TW201708226A - 吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明關於通式(I)化合物，
□其中A之意義為CH或氮原子；R之意義為氫或鹵素原子或C1-C6直鏈或支鏈烷基；R1之意義為氫或鹵素原子，或C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，或經單-或多鹵化之C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基；R2之意義為氫或鹵素原子，或C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，或
經單-或多鹵化之C1-C4直鏈或支鏈鹵烷基；R3之意義為氫，或隨意地經C3-C6環烷基取代之C1-C6直鏈或支鏈烷基，或經單-或多鹵化之C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基；或C3-C6環烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷醯基，及/或其鹽、及/或其幾何異構物、及/或其立體異構物、及/或其非鏡像異構物、及/或其水合物、及/或其溶劑合物、及/或其多形修飾物。
本發明關於新的通式(I)的經取代之二氮呯并吲哚衍生物及其醫藥上可接受之鹽、以及包含此等化合物之醫藥組成物、新的其中間物、以及此等化合物在治療或預防與黑色素濃縮激素受體1活性相關聯的病症之用途。
Description
本發明關於新的通式(I)的經取代之二氮呯并吲哚衍生物及其醫藥上可接受之鹽、以及包含此等化合物之醫藥組成物、新的其中間物、以及此等化合物在治療或預防與黑色素濃縮激素受體1活性相關聯的病症之用途。
黑色素濃縮激素(MCH)(環神經肽)係由19個胺基酸所組成，其起初說明於鮭魚腦下垂體且自其萃取物分離而來(Kawauchi等人之Nature 305：321-323(1983))。後來亦於哺乳動物中鑑定MCH為環十一肽。
第一種MCH受體(其後來稱為MCHR1)(G-蛋白偶合受體(GPCR))係以〝反向藥理學〞方法鑑定，亦即顯示在哺乳動物中的MCH為孤兒GPCR(SLC1)之天然配體。隨後亦鑑定出第二種MCH受體(MCHR2)。可在人類中發現兩種受體亞型，而在囓齒動物中僅發現MCHR1。
黑色素濃縮激素受體1(MCHR1)在調節能量恆定、食物攝取、獎勵以及營養狀態中扮演重要角色。已長期研究
MCH在哺乳動物的能量恆定及食物攝取中的角色(Qu等人之Nature 380：243-247(1996)；Rossi等人之Endocrinology 138：351-355(1997)；Shimada等人之Nature 396：670-674(1998))。
製造黑色素濃縮激素(MCH)之神經元可於下視丘的結節區中發現，其為能量恆定及壓力反應的神經體液調節之整合中心。MCHR1可於腦的許多區域中發現且主要分布在與營養、能量平衡、情感及壓力調節有牽連的區域中(Hervieu等人之Eur J Neurosci 12：1194-16(2000)；Saito等人之J Comp Neurol 435：36-40(2001)；Borowsky等人之Nat Med 8：825-30(2002))。MCH主要表現在下視丘外側區以及視丘下未定帶中。
在囓齒動物中，MCH同時刺激食物攝取以及能量平衡(Pissios和Maratos-Flier之Trends Endocrinol Metabol 14：243-48(2003)；Pissios等人之Peptides 30：2040-44(2009))。MCH表現在禁食動物及瘦素缺陷的ob/ob小鼠中增加。在緊急經icv投予MCH時，則食物攝取顯著地增加且分解代謝活性降低。(Qu等人之Nature 380：243-47(1996))。長期經icv投予MCH導致熱量攝取增加及顯著的體重增加。而且，經處理之動物顯示類似於人類代謝徵候-增加的葡萄糖、胰島素及瘦素濃度(Gomori等人之Am J Physiol Endocrinol Metab 284：E583-88(2003))。
配合此MCH gen消除(KO)使得小鼠抵抗飲食誘發之肥胖症(DIO=飲食誘發之肥胖症)。過度表現MCH gen
之基因轉殖小鼠對高脂飲食比對照組更多吃10%之熱量及更獲取12%之重量。亦出現高血糖及胰島素抗性，與前期糖尿病狀況一致(Ludwig等人之J.Clin.Invest.107,379-386(2001))。MCHR1 KO小鼠展現略微增加的食物攝取，但是抵抗飲食誘發之肥胖症且彼等代謝增加(Shimada等人之Nature 396：670-674(1998))。
以MCHR1拮抗劑處理之囓齒動物顯示降低的食物攝取及更好的代謝狀態，尤其當彼等處於高脂飲食時(Pissios等人之Peptides 30：2040-44(2009)；Ito等人之Eur J Pharmacol 624：77-83(2009))。
MCHR1拮抗劑不僅在調節體重，且亦在治療焦慮症及抑鬱症中可扮演一角色(Smith等人之Neuropsychopharmacol 31：1135-45(2006)；David等人之J Pharmacol Exp Ther 321：237-48(2007)；Gehlert等人之J Pharmacol Exp Ther 329：429-38(2009))。
MCHR1亦涉入實驗性結腸炎的致病性，其被認為是人類發炎性腸疾病(例如克隆(Crohn)病)的相關模式。MCHR1抗體或MCHR1拮抗劑對囓齒動物的全身性應用降低以實驗誘發之結腸急性發炎的嚴重性及增加復原速度(Kokkotou等人之Proc Natl Acad Sci USA 105：10613-18(2008)；Fitzpatrik等人之AGA Abstracts,Gastroenterology 136(5 supl 1)A-403(2009)；Ziogas等人之Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304：G876-84(2013))。
MCHR1亦在急性腸道發炎的發展中扮演一角色，其在以難養芽胞梭菌(C.difficile)A毒素處理之小鼠中證實(Kokkotou等人之Gut 58：34-40(2009))。
以低分子量物質之MCHR1的拮抗作用被認為是治療肥胖症、抑鬱症、焦慮症及發炎性腸疾病之有希望的策略。下列的專利申請案論及MCH受體拮抗劑：Tempest等人之WO2005/019240；Washburn等人之WO2008/134480；Suh等人之W02008/140239；Stein等人之WO2009/009501；Johansson等人之WO2010/125390；Christensen等人之WO2010/141539；Lin等人之WO2011/127643；Oost等人之WO2013/131935；Qin等人之WO2013/149362；Ahmad等人之WO2014/039411。
自從發現MCH受體以來，已說明許多具有拮抗活性的化合物。儘管有許多臨床研究，但是沒有任何化合物達到治療應用，甚至僅以6種化合物進行階段1的臨床研究。以肥胖症適效性的最初研究係在2004年由Glaxo Group及Amgen以分別稱為GW856464及AMG-076/071之化合物進行。根據Bristol-Meyers Squibb之階段1b的〝可信度證明〞研究(2011)，化合物BMS-830216證實為沒有活性。最後的階段1研究係由Astra-Zeneca在2014年三月開始且於10月終止。在大部分的例子中，差的藥物動力學輪廓及CYP誘發成為該等化合物失敗的原因。
對發展此等黑色素濃縮激素拮抗劑有需求，該拮抗劑可適合於治療及/或預防肥胖症、與肥胖症相關之合併症
與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨體重增加之精神疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症。
吾等的目標係合成新的選擇性且類藥物之MCHR1拮抗劑。
驚訝地發現不為文獻中已知的新合成之二氮呯并吲哚衍生物顯示MCHR1拮抗劑活性輪廓。
本發明關於通式(I)化合物，以及其鹽、其立體異構物、其幾何異構物、其非鏡像異構物、其水合物、其溶劑合物及其多形修飾物，
其中A之意義為CH或氮原子；R之意義為氫或鹵素原子或C1-C6直鏈或支鏈烷基；R1之意義為氫或鹵素原子，或C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，或經單-或多鹵化之C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基；
R2之意義為氫或鹵素原子，或C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷氧基；或經單-或多鹵化之C1-C4直鏈或支鏈鹵烷基；R3之意義為氫或隨意地經C3-C6環烷基取代之C1-C6直鏈或支鏈烷基，或經單-或多鹵化之C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基；或C3-C6環烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷醯基。
本發明進一步關於含有通式(I)化合物之醫藥組成物。
根據另外的實施態樣，本發明的通式(I)化合物或含有彼等之醫藥組成物可用於治療及/或預防肥胖症、與肥胖症相關之合併症與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨體重增加之精神疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症。
本發明進一步關於通式(I)化合物用於製造醫藥組成物之用途，該組成物可用於治療及/或預防肥胖症、與肥胖症相關之合併症與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨體重增加之精神疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症。
本發明關於通式(I)化合物，以及其鹽、其立體異構
物、其幾何異構物、其非鏡像異構物、其水合物、其溶劑合物及其多形修飾物，
其中A之意義為CH或氮原子；R之意義為氫或鹵素原子或C1-C6直鏈或支鏈烷基；R1之意義為氫或鹵素原子，或C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，或經單-或多鹵化之C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基；R2之意義為氫或鹵素原子，或C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷氧基；或經單-或多鹵化之C1-C4直鏈或支鏈鹵烷基；R3之意義為氫或隨意地經C3-C6環烷基取代之C1-C6直鏈或支鏈烷基，或經單-或多鹵化之C1-C6直鏈或支鏈鹵烷基；或C3-C6環烷基，或C1-C6直鏈或支鏈烷醯基。
吾等提出如本文所使用的術語〝烷基〞係指C1-C6直鏈或支鏈烷基。
如本文所使用的術語〝烷氧基〞係指-O-烷基，其中烷基之意義係如上文所定義。
如本文所使用的術語〝鹵素原子〞係指例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴，更佳為氟或氯。
如本文所使用的術語〝環烷基〞或〝C3-C6環烷基〞係指3至6個碳，較佳為3至5個碳的單價碳環基團，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基，以環丁基和環丙基特別。
如本文所使用的術語〝鹵烷基〞或〝C1-C6鹵烷基〞係指經一或多個鹵素原子，較佳地經氟原子取代的此等烷基。鹵素-(短鏈烷基)基團為例如-CF3、-CHF2、-CH2Cl、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2-CF3基團，以及在實施例中特別說明的基團。
如本文所使用的術語〝烷醯基〞係指烷基-C(O)-基團，其中〝烷基〞之意義係如上文所定義且〝烷基〞經單一鍵結至-C(O)-羰基之碳原子。
較佳的化合物群組包含那些其中R3之意義係如下的通式(I)化合物：- 氫原子或乙醯基，- 隨意地經C3-C6環烷基取代之C1-C4直鏈或支鏈烷基，- C3-C6環烷基，或
- C1-C4直鏈或支鏈鹵烷基。
另外較佳的化合物群組包含那些其中R3之意義係如下的通式(I)化合物：- 氫原子，- 隨意地經C3-C4環烷基或氟原子取代之C1-C4直鏈或支鏈烷基，或- C3-C4環烷基。
更佳的化合物群組包含那些其中R3之意義係如下的通式(I)化合物：甲基、乙基、異丙基、環丙基甲基、環丁基或氟乙基，最佳為異丙基或環丙基甲基。
較佳的化合物群組包含那些其中R2之意義係如下的通式(I)化合物：氫或鹵素原子或三氟甲基或C1-C3烷基，更佳為氫、氟或氯原子或甲基，最佳為氫原子。
另外較佳的化合物群組包含那些其中R1之意義係如下的通式(I)化合物：- 氫或鹵素原子，- 隨意地經一或多個鹵素原子取代之C1-C4直鏈或支鏈烷基，或- C1-C3烷氧基。
另外較佳的化合物群組包含那些其中R1之意義係如下的通式(I)化合物：氫、氟或氯原子或甲氧基或三氟甲基，更佳為氫、氟或氯原子。
另一較佳的化合物群組包含那些其中R之意義較佳為氫原子的通式(I)化合物。
較佳的化合物群組包含那些其中R之意義為氫原子及R1為氯原子的通式(I)化合物。
另外較佳的化合物群組包含那些其中上述取代基R3、R2、R1、R之較佳的實施態樣隨意地組合之通式(I)化合物。在本發明較佳的實施態樣中，A之意義可為CH基團或氮原子。上述取代基R3、R2、R1、R之更佳或最佳的實施態樣隨意的組合亦包含更佳及最佳的通式(I)化合物群組。
較佳的化合物群組包含例如下列通式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽：4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氟-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-
1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(4-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(4-氯-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(2-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(環丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丁基-
1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。
如本文所使用的術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指通式(I)化合物之酸-或鹼加成鹽，其維持親體化合物的生物活性及特徵且可以適合的無毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽可自無機酸形成，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸和過氯酸，以及自有機酸形成，諸如乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯基乙酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、油酸、雙羥萘酸、棕櫚酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、麩胺酸、富馬酸及類似者。鹼加成鹽可例如自銨-、鉀-、鈉-和四級銨氫氧化物形成，諸如氫氧化四甲基銨。
本發明的式(I)化合物可根據流程1中所描述之反應順序合成。
除非另有其他陳述，取代基之意義係如以通式(I)所述。
式(2)中間物係自式(1)化合物獲得[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)2369-2372；式(13)化合物]，其係藉由將式(1)化合物與氧化劑(較佳為5,6-二氫-2,3-二氯-1,4-苯醌)在惰性溶劑中(較佳為四氫呋喃)在室溫下或在冷卻的反應條件下(較佳為0℃下)反應。
其中R2=H，R3=第三丁氧基羰基的通式(I)化合物之合成係藉由將式(2)化合物與通式(3)化合物在觸媒(較佳為碘化銅(I))、鹼(較佳為碳酸鉀或碳酸銫)、配體(較佳為反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺)的存在下、在加熱的反應條件下(較佳為在110℃下)、在惰性溶劑中(較佳為在甲苯中)反應。當R2=H及R3=第三丁氧基羰基時，那些其中R3=H的通式(I)化合物係在移除保護性基團之後獲得。當R2=H及R3=H時，那些其中R3=烷基或鹵烷基的通式(I)化合物
係藉由還原烷基化作用、烷基化作用或鹵烷基化作用而獲得。當R2=H及R3=H時，那些其中R3=醯基的通式(I)化合物係藉由醯化作用而獲得。當R2=H及R3=烷基或鹵烷基時，那些其中R2=鹵素的通式(I)化合物係藉由鹵化作用而獲得。當R2=碘及R3=烷基時，那些其中R2=烷基的通式(I)化合物係藉由鈀催化之交叉偶合反應而獲得。
