EA034427B1 - Производные индола - Google Patents
Производные индола Download PDFInfo
- Publication number
- EA034427B1 EA034427B1 EA201792170A EA201792170A EA034427B1 EA 034427 B1 EA034427 B1 EA 034427B1 EA 201792170 A EA201792170 A EA 201792170A EA 201792170 A EA201792170 A EA 201792170A EA 034427 B1 EA034427 B1 EA 034427B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diazepino
- dihydropyridin
- methoxy
- mmol
- indol
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000044674 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 5-chloropyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 47
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 claims description 29
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 18
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VPYFHUKXYFYBBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-bromo-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(Br)=CC=C21 VPYFHUKXYFYBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 7
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GETWVXLVCKQZME-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=NC=C(Cl)C=C2)=CC1=O GETWVXLVCKQZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- PENJOEBALOISEM-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCNCC3)=O PENJOEBALOISEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OHLFGTWAKHYOAK-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-cyclobutyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C(COC2=CC(=O)N(C=C2)C2=CC=C3N4CCN(CCC4=CC3=C2)C2CCC2)C=C1 OHLFGTWAKHYOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- JUZUIBSILRJRNV-UHFFFAOYSA-N 1-(11-chloro-3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)-4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=C2N(C=3C=CC(=CC1=3)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)Cl)=O)CCN(CC2)C(C)C JUZUIBSILRJRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSGXOLRWCSGEBL-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-cyclopropyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C(COC2=CC(=O)N(C=C2)C2=CC=C3N4CCN(CCC4=CC3=C2)C2CC2)C=C1 WSGXOLRWCSGEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKAVOOOQUXCYHE-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound CCN1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=NC=C(Cl)C=C2)=CC1=O NKAVOOOQUXCYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZTZFHGHAJWHSNX-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C)=O ZTZFHGHAJWHSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFIPYPMYHNVCOU-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=NC=C(F)C=C2)=CC1=O MFIPYPMYHNVCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- GYCYNQGNDPHXCO-UHFFFAOYSA-N 1-(11-chloro-3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)-4-phenylmethoxypyridin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C(=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)Cl)=O GYCYNQGNDPHXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIKQIMXDOZLZAN-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-[3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C(COC2=CC(=O)N(C=C2)C2=CC=C3N4CCN(CC5CC5)CCC4=CC3=C2)C=C1 VIKQIMXDOZLZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000047659 melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 claims 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- BSYFXFLGOGQHFU-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-g][1,2]benzodiazepine Chemical class N1=NC=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 BSYFXFLGOGQHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 393
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 135
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 75
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 31
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 27
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 23
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 14
- 101150004064 Ccnh gene Proteins 0.000 description 13
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BUGLURDGDHBECO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCN2C1=CC=1C=CC=CC2=1)C(=O)O BUGLURDGDHBECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTNRISOWRRDBOV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCNCC3)=O BTNRISOWRRDBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- GRUMDPWAOOQMMK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5,11,11a-hexahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCN2C1CC3=CC=CC=C32)C(=O)O GRUMDPWAOOQMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- LKULUBBHUSYHPV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC2=1)N1C(C=C(C=C1)OCC1=C(C=CC=C1)F)=O LKULUBBHUSYHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJHDAGVMZXRGHX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound FC1=C(COC2=CC=[N+](C=C2)[O-])C=CC=C1 AJHDAGVMZXRGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSQZHDPWBDCRRS-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC2=1)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)F)=O ZSQZHDPWBDCRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100027375 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- OVORYNDJEVHKMW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-[4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-2-oxopyridin-1-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)=O OVORYNDJEVHKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JSWUKSGTFMEDPV-UHFFFAOYSA-N 1-(11-bromo-3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)-4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]pyridin-2-one Chemical compound BrC1=C2N(C=3C=CC(=CC1=3)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)Cl)=O)CCN(CC2)C(C)C JSWUKSGTFMEDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXOFCBVGDYOYGY-UHFFFAOYSA-N 1H-diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=C3N2NC=C(C=C3)C(=O)O OXOFCBVGDYOYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJBJKODUDYRPNS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-(3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound CN1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=C(F)C=CC=C2)=CC1=O RJBJKODUDYRPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSOWBTAFHWRIBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCNCC3)=O LSOWBTAFHWRIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USNNIOQNJQWMAA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC2=1)N1C(C=C(C=C1)OCC1=CC=C(C=C1)F)=O USNNIOQNJQWMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHQRNCUCLIMLNN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=C(COC2=CC=[N+](C=C2)[O-])C=C1 MHQRNCUCLIMLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSGKNVSSOUTNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC(=O)NC=C1 HSGKNVSSOUTNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKNNAKAVAHBNK-UHFFFAOYSA-N 4-nitropyridine-n-oxide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 RXKNNAKAVAHBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUOODDAFCCUFTF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1-(3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O IUOODDAFCCUFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAMQOVWOWZZTIH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=NC=1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)CCF)=O Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)CCF)=O KAMQOVWOWZZTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 101150104680 MCH1 gene Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100382379 Rattus norvegicus Cap1 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009892 regulation of energy homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLKBDZCCCZAJP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-[4-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-2-oxopyridin-1-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=NC=C(F)C=C2)=CC1=O FTLKBDZCCCZAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1F QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MVLNVMVAVCCROD-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1-(11-chloro-3-propan-2-yl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)-4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]pyridin-2-one Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=C2N(C=3C=CC(=CC13)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)Cl)=O)CCN(CC2)C(C)C MVLNVMVAVCCROD-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- WENSUZIJIMHQIS-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN1CCc2cc3cc(ccc3n2CC1)-n1ccc(OCc2ccc(Cl)cn2)cc1=O WENSUZIJIMHQIS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- TWUSZUMZSZFWHW-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C)=O TWUSZUMZSZFWHW-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BJTSWHRGYNRNES-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-one Chemical compound C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC2=1)N1C(C=C(C=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O BJTSWHRGYNRNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREJOGVYYPVDRC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)c1ccc(COc2ccn(-c3ccc4n5CCNCCc5cc4c3)c(=O)c2)cc1 RREJOGVYYPVDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQCXBZRDVQPLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopropyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)-4-phenylmethoxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C=C(OCC2=CC=CC=C2)C=CN1C1=CC=C2N3CCN(CCC3=CC2=C1)C1CC1 ABQCXBZRDVQPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDOVKSLMMFQPJ-IUPOGUASSA-N 1-[2-[(4ar,11r,11as)-11-methyl-9-(trifluoromethyl)-1,3,4,4a,5,6,11,11a-octahydropyrido[4,3-b]carbazol-2-yl]ethyl]cyclohexane-1-carboxylic acid;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H]1[C@H](C=2C3=CC(=CC=C3NC=2C[C@H]1CC1)C(F)(F)F)C)N1CCC1(C(O)=O)CCCCC1 IBDOVKSLMMFQPJ-IUPOGUASSA-N 0.000 description 1
- WPUGMGGVPOAMAF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-one Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)CON1C(C=CC=C1)=O)(F)F WPUGMGGVPOAMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIURBHXVXVMFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1h-[1,4]diazepino[1,7-a]indole Chemical compound C1CNCCN2C3=CC=CC=C3CC21 IDIURBHXVXVMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXEWATDMHDRRLS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.Fc1ccccc1COc1ccn(-c2ccc3n4CCNCCc4cc3c2)c(=O)c1 KXEWATDMHDRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSBXTOCKPYGCA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1h-pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC(=O)NC=C1 XHSBXTOCKPYGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKVXCBDRTXURN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(COC2=CC(=O)N(C=C2)C2=CC=C3N4CCNCCC4=CC3=C2)C=C1 MBKVXCBDRTXURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HBPGPOHAPVJQNT-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=2CC3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound BrC1=CC=2CC3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C HBPGPOHAPVJQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSOGCXKLMEKJV-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=NC=C(C=C2)Cl)=O)CC1 Chemical compound C(C)(=O)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=NC=C(C=C2)Cl)=O)CC1 DTSOGCXKLMEKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHMDZMRTQUKFW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)OC)=O)CC1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)OC)=O)CC1 CSHMDZMRTQUKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVCHUIZMRIJBV-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)F)=O)CC1 Chemical compound C(C)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)F)=O)CC1 LXVCHUIZMRIJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCLEZVGCNZNGV-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)OC)=O)CC1 Chemical compound C(C)N1CCN2C(=CC=3C=C(C=CC2=3)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)OC)=O)CC1 KZCLEZVGCNZNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBVJOPQGQLLSL-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O NGBVJOPQGQLLSL-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ILWWWCXCGHOIGL-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C(=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)C)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C(=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)C)=O ILWWWCXCGHOIGL-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- JJVZCRFYTGLXRA-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O JJVZCRFYTGLXRA-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BWRKLKWCOXIDBN-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.FC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.FC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O BWRKLKWCOXIDBN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BJIWIDKVWQVOCN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=CC=C(F)C=C2)=CC1=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=CC=C(F)C=C2)=CC1=O BJIWIDKVWQVOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVDBWOVTECTLQN-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=C(F)C=CC=C2)=CC1=O Chemical compound CC(C)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=C(F)C=CC=C2)=CC1=O YVDBWOVTECTLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLRRQIPNAPIPU-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=CC=C(Cl)C=C2)=CC1=O Chemical compound CC(C)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=CC=C(Cl)C=C2)=CC1=O XFLRRQIPNAPIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCOBOYRBXGRBZ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=CC=C(Cl)C=C2)=CC1=O Chemical compound CN1CCN2C(CC1)=CC1=CC(=CC=C21)N1C=CC(OCC2=CC=C(Cl)C=C2)=CC1=O KSCOBOYRBXGRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNRNNAVFJONDY-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC21)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)F)=O Chemical compound Cl.C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC21)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)F)=O KUNRNNAVFJONDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCMOBUQMYWUSB-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC21)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)OC)=O Chemical compound Cl.C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC21)N2C(C=C(C=C2)OCC2=CC=C(C=C2)OC)=O LSCMOBUQMYWUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXOFQPXOBVARN-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC21)N2C(C=C(C=C2)OCC2=NC=C(C=C2)F)=O Chemical compound Cl.C1CNCCN2C1=CC=1C=C(C=CC21)N2C(C=C(C=C2)OCC2=NC=C(C=C2)F)=O GIXOFQPXOBVARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHONAFJCXXFPRE-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.ClC1=C2N(C=3C=CC(=CC13)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)Cl)=O)CCN(CC2)CCF Chemical compound Cl.Cl.ClC1=C2N(C=3C=CC(=CC13)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)Cl)=O)CCN(CC2)CCF SHONAFJCXXFPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTVIKBUTJPGQF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCNCC3)=O Chemical compound Cl.Cl.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCNCC3)=O SXTVIKBUTJPGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTZYWXYZXZYSBM-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(C=CC=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O Chemical compound Cl.FC1=C(C=CC=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O BTZYWXYZXZYSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJJSYZHHDRQSS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2N(C=3C=CC(=CC1=3)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)Cl)=O)CCN(CC2)CCF Chemical compound ClC1=C2N(C=3C=CC(=CC1=3)N1C(C=C(C=C1)OCC1=NC=C(C=C1)Cl)=O)CCN(CC2)CCF ZMJJSYZHHDRQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKFGRQKBVPCFB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)=O XDKFGRQKBVPCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQHZVDTBJVGAB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=NC=1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C(=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)C)=O Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C(=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)C)=O HIQHZVDTBJVGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OOFUCHRVENBLSG-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(C)C)=O OOFUCHRVENBLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCOOOKRSDKPLY-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C=CC(=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound O=C1N(C=CC(=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C VSCOOOKRSDKPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- YDTUJCNTIMWHPJ-NRFANRHFSA-N [(1r)-2-[4-[6-(4-chlorophenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenoxy]-1-cyclopropylethyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1([C@@H](OP(O)(O)=O)COC2=CC=C(C=C2OC)N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)CC1 YDTUJCNTIMWHPJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037894 acute intestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000021061 dietary behavior Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000047277 human MCHR1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 101150024647 mch gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LPDWQRRHIRVQAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-oxopyridin-1-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C=2C=C1)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)=O LPDWQRRHIRVQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I),к новым замещенным производным диазепиноиндола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к их новым промежуточным соединениям, а также к применению таких соединений в лечении или предотвращении расстройств, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым замещенным производным диазепино-индола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к их новым промежуточным соединениям, а также к применению таких соединений в лечении или предотвращении расстройств, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона.
