（８）は上の実施例に類似の様式で合成した。
［実施例２］
【００５６】
化合物（９）
１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
中間体１：メチル１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシ）−２−ピペリジンカルボキシレート
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）のメチルピペコリネート塩酸塩（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＥＡ（８．３ｇ）中を０℃に冷却した。スラリーを１時間攪拌した。塩化メチルオキザリルを添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水を添加し、そして有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発および真空中での乾燥は帯赤色油状物；９．１ｇ；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２（Ｍ＋Ｎａ）を生じた。
中間体２：メチル１−［１，２−ジオキソ−２−（チエン−２−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボキシレート
−７８℃のＴＨＦ中の中間体１（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にチエニルリチウムの溶液（１．０Ｍ、１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を同一温度で４時間攪拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後に帯赤色油状物を得た；２．５１ｇ（８９％）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（Ｍ＋Ｎａ）。
中間体３：１−［１，２−ジオキソ−２−（チエン−２−イル）エチル］−２−ピペリジンカルボン酸
中間体２（２．４５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、１３ｍＬ）を０℃で添加し、そして混合物を同一温度で２時間および室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄しかつＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発および真空下で乾燥した後に黄色固形物を得、そして精製なしで次の段階に使用した。
化合物（９）：１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノ−６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン（１９１ｍｇ、1ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（４６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２ｍＬ）から、化合物１についての同一手順を使用して、表題化合物を白色固形物；１１０ｍｇ（２５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（Ｍ＋１）。
［実施例３］
【００５７】
化合物（１０）
２−アゼチジンカルボン酸、１−［（フェニルメチル）スルホニル］−、２−（２−ピリジニル）ヒドラジド、（２Ｓ）−
【００５８】
【化７】
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル：
アゼチジン−２−カルボン酸（５６０ｍｇ、５．５ｍモル）をメタノール（２５ｍＬ）に懸濁しそしてアルゴン雰囲気下−５℃に冷却した。塩化チオニルを一滴ずつ添加し、そして混合物を３時間の期間にわたって室温に温まらせた。真空中で濃縮後に残渣を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして塩化ベンキシジルスルホニル（１．１７ｇ、６．１４ｍモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３ｍモル）で連続して処理した。一夜攪拌した後に混合物を濃縮しかつシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．１３ｇ（７６％）の生成物を無色油状物として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２９−２．５１（ｍ、２Ｈ）；３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．０２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；４．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．６）；４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．６）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、９．４、８．６）；７．３４−７．４３（ｍ、３Ｈ）；７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）。
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸：
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１３ｇ、４．１９ｍモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却した。この溶液の水性水酸化リチウム（７．７５ｍＬ、１Ｍ）での処理に次いで３時間の期間にわたって周囲温度に加温した。メタノールの大部分を真空中で除去しかつ１Ｍ ＨＣｌでの処理によりｐＨを１に調節した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮して８８６ｇ（８３％）の生成物を白色固形物として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７−２．５７（ｍ、２Ｈ）；３．２１−３．３１（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．０１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７）；４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７）；４．９８（ｄｄ、１Ｈ、９．４、８．６）；７．３４−７．５３（ｍの連続、５Ｈ）。
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジド：
１−フェニルメタンスルホニル−アゼチジン−２−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．５６ｍモル）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解しそしてピリジン−２−イル−ヒドラジン
（６０ｍｇ、０．５５ｍモル）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．０９ｍＬ、０．５７ｍモル）、カンファースルホン酸（４４ｍｇ、０．１９ｍモル）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍモル）で処理した。室温で一夜攪拌した後に溶液を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６ｍｇ（８％）の生成物を黄色泡状物として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３６−２．４７（ｍ、２Ｈ）；３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３）；４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１３．７）；４．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６）；６．７０−６．７７（ｍ、１Ｈ）；６．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；７．２６−７．５４（ｍの連続、６Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０）；８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