用於合成本發明的通式(I)化合物所必要的通式(3)化合物係根據流程2中所描述之反應順序合成。
將式(4)化合物與式(5)化合物在相轉移條件下、在相轉移觸媒(較佳為氯化苯甲基三乙基銨)及鹼(較佳為氫氧化鈉)的存在下、在水與惰性溶劑(較佳為二氯甲烷)之混合物中、在約從室溫至回流溫度的溫度下(較佳為在室溫下)反應，以產生通式(6)中間化合物。通式(3)中間化合物之合成係藉由將通式(6)化合物與乙酸酐在回流溫度下反應，接著與甲醇及乙酸乙酯在約從室溫至回流溫度的溫度下(較佳為在回流溫度下)反應。
上述反應必需的試劑及合成步驟的細節說明於實施例中。
本發明的一個實施態樣為用於合成通式(I)化合物之方
法中所合成之新的式(2)中間物：9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯。
本發明亦關於具有黑色素濃縮激素受體1拮抗活性之醫藥組成物，其含有治療有效量的通式(I)化合物或其鹽作為活性成分與一或多種醫藥上可接受之賦形劑及/或溶劑。
醫藥組成物可呈含有預定量的活性成分之單一劑型。此劑量可含有治療有效量的通式(I)化合物或其鹽或既定之治療有效量百分比，以此方式使重複投予之該等單一劑型可於既定之時期內投予，以達成所欲治療有效劑量。較佳的單一劑型為那些含有日劑量或次劑量或以上文提及的既定之活性成分百分比的劑型。而且，該等醫藥組成物可以任何配藥學以已知的方法製造。
如本文所使用的術語〝治療有效量〞係指活性成分量，與未接受到此量的個體相比而以此量導致疾病或病理學病況或副作用的治療改進、治癒、預防或改進，或抑制疾病或病理學病況的進展程度。該術語亦包括增進正常的生理功能所必需的有效量。在治療應用中，通式(I)化合物或其鹽可以治療有效量的未經調配之藥物物質投予或可將活性成分調配成葯劑。
本發明化合物或其鹽確實的治療有效量係取決於許多因素而定，包括(但不排他)欲治療之個體(病患)的年齡和體重、欲治療之疾病的類型和嚴重性、醫藥組成物/葯劑及投予方式。
而且，本發明關於治療及/或預防與黑色素濃縮激素受體1活性相關聯的病症或病況之方法，此治療包含將治療有效量的通式(I)化合物或其治療上可接受之鹽以其本身或與治療上可接受之載劑及/或溶劑組合成醫藥組成物投予需要之個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)的步驟。前述方法較佳地用於治療及/或預防與黑色素濃縮激素受體1功能相關聯的疾病或病況，諸如肥胖症、與肥胖症相關之合併症與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨體重增加之精神疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症。
如本文所使用的術語〝治療〞係指預防及減輕特定的病理學病況、消除或降低病況的一或多種徵候、減慢或消除病況的進展、及預防或延遲在先前患病或診斷之病患或個體中的病況復發。預防性(或疾病的預防或延遲)可藉由與患有顯露出疾病或病況之病患的例子中相同的方式或類似地投予藥物而達成。
本發明關於患有肥胖症、與肥胖症相關之合併症與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨體重增加之精神疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症或該等疾病之組合的個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)之治療。此治療包含將治療有效量的通式(I)化合物或其鹽投予需要之個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)的步驟。此治療亦包含將治療有效量的含有通式(I)化合物或其鹽之醫藥組成物投予需要之
個體(較佳為哺乳動物，更佳為人類)的步驟。
如本文所使用的術語〝有效量〞係指藥物量或活性成分量，其係由例如研究員或臨床人員尋求之足以在投予其之個體中引出組織、系統、動物(包括人類)的生物或醫療反應。
本發明化合物可以任何適當的路徑投予，例如藉由經口、直腸、經皮、皮下、局部、靜脈內、肌肉內或鼻內路徑。
本發明的醫藥組成物可以許多方式調配成例如錠劑、膠囊、散劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(與固體或液體載劑)、軟或硬明膠膠囊、栓劑、無菌形式的注射液。
醫藥上適合的賦形劑可為例如下列者：澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、明膠、麥芽、米粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似者。可將常見的醫藥成分添加至醫藥組成物中，例如保存劑、穩定劑、保濕或乳化劑、調節滲透壓之鹽、緩衝劑及類似者。
適合的輔助劑和載劑，以及醫藥組成物之製造方法為熟習本技術領域者已知且於文獻中發現。
下列的實施例意欲為例證而已，並不意欲以任何方式限制本發明的範圍。
熟習本技術領域者將從上述發明內容及實施例認識本發明的基礎原理，且可進行某些變更及修飾而不改變本發明的基本性質及內容，以便使本發明適應於不同的應用及條件。因此，本發明不受限於下列的實施例，但是本發明的範圍係由隨後的申請專利範圍定義。
通式(I)化合物通常可根據熟習本技術領域者的知識及/或根據在實施例中所述之方法及/或以類似的方法中任一者合成。溶劑、溫度、壓力及其他的反應條件可由熟習本技術領域者輕易地決定。起始材料係於市場上取得及/或可根據文獻中的程序製得。在化合物的合成期間亦可使用組合方法，例如在所獲得的中間物之官能基適合於應用此方法時的例子中。
在所有的例子中給出實施例的質譜及1H NMR數據。
(a)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯之合成
將3.8毫升(27.09毫莫耳)三乙胺添加至170毫升二氯甲烷中的3.4克(18毫莫耳)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚[WO0172752，實施例1，步驟6]之溶液中，接著在0℃下逐滴添加在25毫升二氯甲烷中的4.73克(21.67毫莫耳)二碳酸二-第三丁酯之溶液。將反應
混合物在室溫下攪拌3.5小時，接著添加150毫升飽和NaHCO3溶液，將相分離且將水相以2x50毫升二氯甲烷萃取。將合併的有機相以50毫升食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及4：1之己烷與乙酸乙酯的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到4.88克(94%)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯。MS(EI)289.2[M+H]+。
(b)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯之合成
將45毫升乙腈中的3克(16.9毫莫耳)N-溴琥珀醯亞胺之溶液在0℃下逐滴添加至160毫升乙腈中的4.87克(16.9毫莫耳)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(a)]之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，接著添加1毫升丙酮，持續攪拌5分鐘，接著將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5之環己烷與丙酮的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化，得到4.96克(80%)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯。MS(EI)367.1[M+H]+。
(c)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯之合成
將3.37克(14.8毫莫耳)5,6-二氰基-2,3-二氯-1,4-苯醌在0℃下以少量添加至120毫升四氫呋喃中的4.95克(13.5毫莫耳)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(b)]之溶液中，接著將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。將320毫升2M水性氫氧化鈉添加至反應混合物中，將相分離且將水相以3x120毫升乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以2x60毫升水、1x120毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物在回流溫度下溶解在25毫升乙醇中，接著將在室溫下分離的固體產物過濾，以乙醇及己烷清洗且乾燥，得到4.05克(82%)標題化合物。MS(EI)387.0[M+Na]+。
(a)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物之合成
將0.392克(1.72毫莫耳)氯化苯甲基三乙基銨及81毫升9N水性NaOH溶液在0℃下添加至140毫升二氯甲烷中的7.74克(61.4毫莫耳)2-氟苯甲醇及8.6克(61.4毫莫耳)4-硝基-吡啶-N-氧化物之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在添加二氯甲烷及水之後，將相分離，將水相以二氯甲烷萃取兩次，將合併的有機相經無水Na2SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物在回流溫度下溶解在350毫升乙酸乙酯中，接著將在室溫下分離的固體產物過濾，以冷乙酸乙酯清洗且乾燥，得到7.85克(58%)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物。MS(EI)220.1[M+H]+。
(b)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮之合成
將7.85克(35.8毫莫耳)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物[參考實施例2，步驟(a)]與125毫升(1.33莫耳)乙酸酐之混合物回流4小時，接著在真空中濃縮。將142毫升乙酸乙酯及28毫升甲醇添加至殘餘物中且將因此獲得的混合物在回流溫度下攪拌1小時，接著在真空中濃縮。將63毫升乙酸乙酯添加至殘餘物中且將因此獲得的懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將固體材料過濾，以冷乙酸乙酯清洗且乾燥。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及10：1之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到2.95克(37%)標題化合物。MS(EI)220.1[M+H]+。
(a)4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物之合成
將0.363克(1.59毫莫耳)氯化苯甲基三乙基銨及75毫升9N水性NaOH溶液在0℃下添加至130毫升二氯甲烷
中的7.87克(56.96毫莫耳)4-甲氧基苯甲醇及7.98克(56.96毫莫耳)4-硝基吡啶-N-氧化物之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在添加二氯甲烷及水之後，將相分離，將水相以二氯甲烷萃取兩次，將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物與350毫升乙酸乙酯回流，接著將在室溫下分離的固體產物過濾，以冷乙酸乙酯清洗且乾燥，得到10.06克(58%)標題化合物。MS(EI)232.1[M+H]+。
(b)4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮之合成
將10.06克(43.5毫莫耳)4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物[參考實施例3，步驟(a)]與152毫升(1.61莫耳)乙酸酐之混合物在回流溫度下攪拌4小時且隔天再攪拌5小時，接著在真空中濃縮。將173毫升乙酸乙酯及35毫升甲醇添加至殘餘物中且將因此獲得的混合物在回流溫度下攪拌1小時，接著在真空中濃縮。將77毫升乙酸乙酯添加至殘餘物中且將因此獲得的懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將固體材料過濾，以冷乙酸乙酯清洗且乾燥。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及10：1之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到2.089克(20%)標題化合物。MS(EI)232.1[M+H]+。
將0.51克(1.4毫莫耳)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]、0.31克(1.4毫莫耳)4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]、0.27克(1.4毫莫耳)碘化銅(I)、0.64克(1.96毫莫耳)Cs2CO3、0.22毫升(1.4毫莫耳)反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺及30毫升甲苯之混合物在室溫下攪拌1小時，同時將氮氣起泡通過混合物。接著將反應燒瓶以隔膜密封，插入110℃之油浴中且將混合物在此溫度下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，將14毫升飽和水性氯化銨溶液添加至殘餘物中且將懸浮液在室溫下攪拌2小時。將固體產物過濾，以飽和水性氯化銨溶液及水清洗，接著乾燥。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及先以二氯甲烷，接著以98：2之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.48克(68%)標題化合物。MS(EI)505.2[M+H]+。
標題化合物係根據參考實施例4中所述之方法自9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]及4-[(4-甲氧基-苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[參考實施例3，步驟(b)]而獲得。MS(EI)516.3[M+H]+。
標題化合物係根據參考實施例4中所述之方法自9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]及4-(苯甲氧基)吡啶-2(1H)-酮而獲得。MS(EI)486.24[M+H]+。
將0.92克(2.52毫莫耳)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]、0.64克(2.7毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]、0.51克(2.7毫莫耳)碘化銅(I)、1.14克(3.5毫莫耳)Cs2CO3、0.43毫升(2.7毫莫耳)反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺及50毫升甲苯之混合物在室
溫下攪拌1小時，同時將氮氣起泡通過混合物。接著將反應燒瓶以隔膜密封，插入110℃之油浴中且將混合物在此溫度下攪拌隔夜。將反應混合物倒入二氯甲烷：甲醇：ccNH4OH(9：1：0.1)的165毫升混合物中且將相分離。將有機相以多份食鹽水清洗(各30毫升)，直到分離的水相維持無色為止，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及先以二氯甲烷，接著以98：2之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.86克(66%)標題化合物。MS(EI)521.2[M+H]+。
標題化合物係而根據參考實施例4中所述之方法自9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]及4-[(4-氟苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]獲得。MS(EI)504.3[M+H]+。
標題化合物係根據參考實施例4中所述之方法自9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]及4-[(4-氯苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]而獲得。MS(EI)520.2[M+H]+。
