CN107466294B - 吲哚衍生物 - Google Patents

吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN107466294B
CN107466294B CN201680021685.5A CN201680021685A CN107466294B CN 107466294 B CN107466294 B CN 107466294B CN 201680021685 A CN201680021685 A CN 201680021685A CN 107466294 B CN107466294 B CN 107466294B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydropyridin
indol
methoxy
diaza derivatives
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680021685.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107466294A (zh
Inventor
G·贝克
J·埃勒斯
A·鲍罗斯
S·法卡斯
G·M·凯塞鲁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gerry Factory
Original Assignee
Gerry Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gerry Factory filed Critical Gerry Factory
Publication of CN107466294A publication Critical patent/CN107466294A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107466294B publication Critical patent/CN107466294B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物
Figure DDA0001432937910000011
本发明涉及新的通式(I)的经取代的二氮杂

Description

吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及新的通式(I)的经取代的二氮杂
Figure BDA0001432937900000011
并吲哚衍生物及其药学上可接受的盐、以及包含这些化合物的药物组合物、新的其中间体、以及这些化合物在治疗或预防与黑色素浓缩激素受体1活性相关联的病症的用途。
本发明的背景
黑色素浓缩激素(MCH)(环神经肽)由19个氨基酸所组成，其起初描述于鲑鱼脑下垂体且从其萃取物分离而来(Kawauchi等人的Nature305:321-323(1983))。后来还在哺乳动物中鉴定MCH为环十一肽。
第一种MCH受体(其后来称为MCHR1)，G-蛋白偶合受体(GPCR)，以〝反向药理学〞方法鉴定，即显示在哺乳动物中MCH为孤儿GPCR(SLC1)的天然配体。随后还鉴定出第二种MCH受体(MCHR2)。在人类中可以发现两种受体亚型，而在啮齿动物中仅发现MCHR1。
黑色素浓缩激素受体1(MCHR1)在调节能量恒定、食物摄取、奖励以及营养状态中扮演重要角色。已长期研究MCH在哺乳动物的能量恒定及食物摄取中的角色(Qu等人的Nature 380:243-247(1996)；Rossi等人的Endocrinology 138:351-355(1997)；Shimada等人的Nature 396:670-674(1998))。
产生黑色素浓缩激素(MCH)的神经元可于下视丘的结节区中发现，其为能量恒定及压力反应的神经体液调节的整合中心。MCHR1可于脑的许多区域中发现且主要分布在与营养、能量平衡、情感及压力调节有牵连的区域中(Hervieu等人的Eur J Neurosci 12:1194-16(2000)；Saito等人的J Comp Neurol 435:36-40(2001)；Borowsky等人的Nat Med8:825-30(2002))。MCH主要表现在下视丘外侧区以及视丘下未定带中。
在啮齿动物中，MCH同时刺激食物摄取以及能量平衡(Pissios和Maratos-Flier的Trends Endocrinol Metabol 14:243-48(2003)；Pissios等人的Peptides 30:2040-44(2009))。MCH表现在禁食动物及瘦素缺陷的ob/ob小鼠中增加。在紧急经icv给药MCH时，则食物摄取显著地增加且分解代谢活性降低。(Qu等人的Nature 380:243-47(1996))。长期经icv给药MCH导致热量摄取增加及显著的体重增加。而且，经处理的动物显示类似于人类代谢征候-增加的葡萄糖、胰岛素及瘦素浓度(Gomori等人的Am J Physiol EndocrinolMetab284:E583-88(2003))。