Предшествующий уровень техники
Меланинконцентрирующий гормон (MCH, от англ. Melanin-Concentrating Hormone), представляющий собой циклический нейропептид, состоит из 19 аминокислот и был впервые описан в гипофизе лосося и выделен из его экстракта (Kawauchi et al., Nature 305: 321-323 (1983)). Позднее MCH был также идентифицирован у млекопитающих в виде циклического нонадекапептида.
Первый рецептор MCH (позднее названный MCHR1, от англ. Melanin-Concentrating Hormone Receptor 1), представляющий собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR, от англ. G-protein Coupled Receptor), был идентифицирован обратным фармакологическим методом, а именно было показано, что у млекопитающих MCH является природным лигандом орфанного рецептора GPCR (SLC1). Впоследствии был также идентифицирован второй рецептор MCH (MCHR2). У человека можно обнаружить оба подтипа рецептора, тогда как у грызунов - только MCHR1.
Рецептор 1 меланинконцентрирующего гормона (MCHR1) играет важную роль в регуляции энергетического гомеостаза, потребления пищи, подкрепляющей системы, а также пищевого поведения. Роль MCH в энергетическом гомеостазе и пищевом поведении млекопитающих давно исследуется (Qu et al., Nature 380: 243-247 (1996); Rossi et al., Endocrinology 138: 351-355 (1997); Shimada et al., Nature 396: 670674 (1998)).
Нейроны, продуцирующие меланинконцентрирующий гормон (MCH), могут обнаруживаться в серобугорной области гипоталамуса, которая является центром интеграции нейрогуморальной регуляции энергетического гомеостаза и стрессовых реакций. MCHR1 может обнаруживаться во многих областях головного мозга и распространен, в основном, в зонах, вовлеченных в регуляцию питания, энергетического баланса, эмоций и стресса (Hervieu et al., Eur J Neurosci 12: 1194-16 (2000), Saito et al., J Comp Neurol 435: 36-40 (2001), Borowsky et al., Nat Med 8: 825-30 (2002)). MCH экспрессируется, в основном, в латеральной гипоталамической области, а также в субталамической неопределенной зоне.
У грызунов MCH одновременно стимулирует как потребление пищи, так и энергетический баланс (Pissios and Maratos-Flier, Trends Endocrinol Metabol 14: 243-48 (2003); Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009)). Экспрессия MCH повышается у животных натощак и у мышей ob/ob с дефицитом лептина. После острого интрацеребрального введения MCH внутрь желудочков головного мозга (icv, intracerebroventricularly) потребление пищи существенно возрастает, а катаболическая активность снижается (Qu et al., Nature 380: 243-47 (1996)). В результате хронического интрацеребрального введения MCH возрастает потребление калорий и значимо увеличивается масса тела. Кроме того, у животных, которым вводили этот препарат, как и при метаболических симптомах у человека, повышался уровень глюкозы, инсулина и лептина (Gomori et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E583-88 (2003)).
С этими данными согласуется то, что при удалении гена MCH (KO, knock-out) мыши становятся резистентными к алиментарному ожирению (DIO = diet-induced obesity). Трансгенные мыши с гиперэкспрессией гена MCH потребляли на 10% больше калорий и на 12% больше прибавляли массу тела, чем контрольные животные, получающие рацион с высоким содержанием жира. Также возникали повышенный уровень глюкозы в крови и резистентность к инсулину, соответствующие предиабетическому состоянию (Ludwig et al., J. Clin. Invest. 107, 379-386 (2001)). Мыши MCHR1 KO характеризовались несколько повышенным потреблением пищи, но были резистентны к алиментарному ожирению, и их метаболизм повышался (Shimada et al.: Nature 396: 670-674 (1998)).
У грызунов, которым вводили MCHR1, проявлялось снижение потребления пищи и лучшее состояние метаболизма, особенно при их содержании на рационе с высоким содержанием жира (Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009); Ito et al., Eur J Pharmacol 624: 77-83 (2009)).
Антагонисты MCHR1 могут играть роль не только в регуляции массы тела, но также в лечении тревоги и депрессии (Smith et al., Neuropsychopharmacol 31: 1135-45 (2006); David et al., J Pharmacol Exp Ther 321: 237-48 (2007); Gehlert et al., J Pharmacol Exp Ther 329:429-38 (2009)).
MCHR1 также вовлечен в патогенез экспериментального колита, который считают релевантной моделью воспалительного заболевания кишечника человека (например, болезни Крона). Системное применение антитела к MCHR1 или антагониста MCHR1 у грызунов приводило к снижению степени тяжести экспериментально вызванного острого воспаления ободочной кишки и повышению скорости восстановления (Kokkotou et al., Proc Natl Acad Sci USA 105: 10613-18 (2008); Fitzpatrik et al., AGA Abstracts, Gastroenterology 136 (5 supl 1)A-403 (2009); Ziogas et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G876-84 (2013)).
MCHR1 также играет роль в развитии острого воспаления кишечника, что было доказано у мышей, которым вводили токсин А С. difficile (Kokkotou et al., Gut 58: 34-40 (2009)).
Антагонизацию MCHR1 низкомолекулярными веществами считают перспективной стратегией для
- 1 034427 лечения ожирения, депрессии, тревоги и воспалительных заболеваний кишечника. К антагонистам рецептора MCH относятся следующие заявки на патенты: Tempest et al. WO2005/019240; Washburn et al.
WO2008/134480; Suh et al. WO2008/140239; Stein et al. WO2009/009501; Johansson et al. WO2010/125390;
Christensen et al. WO2010/141539; Lin et al. WO2011/127643; Oost et al. WO2013/131935; Qin et al.
WO2013/149362; Ahmad et al. WO2014/039411.
С момента открытия рецепторов MCH описано большое количество соединений, обладающих антагонистической активностью. Несмотря на несколько клинических исследований, ни одно из этих соединений не достигло терапевтического применения, даже клинические исследования фазы I были проведены лишь для 6 соединений. Первые исследования были проведены в 2004 г. компаниями Glaxo Group и Amgen с соединениями, названными GW856464 и AMG-076/071 соответственно, при показании ожирения. Согласно исследованию доказательства надежности фазы 1b компании Bristol-Meyers Squibb (2011) соединение BMS-830216 оказалось неактивным. Последнее исследование фазы 1 было предпринято компанией Astra-Zeneca в марте 2014 г. и завершено в октябре. В большинстве случаев непригодность этих соединений была обусловлена недостаточным фармакокинетическим профилем и индукцией цитохрома Р450 (CYP).
Существует необходимость в разработке таких антагонистов меланинконцентрирующего гормона, которые были бы приемлемыми для лечения и/или предотвращения ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
Краткое изложение сущности изобретения
Задача авторов изобретения состояла в синтезе новых селективных и подобных лекарствам антагонистов MCHR1.
Неожиданно было обнаружено, что синтезированные новые производные диазепино-индола, которые не были известны в литературе, проявляют профиль антагонистической активности в отношении MCHR1.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), a также к их фармацевтически приемлемым солям
R2
общая формула (I) где А представляет собой CH или атом азота;
R представляет собой атом водорода или атом галогена;
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо Q-C3 прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо моно- или полигалогенированную C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо C1-C3 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, либо C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную C3-C6 циклоалкильной группой, либо моно- или полигалогенированную C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу; либо C3-C6 циклоалкильную группу, или C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алканоильную группу.
Изобретение дополнительно относится к применению указанных соединений для лечения и/или предотвращения расстройства или состояния, связанного с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, где указанное расстройство или состояние выбрано из группы, состоящей из ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
Изобретение дополнительно относится к применению указанных соединений для получения фармацевтической композиции.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, содержащим указанные соединения вместе с одним или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и/или растворителем.
Изобретение дополнительно относится к применению указанной фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения расстройства или состояния, связанного с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, где указанное расстройство или состояние выбрано из группы, со- 2 034427 стоящей из ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
1. Изобретение дополнительно относится к соединению формулы (2), представляющему собой третбутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат
(2).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), a также к их фармацевтически приемлемым солям
R2
общая формула (I) где А представляет собой CH или атом азота;
R представляет собой атом водорода или атом галогена;
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо C1-C3 прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо моно- или полигалогенированную C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо C1-C3 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, либо C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную C3-C6 циклоалкильной группой, либо моно- или полигалогенированную C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу; либо G3-C6 циклоалкильную группу, или C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алканоильную группу.
Авторы изобретения отмечают, что используемый в настоящем документе термин алкильная группа относится к C1-C4 прямоцепочечным или разветвленным алкильным группам.
Используемый в настоящем документе термин алкоксигруппа относится к -О-алкильным группам, где значение алкильных групп является таким, как определено выше.
Используемый в настоящем документе термин атом галогена относится, например к атому фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно к атому фтора, хлора или брома, более предпочтительно фтора или хлора.
Используемый в настоящем документе термин циклоалкил или C3-C6 циклоалкил относится к одновалентным карбоциклическим группам из атомов углерода в количестве от 3 до 6, предпочтительно из атомов углерода в количестве от 3 до 5, например, к циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной и циклогексильной группам, где особенно предпочтительны циклобутильная и циклопропильная группы.
Используемый в настоящем документе термин галогеналкил или C1-C4 галогеналкил относится к таким алкильным группам, которые замещены одним или более атомов галогена, предпочтительно атомом (-ами) фтора. Группы галоген-(короткоцепочечный алкил) представляют собой, например, группы -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3, а также группы, конкретно описанные в примерах.
Используемый в настоящем документе термин алканоил относится к группам алкил-^О)-, где значение термина алкил является таким, как определено выше, и алкильная группа связана простой связью с атомом углерода карбонильной группы -C(O)-.
Предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей формулы (I), где R3 представляет собой:
атом водорода, C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную C3-C4 циклоалкильной группой или атомом фтора, либо C3-C4 циклоалкильную группу, либо ацетильную группу.
В одном из воплощений изобретения R3 представляет собой метильную, этильную, изопропильную, циклопропилметильную, циклобутильную или фторэтильную группу. Предпочтительно R3 представляет собой изопропил или циклопропилметил.
В одном из воплощений изобретения R2 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метильную группу. Предпочтительно R2 представляет собой атом водорода.
- 3 034427
В одном из воплощений изобретения R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метокси- или трифторметильную группу. Предпочтительно R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора.
В одном из воплощений изобретения R представляет собой атом водорода.
Наиболее предпочтительные воплощения изобретения включают те, в которых R представляет собой атом водорода, a R1 представляет собой атом хлора.
В одном из воплощений изобретения А представляет собой атом азота. В одном из воплощений изобретения А представляет собой CH.