標題化合物係根據參考實施例4中所述之方法自9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]及4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[參考實施例2，步驟(b)]而獲得。MS(EI)504.2[M+H]+。
將0.34克(0.93毫莫耳)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例1，步驟(c)]、0.25克(0.93毫莫耳)4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}吡啶-2(1H)-酮[WO200989482]、0.18克(0.95毫莫耳)碘化
銅(I)、0.42克(1.3毫莫耳)Cs2CO3、0.15毫升(0.95毫莫耳)反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺及18毫升甲苯之混合物在室溫下攪拌1小時，同時將氮氣起泡通過混合物。接著將反應燒瓶以隔膜密封，插入110℃之油浴中且將混合物在此溫度下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，將14毫升飽和氯化銨溶液添加至殘餘物中且將懸浮液在室溫下攪拌1小時。將固體產物過濾，以飽和氯化銨溶液及水清洗，接著乾燥。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及先以二氯甲烷，接著以98：2：0.1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化。將獲得的產物以使用98：2之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術進一步純化，得到0.27克(52%)標題化合物。MS(EI)554.3[M+H]+。
(a)游離鹼之合成
將0.48克(0.95毫莫耳)9-{4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例4]、17毫升乙酸乙酯及8.2毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫之混合物在室溫下攪拌隔夜。將固體產物過濾，以乙酸乙酯及
二乙醚清洗且乾燥。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及先以二氯甲烷，接著以95：5：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.29克(71%)成為游離鹼的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)405.2[M+H]+。
(b)鹽酸鹽之合成
將0.12克(0.28毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例1，步驟(a)]溶解在5毫升甲醇及2毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫之混合物中，接著將反應混合物濃縮。將固體殘餘物以二乙醚濕磨，過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.089克(65%)標題化合物。MS(EI)405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.70-9.85(br m,2H),8.63(d,J=2.9Hz,1H),7.83(td,J=8.7,2.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.7,4.4Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.13(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),5.98(d,J=2.8Hz,1H),5.22(s,2H),4.62-4.70(br m,2H),3.31-3.39(br m,4H),3.22-3.31(br m,2H)。
(a)鹽酸鹽之合成
將0.44克(0.85毫莫耳)9-{4-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]-吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例5]、13毫升乙酸乙酯、1.95毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫及20毫升甲醇之混合物在室溫下攪拌3小時，接著添加20毫升甲醇且持續攪拌3天。將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.078克(20%)標題化合物。MS(EI)416.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.39-9.53(br m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.38-7.43(m,3H),7.04(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.95-7.00(m,2H),6.42(s,1H),6.04(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.05(s,2H),4.58-4.66(m,2H),3.77(s,3H),3.33-3.41(br m,2H),3.24-3.33(br m,4H)。濃縮過濾物得到另外0.26克(67%)標題化合物。
(b)游離鹼之合成
將0.32克(0.71毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽[實施例2，步驟(a)]、9：1之二氯甲烷與2-丙醇的40毫升混合物及5%水性NaHCO3溶液(pH=8-9)之混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著將相分
離。將水相以9：1之二氯甲烷與2-丙醇的30毫升混合物萃取。將合併的有機相以30毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以乙醇結晶，將固體產物過濾且以乙醇清洗，得到0.097克(33%)成為游離鹼的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)416.2[M+H]+。
濃縮母液得到另外0.08克(27%)游離鹼。
(a)鹽酸鹽之合成
將0.65克(1.34毫莫耳)9-[4-(苯甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例6]、20毫升乙酸乙酯及6毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫之混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加6毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將固體產物過濾，以乙酸乙酯及二乙醚清洗且乾燥，得到0.62克(100%)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽。MS(EI)386.2[M+H]+。
(b)游離鹼之合成
將0.58克(1.37毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽[實施例3，步驟(a)]、14毫升5%水性NaHCO3溶液及9：1之二氯甲烷與2-丙醇的40毫升混合物之混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著將相分離。將水相以9：1之二氯甲烷與2-丙醇的2x12毫升混合物萃取。將合併的有機相以15毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到0.44克(83%)成為游離鹼的4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)386.2[M+H]+。
(c)馬來酸鹽之合成
將0.078克(0.67毫莫耳)馬來酸添加至10：1之二氯甲烷與甲醇的混合物中的0.21克(0.54毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例3，步驟(b)]之溶液中且將反應混合物濃縮。將固體殘餘物以乙醇濕磨，過濾，以乙醇及二乙醚清洗且乾燥，得到0.218克(80%)標題化合物。MS(EI)386.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.80-9.15(br m,1.6H),7.51-7.56(m,2H),7.34-7.49(m,6H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.08(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,2.2H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.50-4.62(br m,2H),3.20-3.45(m,6H)。
(a)二鹽酸鹽之合成
將1.32克(2.54毫莫耳)9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例7]、15毫升甲醇、1.25M在甲醇中的氯化氫及30毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫之混合物在室溫下攪拌隔夜。將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到1.26克(100%)標題化合物。MS(EI)421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.72-9.82(br m,2H),8.68(d,J=2.5Hz,1H),8.03(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.51-7.64(m,3H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.00-6.40(br m，HCl信號被H2O信號覆蓋；1H),6.13(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),5.96(d,J=2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.62-4.70(m,2H),3.22-3.40(m,6H)。
(b)游離鹼之合成
將4.44克(8.52毫莫耳)9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例7]、130毫升乙酸乙酯及20毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫
之混合物在室溫下攪拌2小時。將固體產物過濾，以乙醇及二乙醚清洗且乾燥。將85毫升5%水性NaHCO3溶液及9：1之二氯甲烷與2-丙醇的250毫升混合物添加至粗製產物中，將相分離，將水相以9：1之二氯甲烷與2-丙醇的2x80毫升混合物萃取。將合併的有機相以80毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將50毫升二乙醚添加至殘餘物中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到3.39克(95%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)421.2[M+H]+。
(a)游離鹼之合成
將0.28克(0.55毫莫耳)9-{4-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例8]、10毫升乙酸乙酯及1.25毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫之混合物在室溫下攪拌隔夜，接著添加1.25毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫且將混合物在室溫下攪拌2小時。在此之後，將50毫升甲醇添加至反應混合物中且在室溫下持續攪拌隔夜，接著將混合物濃縮。將9：1之二氯甲烷與2-丙醇的
40毫升混合物及5%水性NaHCO3溶液添加至殘餘物中(水相的pH為8-9)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著將相分離。將水相以9：1之二氯甲烷與2-丙醇的30毫升混合物萃取。將合併的有機相以30毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以乙醇濕磨，將固體產物過濾且以乙醇清洗，得到0.104克(46%)成為游離鹼的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)404.2[M+H]+。
(b)鹽酸鹽之合成
將0.035克(0.08毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例5，步驟(a)]溶解在2毫升乙醇與在乙醇中的25.5%氯化氫(pH=2)之混合物中，接著將反應混合物濃縮。將固體殘餘物以二乙醚濕磨，過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.021克(60%)標題化合物。MS(EI)404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.22-9.33(br m,2H),7.49-7.56(m,4H),7.42(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),7.05(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.06(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),5.96(d,J=2.7Hz,1H),5.12(s,2H),4.57-4.63(m,2H),3.34-3.42(br m,2H),3.26-3.33(m,4H)。
(a)鹽酸鹽之合成
將0.6克(1.15毫莫耳)9-{4-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例9]、20毫升乙酸乙酯及5毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫之混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加5毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫且將混合物在室溫下攪拌95分鐘。將5毫升二氯甲烷添加至反應混合物中且在室溫下持續攪拌隔夜。將固體產物過濾，以乙酸乙酯及二乙醚清洗，接著乾燥，得到0.6克(100%)標題化合物。MS(EI)420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.43-9.62(br m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.50(s,4H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.08(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.59-4.67(m,2H),3.24-3.41(m,6H)。
(b)鹼之合成
將0.56克(1.2毫莫耳)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽[實施例6，步驟(a)]溶解在15毫升5%水性NaHCO3溶液及9：1之二氯甲烷與2-丙醇的40毫升
混合物之混合物中。將相分離，將水相以9：1之二氯甲烷與2-丙醇的1x40毫升、2x20毫升及3x40毫升混合物萃取。將合併的有機相以50毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到0.44克(87%)成為游離鹼的4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)420.1[M+H]+。
(a)鹽酸鹽之合成