Ｂ．アッセイ
実施例６からの結果を表１に示す。実施例５および６は実施例７で使用された細胞培養物の調製に使用された方法を詳述する。
［実施例５］
【００６０】
後根神経節（ＤＲＧ）培養物
ＤＲＧを新生もしくは１日齢ＣＤラットから切断しかつ氷上ＰＢＳに入れた。滅菌平板培地で２回すすいだ後、ＤＲＧを、＃７湾曲鉗子を使用してポリオルニチン／ラミニン（ベクトン ディッキンソン ラブウェア（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ））で被覆された６ウェルプレートの空のウェルに移した。その後、３ｍｌ／ウェルの平板培地を、ＤＲＧを混乱しないように非常に穏やかに添加した。平板培地は、レイボビッツ（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ）のＬ−１５培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））、加えて０．６％ブドウ糖、３３ｍＭ ＫＣｌ、１０％ＦＣＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよびペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンである。５％ＣＯ２中約３７℃での一夜インキュベーション後に、この培地を、ベヒクル（ＤＭＳＯ、１／２００，０００）、陽性対照（２〜４ｎｇ／ｍＬ ＮＧＦ）もしくは試験化合物（５０〜２５０ｎＭ）のいずれかを含有する３ｍＬ／ウェルのアッセイ培地［レイボビッツ（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ）のＬ−１５培地、加えて０．６％ブドウ糖、１％ＦＣＳ、１％Ｎ−２補充物（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））、１０μＭ ａｒａ−Ｃ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよびペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン］で置き換えた。全培地は毎日新たに調製した。ＤＲＧは第１〜５日に神経突起の成長について顕微鏡で検査した。至適条件下で、ベヒクル処理はＤＲＧからの神経突起の成長を誘導しなかった。実験は、本化合物が直径≧１のＤＲＧの神経突起を誘導した場合に陽性（＋）とみなした。
［実施例６］
【００６１】
初代ラット海馬細胞
海馬細胞を胎齢１８日のラット仔の脳から切断しかつトリプシン（１ｍｇ／ｍＬ）および摩砕で解離させた。細胞は１００μＬ ＭＥＭおよび１０％ＦＢＳで満たされた９６ウェルプレート中に３０，０００細胞／ウェルで播種した。培養の第７日に細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、免疫蛍光を実施した。
［実施例７］
【００６２】
ヒトＭ１７神経芽腫細胞
Ｍ１７ヒト神経芽腫細胞を、１×ＮＥＡＡおよび１０％ＦＢＳを含む１：１比のＥＭＥＭおよびハム（Ｈａｍ）Ｆ１２中で培養した。培地は１×ＰＳＮ抗生物質を含有し、そして１日おきに交換し、また、細胞はコンフルエンス近くの対数期に継代した。
【００６３】
【表１】
【００６４】
神経突起成長アッセイ
培養物を正常ウマ血清（１：５０、ベクター ラブス（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ））とともに約２０分間インキュベートし、すすぎ、そしてその後一次抗体、微小管付属タンパク質２（抗マウスＭＡＰ−２；１：１０００；ケミコン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ））とともにほぼＲＴで約２時間インキュベートした。一次抗体に続き、培養物をすすぎ、そしてフルオレセイン抗マウスＩｇＧ（ラット吸収；１：５０；ベクター ラブス（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ））とともに約１時間インキュベートした。フルオレセインインキュベーション後に培養物をすすぎ、そしてＰＢＳ中蛍光プレートリーダー（励起：４８５ｎｍ；測定：５３０ｎｍ）上で読み取った。化合物は、神経突起成長応答が同一プレート上のＤＭＳＯ処理された対照の応答の平均より大きかった場合に活性とみなした。試験化合物に対する応答はＤＭＳＯ処理された対照のパーセントとして報告した。Ｓ／Ｎ分離は一貫していた。すなわち、ＤＭＳＯ対照からの蛍光はブランクウェルより最低２倍より大きい。
【００６５】
前述の明細は具体的説明の目的上提供される実施例を伴い本発明の原理を教示する一方、本発明の実務は、後に続く請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
Claims (19)
- 式Ｉ
Ｈ１は３個の炭素環原子を有する４員の窒素含有ヘテロシクリル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子環員を有する５員の窒素含有ヘテロシクリル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環員を有する６もしくは７員の窒素含有ヘテロシクリルよりなる群から選択され；
Ｈ２は５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は尿素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）から選択され、式中Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から独立に選択され；そして
Ｒ２およびＲ３は独立に水素もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである］
の化合物、もしくはその製薬学的に許容できる塩。 - 式Ｉａ
の構造を有する請求項１記載の化合物。 - 式Ｉｂ
の構造を有する請求項１記載の化合物。 - Ｈ２がβ−炭素原子にて結合される、請求項３記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＳＯ２Ｒよりなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
- Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＳＯ２Ｒよりなる群から選択され、式中Ｒがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキルよりなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
- １−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジドである請求項１記載の化合物。
- １−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジドである、請求項１記載の化合物。
- ２−アゼチジンカルボン酸、１−［（フェニルメチル）スルホニル］−、２−（２−ピリジニル）ヒドラジド、（２Ｓ）−である、請求項１記載の化合物。
- 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- 被験体に治療上有効な用量の請求項１０記載の製薬学的組成物を投与することを含んで成る、疾患もしくは外傷により引き起こされた神経損傷を特徴とする状態に苦しむ被験体の治療方法。
- 被験体に予防上有効な用量の請求項１０記載の製薬学的組成物を投与することを含んで成る、疾患もしくは外傷により引き起こされる神経損傷を特徴とする状態の発症の被験体における阻害方法。
- 状態が脳、脊髄もしくは末梢神経のいずれかの部分に対する外傷により引き起こされる、請求項１１もしくは１２記載の方法。
- 状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害およびベル麻痺よりなる群から選択される、請求項１１もしくは１２記載の方法。
- 状態がパーキンソン病である、請求項１４記載の方法。
- 状態がアルツハイマー病である、請求項１４記載の方法。
- 状態が糖尿病性ニューロパシーである、請求項１４記載の方法。
- ニューロンを有効量の請求項１記載の化合物と接触させることを含んで成る神経増殖の刺激方法。
- （ａ）化合物１を化合物２に転化すること；および
を含んで成る、式Ｉ
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