Предпочтительная группа соединений содержит, например, следующие соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли:
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-
1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол9 -ил] -1,2 -дигидропиридин-2 -он,
4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(4-фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-
1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-
1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(2-фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-
1,2-дигидропиридин-2-он,
1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7a]индол-9-ил] -1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9ил}-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9ил}-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-метил-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям присоединения кислоты или основания соединений общей формулы (I), которые сохраняют биологическую активность и характеристики исходного соединения и которые могут быть образованы с приемлемыми нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или органическими или неорганическими основаниями. Соли присоединения кислоты могут быть образованы из неорганических кислот, таких как, например, соляная кислота, бромид водорода, йодид водорода, серная кислота, сульфамовая кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и перхлорная кислота, а также из органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, гликолевая кислота, фенилуксусная кислота, салициловая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, пальмитиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, глутаминовая кислота, фумаровая кислота и т.п. Соли присоединения основания могут быть образованы, например, из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, таких как, например, гидроксид тетраметиламмония.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с последовательностью реакций, изображенной на схеме 1.
- 4 034427
I
Схема 1
Если не указано иное, значение заместителей является таким, как описано для общей формулы (I).
Промежуточное соединение формулы (2) было получено из соединения формулы (1) [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2369-2372; соединение формулы (13)] путем его взаимодействия с окисляющим агентом, предпочтительно с 5,6-дициано-2,3-дихлор-1,4-бензохиноном, в инертном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, при комнатной температуре или в условиях охлаждения реакционной смеси, предпочтительно при 0°C.
Соединения общей формулы (I), где R2=H, R3=трет-бутоксикарбонил, синтезировали путем взаимодействия соединения формулы (2) с соединением общей формулы (3) в присутствии катализатора, предпочтительно йодида меди (I), основания, предпочтительно карбоната калия или карбоната цезия, лиганда, предпочтительно транс-К,К'-диметилциклогексан-1,2-диамина, в условиях нагревания реакционной смеси, предпочтительно при 110°C, в инертном растворителе, предпочтительно в толуоле. В случае R2=H и R3=трет-бутоксикарбонил те соединения общей формулы (I), где R3=H, были получены после удаления защитной группы. В случае R2=H и R3=H те соединения общей формулы (I), где R3=алкил или галогеналкил, были получены путем восстановительного алкилирования, алкилирования или галогеналкилирования. В случае R2=H и R3=H те соединения общей формулы (I), где R3=ацил, были получены путем ацилирования. В случае R2=H и R3=алкил или галогеналкил те соединения общей формулы (I), где R2=атом галогена, были получены путем галогенирования. В случае R2=атом йода и Rz=алкил те соединения общей формулы (I), где R2=алкил, были получены путем катализируемой палладием реакции кросссочетания.
Соединения общей формулы (3), необходимые для синтеза соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению, синтезировали в соответствии с последовательностью реакций, изображенной на схеме 2.
Схема 2
Соединения формулы (4) подвергали взаимодействию с соединениями формулы (5) в условиях фазового переноса в присутствии катализатора фазового переноса, предпочтительно хлорида бензилтриэтиламмония, и основания, предпочтительно гидроксида натрия, в смеси воды и инертного растворителя, предпочтительно дихлорметана, при температуре приблизительно от комнатной температуры до температуры образования флегмы с получением промежуточных соединений общей формулы (6). Промежуточные соединения общей формулы (3) синтезировали путем взаимодействия соединений общей формулы (6) с уксусным ангидридом при температуре образования флегмы, затем с метанолом и этилацетатом при температуре приблизительно от комнатной температуры до температуры образования флегмы, предпочтительно при температуре образования флегмы.
Реагенты, необходимые для описанных выше реакций, и подробные стадии синтеза описаны в примерах.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой новое промежуточное соединение формулы (2), трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат, синтезированное в процессе синтеза соединений общей формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора 1 метанинконцентрирующего гормона, содержащим соединение общей формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или растворителей.
Фармацевтические композиции могут иметь формы однократной дозы, содержащей заранее опре
- 5 034427 деленное количество активного ингредиента. Эта доза может содержать терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли или определенную процентную долю терапевтически эффективного количества таким образом, чтобы с целью достижения желаемой терапевтически эффективной дозы эти формы однократной дозы для многократного введения можно было вводить на протяжении определенного периода времени. Предпочтительные формы однократной дозы представляют собой те формы, которые содержат суточную дозу или субдозу, либо, как упомянуто выше, определенную процентную долю активного ингредиента. Кроме того, эти фармацевтические композиции могут быть получены в любом фармацевтическом производстве известными способами.
Используемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного ингредиента, приводящему в результате к улучшенному лечению, выздоровлению, предотвращению или улучшению течения заболевания, или патологического состояния, или побочного эффекта, либо к снижению степени прогрессирования заболевания или патологического состояния по сравнению с субъектом, не получавшим такое количество. Этот термин также включает эффективные количества, требующиеся для улучшения нормальных физиологических функций. В терапевтических применениях соединения общей формулы (I) или их соли можно вводить в терапевтически эффективном количестве в виде фармацевтической субстанции без вспомогательных веществ или включать активный ингредиент в лекарственный препарат.
Точное терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению или их солей зависит от нескольких факторов, включая, но не исключительно, возраст и массу тела субъекта, подлежащего лечению (пациента), тип и серьезность заболевания, подлежащего лечению, тип фармацевтической композиции/лекарственного препарата и путь введения.
В настоящем описании также раскрыт способ лечения и/или предотвращения расстройств или состояний, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, где такое лечение включает в себя стадию введения терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его терапевтически приемлемой соли в чистом виде или в комбинации с терапевтически приемлемым носителем и/или растворителем в виде фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Указанные выше способы предпочтительно применяют для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с функцией рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, таких как ожирение, обусловленные ожирением коморбидные состояния и осложнения, сахарный диабет, метаболические расстройства, психические заболевания, сопровождающиеся прибавлением массы тела, воспалительные заболевания кишечника, аффективные дисфункции, тревожные расстройства, расстройства цикла сна и бодрствования, злоупотребление химическими веществами и аддиктивные расстройства.
Используемый в настоящем документе термин лечение относится к предотвращению и облегчению указанного патологического состояния, устранению или уменьшению одного или более симптомов этого состояния, замедлению или прекращению прогрессирования этого состояния и к предотвращению или задержке повторного возникновения этого состояния у ранее пораженного или диагностированного пациента или субъекта. Профилактика (или предотвращение или задержка возникновения заболевания) может быть достигнута путем введения лекарственного средства таким же или подобным путем, как в случае пациентов, страдающих выраженным заболеванием или состоянием.
Настоящее изобретение относится к лечению субъектов, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно людей, страдающих ожирением, обусловленными ожирением коморбидными состояниями и осложнениями, сахарным диабетом, метаболическими расстройствами, психическими заболеваниями, сопровождающимися прибавлением массы тела, воспалительными заболеваниями кишечника, аффективными дисфункциями, тревожными расстройствами, расстройствами цикла сна и бодрствования, злоупотреблением химическими веществами и аддиктивными расстройствами. Такое лечение включает в себя стадию введения терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его соли субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Такое лечение включает в себя стадию введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I) или его соль, субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку.
Используемый в настоящем документе термин эффективное количество относится к количеству лекарственного средства или активного ингредиента, достаточному, чтобы вызвать у субъекта, которому его вводят, биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного (включая человека), ожидаемый, например, исследователем или врачом.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, например, пероральным, ректальным, трансдермальным, подкожным, местным, внутривенным, внутримышечным или интраназальным путем.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно готовить многочисленными путями, например, в виде таблетки, капсулы, порошка, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля (с твердым или жидким носителем), мягкой или твердой желатиновой капсулы, суппозитория, инъекции в стерильной форме.
- 6 034427
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут представлять собой, например, следующее: крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, желатин, солод, рисовую муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. В фармацевтическую композицию могут быть добавлены обычные фармацевтические ингредиенты, например консервирующие агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные растворы и т.п.
Приемлемые вспомогательные вещества и агенты-носители, а также способы получения фармацевтических композиций известны специалистам в данной области техники, и их можно найти в литературе.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены только для иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Из приведенного выше описания и примеров специалист в данной области техники должен понять основные принципы настоящего изобретения и может выполнять некоторые изменения и модификации без изменения существенных признаков и содержания изобретения в целях приспособления изобретения к различным областям применения и условиям. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено приведенными ниже примерами, но объем изобретения определяется следующей ниже формулой изобретения.
По существу соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы в соответствии со знаниями специалистов в данной области техники и/или в соответствии со способами, описанными в примерах, и/или способами, аналогичными любым из них. Растворители, значения температуры, давления и другие условия реакции могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Исходные вещества имеются в продаже и/или могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в литературе. В ходе синтеза соединений могут быть также использованы комбинаторные способы, например, в том случае, когда функциональные группы полученных промежуточных соединений приемлемы для применения этих способов.
Во всех случаях были определены данные масс-спектров и протонного ядерно-магнитного резонанса (Ή ЯМР) примеров.
Исходный пример 1. Ίрет-Бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
(a) Синтез трет-бутил-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата.
К раствору 3,4 г (18 ммоль) 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]диазепино[1,7-a]индола [WO 0172752 пример 1, стадия 6] в 170 мл дихлорметана добавляли 3,8 мл (27,09 ммоль) триэтиламина, затем добавляли по каплям 4,73 г (21,67 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 25 мл дихлорметана при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем добавляли 150 мл насыщенного раствора NaHCO3, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2x50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали 50 мл соляного раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 4:1 гексана и этилацетата в качестве элюента, с получением 4,88 г (94%) трет-бутил-1H,2H,3H,4H,5H, 11H,11aH-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата. МС (ионизация электронным ударом, ИЭ) 289,2 [M+H]+.
(b) Синтез Ίрет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата.
К раствору 4,87 г (16,9 ммоль) Ίрет-бутил-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3карбоксилата [исходный пример 1, стадия (a)] в 160 мл ацетонитрила добавляли по каплям раствор 3 г (16,9 ммоль) N-бром-сукцинимида в 45 мл ацетонитрила при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем добавляли 1 мл ацетона, перемешивание продолжали в течение 5 мин, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 циклогексана и ацетона в качестве элюента, с получением 4,96 г (80%) трет-бутил-9-бром1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата. МС (ИЭ) 367,1 [M+H]+.
(c) Синтез трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата
К раствору 4,95 г (13,5 ммоль) трет-бутил 9-бром-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]диазепино[1,7-a] индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (b)] в 120 мл тетрагидрофурана добавляли 3,37 г (14,8 ммоль) 5,6-дициано-2,3-дихлор-1,4-бензохинона небольшими порциями при 0°C, затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли 320 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 3x120 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 2x60 мл воды, 1x120 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в 25 мл этанола при температуре образования флегмы, затем твердый продукт, отделившийся при комнатной температуре, фильтровали, промывали этанолом и гексаном и высушивали с получением 4,05 г (92%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 387,0 [M+Na]+.
- 7 034427
Исходный пример 2. 4-[(2-Фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он.
(a) Синтез 4-[(2-фторбензил)окси]пиридин-1-оксида.