將0.44克(0.87毫莫耳)9-{4-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例10]、15毫升乙酸乙酯及8毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫之混合物在室溫下攪拌隔夜。將固體產物過濾，以乙酸乙酯及二乙醚清洗，接著乾燥，得到0.37克(96%)標題化合物。MS(EI)404.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.50-9.65(br m,2H),7.40-7.63(m,5H),7.24-7.34(m,2H),7.05(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.06(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.60-4.68(m,2H),3.23-3.42(m,6H)。
(b)游離鹼之合成
將0.33克(0.75毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽[實施例7，步驟(a)]溶解在15毫升5%水性NaHCO3溶液及9：1之二氯甲烷與2-丙醇的20毫升混合物中。將相分離，將水相以9：1之二氯甲烷與2-丙醇的2x20毫升混合物萃取。將合併的有機相以25毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到0.237克(78%)成為游離鹼的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)404.2[M+H]+。
(a)鹽酸鹽之合成
將0.27克(0.46毫莫耳)9-(2-側氧基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氫吡啶-1-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯[參考實施例11]、15毫升乙酸乙酯、1.1毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫及30毫升甲醇之混合物在室溫下攪拌4小時，接著添加25毫升甲醇且將混合物在室溫下攪拌隔夜。另外將1.1毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫添加至反應混合物中且在室溫下持續攪拌4小時，接著將混合物濃縮。將殘餘物以乙酸乙
酯濕磨，將固體產物過濾，以乙酸乙酯清洗且乾燥，得到0.138克(61%)標題化合物。MS(EI)454.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.30-9.41(br m,2H),7.78-7.84(m,2H),7.66-773(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.42(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.11(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.28(s,2H),4.57-4.66(br m,2H),3.33-3.41(br m,2H),3.26-3.33(m,4H)。
(b)游離鹼之合成
將0.21克(0.43毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽[實施例8，步驟(a)]溶解在6毫升5%水性NaHCO3溶液及9：1之二氯甲烷與2-丙醇的15毫升混合物之混合物中。將相分離，將水相以9：1之二氯甲烷與2-丙醇的2x15毫升混合物萃取。將合併的有機相以20毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到0.148克(76%)成為游離鹼的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)454.1[M+H]+。
(a)游離鹼之合成
將0.05克(0.124毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例1，步驟(a)]、2.5毫升甲醇、0.093毫升(1.24毫莫耳)37%水性甲醛溶液及0.105克(1.67毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下搖動1小時。將7毫升飽和水性NaHCO3溶液及15毫升二氯甲烷添加至反應混合物中，將相分離且將水相以15毫升二氯甲烷萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及先以98：2：1，接著以95：5：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.039克(76%)成為游離鹼的4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)419.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.039克(0.093毫莫耳)4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例9，步驟(a)]溶解在9：1之二氯甲烷與乙醇的10毫升混合物中，添加0.011克
(0.095毫莫耳)馬來酸，接著將二氯甲烷在真空中蒸發。將二乙醚添加至殘餘物中，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.030克(60%)標題化合物。MS(EI)419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.50-10.50(br m,0.6H),8.62(d,J=2.9Hz,1H),7.83(td,J=8.7,2.9Hz,1H),7.65(dd,J=8.7,4.4Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.11(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.96(d,J=2.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.20-5.00(br m,2H),3.00-3.70(br m,6H),2.88(br s,3H)。
(a)游離鹼之合成
將0.07克(0.18毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例3，步驟(b)]、5毫升甲醇、0.132毫升(1.82毫莫耳)37%水性甲醛溶液及0.153克(2.43毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下攪拌90分鐘，接著在室溫下隔夜。將反應混合物濃縮，將8毫升飽和水性NaHCO3溶液及15毫升二氯甲烷添加至殘餘物中，將相分離且將水相以2x15毫升二氯甲烷萃取。將合併的有機相以25毫升食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾
燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：2：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，接著將因此獲得的產物以使用98：2：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之管柱層析術進一步純化，得到0.046克(63%)成為游離鹼的4-(苯甲氧基)-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)400.2[M+H]+。
(b)鹽酸鹽之合成
將0.046克(0.115毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例10，步驟(a)]溶解在10毫升二氯甲烷中，添加2毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫且將反應混合物濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.039克(77%)標題化合物。MS(EI)400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.08-11.24(br m,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.50(m,6H),7.05(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.07(dd,J=7.4,2.7Hz,1H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.83-4.94(br m,1H),4.43-4.54(br m,1H),3.65-3.81(br m,2H),3.04-3.46(br m,4H),2.89(br d,J=4.2Hz,3H)。
(a)游離鹼之合成
將0.7毫升(9.4毫莫耳)37%水性甲醛溶液及0.34克(1.6毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉在0℃下添加至50毫升乙腈及25毫升二氯甲烷中的0.3克(0.71毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例4，步驟(b)]之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，添加0.17克(0.8毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉且將混合物再攪拌2.5小時。將50毫升二氯甲烷及40毫升5%水性NaHCO3溶液添加至反應混合物中，將相分離且將有機相以2x40毫升水及40毫升食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將乙醇添加至殘餘物中且將混合物濃縮。重複添加乙醇且將固體產物過濾，以乙醇清洗且乾燥，得到0.067克(21%)標題化合物。MS(EI)435.1[M+H]+。自母液獲得另外0.065克(21%)標題化合物。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.024克(0.206毫莫耳)馬來酸添加至5毫升二氯甲烷及2毫升丙酮中的0.087克(0.2毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例11，步驟(a)]
之溶液中。將反應混合物在真空中濃縮，將丙酮添加至殘餘物中且將混合物濃縮至0.5毫升最終體積。將固體產物與丙酮分離，將其過濾，以丙酮清洗且乾燥，得到0.083克(75%)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮馬來酸鹽。MS(EI)435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.50-10.50(br m,0.6H),8.67(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.53-7.63(m,3H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.12(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.20-5.00(br m,2H),3.10-3.65(br m,6H),2.89(br s,3H)。
(a)游離鹼之合成
將0.05克(0.119毫莫耳)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例6，步驟(b)]、2.5毫升甲醇、0.089毫升(1.19毫莫耳)37%水性甲醛溶液、0.014毫升(0.24毫莫耳)乙酸及0.10克(1.59毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下搖動1小時。將7毫升飽和水性NaHCO3溶液及15毫升二氯甲烷添加至反應混合物
中，將相分離且將水相以15毫升二氯甲烷萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及98：2：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.042克(82%)成為游離鹼的4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)434.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.011克(0.095毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的10毫升混合物中的0.042克(0.097毫莫耳)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例12，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷在真空中蒸發。將二乙醚添加至殘餘物中，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.039克(74%)標題化合物。MS(EI)434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.50(s,4H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.41(s,1H),6.08(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.25-4.90(br m,2H),3.00-3.75(br m,6H),2.88(br s,3H)。
(a)游離鹼之合成
4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮之游離鹼形式係根據實施例12，步驟(a)中所述之方法自1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例7，步驟(b)]而獲得。MS(EI)418.2[M+H]+。
(b)鹽酸鹽之合成
將1毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的10毫升混合物中的0.042克(0.10毫莫耳)4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例13，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.030克(66%)標題化合物。MS(EI)418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.98-11.16(br m,1H),7.51-7.63(m,3H),7.42-7.51(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.06(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.06(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),6.02(d,J=2.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.80-4.99(br m,1H),4.38-4.60(br m,1H),3.60-
3.83(br m,2H),3.00-3.46(br m,4H),2.89(br s,3H)。
將0.03毫升(0.53毫莫耳)乙醛添加至20毫升二氯甲烷中的0.177克(0.22毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例2，步驟(b)]之溶液中，接著在0℃下添加0.11克(0.52毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將30毫升二氯甲烷及25毫升飽和水性NaHCO3溶液添加至反應混合物中，將相分離，將有機相以2x40毫升水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化。將所獲得的產物以二乙醚濕磨，過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.024克(25%)標題化合物。MS(EI)444.3[M+H]+。
(a)游離鹼之合成
將0.08毫升(1.4毫莫耳)乙醛在0℃下添加至50毫升
二氯甲烷中的0.3克(0.71毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例4，步驟(b)]之溶液中且反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘。接著在0℃下添加0.33克(1.56毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將40毫升5%水性NaHCO3溶液添加至反應混合物中，將相分離，將有機相以2x40毫升水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及9：1之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化。將所獲得的固體產物以乙醇及二乙醚濕磨，過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.144克(45%)標題化合物。MS(EI)449.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.027克(0.233毫莫耳)馬來酸添加至5毫升二氯甲烷及2毫升丙酮中的0.10克(0.23毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例15，步驟(a)]之溶液中。將反應混合物在真空中濃縮，將丙酮添加至殘餘物中且將混合物濃縮至0.5毫升最終體積。將固體產物與丙酮分離，將其過濾，以清洗丙酮且乾燥，得到0.116克(89%)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫
吡啶-2-酮馬來酸鹽。MS(EI)449.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.30-10.00(br m,0.7H),8.67(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.53-7.63(m,3H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.22(s,2H),5.10-4.20(br m,2H),2.90-4.00(br m,8H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
將0.03毫升(0.53毫莫耳)乙醛在0℃下添加至20毫升二氯甲烷中的0.097克(0.24毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例5，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘。接著在0℃下添加0.11克(0.52毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將20毫升二氯甲烷及40毫升10%水性NaHCO3溶液添加至反應混合物中，將相分離，將有機相以2x30毫升水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化。將所獲得的產物以二乙醚濕磨，過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到
0.022克(21%)標題化合物。MS(EI)432.29[M+H]+。
將0.2毫升(1.4毫莫耳)三乙胺及0.08毫升(1.12毫莫耳)乙酸酐在低於10℃下添加至50毫升二氯甲烷中的0.3克(0.71毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例4，步驟(b)]之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，添加25毫升二氯甲烷且將有機相以3x40毫升水清洗。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以乙醇濕磨，過濾，以乙醇及二乙醚清洗且乾燥，得到0.21克(63%)標題化合物。MS(EI)463.2[M+H]+。
(a)游離鹼之合成
將0.11克(0.27毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例1，步驟(a)]、10毫升甲醇、0.73
毫升(9.94毫莫耳)丙酮、0.028毫升(0.45毫莫耳)乙酸及0.21克(3.34毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下攪拌6.25小時，接著添加20毫升飽和水性NaHCO3溶液且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以3x20毫升二氯甲烷萃取，將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及98：2：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.068克(56%)成為游離鹼的4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)447.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.01克(0.084毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的混合物中的0.037克(0.084毫莫耳)4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例18，步驟(a)]之溶液中，接著將反應混合物濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.043克(90%)標題化合物。MS(EI)447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.20-10.10(br m,0.7H),8.62(br d,J=2.9Hz,1H),7.83(td,J=8.7,3.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.7,4.4Hz,1H),7.51-7.58(m,2H),
7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.44(s,1H),6.11(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.05(s,2H),5.95(d,J=2.9Hz,1H),5.21(s,2H),4.20-5.10(br m,2H),2.90-3.90(br m,7H),1.26(br d,J=6.6Hz,6H)。
(a)游離鹼之合成
將0.07克(0.18毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例3，步驟(b)]、5毫升甲醇、0.53毫升(7.2毫莫耳)丙酮、0.011毫升(0.19毫莫耳)乙酸及0.153克(2.43毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於75℃下攪拌4.25小時，接著在室溫下隔夜。添加0.039克(0.62毫莫耳)氰基硼氫化鈉且將反應混合物在75℃下攪拌24小時。添加10毫升飽和水性NaHCO3溶液且將反應混合物以3x15毫升二氯甲烷萃取，將合併的有機相以水及食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到0.073克(95%)成為游離鹼的4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)428.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.0089克(0.076毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的2毫升混合物中的0.0326克(0.076毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例19，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷蒸發。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0..039克(94%)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮馬來酸鹽。MS(EI)428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.20-9.90(br m,0.6H),7.50-7.58(m,2H),7.34-7.50(m,6H),7.05(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.43(s,1H),6.08(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),6.04(s,2H),5.95(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.20-5.00(br m,2H),2.90-3.90(br m,7H),1.25(br d,J=5.9Hz,6H)。
(c)鹽酸鹽之合成
將0,073克(0,17毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例19，步驟(a)]溶解在10毫升二氯甲烷及10毫升甲醇中。添加5毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫，將反應混合物過濾且將溶液蒸發。將殘餘物以3：1之乙醇與二乙醚的4毫升混合物濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0,061克(77%)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并
[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽。MS(EI)428,2[M+H]+。
(a)游離鹼之合成
將0.57克(1.36毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例4，步驟(b)]、60毫升乙腈、0.38克(2.72毫莫耳)K2CO3及1.36毫升(13.6毫莫耳)2-碘丙烷之混合物在回流溫度下攪拌45小時。將反應混合物濃縮，將殘餘物以20毫升水濕磨，將固體產物過濾且以水清洗。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5：0.1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化，得到0.4克(64%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)463.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.13克(1.117毫莫耳)馬來酸添加至10：1之二氯甲烷與甲醇的混合物中的0.47克(1.015毫莫耳)4-[(5-氯吡啶
-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例20，步驟(a)]之溶液中且將混合物濃縮。將殘餘物以乙醇濕磨，且在攪拌1小時之後，將固體產物過濾，以乙醇清洗且乾燥，得到0.57克(96%)標題化合物。MS(EI)463.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.00-10.00(br m,0.5H),8.67(br d,J=2.4Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),6.05(s,2H),5.93(d,J=2.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.10-5.10(br m,2H),2.70-4.00(br m,7H),1.26(br d,J=6.7Hz,6H)。
將0.1克(0.47毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉在0℃下添加至0.060克(0.15毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例5，步驟(a)]、20毫升二氯甲烷、0.2毫升(1.43毫莫耳)三乙胺及0.04毫升(0.545毫莫耳)丙酮之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加0.02毫升(0.27毫莫耳)丙酮及0.050克(2.35毫莫耳)氰基硼氫化鈉且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。在此之後，另
外添加0.02毫升(0.27毫莫耳)丙酮及0.050克(2.36毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉且將反應混合物再攪拌24小時。添加40毫升二氯甲烷及10毫升飽和水性NaHCO3溶液且將反應混合物攪拌10分鐘。將相分離，將有機相以2x30毫升水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及9：1之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化。將所獲得的產物以乙醇結晶，將沉澱之固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥。將因此獲得的產物及濃縮之母液一起以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化，得到0.021克(31%)標題化合物。MS(EI)446.25[M+H]+。
(a)游離鹼之合成
將0.070克(0.167毫莫耳)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例6，步驟(b)]、6毫升甲醇、0.49毫升(6.67毫莫耳)丙酮及0.142克(2.26毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下攪拌隔
夜。添加6毫升甲醇及15毫升飽和水性NaHCO3溶液且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以3x20毫升二氯甲烷萃取，將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5：1二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.065克(84%)成為游離鹼的4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)462.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.0164克(0.14毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的10毫升混合物中的0.065克(0.14毫莫耳)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例22，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷蒸發。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.066克(81%)標題化合物。MS(EI)462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.00-10.00(br m,0.7H),7.48-7.58(m,6H),7.43(d,J=1.9Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.44(s,1H),6.03-6.11(m,3.3H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.20-5.05(br m,2H),2.90-3.90(br m,7H),1.18-1.34(br d,J=6.4Hz,6H)。
(a)游離鹼之合成