К раствору 7,74 г (61,4 ммоль) 2-фтор-бензилового спирта и 8,6 г (61,4 ммоль) 4-нитропиридин-Ыоксида в 140 мл дихлорметана добавляли 0,392 г (1,72 ммоль) хлорида бензилтриэтиламмония и 81 мл 9 н. водного раствора NaOH при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления дихлорметана и воды фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в 350 мл этилацетата при температуре образования флегмы, затем твердый продукт, отделившийся при комнатной температуре, фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали с получением 7,85 г (58%) 4-[(2-фторбензил) окси]пиридин-1-оксида. МС (ИЭ) 220,1 [M+H]+.
(b) Синтез 4-[(2-фторбензил)окси]пиридин-2(Ш)-она.
Смесь 7,85 г (35,8 ммоль) 4-[(2-фторбензил)окси]пиридин-1-оксида [исходный пример 2, стадия (a)] и 125 мл (1,33 моль) уксусного ангидрида кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 142 мл этилацетата и 28 мл метанола, и полученную таким образом смесь перемешивали при температуре образования флегмы в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 63 мл этилацетата, и полученную таким образом суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 10:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 2,95 г (37%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 220,1 [M+H]+.
Исходный пример 3. 4-[(4-Метоксибензил)окси]пиридин-2(1H)-он.
(a) Синтез 4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-1-оксида.
К раствору 7,87 г (56,96 ммоль) 4-метоксибензилового спирта и 7,98 г (56,96 ммоль) 4-нитропиридин-Ы-оксида в 130 мл дихлорметана добавляли 0,363 г (1,59 ммоль) хлорида бензилтриэтиламмония и 75 мл 9н. водного раствора NaOH при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления дихлорметана и воды фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кипятили с обратным холодильником с 350 мл этилацетата, затем твердый продукт, отделившийся при комнатной температуре, фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали с получением 10,06 г (58%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 232,1 [M+H]+.
(b) Синтез 4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-2(1H)-она.
Смесь 10,06 г (43,5 ммоль) 4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-1-оксида [исходный пример 3, стадия (a)] и 152 мл (1,61 моль) уксусного ангидрида перемешивали при температуре образования флегмы в течение 4 ч, и на следующий день еще в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 173 мл этилацетата и 35 мл метанола, и полученную таким образом смесь перемешивали при температуре образования флегмы в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 77 мл этилацетата, и полученную таким образом суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 10:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 2,089 г (20%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 232,1 [M+H]+.
Исходный пример 4. трет-Бутил-9-{4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин1-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
Смесь 0,51 г (1,4 ммоль) трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)], 0,31 г (1,4 ммоль) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]пиридин-2(Ш)-она [EP1916239], 0,27 г (1,4 ммоль) йодида меди (I), 0,64 г (1,96 ммоль) Cs2CO3, 0,22 мл (1,4 ммоль) транс-Н,№-диметилциклогексан-1,2-диамина и 30 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом через смесь барботировали газ азот. Затем реакционную колбу укупоривали перегородкой, погружали в масляную баню на 110°C, и смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку добавляли 14 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердый продукт фильтровали, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, затем высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,48 г (68%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 505,2 [M+H]+.
Исходный пример 5. трет-Бутил-9-{4-[(4-метоксифенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено из Ίрет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H- 8 034427 [1.4] диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)] и 4-[(4-метоксибензил)окси] пиридин-2(1Н)-она [исходный пример 3, стадия (b)] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 516,3 [M+H]+.
Исходный пример 6. трет-Бутил-9-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1H,2H,3H,4H, 5H-[1,4]диазепино [1,7-a] индол-3 -карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H- [1.4] диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)] и 4-(бензилокси)пиридин2(Ш)-она в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 486,24 [M+H]+.
Исходный пример 7. трет-Бутил-9-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин1-ил}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
Смесь 0,92 г (2,52 ммоль) трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)], 0,64 г (2,7 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]пиридин2(Ш)-она [EP1916239], 0,51 г (2,7 ммоль) йодида меди (I), 1,14 г (3,5 ммоль) Cs2CO3, 0,43 мл (2,7 ммоль) транс-Ы,И'-диметилциклогексан-1,2-диамина и 50 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом через смесь барботировали газ азот. Затем реакционную колбу укупоривали перегородкой, погружали в масляную баню на 110°C, и смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. Реакционную смесь наливали в 165 мл смеси дихлорметан : метанол : ccNH4OH (9:1:0,1), и фазы разделяли. Органическую фазу промывали порциями соляного раствора (по 30 мл каждая) до тех пор, пока отделенная водная фаза не становилась бесцветной, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,86 г (66%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 521,2 [M+H]+.
Исходный пример 8. трет-Бутил-9-{4-[(4-фтор-фенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)] и 4-[(4-фтор-бензил)окси]пиридин2(Ш)-она [EP1916239] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 504,3 [M+H]+.
Исходный пример 9. трет-Бутил-9-{4-[(4-хлорфенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)] и 4-[(4-хлорбензил)окси] пиридин-2(Ш)-она [EP1916239] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 520,2 [M+H]+.
Исходный пример 10. трет-Бутил-9-{4-[(2-фторфенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)] и 4-[(2-фтор-бензил)окси]пиридин2(Ш)-она [исходный пример 2, стадия (b)] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 504,2 [M+H]+.
Исходный пример 11. трет-Бутил-9-(2-оксо-4-{[(4-трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-1-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат.
Смесь 0,34 г (0,93 ммоль) трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3карбоксилата [исходный пример 1, стадия (c)], 0,25 г (0,93 ммоль) 4-{[4-(трифторметил)бензил]окси} пиридин-2(Ш)-она [WO 2009/89482], 0,18 г (0,95 ммоль) йодида меди (I), 0,42 г (1,3 ммоль) Cs2CO3, 0,15 мл (0,95 ммоль) транс-У№-диметилциклогексан-1,2-диамина и 18 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом через смесь барботировали газ азот. Затем реакционную колбу укупоривали перегородкой, погружали в масляную баню на 110°C, и смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку добавляли 14 мл насыщенного раствора хлорида аммония, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердый продукт фильтровали, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, затем высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 98:2:0,1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента. Полученный продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, используя смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,27 г (52%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 554,3 [M+H]+.
Пример 1. Соль гидрохлорид 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,48 г (0,95 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат [исходный пример 4], 17 мл
- 9 034427 этилацетата и 8,2 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 95:5:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,29 г (71%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H[ 1,4]диазепино [ 1,7-л]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси] -1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 405,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид.
0,12 г (0,28 ммоль) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил) метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 1, стадия (a)] растворяли в смеси 5 мл метанола и 2 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, затем реакционную смесь концентрировали. Твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,089 г (65%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 405,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ: 9.709.85 (br m, 2H), 8.63 (d, J=2.9 Гц, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 4.4 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.13 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 5.98 (d, J=2.8 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62-4.70 (br m, 2H), 3.31-3.39 (br m, 4H), 3.22-3.31 (br m, 2H).
Пример 2. Соль гидрохлорид 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(4-метоксифенил)-метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез соли гидрохлорид.
Смесь 0,44 г (0,85 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(4-метоксифенил)-метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
1- ил}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 5], 13 мл этилацетата, 1,95 мл 20% хлорида водорода в этилацетате и 20 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли 20 мл метанола, и перемешивание продолжали в течение 3 дней. Твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,078 г (20%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 416,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ: 9.399.53 (br m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.04 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33-
3.41 (br m, 2H), 3.24-3.33 (br m, 4H). В результате концентрирования фильтрата получили дополнительно 0,26 г (67%) соединения, указанного в заголовке.
(b) Синтез свободного основания.
Смесь 0,32 г (0,71 ммоль) гидрохлорида 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4[(4-метоксифенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 2, стадия (a)], 40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола и 5% водного раствора NaHCO3 (pH 8-9) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 30 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2пропанола. Объединенные органические фазы промывали 30 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали этанолом, твердый продукт фильтровали и промывали этанолом с получением 0,097 г (33%) 1{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(4-метоксифенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-
2- она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 416,2 [M+H]+.
В результате концентрирования маточного раствора получили дополнительно 0,08 г (27%) свободного основания.
Пример 3. Соль малеиновой кислоты 4-(бензилокси)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез соли гидрохлорид.
Смесь 0,65 г (1,34 ммоль) трет-бутил-9-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 6], 20 мл этилацетата и 6 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 6 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,62 г (100%) соли гидрохлорид 4-(бензилокси)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепиноДД^индол^-илЕЩ-дигидропиридин^-она. МС (ИЭ) 386,2 [M+H]+.
(b) Синтез свободного основания.
Смесь 0,58 г (1,37 ммоль) гидрохлорида 4-(бензилокси)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a] индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (a)], 14 мл 5% водного раствора NaHCO3 и 40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 2x12 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 15 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,44 г (83%) 4-(бензилокси)-1{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 386,2 [M+H]+.
- 10 034427 (c) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,21 г (0,54 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (b)] в смеси 10:1 дихлорметана и метанола добавляли 0,078 г (0,67 ммоль) малеиновой кислоты, и реакционную смесь концентрировали. Твердый остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,218 г (80%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 386,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ: 8.80-9.15 (br m, 1.6H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.34-7.49 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 2.2H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50-4.62 (br m, 2H), 3.20-3.45 (m, 6H).
Пример 4. Соль дигидрохлорид 4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино [ 1,7 -а]индол-9-ил}-1 ,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез соли дигидрохлорид.
Смесь 1,32 г (2,54 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 7], 15 мл метанола, 1,25 М хлорида водорода в метаноле и 30 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 1,26 г (100%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 421,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 9.72-9.82 (br m, 2Н), 8.68 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Гц, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.00-6.40 (br m, сигнал HCl перекрывается сигналом Н2О; 1H), 6.13 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 3.22-3.40 (m, 6H).
(b) Синтез свободного основания.
Смесь 4,44 г (8,52 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)-метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 7], 130 мл этилацетата и 20 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали. К неочищенному продукту добавляли 85 мл 5% водного раствора NaHCO3, и 250 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола, фазы разделяли, водную фазу экстрагировали 2x80 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2пропанола. Объединенные органические фазы промывали 80 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 50 мл диэтилового эфира, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 3,39 г (95%) 4-[(5-хлорпиридин-2ил)метокси]-1-{ 1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 421,2 [M+H]+.
Пример 5. Соль гидрохлорид 1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил)-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,28 г (0,55 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(4-фторфенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил}-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 8], 10 мл этилацетата и 1,25 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли 1,25 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого к реакционной смеси добавляли 50 мл метанола, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь концентрировали. К остатку добавляли 40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола и 5% водного раствора NaHCOз (pH водной фазы составлял 8-9), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 30 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 30 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным №2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с этанолом, твердый продукт фильтровали и промывали этанолом с получением 0,104 г (46%) 1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9ил}-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 404,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид.
0,035 г (0,08 ммоль) 1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(4-фторпиридин-2-ил) метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 5, стадия (а)] растворяли в смеси 2 мл метанола и 25,5% хлорида водорода в этаноле (pH=2), затем реакционную смесь концентрировали. Твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,021 г (60%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 404,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ) δ: 9.22-9.33 (br m, 2Н), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.42 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 2H), 3.34-
3.42 (br m, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H).
Пример 6. Соль гидрохлорид 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]
- 11 034427 индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез соли гидрохлорид.
Смесь 0,6 г (1,15 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(4-хлорфенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 9], 20 мл этилацетата и 5 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 5 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 95 мин. К реакционной смеси добавляли 5 мл дихлорметана, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, затем высушивали с получением 0,6 г (100%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 420,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9.43-9.62 (br m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.50 (s, 4H), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59-4.67 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 6H).
(b) Синтез основания.