將0.070克(0.174毫莫耳)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例7，步驟(b)]、5毫升甲醇、0.51毫升(6.95毫莫耳)丙酮、0.02毫升(0.35毫莫耳)乙酸及0.21克(3.34毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下攪拌6.25小時。添加15毫升飽和水性NaHCO3溶液且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以3x15毫升二氯甲烷萃取，將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及98：2：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.030克(38%)成為游離鹼的4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)446.2[M+H]+。
(b)鹽酸鹽之合成
將1毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫添加至8毫升二氯甲烷中的0.030克(0.067毫莫耳)4-[(2-氟苯基)甲氧基]-
1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例23，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.025克(77%)標題化合物。MS(EI)446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.69-10.84(br m,1H),7.42-7.62(m,5H),7.24-7.33(m,2H),7.06(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.44(s,1H),6.06(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),6.01(d,J=2.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.85-4.95(br m,1H),4.56-4.67(br m,1H),3.67-3.80(br m,3H),3.50-3.61(br m,1H),3.20-3.49(br m,2H),2.99-3.10(br m,1H),1.26-1.34(m,6H)。
(a)游離鹼之合成
將0.064克(0.48毫莫耳)N-氯琥珀醯亞胺添加至2毫升二氯甲烷中的0.20克(0.43毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例20，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。反應混合物濃縮且將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及以二氯甲烷與甲醇的不同混合
物：先以98：2，接著以97：3及最後以95：5的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.146克(67%)成為游離鹼的1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)497.1[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.0233克(0.2毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的3毫升混合物中的0.1克(0.2毫莫耳)1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例24，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷在真空中蒸發。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.104克(84%)標題化合物。MS(EI)497.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.00-10.20(br m,0.7H)8.68(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.67(d,J=8.9Hz,1H),7.56-7.64(m,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.14(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,1.86H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.23(s,2H),5.10-4.20(br m,2H),2.85-4.00(br m,7H),1.12-1.32(br d,6H)。
(a)游離鹼之合成
將0.089克(0.5毫莫耳)N-溴琥珀醯亞胺添加至4毫升二氯甲烷中的0.20克(0.43毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例20，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌75分鐘。添加40毫升二氯甲烷及10毫升1N水性NaOH溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著將相分離。將有機相以2x10毫升1N水性NaOH溶液、水及食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及98：2之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化。將因此獲得的固體產物以二乙醚濕磨，過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.056克(24%)成為游離鹼的標題化合物1-[11-溴-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)543.1[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.0079克(0.068毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的2毫升混合物中的0.037克(0.068毫莫耳)1-[11-溴-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并
[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例25，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷在真空中蒸發。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.038克(83%)標題化合物。MS(EI)543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.10-10.00(br m,0.6H),8.68(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.64(m,2H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.14(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,1.8H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.15-5.10(br m,2H),2.80-4.00(br m,7H),1.15-1.30(br d,6H)。
(a)游離鹼之合成
將0.113克(0.5毫莫耳)N-碘琥珀醯亞胺添加至4毫升二氯甲烷中的0.20克(0.43毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例20，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加40毫升二氯甲烷及10毫升1N水性NaOH溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著將相分離。將有機相以2x10毫
升1N水性NaOH溶液、水及食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.171克(67%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-碘-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)589.1[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.0079克(0.068毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的1.2毫升混合物中的0.040克(0.068毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-碘-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例26，步驟(a)]之溶液中，接著將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.026克(63%)標題化合物。MS(EI)589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.20-10.00(br m,0.5H),8.68(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.56-7.64(m,3H),7.10-7.19(m,2H),6.14(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.03(s,1.34H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.24(s,2H),4.25-5.15(br m,2H),2.70-4.00(m,7H),0.90-1.40(br d,6H)。
(a)游離鹼之合成
將0.024克(0.18毫莫耳)N-氯琥珀醯亞胺添加至2毫升二氯甲烷中的0.073克(0.17毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例19，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌70分鐘。添加20毫升二氯甲烷及5毫升1N水性NaOH溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著將相分離。將有機相以2x5毫升1N水性NaOH溶液、水及食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及98：2之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.038克(48%)成為游離鹼的4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)462.2[M+H]+。
(b)鹽酸鹽之合成
將1毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫添加至5毫升二氯甲烷中的0.025克(0.054毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例27，步驟(a)]之溶
液中，接著將反應混合物濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.025克(77%)標題化合物。MS(EI)462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.74-10.88(br m,1H),7.68(br d,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.50(m,6H),7.18(br d,J=8.8Hz,1H),6.10(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),5.97(d,J=2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.90-5.02(br m,1H),4.58-4.71(br m,1H),3.68-3.82(br m,3H),3.25-3.60(br m,3H),3.06-3.21(br m,1H),1.21-1.36(br m,6H)。
(a)游離鹼之合成
將0.060克(0.14毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例4，步驟(b)]、4毫升甲醇、0.017毫升(0.3毫莫耳)乙酸、0.112毫升(1.49毫莫耳)環丙烷甲醛及0.127克(2.02毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下攪拌70分鐘。添加6毫升飽和水性NaHCO3溶液且將反應混合物以2x15毫升二氯甲烷萃取，將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫
米)(Merck)作為吸附劑及98：2：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.061克(91%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(環丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)475.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.015克(0.128毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的10毫升混合物中的0.061克(0.128毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(環丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例28，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷在真空中蒸發。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.059克(77%)標題化合物。MS(EI)475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.50-10.40(br m,0.6H),8.67(br d,J=2.4Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.52-7.64(m,3H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,1.9H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.20-5.10(br m,2H),2.95-4.10(br m,8H),1.05-1.18(br m,1H),0.63-0.72(br m,2H),0.34-0.42(br m,2H)。
(a)游離鹼之合成
將0.1克(0.26毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例3，步驟(b)]、7毫升甲醇、0.030毫升(0.52毫莫耳)乙酸、0.52毫升(2.6毫莫耳)(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷及0.22克(3.5毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在密閉的反應容器中於70℃下攪拌隔夜。將7毫升甲醇添加至濃縮之反應混合物中且將其在70℃下攪拌10分鐘。在冷卻至室溫之後，添加15毫升飽和水性NaHCO3溶液且將反應混合物以3x20毫升二氯甲烷萃取，將合併的有機相以10毫升水及15毫升食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以3：1之乙醇與二乙醚的5毫升混合物濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及98：2：1之二氯甲烷、甲醇與ccNH4OH的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.062克(55%)成為游離鹼的4-(苯甲氧基)-1-{3-環丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)426.2[M+H]+.
(b)馬來酸鹽之合成
將0.017克(0.146毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的10毫升混合物中的0.062克(0.145毫莫耳)4-(苯甲氧基)-1-{3-環丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例29，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷在真空中蒸發。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.057克(72%)標題化合物。MS(EI)426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.34-7.56(m,8H),7.02(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.15(s,2H),6.07(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J=2.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.35-4.55(br m,2H),2.90-3.80(br m,6 H),2.36-2.58(br m,1H),0.62-0.82(br m,4H)。
(a)游離鹼之合成
將0.3克(0.71毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例4，步驟(b)]、30毫升甲醇、0.41毫升(7.16毫莫耳)乙酸、1克粉末狀4Å分子篩、0.43毫升(0.21毫莫耳)(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷及0.12克(1.92毫莫耳)氰基硼氫化鈉之混合物在回流溫度下攪拌4
小時。將反應混合物過濾，將固體材料以甲醇清洗且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及9：1之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化。將因此獲得的殘餘物以乙醇濕磨，過濾，以乙醇清洗且乾燥。將獲得的固體產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術進一步純化，接著再以使用98：2之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化。將殘餘物以二乙醚濕磨，接著將二乙醚蒸發，得到0.041克(12.5%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)461.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.0046克(0.040毫莫耳)馬來酸添加至3毫升二氯甲烷及1毫升丙酮中的0.018克(0.039毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例30，步驟(a)]之溶液中，接著將反應混合物在真空中濃縮。將丙酮添加至殘餘物中且將混合物濃縮至1.0毫升最終體積。將固體產物與丙酮分離，將其過濾，以丙酮清洗且乾燥，得到0.008克(35%)標題化合物。濃縮母液得到另外0.005克(21%)標題化合物。將兩個部份合併。MS
(EI)461.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.67(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.50-7.63(m,3H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.02(br d,J=9.0Hz,1H),6.37(br s,1H),6.17(s,2.8H),6.11(dd,J=7.5,2.7Hz,1H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.28-4.62(br m,2H),2.40-3.80(br m,7H),1.20-1.33(br m,1H),0.62-0.83(br m,3H)。
(a)游離鹼之合成
將0.23克(1.09毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉在低於10℃下添加至0.3克(0.71毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例4，步驟(b)]、50毫升二氯甲烷、0.2毫升(1.43毫莫耳)三乙胺及0.07毫升(0.93毫莫耳)環丁酮之混合物中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加0.2毫升(1.43毫莫耳)三乙胺及0.12克(0.57毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉且將混合物攪拌24小時。將反應混合物以40毫升5%水性NaHCO3溶液及2x40毫升水清洗，將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以乙醇濕磨，將固體產物過濾，以乙醇清洗
且乾燥。將粗製產物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及9：1之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之管柱層析術純化。將因此獲得的殘餘物以乙醇濕磨，過濾，以乙醇及二乙醚清洗且乾燥，得到0.10克(30%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)475.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.015克(0.13毫莫耳)馬來酸添加至8毫升二氯甲烷及2毫升丙酮中的0.060克(0.126毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例31,步驟(a)]之溶液中，接著將反應混合物在真空中濃縮。將丙酮添加至殘餘物中且將混合物濃縮至0.5毫升最終體積。將固體產物與丙酮分離，將其過濾，以丙酮清洗且乾燥，得到0.055克(74%)標題化合物。MS(EI)475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40-10.40(br m,0.7H),8.67(d,J=2.5Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.50-7.63(m,3H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.06(s,2H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.15-5.00(br m,2H),2.70-3.90(br m,7H),2.12-2.31(br m,4H),1.61-1.83(br m,2H)。
(a)游離鹼之合成
將0.060克(0.143毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例4，步驟(b)]、6毫升乙腈、0.041克(0.3毫莫耳)碳酸鉀、0.25克(1.5毫莫耳)碘化鉀及0.112毫升(1.5毫莫耳)1-溴-2-氟乙烷之混合物在密閉的反應容器中於65℃下攪拌隔夜，在50℃下攪拌72小時，接著在70℃下攪拌48小時。將10毫升飽和水性NaHCO3溶液添加至反應混合物中且將其以3x15毫升二氯甲烷萃取，將合併的有機相以水及食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到0.059克(85%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(2-氟-乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)467.1[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.014克(0.12毫莫耳)馬來酸及0.7毫升乙醇添加至9：1之二氯甲烷與乙醇的2.5毫升混合物中的0.056克(0.12毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(2-氟乙基)-
1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例32，步驟(a)]之溶液中，接著將二氯甲烷在真空中蒸發。將沉澱之固體產物過濾，以乙醇及二乙醚清洗且乾燥，得到0.052克(74%)標題化合物。MS(EI)467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.67(d,J=2.4,0.5Hz,1H),8.03(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.51-7.643(m,3H),7.40(d,J=2.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.37(br s,1H),6.13(s,2H),6.11(dd,J=7.7,2.8Hz,1H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.77(br d,J=47.6Hz,2H),4.30-4.62(br m,2H),2.80-3.90(br m,8H)。
(a)游離鹼之合成
將0.018克(0.138毫莫耳)N-氯琥珀醯亞胺添加至2毫升二氯甲烷中的0.060克(0.128毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例32，步驟(a)]之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌65分鐘。將20毫升二氯甲烷及5毫升1N水性NaOH溶液添加至反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著將相分
離。將有機相以2x5毫升1N水性NaOH溶液、水及食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及98：2之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化，得到0.022克(34%)成為游離鹼的1-[11-氯-3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)501.1[M+H]+。
(b)二鹽酸鹽之合成
將1毫升在乙酸乙酯中的20%氯化氫添加至5毫升二氯甲烷中的0.022克(0.044毫莫耳)1-[11-氯-3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例33，步驟(a)]之溶液中，接著將反應混合物濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.022克(88%)標題化合物。MS(EI)501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.48-11.64(br m,1H),8.68(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.40(d,J=2.2Hz,1H),7.19(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.14(dd,J=7.5,2.8Hz,1H),5.96(d,J=2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.86-5.05(br m,3H),4.55-4.69(br m,1H),3.75-4.05(br m,3H，HCl信號被H2O信號覆蓋),3.58-3.74(br m,2H),3.22-3.52(br
m,4H)。
(a)游離鹼之合成
將1.26克(2.13毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-碘-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮[實施例26，步驟(a)]、44毫升四氫呋喃、0.162克(0.14毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)及8毫升(16毫莫耳)在甲苯中的2M三甲基銨溶液之混合物回流170分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加150毫升乙酸乙酯、50毫升飽和水性氯化銨溶液及25毫升食鹽水。將相分離且將水相以2x50毫升乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以2x50毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.87克粗製產物。將0.054克(0.24毫莫耳)N-碘琥珀醯亞胺在0℃下添加至25毫升二氯甲烷中的0.568克粗製產物之溶液中且將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。添加0.027克(0.12毫莫耳)N-碘琥珀醯亞胺，接著在室溫下攪拌50分鐘之後，另外添加0.027克(0.12毫莫耳)N-碘琥珀醯亞胺且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接