0,56 г (1,2 ммоль) гидрохлорида 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 6, стадия (a)] растворяли в смеси 15 мл 5% водного раствора NaHCO3 и 40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 1x40 мл, 2x20 мл и 3x40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 50 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,44 г (87%) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ)
420.1 [M+H]+.
Пример 7. Соль гидрохлорид 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(2-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез соли гидрохлорид.
Смесь 0,44 г (0,87 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(2-фторфенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1ил}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 10], 15 мл этилацетата и 8 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, затем высушивали с получением 0,37 г (96%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 404,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ: 9.50-9.65 (br m, 2H), 7.40-7.63 (m, 5H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H),
6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 6.02 (d, J=2.8 Гц, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 6H).
(b) Синтез свободного основания.
0,33 г (0,75 ммоль) гидрохлорида 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(2фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 7, стадия (a)] растворяли в 15 мл 5% водного раствора NaHCO3 и 20 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали 2x20 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 25 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,237 г (78%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(2-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 404,2 [M+H]+.
Пример 8. Соль гидрохлорид 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез соли гидрохлорид.
Смесь 0,27 г (0,46 ммоль) трет-бутил-9-(2-оксо-4-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-1-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилата [исходный пример 11], 15 мл этилацетата, 1,1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате и 30 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли 25 мл метанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси дополнительно добавляли 1,1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем смесь концентрировали. Остаток растирали с этилацетатом, твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и высушивали с получением 0,138 г (61%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ)
454.1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: 9.30-9.41 (br m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.57-4.66 (br m, 2H), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H).
(b) Синтез свободного основания.
0,21 г (0,43 ммоль) гидрохлорида 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-2-она[пример 8, стадия (a)] растворяли в смеси 6 мл 5% водного раствора NaHCO3 и 15 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали 2x15 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 20 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,148 г (76%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4- 12 034427 {[4-(трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ)
454,1 [M+H]+.
Пример 9. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,
4H,5H-[1,4]диазепино [ 1,7-и]индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,05 г (0,124 ммоль) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 1, стадия (a)], 2,5 мл метанола, 0,093 мл (1,24 ммоль) 37% водного раствора формальдегида 0,105 г (1,67 ммоль) цианоборгидрида натрия встряхивали в закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 7 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 15 мл дихлорметана, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь сначала 98:2:1, затем 95:5:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,039 г (76%) 4-[(5фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-{1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино[-1-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 419,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
0,039 г (0,093 ммоль) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино [Щ^индол^-илЩД-дигидропиридинД-она свободного основания [пример 9, стадия (a)] растворяли в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола, добавляли 0,011 г (0,095 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. К остатку добавляли диэтиловый эфир, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,030 г (60%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 419,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 9.50-10.50 (br m, 0.6H), 8.62 (d, J=2.9 Гц, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Гц, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 4.4 Гц, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 3.00-3.70 (br m, 6H), 2.88 (br s, 3H).
Пример 10. Соль гидрохлорид 4-(бензилокси)-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7a] индол-9 -ил} - 1,2-дигидропиридин-2 -она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,07 г (0,18 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 3, стадия (b)], 5 мл метанола, 0,132 мл (1,82 ммоль) 37% водного раствора формальдегида и 0,153 г (2,43 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение 90 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли 8 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 15 мл дихлорметана, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2x15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали 25 мл соляного раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, затем полученный таким образом продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, используя смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH с получением 0,046 г (63%) 4-(бензилокси)-1-{3-метил-{1H,2H,3H,4H,5H^диазепиноЩ^индол^-илЩД-дигидропиридинД-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 400,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид.
0,046 г (0,115 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 10, стадия (a)] растворяли в 10 мл дихлорметана, добавляли 2 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,039 г (77%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 400,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 11.08-11.24 (br m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (dd, J=7.4, 2.7 Гц, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83-4.94 (br m, 1H), 4.43-4.54 (br m, 1H), 3.65-3.81 (br m, 2H), 3.04-3.46 (br m, 4H), 2.89 (br d, J=4.2 Гц, 3H).
Пример 11. 4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он.
(a) Синтез свободного основания.
К раствору 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино [Щ^индол^-илЩД-дигидропиридинД-она свободного основания [пример 4, стадия (b)] в 50 мл ацетонитрила и 25 мл дихлорметана добавляли 0,7 мл (9,4 ммоль) 37% водного раствора формальдегида добавляли 0,34 г (1,6 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли 0,17 г (0,8 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия,
- 13 034427 и смесь дополнительно перемешивали в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли 50 мл дихлорметана и 40 мл 5% водного раствора NaHCO3, фазы разделяли, и органическую фазу промывали 2x40 мл воды и 40 мл соляного раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этанол, и смесь концентрировали. Добавление этанола повторяли, и твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и высушивали с получением 0,067 г (21%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 435,1 [M+H]+. Из маточного раствора дополнительно получили 0,065 (21%) соединения, указанного в заголовке.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,087 г (0,2 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 11, стадия (a)] в 5 мл дихлорметана и 2 мл ацетона добавляли 0,024 г (0,206 ммоль) малеиновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением 0,083 г (75%) соли малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она. МС (ИЭ) 435,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ: 9.50-10.50 (br m, 0.6H), 8.67 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H),
7.43 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 3.10-3.65 (br m, 6H), 2.89 (br s, 3H).
Пример 12. Соль малеиновой кислоты 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] диазепино [ 1,7 ^индол^-илЩ ,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,05 г (0,119 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[4]диазепино[-1-a]индол9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 6, стадия (b)], 2,5 мл метанола, 0,089 мл (1,19 ммоль) 37% водного раствора формальдегида, 0,014 мл (0,24 ммоль) уксусной кислоты и 0,10 г (1,59 ммоль) цианоборгидрида натрия встряхивали в закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 7 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 15 мл дихлорметана, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,042 г (82%) 4-[(4хлорфенил)метокси]-1-{3 -метил-{ 1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино [-1 ^индол-9-ил} -1,2-дигидропиридин2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 434,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,042 г (0,097 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 12, стадия (a)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,011 г (0,095 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. К остатку добавляли диэтиловый эфир, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,039 г (74%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 434,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) |||: 7.57 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.43 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.25-4.90 (br m, 2H), 3.00-3.75 (br m, 6H), 2.88 (br s, 3H).
Пример 13. Соль гидрохлорид 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино [ 1,7 ^индол^-илЩ ,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Форма свободного основания 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она была получена из 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(2-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 7, стадия (b)] в соответствии со способом, описанным в стадии (a) примера 12. МС (ИЭ) 418,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид.
К раствору 0,042 г (0,10 ммоль) 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 13, стадия (a)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали сдиэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,030 г (66%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 418,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 10.98-11.16 (br m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.02 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.80-4.99 (br m, 1H), 4.38-4.60 (br m, 1H), 3.60-3.83 (br m, 2H), 3.00-3.46 (br m, 4H), 2.89 (br s, 3H).
Пример 14. 1-{3-Этил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(4-метоксифенил)-метокси]-1,2-дигидропиридин-2-он.
К раствору 0,177 г (0,22 ммоль) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(4
- 14 034427 метоксифенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 2, стадия (b)] в 20 мл дихлорметана добавляли 0,03 мл (0,53 ммоль) ацетальдегида, затем 0,11 г (0,52 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 30 мл дихлорметана и 25 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x40 мл воды, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,024 г (25%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 444,3 [M+H]+.
Пример 15. 4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он.
(a) Синтез свободного основания.
К раствору 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино[1-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (b)] в 50 мл дихлорметана добавляли 0,08 мл (1,4 ммоль) ацетальдегида при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 0,33 г (1,56 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 40 мл 5% водного раствора NaHCO3, фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x40 мл воды, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный твердый продукт растирали с этанолом и диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,144 г (45%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 449,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,10 г (0,23 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 15, стадия (a)] в 5 мл дихлорметана и 2 мл ацетона добавляли 0,027 г (0,233 ммоль) малеиновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением 0,116 г (89%) соли малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она. МС (ИЭ) 449,15 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 9.30-10.00 (br m, 0.7H), 8.67 (dd, J=2.5, 0.7 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.43 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.10-4.20 (br m, 2H), 2.90-4.00 (br m, 8H), 1.26 (t, J=7.1 Гц, 3H).
Пример 16. 1-{3-Этил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-он.
К раствору 0,097 г (0,24 ммоль) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино[-1-a]индол-9-ил}-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 5, стадия (a)] в 20 мл дихлорметана добавляли 0,03 мл (0,53 ммоль) ацетальдегида при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 0,11 г (0,52 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 20 мл дихлорметана и 40 мл 10% водного раствора NaHCO3, фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x30 мл воды, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,022 г (21%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 432,29 [M+H]+.
Пример 17. 1-{3-Ацетил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(5-хлорпиридин-2ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-он.
К раствору 0,3 г (0,71 ммоль) of 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (b)] в 50 мл дихлорметана добавляли 0,2 мл (1,4 ммоль) триэтиламина и 0,08 мл (1,12 ммоль) уксусного ангидрида при температуре ниже 10°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли 25 мл дихлорметана, и органическую фазу промывали 3x40 мл воды. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,21 г (63%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 463,2 [M+H]+.
Пример 18. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
- 15 034427
Смесь 0,11 г (0,27 ммоль) 1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она[пример 1, стадия (a)], 10 мл метанола, 0,73 мл (9,94 ммоль) ацетона, 0,028 мл (0,45 ммоль) уксусной кислоты и 0,21 г (3,34 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение 6,25 ч, затем добавляли 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 3x20 мл дихлорметана, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,068 г (56%) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-{1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино[-1-a]индол9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 447,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,037 г (0,084 ммоль) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 18, стадия (a)] в смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,01 г (0,084 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,043 г (90%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 447,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 9.20-10.10 (br m, 0.7Н), 8.62 (br d, J=2.9 Гц, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 3.0 Гц, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 4.4 Гц, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.95 (d, J=2.9 Гц, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.20-5.10 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.26 (br d, J=6.6 Гц, 6H).
Пример 19. Соль гидрохлорид 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино [ Щ^индол^-ил] -1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,07 г (0,18 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (b)], 5 мл метанола, 0,53 мл (7,2 ммоль) ацетона, 0,011 мл (0,19 ммоль) уксусной кислоты и 0,153 г (2,43 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 75°C в течение 4,25 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,039 г (0,62 ммоль) цианоборгидрида натрия, и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 24 ч. Добавляли 10 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, и реакционную смесь экстрагировали 3x15 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,073 г (95%) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 428,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,0326 г (0,076 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепиноЦД^индол^-илЕЩ-дигидропиридин^-она свободного основания [пример 19, стадия (a)] в 2 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0089 г (0,076 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,039 г (94%) соли малеиновой кислоты 4(бензилокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин2-она. МС (ИЭ) 428,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: 9.20-9.90 (br m, 0.6Н), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J= 7.5, 2.6 Гц, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.95 (d, J=2.6 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.25 (br d, J=5.9 Гц, 6H).
(c) Синтез соли гидрохлорид.
0,073 г (0,17 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 19, стадия (a)] растворяли в 10 мл дихлорметана и 10 мл метанола. Добавляли 5 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, реакционную смесь фильтровали, и раствор выпаривали. Остаток растирали с 4 мл смеси 3: 1 этанола и диэтилового эфира, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,061 г (77%) соли гидрохлорид 4-(бензилокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она. МС (ИЭ) 428,2 [M+H]+.