著將其在8℃下保存3天。添加100毫升二氯甲烷且將反應混合物以2x45毫升1N水性NaOH溶液、1x45毫升食鹽水清洗，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作為吸附劑及95：5之二氯甲烷與甲醇的混合物作為溶析劑之快速管柱層析術純化。將濃縮之部分(0.159克)溶解在1.5毫升乙醇中，接著將室溫下沉澱之固體產物過濾，以乙醇及2：1之二乙醚與己烷的混合物清洗且乾燥，得到0.126克(18%)成為游離鹼的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。MS(EI)477.2[M+H]+。
(b)馬來酸鹽之合成
將0.0271克(0.23毫莫耳)馬來酸添加至9：1之二氯甲烷與丙酮的10毫升混合物中的0.108克(0.23毫莫耳)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼[實施例34，步驟(a)]之溶液中，接著將反應混合物在真空中濃縮。將乙醇添加至殘餘物中且將混合物濃縮至0.5毫升最終體積。添加二乙醚且將混合物在真空中濃縮。將殘餘物以二乙醚濕磨，將固體產物過濾，以二乙醚清洗且乾燥，得到0.119克(87%)標題化合物。MS(EI)477.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：
9.10-9.90(m,0.6H),8.68(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.48-7.64(m,3H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.12(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.03(s,1.9H),5.93(d,J=2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.15-5.05(br m,2H),2.80-3.95(br m,7H),2.21(s,3H),1.24(br d,J=5.7Hz,6H)。
經選擇之本發明化合物(表1中所示)的試管內活性數據係由下列方法測定。
所使用的材料：
細胞：人類MCH1(SLC1)AequoScreen® Cell Line(Perkin Elmer ES-370-A，批號：M4W-A2)
F12培養基(Gibco 21765)
FBS(Gibco 10500)
抗生素性抗黴菌溶液(Sigma A5955)
G418(Gibco 11811-023)
吉歐黴素(Zeocin)(Life Technologies R250-01)
96-槽孔盤(Costar 3595)
FLIPR Calcium 5(無清洗)套組(Molecular Devices R8186)
丙磺舒(Probenecid)(Sigma P8761)
MCH(Bachem H-1482)
將MCH溶解在MilliQ水(1mM)中，自儲存溶液取得等分試樣且保存在-20℃下。每次僅使用一個等分試樣。
HEPES-緩衝鹽溶液(HBSS)：140mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES、2mM CaCl2、2mM MgCl2、20mM葡萄糖，pH=7.4、305-315mOsm
檢定緩衝液：HBSS+2mM丙磺舒，pH=7.4
測量細胞質鈣濃度([Ca2+]i)：
將表現人類MCH1受體、Aequorint及Gα16之細胞(人類MCH1(SLC1)AequoScreen® Cell Line，Perkin Elmer ES-370-A，批號：M4W-A2)在含有10%FBS(Gibco 10500)、1x抗生素性抗黴菌溶液(Sigma A5955)、400微克/毫升之G418(Gibco 11811-023)及250微克/毫升之吉歐黴素(Zeocin)(Life Technologies R250-01)的F12培養基(Gibco 21765)中培養。
在[Ca2+]i測量前一天，將細胞在沒有G418及吉歐黴素(Zeocin)之上述培養基中以30000個細胞/孔之密度種在96-孔盤(96-孔盤，Costar 3595)中。在測量當天，細胞移除培養基，將對照製造商建議之稀釋而經4x稀釋的螢光Ca2+-敏感性染料(FLIPR Calcium 5套組，Molecular Devices R8186)以100微升/槽孔之體積添加至細胞中且將細胞在37℃下培育10分鐘。DMSO儲存溶液係自試驗化合物製得，將其以檢定緩衝液(HEPES緩衝鹽溶液(HBSS)：140mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES、2
mM CaCl2、2mM MgCl2、20mM葡萄糖、pH=7.4、305-315mOsm+2mM丙磺舒(Sigma P8761))(最終DMSO濃度為1%)稀釋。將媒劑(DMSO，對照處理組)或含有試驗化合物之緩衝液以50微升/槽孔之體積添加至細胞中且將細胞在37℃下培育60分鐘。
[Ca2+]i測量係以FlexStation II(Molecular Devices)讀盤螢光計(激發485奈米，發射525奈米)進行。使用MCH作為促效劑(Bachem H-1482)。1mM儲存溶液係自促效劑於蒸餾水中製得，將此溶液分布於等分試樣中，將其保存在-20℃，直到使用為止。每次僅使用一個等分試樣。在添加MCH之前經20秒偵測螢光及在添加MCH之後經40秒偵測螢光。MCH係以EC80濃度施予，EC80-值係以每個盤/實驗個別測定。全體的MCH劑量反應曲線係以盤的一部分測定，4參數S型(Sigmoidal)曲線係以非線性回歸擬合實驗數據，MCH EC80值係自擬合曲線導出。將原始螢光數據轉換成△F/F值(在添加MCH之後所獲得的最大螢光值係相對於基準線螢光而標準化：△F/F=(F最大-F基準線)/F基準線)。試驗化合物的抑制效力係根據以下公式計算的百分比抑制表示：抑制%=100x(1-(△F/F化合物-△F/FDMSO緩衝液)/(△F/FMCH對照組-△F/FDMSO緩衝液))。
所測試之化合物的IC50值係藉由擬合4參數S型曲線至抑制%數據來測定。數據處理(包括以非線性回歸的擬合曲線)係以SoftMaxPro軟體完成。
在以下表1中給出實施例的IC50值。本發明的所有實施例之IC50值皆低於50nM。以上述方法所測定之化合物的三分之一具有低於10nM之IC50值，及化合物的約三分之一之IC50值介於10nM與20nM之間。
在以下表1中給出以上述之MCHR1[Ca2+]i測量所產生的IC50值。
應瞭解上述實施例僅為例證而已且不限制本發明的範圍。上述實施例可於許多方面進行修改，且任何此等修改及任何同等物的使用應被視為在吾等的發明範圍內。
Claims (25)
- 一種通式(I)化合物：
- 根據申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其中R3之意義為氫原子，或隨意地經C3-C6環烷基取代之C1-C4直鏈或支鏈烷基，或C3-C6環烷基，或C1-C4直鏈或支鏈烷醯基，或乙醯基。
- 根據申請專利範圍第1或2項之通式(I)化合物，其中R3之意義為：氫原子，隨意地經C3-C4環烷基或氟原子取代之C1-C4直鏈或支鏈烷基，或C3-C4環烷基。
- 根據申請專利範圍第1或2項之通式(I)化合物，其中R3之意義為甲基、乙基、異丙基、環丙基甲基、環丁基或氟乙基。
- 根據申請專利範圍第1或2項之通式(I)化合物，其中R3之意義為異丙基或環丙基甲基。
- 根據申請專利範圍第1或2項之通式(I)化合物，其 中R2之意義為氫或鹵素原子、三氟甲基或C1-C3烷基。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中R2之意義為氫、氟或氯原子或甲基。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中R2之意義為氫原子。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中R1之意義為氫或鹵素原子，或隨意地經單-或多鹵化之C1-C4直鏈或支鏈烷基，或C1-C3烷氧基。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中R1之意義為氫、氟或氯原子或甲氧基或三氟甲基。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中R1之意義為氫、氟或氯原子。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中R之意義為氫原子。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中R之意義為氫原子，及R1之意義為氯原子。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中A之意義為氮原子。
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式(I)化合物，其中A之意義為CH。
- 根據申請專利範圍第1項之下列化合物及其醫藥上可接受之鹽：4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氟-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(4-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(4-氯-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(2-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(環丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-環丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮。
- 一種根據申請專利範圍第1至16項中之任一項之化合物之用途，其係用於製造治療及/或預防與黑色素濃縮激素受體1活性相關聯的病症或病況之葯劑。
- 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療及/或預防肥胖症、與肥 胖症相關之合併症與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨體重增加之精神性疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症之葯劑。
- 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物之用途，其係用於製造醫藥組成物。
- 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物與通常用於製造醫藥組成物之賦形劑及載劑材料。
- 一種根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療及/或預防與黑色素濃縮激素受體1活性相關聯的病症或病況之葯劑。
- 根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療及/或預防肥胖症、與肥胖症相關之合併症與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨體重增加之精神疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症之葯劑。
- 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療及/或預防與黑色素濃縮激素受體1活性相關聯的疾病或病況之葯劑，該用途之特徵在於將治療有效量的該化合物投予需要之個體。
- 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療及/或預防肥胖症、與肥胖症相關之合併症與併發症、糖尿病、代謝性病症、伴隨 體重增加之精神疾病、發炎性腸疾病、情感功能障礙、焦慮症、睡眠-覺醒週期異常、藥物濫用和成癮性病症之葯劑，該用途之特徵在於將治療有效量的該化合物投予需要之個體。
- 一種式(2)化合物：9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-3-羧酸第三丁酯
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