Пример 20. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н, 3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,57 г (1,36 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (b)], 60 мл ацетонитрила, 0,38 г (2,72 ммоль) K2CO3 и 1,36 мл (13,6 ммоль) 2-йодпропана перемешивали при температуре образования флегмы в течение 45 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растирали с 20 мл воды, твердый продукт фильтровали и промывали водой. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5:0,1 дихлорметана, метанола и
- 16 034427 ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,4 г (64%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан2-ил)-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 463,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,47 г (1,015 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 20, стадия (a)] в смеси 10:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,13 г (1,117 ммоль) малеиновой кислоты, и смесь концентрировали. Остаток растирали с этанолом, и после 1 ч перемешивания твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и высушивали с получением 0,57 г (96%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 463,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 9.00-10.00 (br m, 0.5Н), 8.67 (br d, J=2.4 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.0 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.93 (d, J=2.8 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.10-5.10 (br m, 2H), 2.70-4.00 (br m, 7H), 1.26 (br d, J=6.7 Гц, 6H).
Пример 21. 4-[(4-Фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он.
К раствору 0,060 г (0,15 ммоль) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 5, стадия (a)], 20 мл дихлорметана, 0,2 мл (1,43 ммоль) триэтиламина и 0,04 мл (0,545 ммоль) ацетона добавляли 0,1 г (0,47 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,02 мл (0,27 ммоль) ацетона и 0,050 г (2,35 ммоль) цианоборгидрида натрия, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого дополнительно добавляли 0,02 мл (0,27 ммоль) ацетона и 0,050 г (2,36 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия, и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 24 ч. Добавляли 40 мл дихлорметана и 10 мл насыщенного водного раствора NaHCO3,. и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x30 мл воды, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный продукт кристаллизовали с этанолом, выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали. Полученный таким образом продукт и концентрированный маточный раствор вместе (0,046 г) очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,021 г (31%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 446,25 [M+H]+.
Пример 22. Соль малеиновой кислоты 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н, 4Н,5Н-[1,4]диазепино [ 1,7-а]индол-9-ил] -1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,070 г (0,167 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 6, стадия (b)], 6 мл метанола, 0,49 мл (6,67 ммоль) ацетона и 0,142 г (2,26 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение ночи. Добавляли 6 мл метанола и 15 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3x20 мл дихлорметана, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,065 г (84%) 4-[(4хлорфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 462,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,065 г (0,14 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4] диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 22, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0164 г (0,14 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,066 г (81%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 462,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 9.00-10.00 (br m, 0.7Н), 7.48-7.58 (m, 6H),
7.43 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.0 Гц, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.03-6.11 (m, З.3Н), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.20-5.05 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.18-1.34 (br d, J=6.4 Гц, 6H).
Пример 23. Соль гидрохлорид 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4] диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(а) Синтез свободного основания.
Смесь 0,070 г (0,174 ммоль) 1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(2-фторфенил) метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 7, стадия (b)], 5 мл метанола, 0,51 мл (6,95 ммоль) ацетона, 0,02 мл (0,35 ммоль) уксусной кислоты и 0,21 г (3,34 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в
- 17 034427 закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение 6,25 ч. Добавляли 15 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 3x15 мл дихлорметана, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,030 г (38%) 4-[(2фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 446,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид.
К раствору 0,030 г (0,067 ммоль) 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 23, стадия (а)] в 8 мл дихлорметана добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,025 г (77%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 446,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 10.69-10.84 (br m, 1Н), 7.42-7.62 (m, 5Н), 7.24-7.33 (m, 2Н), 7.06 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1Н), 6.01 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 4.85-4.95 (br m, 1Н), 4.56-4.67 (br m, 1Н), 3.67-3.80 (br m, 3Н), 3.50-3.61 (br m, 1Н), 3.20-3.49 (br m, 2Н), 2.99-3.10 (br m, 1Н), 1.26-1.34 (m, 6Н).
Пример 24. Соль малеиновой кислоты 1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино [1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
К раствору 0,20 г (0,43 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н, 5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 20, стадия (а)] в 2 мл дихлорметана добавляли 0,064 г (0,48 ммоль) N-хлорсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и различные смеси дихлорметана и метанола в качестве элюента: сначала 98:2, затем 97:3 и, наконец, смесь 95:5, с получением 0,146 г (67%) 1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а] индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 497,1 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,1 г (0,2 ммоль) 1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 24, стадия (а)] в 3 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0233 г (0,2 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,104 г (84%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 497,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 9.00-10.20 (or m, 0.7Н) 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.9 Гц, 1Н), 7.56-7.64 (m, 2Н), 7.39 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.18 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 6.04 (s, 1.86Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 5.10-4.20 (br m, 2Н), 2.85-4.00 (br m, 7Н), 1.12-1.32 (br d, 6Н).
Пример 25. Соль малеиновой кислоты 1-[11-бром-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4] диазепино[1,7-а] индол-9 -ил] -4-[(5 -хлорпиридин-2-ил)метокси] -1,2-дигидропиридин-2 -она.
(a) Синтез свободного основания.
К раствору 0,20 г (0,43 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н, 4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 20, стадия (а)] в 4 мл дихлорметана добавляли 0,089 г (0,5 ммоль) N-бромсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Добавляли 40 мл дихлорметана и 10 мл 1н. водного раствора №1ОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x10 мл 1 н. водного раствора №1ОН, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным NirSOj, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный таким образом твердый продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,056 г (24%) соединения, указанного в заголовке, 1-[11-бром-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н[ 1,4]диазепино [ 1,7-а]индол-9-ил] -4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 543,1 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,037 г (0,068 ммоль) 1-[11-бром-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а] индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 25, стадия (а)] в 2 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0079 г (0,068 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали,
- 18 034427 промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,038 г (83%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 543,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9.10-10.00 (or m, 0.6H), 8.68 (dd, J=2.5,
0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.31 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.17 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 1.8H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.155.10 (br m, 2H), 2.80-4.00 (br m, 7H), 1.15-1.30 (br d, 6H).
Пример 26. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-йод-3-(пропан-2-ил)1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
К раствору 0,20 г (0,43 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 20, стадия (a)] в 4 мл дихлорметана добавляли 0,113 г (0,5 ммоль) N-йодсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 40 мл дихлорметана и 10 мл 1н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x10 мл 1 н. водного раствора NaOH, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,171 г (67%) 4-[(5-хлорпиридин-2ил)метокси]-1-[11-йод-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 589,1 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,040 г (0,068 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{11-йод-3-(пропан-2-ил)1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 26, стадия (a)] в 1,2 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0079 г (0,068 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,026 г (63%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 589,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 9.20-10.00 (br m, 0.5H), 8.68 (dd, J= 2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Гц, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.03 (s, 1.34H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.25-5.15 (br m, 2H), 2.70-4.00 (m, 7H), 0.90-1.40 (br d, 6H).
Пример 27. Соль гидрохлорид 4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] диазепино [ М^индол^-илрЩ-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
К раствору 0,073 г (0,17 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино [М^индол^-илрМ-дигидропиридин^-она [пример 19, стадия (a)] в 2 мл дихлорметана добавляли 0,024 г (0,18 ммоль) N-хлорсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 мин. Добавляли 20 мл дихлорметана и 5 мл 1н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x5 мл 1н. водного раствора NaOH, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,038 г (48%) 4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 462,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид.
К раствору 0,025 г (0,054 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] диазепиноЦД^индол^-илрМ-дигидропиридин^-она [пример 27, стадия (a)] в 5 мл дихлорметана добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, затем реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,025 г (77%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 462,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 10.74-10.88 (br m, 1H), 7.68 (br d, J=8.7 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.347.50 (m, 6H), 7.18 (br d, J=8.8 Гц, 1H), 6.10 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.97 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.905.02 (br m, 1H), 4.58-4.71 (br m, 1H), 3.68-3.82 (br m, 3H), 3.25-3.60 (br m, 3H), 3.06-3.21 (br m, 1H), 1.211.36 (br m, 6H).
Пример 28. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,060 г (0,14 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино [М^индол^-илрМ-дигидропиридинД-она [пример 4, стадия (b)], 4 мл метанола, 0,017 мл (0,3 ммоль) уксусной кислоты, 0,112 мл (1,49 ммоль) циклопропанкарбоксальдегида и 0,127 г (2,02 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение 70 мин. Добавляли 6 мл насыщенного водного раствора NaHCO3,. и реакционную смесь экстрагировали 2x15 мл дихлормета- 19 034427 на, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,061 г (91%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3(циклопропилметил)-{ 1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино[-1-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 475,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,061 г (0,128 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)-1H, 2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 28, стадия (a)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,015 г (0,128 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,059 г (77%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 475,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 9.50-10.40 (br m, 0.6H), 8.67 (br d, J=2.4 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.44 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H),
6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 1.9H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-5.10 (br m, 2H), 2.95-4.10 (br m, 8H), 1.05-1.18 (br m, 1H), 0.63-0.72 (br m, 2H), 0.34-0.42 (br m, 2H).
Пример 29. Соль малеиновой кислоты 4-(бензилокси)-1-{3-циклопропил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] диазепино [ 1,7 -а]индо л-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,1 г (0,26 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (b)], 7 мл метанола, 0,030 мл (0,52 ммоль) уксусной кислоты, 0,52 мл (2,6 ммоль) (1-этоксициклопропокси)триметилсилана и 0,22 г (3,5 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°C в течение ночи. 7 мл метанола добавляли к концентрированной реакционной смеси и перемешивали ее при 70°C в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 15 мл насыщенного водного раствора NaHCO3,. и реакционную смесь экстрагировали 3x20 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промывали 10 мл воды и 15 мл соляного раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с 5 мл смеси 3: 1 этанола и диэтилового эфира, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,062 г (55%) 4-(бензилокси)-1-{3циклопропил-{1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино[-1-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 426,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,062 г (0,145 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{3-циклопропил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино [1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 29, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,017 г (0,146 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,057 г (72%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 426,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ: 7.34-7.56 (m, 8H), 7.02 (dd, J=8.7, 2.0 Гц, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.07 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35-4.55 (br m, 2H), 2.90-3.80 (br m, 6 H), 2.36-2.58 (br m, 1H), 0.62-0.82 (br m, 4H).
Пример 30. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (b)], 30 мл метанола, 0,41 мл (7,16 ммоль) уксусной кислоты, 1 г порошкообразных 4А молекулярных сит, 0,43 мл (0,21 ммоль) (1этоксициклопропокси)триметилсилана и 0,12 г (1,92 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали при температуре образования флегмы в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали метанолом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный таким образом остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и высушивали. Полученный твердый продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента, затем снова очищали колоночной хроматографией, используя смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, затем диэтиловый эфир выпаривали с получением 0,041 г (12,5%) 4-[(5-хлорпиридин-2ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 461,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
- 20 034427
К раствору 0,018 г (0,039 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1Н,2Н,3Н, 4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 30, стадия (a)] в смеси 3 мл дихлорметана и 1 мл ацетона добавляли 0,0046 г (0,040 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 1,0 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением 0,008 г (35%) соединения, указанного в заголовке. В результате концентрирования маточного раствора получили дополнительно 0,005 г (21%) свободного основания. Две фракции объединяли. МС (ИЭ) 461,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.67 (dd, J=2.5, 0.7 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.40 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.02 (br d, J=9.0 Гц, 1H), 6.37 (br s, 1H), 6.17 (s, 2.8H), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28-4.62 (br m, 2H), 2.40-3.80 (br m, 7 H), 1.20-1.33 (br m, 1H), 0.62-0.83 (br m, 3H).
Пример 31. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1Н,2Н, 3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
К смеси 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[5]диазепино[1-a] индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (b)], 50 мл дихлорметана, 0,2 мл (1,43 ммоль) триэтиламина и 0,07 мл (0,93 ммоль) циклобутанона добавляли 0,23 г (1,09 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при температуре ниже 10°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,2 мл (1,43 ммоль) триэтиламина и 0,12 г (0,57 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия, и смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь промывали 40 мл 5% водного раствора NaHCO3 и 2x40 мл воды, органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этанолом, твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный таким образом остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,10 г (30%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3циклобутил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 475,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,060 г (0,126 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1Н,2Н,3Н, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 31, стадия (a)] в 8 мл дихлорметана и 2 мл ацетона добавляли 0,015 г (0,13 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением 0,055 г (74%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 475,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 9.40-10.40 (br m, 0.7Н), 8.67 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.43 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.15-5.00 (br m, 2H), 2.70-3.90 (br m, 7H), 2.122.31 (br m, 4H), 1.61-1.83 (br m, 2H).
Пример 32. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(2-фторэтил)-1Н,2Н, 3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино [ 1,7 щ]индол-9-ил] -1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 0,060 г (0,143 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино [1,7-a]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (b)], 6 мл ацетонитрила, 0,041 г (0,3 ммоль) карбоната калия, 0,25 г (1,5 ммоль) йодида калия и 0,112 мл (1,5 ммоль) 1-бром-2-фторэтана перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 65°C в течение ночи, при 50°C в течение 72 ч, затем при 70°C в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли 10 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали 3x15 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,059 г (85%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(2-фторэтил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a] индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 467,1 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,056 г (0,12 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(2-фторэтил)-1Н,2Н,3Н, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 32, стадия (a)] в 2,5 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,014 г (0,12 ммоль) малеиновой кислоты и 0,7 мл этанола, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,052 г (74%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 467,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 8.67 (d, J=2.4, 0.5 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Гц, 1H), 7.51-7.643 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.37 (br s, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.11 (dd, J=7.7, 2.8 Гц, 1H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.77 (br d, J=47.6 Гц, 2H), 4.30-4.62 (br m, 2H), 2.80-3.90 (br m, 8H).
- 21 034427
Пример 33. Соль дигидрохлорид 1-[11-хлор-3-(2-фторэтил)-1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а] индол-9-ил] -4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси] -1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
К раствору 0,060 г (0,128 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(2-фторэтил)-1Н,2Н,3Н, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 32, стадия (a)] в 2 мл дихлорметана добавляли 0,018 г (0,138 ммоль) N-хлорсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 мин. К реакционной смеси добавляли 20 мл дихлорметана и 5 мл 1н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x5 мл 1 н. водного раствора NaOH, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,022 г (34%) 1[11-хлор-3 -(2-фторэтил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 501,1 [M+H]+.
(b) Синтез соли дигидрохлорид.
К раствору 0,022 г (0,044 ммоль) 1-[11-хлор-3-(2-фторэтил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a] индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 33, стадия (a)] в 5 мл дихлорметана добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, затем реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,022 г (88%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 501,1 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 11.48-11.64 (br m, 1Н), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.14 (dd, J=7.5, 2.8 Гц, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.86-5.05 (br m, 3H), 4.55-4.69 (br m, 1H), 3.75-4.05 (br m, 3H, сигнал HCl перекрывается сигналом H2O), 3.58-3.74 (br m, 2H), 3.22-3.52 (br m, 4H).
Пример 34. Соль малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-метил-3-(пропан-2ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она.
(a) Синтез свободного основания.
Смесь 1,26 г (2,13 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-йод-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,3Н, 4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 26, стадия (a)], 44 мл тетрагидрофурана, 0,162 г (0,14 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 8 мл (16 ммоль) 2 М раствора триметилалюминия в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение 170 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 150 мл этилацетата, 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 25 мл соляного раствора. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2x50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 2x50 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,87 г неочищенного продукта. К раствору 0,568 г неочищенного продукта в 25 мл дихлорметана добавляли 0,054 г (0,24 ммоль) N-йодсукцинимида при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 0,027 г (0,12 ммоль) Nйодсукцинимида, затем после перемешивания при комнатной температуре в течение 50 мин добавляли дополнительное количество 0,027 г (0,12 ммоль) N-йодсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выдерживали при 8°C в течение 3 дней. Добавляли 100 мл дихлорметана, и реакционную смесь промывали 2x45 мл 1 н. водного раствора NaOH, 1x45 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Концентрированные фракции (0,159 г) растворяли в 1,5 мл этанола, затем твердый продукт, выпавший в осадок при комнатной температуре, фильтровали, промывали этанолом и смесью 2:1 диэтилового эфира и гексана и высушивали с получением 0,126 г (18%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-метил-3-(пропан-2-ил)Ш^НЭНДНДН-ЩЦиазепиноЦД^индол^-илЕЩ-дигидропиридин^-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 477,2 [M+H]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты.
К раствору 0,108 г (0,23 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-метил-3-(пропан-2-ил)-1Н, 2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 34, стадия (a)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и ацетона добавляли 0,0271 г (0,23 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этанол, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Добавляли диэтиловый эфир, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,119 г (87%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 477,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМТО-дв) δ: 9.10-9.90 (m, 0.6Н), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.48- 22 034427
7.64 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.03 (s, 1.9H),
5.93 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15-5.05 (br m, 2H), 2.80-3.95 (br m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (br d, J=5.7
Гц, 6H).
Оценка антогонизма MCHR1 в функциональном анализе
Данные по активности in vitro отдельных соединений по настоящему изобретению, представленные в таблице 1, были определены следующим способом.
Используемые материалы.
Клетки: линия клеток MCH1 (SLC1) человека AequoScreen® (Perkin Elmer ES-370-A, № партии: M4W-A2).
Питательная среда F12 (Gibco 21765).
Фетальная бычья сыворотка (ФБС) (Gibco 10500).
Раствор антибиотиков и противогрибковых средств (Sigma A5955).
G418 (Gibco 11811-023).
Зеоцин (Life Technologies R250-01) 96-луночный планшет (Costar 3595).
Набор реагентов для спектрофотометрического определения флуоресценции FLIPR Calcium 5 (без отмывки) (Molecular Devices R8186).
Пробенецид (Sigma P8761) MCH (Bachem H-1482).
MCH растворяли в воде MilliQ (1 мМ), из исходного раствора отбирали аликвоты и хранили при 20°C. Одну аликвоту использовали только один раз.
Раствор солей в буферном растворе М-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновой кислоты (ГЭПЭС) (HBSS): 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 10 мМ ГЭПЭС, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 20 мМ глюкоза, pH=7,4, 305-315 мОсм.
Аналитический буфер: HBSS + 2 мМ пробенецид, pH=7,4.
Измерение иитоплазматической концентрации кальция ([Ca2+];).
Клетки (линию клеток MCH1 (SLC1) человека AequoScreen® (Perkin Elmer ES-370-A, № партии: M4W-A2)), экспрессирующие рецептор MCH1 человека, Aequorint и Ga16 культивировали в питательной среде F12 (Gibco 21765), содержащей 10% ФБС (Gibco 10500), 1х раствор антибиотиков и противогрибковых средств (Sigma A5955), 400 мкг/мл G418 (Gibco 11811-023) и 250 мкг/мл зеоцина (Life Technologies R250-01).
За день до измерения [Ca2+]i клетки высевали в 96-луночный планшет (96-луночный планшет Costar 3595) при плотности 30 000 клеток/лунка в описанной выше питательной среде для клеточных культур, но без G418 и зеоцина. В день измерения питательную среду для клеточных культур удаляли из лунок с клетками и добавляли флуоресцентный Са2+-чувствительный краситель (набор реагентов FLIPR Calcium 5, Molecular Devices R8186) при 4х разведении по сравнению с разведением, рекомендуемым производителем, в объеме 100 мкл/лунка, и клетки инкубировали при 37°C в течение 10 мин. Готовили исходные растворы тестируемых соединений в ДМСО, которые разводили аналитическим буферным раствором (солевым раствором в буфере ГЭПЭС (HBSS)): 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 10 мМ ГЭПЭС, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 20 мМ глюкоза, pH=7,4, 305-315 мОсм с добавлением 2 мМ пробенецида (Sigma P8761)) (конечная концентрация ДМСО составляла 1%). Носитель (ДМСО, контрольная обработка) или буферный раствор, содержащий тестируемые соединения, добавляли к клеткам в объеме 50 мкл/лунка, и клетки дополнительно инкубировали при 37°C в течение 60 мин.
Измерение [Ca2+]i выполняли на флуориметре для считывания планшетов FlexStation II (Molecular Devices) (возбуждение 485 мм, испускание 525 мм). MCH использовали в качестве агониста (Bachem H1482). Готовили 1 мМ исходный раствор агониста в дистиллированной воде, этот раствор распределяли на аликвоты, которые хранили при -20°C до использования. Одну аликвоту использовали только один раз. Флуоресценцию определяли перед добавлением MCH в течение 20 с и после добавления MCH в течение 40 с. MCH применяли при концентрации EC80, значения EC80 определяли индивидуально для каждого планшета/эксперимента. Для этого на одной части планшета определяли полные кривые доза-ответ для MCH, 4-параметрическиесигмоидные кривые приводили в соответствие с экспериментальными данными методом нелинейной регрессии, значения EC80 MCH выводили из подобранной кривой. Необработанные данные по флуоресценции преобразовывали в значения AF/F (максимальное значение флуоресценции, полученное после добавления MCH, нормализовали по значению флуоресценции исходного уровня: AF/F= (F макс -F исходная)Т исходная). Ингибирующую активность тестируемых соединений выражали в виде процентной доли ингибирования, рассчитываемой по следующей формуле:
% ингибирования = l00x(l-(AF/F сосдпиенпе-АЬ/Ь буфер ДМСО)/(ΔF/FMCH контр'одь-АР/Б буфер ДМСо))·
Значения IC50 тестируемых соединений определяли путем приведения в соответствие 4параметрических сигмоидных кривых с данными % ингибирования. Обработку данных, включая приведение в соответствие кривых нелинейной регрессии, выполняли с помощью программного обеспечения SoftMaxPro.
Значения IC50
Значения IC50 примеров приведены в таблице 1 ниже. Значения IC50 всех примеров настоящего изо- 23 034427 бретения ниже 50 нМ. Одна треть соединений имеет значения IC50, определенные описанным выше способом, ниже 10 нМ, и значения IC50 около одной трети соединений составляли от 10 нМ до 20 нМ.
Значения IC50, полученные при описанном выше измерении MCHR1 [Са2+], приведены в табл. 1 ниже.
Таблица 1
| Пример | MCHR1 1С50 (нМ) | Пример | MCHR1 1С50 (нМ) |
| 1 | 17,6 | 19 | 8,2 |
| 2 | 32,9 | 20 | 6,2 |
| 3 | 17,7 | 21 | 8 |
| 4 | 9,8 | 22 | 7,2 |
| 5 | 12 | 23 | 15,7 |
| 6 | 11,9 | 24 | 18,5 |
| 7 | 27,7 | 25 | 30,7 |
| 8 | 123,3 | 26 | 38,8 |
| 9 | 14,9 | 27 | 29,9 |
| 10 | 9,2 | 28 | 6,2 |
| 11 | 9,6 | 29 | 12,9 |
| 12 | 9 | 30 | 17,2 |
| 14 | 7,9 | 31 | 12,3 |
| 15 | 6,5 | 32 | 10 |
| 16 | 7,2 | 33 | 15,5 |
| 17 | 18,9 | 34 | 14,3 |
15,2
Должно быть понятно, что приведенные выше примеры являются исключительно иллюстративными и не ограничивают объем изобретения. Приведенные выше примеры могут быть модифицированы в различных отношениях, и использование любых таких модификаций или любых эквивалентов следует считать включенным в объем изобретения.
Claims (18)
1. Соединение общей формулы (I)
(I) где А представляет собой CH или атом азота;
R представляет собой атом водорода или атом галогена;
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо C1-C3 прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо моно- или полигалогенированную C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо C1-C3 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, либо C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную C3-C6 циклоалкильной группой, либо моно- или полигалогенированную C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу; либо C3-C6 циклоалкильную группу, или C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алканоильную группу и/или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет собой атом водо- рода, C1-C4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную С3-О4 циклоалкильной группой или атомом фтора, либо С3-О4 циклоалкильную группу, либо ацетильную группу. 3
3. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что R представляет собой метильную, этильную, изопропильную, циклопропилметильную, циклобутильную или фторэтильную группу.
4. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R3 представляет собой изопропил или циклопропилметил.
5. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R2 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метильную группу.
- 24 034427
6. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R2 представляет собой атом водорода.
7. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метокси- или трифторметильную группу.
8. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора.
9. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что R представляет собой атом водорода.
10. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что R представляет собой атом водорода, a R1 представляет собой атом хлора.
11. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что А представляет собой атом азота.
12. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что А представляет собой CH.
13. Соединение по п.1, представляющее собой следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-
1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил}-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол9 -ил] -1,2 -дигидропиридин-2 -он,
4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(4-фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-
1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-
1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(2-фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-
1,2-дигидропиридин-2-он,
1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-4-[(5-хлор-пиридин2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9-ил]-1,2дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a] индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9ил}-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-9ил}-1,2-дигидропиридин-2-он,
4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-метил-3-(пропан-2-ил)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]диазепино[1,7a]индол-9-ил] -1,2-дигидропиридин-2-он.
14. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения и/или предотвращения расстройства или состояния, связанного с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, где указанное расстройство или состояние выбрано из группы, состоящей из ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения фармацевтической композиции.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, содержащая соединение по любому из пп.1-13 вместе с одним или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и/или растворителем.
17. Применение фармацевтической композиции по п.16 для лечения и/или предотвращения расстройства или состояния, связанного с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, где указанное расстройство или состояние выбрано из группы, состоящей из ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний
- 25 034427 кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
18. Соединение формулы (2), представляющее собой трет-бутил-9-бром-1H,2H,3H,4H,5H[1,4]диазепино[1,7-a]индол-3-карбоксилат
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500169A HU230880B1 (hu) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | Indol származékok |
| PCT/IB2016/052110 WO2016166684A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-04-14 | Indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792170A1 EA201792170A1 (ru) | 2018-03-30 |
| EA034427B1 true EA034427B1 (ru) | 2020-02-06 |
Family
ID=89991787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201792170A EA034427B1 (ru) | 2015-04-15 | 2016-04-14 | Производные индола |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10329296B2 (ru) |
| EP (1) | EP3286193B1 (ru) |
| JP (1) | JP6783793B2 (ru) |
| KR (1) | KR102591750B1 (ru) |
| CN (1) | CN107466294B (ru) |
| AR (1) | AR104261A1 (ru) |
| AU (1) | AU2016248969B2 (ru) |
| CA (1) | CA2982232C (ru) |
| CL (1) | CL2017002605A1 (ru) |
| CO (1) | CO2017011511A2 (ru) |
| CU (1) | CU24451B1 (ru) |
| CY (1) | CY1123185T1 (ru) |
| DK (1) | DK3286193T3 (ru) |
| EA (1) | EA034427B1 (ru) |
| ES (1) | ES2804519T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20207067B (ru) |
| HK (1) | HK1243705A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20201289T1 (ru) |
| HU (2) | HU230880B1 (ru) |
| IL (1) | IL254711B (ru) |
| LT (1) | LT3286193T (ru) |
| MX (1) | MX2017013201A (ru) |
| MY (1) | MY189372A (ru) |
| PE (1) | PE20180196A1 (ru) |
| PH (1) | PH12017501736A1 (ru) |
| PL (1) | PL3286193T3 (ru) |
| PT (1) | PT3286193T (ru) |
| RS (1) | RS60605B1 (ru) |
| SA (1) | SA517390161B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201707772RA (ru) |
| SI (1) | SI3286193T1 (ru) |
| TW (1) | TWI703145B (ru) |
| UA (1) | UA121046C2 (ru) |
| UY (1) | UY36608A (ru) |
| WO (1) | WO2016166684A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP2200221A1 (hu) | 2022-06-17 | 2023-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | 4-[(5-klór-piridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propán-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on kristályos formái és ezek sói, valamint elõállításuk és alkalmazásuk |
| HUP2200222A1 (hu) | 2022-06-17 | 2023-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010141539A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Glaxosmithkline Llc | Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists |
| WO2011127643A1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridone derivatives |
| US20140206696A1 (en) * | 2008-01-11 | 2014-07-24 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone)-substituted pyridoindoles |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8500370A (nl) * | 1984-02-22 | 1985-09-16 | Sandoz Ag | Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| CA2402472A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-10-04 | Michael Dalton Ennis | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-¬1,4|diazepino¬1,7a|indole compounds |
| CA2534428A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Paul A. Tempest | Melanin concentrating hormone receptor antagonists |
| WO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン化合物 |
| CN101687882A (zh) | 2007-04-25 | 2010-03-31 | 百时美施贵宝公司 | 非碱性黑色素浓集激素受体-1拮抗剂 |
| US8198307B2 (en) | 2007-05-11 | 2012-06-12 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Imidazole derivatives having aryl piperidine substituent, method for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| SA110310332B1 (ar) | 2009-05-01 | 2013-12-10 | Astrazeneca Ab | مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) |
| US8637501B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US20120316200A1 (en) | 2010-04-12 | 2012-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridone derivatives |
| WO2012088124A2 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| US8933079B2 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents |
| WO2013149362A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Glaxosmithkline Llc | 1-(dihydronaphthalenyl)pyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists |
| EP2892896B1 (en) | 2012-09-05 | 2016-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| US20140163012A1 (en) | 2012-12-11 | 2014-06-12 | Albany Molecular Research, Inc. | Pyrido-/azepino-benzofuran and pyrido-/azepino-benzothiophene mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
-
2015
- 2015-04-15 HU HU1500169A patent/HU230880B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-04-06 UY UY0001036608A patent/UY36608A/es unknown
- 2016-04-12 TW TW105111384A patent/TWI703145B/zh active
- 2016-04-14 JP JP2017554052A patent/JP6783793B2/ja active Active
- 2016-04-14 ES ES16718017T patent/ES2804519T3/es active Active
- 2016-04-14 PT PT167180173T patent/PT3286193T/pt unknown
- 2016-04-14 LT LTEP16718017.3T patent/LT3286193T/lt unknown
- 2016-04-14 PE PE2017001613A patent/PE20180196A1/es unknown
- 2016-04-14 WO PCT/IB2016/052110 patent/WO2016166684A1/en active Application Filing
- 2016-04-14 AU AU2016248969A patent/AU2016248969B2/en active Active
- 2016-04-14 EP EP16718017.3A patent/EP3286193B1/en active Active
- 2016-04-14 GE GEAP201614624A patent/GEP20207067B/en unknown
- 2016-04-14 PL PL16718017T patent/PL3286193T3/pl unknown
- 2016-04-14 DK DK16718017.3T patent/DK3286193T3/da active
- 2016-04-14 CU CU2017000128A patent/CU24451B1/es unknown
- 2016-04-14 SG SG11201707772RA patent/SG11201707772RA/en unknown
- 2016-04-14 MY MYPI2017703515A patent/MY189372A/en unknown
- 2016-04-14 SI SI201630891T patent/SI3286193T1/sl unknown
- 2016-04-14 HU HUE16718017A patent/HUE16718017T2/hu unknown
- 2016-04-14 KR KR1020177031700A patent/KR102591750B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-14 US US15/563,259 patent/US10329296B2/en active Active
- 2016-04-14 EA EA201792170A patent/EA034427B1/ru unknown
- 2016-04-14 UA UAA201710857A patent/UA121046C2/uk unknown
- 2016-04-14 CN CN201680021685.5A patent/CN107466294B/zh active Active
- 2016-04-14 RS RS20200889A patent/RS60605B1/sr unknown
- 2016-04-14 MX MX2017013201A patent/MX2017013201A/es unknown
- 2016-04-14 CA CA2982232A patent/CA2982232C/en active Active
- 2016-04-14 AR ARP160101017A patent/AR104261A1/es unknown
-
2017
- 2017-09-20 PH PH12017501736A patent/PH12017501736A1/en unknown
- 2017-09-26 IL IL254711A patent/IL254711B/en active IP Right Grant
- 2017-10-13 CL CL2017002605A patent/CL2017002605A1/es unknown
- 2017-10-15 SA SA517390161A patent/SA517390161B1/ar unknown
- 2017-11-09 CO CONC2017/0011511A patent/CO2017011511A2/es unknown
-
2018
- 2018-03-08 HK HK18103267.0A patent/HK1243705A1/zh unknown
-
2020
- 2020-08-06 CY CY20201100739T patent/CY1123185T1/el unknown
- 2020-08-18 HR HRP20201289TT patent/HRP20201289T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140206696A1 (en) * | 2008-01-11 | 2014-07-24 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone)-substituted pyridoindoles |
| WO2010141539A1 (en) * | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Glaxosmithkline Llc | Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists |
| WO2011127643A1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridone derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ENNIS M D, ET AL: "2,3,4,5-Tetrahydro- and 2,3,4,5,11,11a-Hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoles: New Templates for 5H2c Agonists.", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 13, no. 14, 21 July 2003 (2003-07-21), AMSTERDAM, NL, pages 2369 - 2372, XP002577910, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(03)00403-7 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5592388B2 (ja) | 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野 | |
| KR102498741B1 (ko) | 질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물 | |
| CN107531633B (zh) | 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| BR112012007828B1 (pt) | compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase | |
| JP2008531679A (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用 | |
| JP5621148B2 (ja) | ５−ｈｔ２ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体 | |
| BR112019021021A2 (pt) | compostos de inibidor de ask1 e usos dos mesmos | |
| WO2017149463A1 (en) | Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors | |
| TWI748142B (zh) | 抗腫瘤劑 | |
| BR112013021566B1 (pt) | composto, composição farmacêutica e uso de um composto de fórmula (i) | |
| JP7170996B2 (ja) | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 | |
| JP6782763B2 (ja) | 新規のピリジニウム化合物 | |
| CN114728170A (zh) | 对核受体具有活性的化合物 | |
| WO2012020725A1 (ja) | Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体 | |
| EA034427B1 (ru) | Производные индола | |
| TW200838518A (en) | Spiro-piperidine derivatives | |
| CA2602198C (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
| OA18375A (en) | Indole derivatives. | |
| KR20180128930A (ko) | 벤젠술포닐-비대칭 우레아 및 그의 의학적 용도 | |
| BR112017021843B1 (pt) | Compostos derivados de diazepino-indol, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica, e, uso da referida composição farmacêutica | |
| JP2009504628A (ja) | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 |