配合此MCH gen消除(KO)使得小鼠抵抗饮食诱发的肥胖症(DIO＝饮食诱发的肥胖症)。过度表现MCH gen的基因转殖小鼠对高脂饮食比对照组吃多于10％的热量及获取多于12％的重量。还出现高血糖及胰岛素抗性，与前期糖尿病状况一致(Ludwig等人的J.Clin.Invest.107,379-386(2001))。MCHR1KO小鼠展现略微增加的食物摄取，但是抵抗饮食诱发的肥胖症且它们的代谢增加(Shimada等人的Nature 396:670-674(1998))。
以MCHR1拮抗剂处理的啮齿动物显示降低的食物摄取及更好的代谢状态，尤其当那些处于高脂饮食时(Pissios等人的Peptides 30:2040-44(2009)；Ito等人的Eur JPharmacol 624:77-83(2009))。
MCHR1拮抗剂不仅在调节体重，且还在治疗焦虑症及抑郁症中可扮演一角色(Smith等人的Neuropsychopharmacol 31:1135-45(2006)；David等人的J Pharmacol ExpTher 321:237-48(2007)；Gehlert等人的J Pharmacol Exp Ther 329:429-38(2009))。
MCHR1还涉及实验性结肠炎的致病性，其被认为是人类发炎性肠疾病(例如克隆(Crohn)病)的相关模式。MCHR1抗体或MCHR1拮抗剂对啮齿动物的全身性应用降低以实验诱发的结肠急性发炎的严重性及增加复原速度(Kokkotou等人的Proc Natl Acad Sci USA105:10613-18(2008)；Fitzpatrik等人的AGA Abstracts,Gastroenterology 136(5supl1)A-403(2009)；Ziogas等人的Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304:G876-84(2013))。
MCHR1还在急性肠道发炎的发展中扮演一角色，其在用难养芽胞梭菌(C.difficile)A毒素处理的小鼠中证实(Kokkotou等人的Gut58:34-40(2009))。
具有低分子量物质的MCHR1的拮抗作用被认为是治疗肥胖症、抑郁症、焦虑症及发炎性肠疾病的有希望的策略。下列的专利申请论及MCH受体拮抗剂：Tempest等人的WO2005/019240；Washburn等人的WO2008/134480；Suh等人的W02008/140239；Stein等人的WO2009/009501；Johansson等人的WO2010/125390；Christensen等人的WO2010/141539；Lin等人的WO2011/127643；Oost等人的WO2013/131935；Qin等人的WO2013/149362；Ahmad等人的WO2014/039411。
自从发现MCH受体以来，已描述了许多具有拮抗活性的化合物。尽管有许多临床研究，但是没有任何化合物达到治疗应用，甚至仅以6种化合物进行阶段1的临床研究。以肥胖适应症的最初研究在2004年由Glaxo Group及Amgen以分别称为GW856464及AMG-076/071的化合物进行。根据Bristol-Meyers Squibb的阶段1b的〝可信度证明〞研究(2011)，化合物BMS-830216证实为没有活性。最后的阶段1研究由As tra-Zeneca在2014年3月开始且于10月终止。在大部分的例子中，差的药物动力学性质及CYP诱发成为这些化合物失败的原因。
存在发展这些黑色素浓缩激素拮抗剂的需求，该拮抗剂可适合于治疗和/或预防肥胖症、与肥胖症相关的共病与并发症、糖尿病、代谢性病症、伴随体重增加的精神疾病、发炎性肠疾病、情感功能障碍、焦虑症、睡眠-觉醒周期异常、药物滥用和成瘾性病症。
发明内容
我们的目标是合成新的、选择性且类药物的MCHR1拮抗剂。
令人惊讶地发现，在文献中未知的新合成的二氮杂
Figure BDA0001432937900000031
并吲哚衍生物显示出MCHR1拮抗剂活性性质。
本发明涉及通式(I)化合物，以及其盐、其立体异构体、其几何异构体、其非对映异构体、其水合物、其溶剂合物及其多晶型修饰物，
Figure BDA0001432937900000041
通式(I)
其中
A的意义为CH或氮原子；
R的意义为氢或卤素原子或C1-C6直链或支链烷基；
R1的意义为氢或卤素原子，或
C1-C6直链或支链烷基，或
C1-C6直链或支链烷氧基，或
单-或多卤代的C1-C6直链或支链卤代烷基；
R2的意义为氢或卤素原子，或
C1-C6直链或支链烷基，或
C1-C6直链或支链烷氧基；或
单-或多卤代的C1-C4直链或支链卤代烷基；
R3的意义为氢或
任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基，或
单-或多卤代的C1-C6直链或支链卤代烷基；或
C3-C6环烷基，或
C1-C6直链或支链烷酰基。
本发明进一步涉及含有通式(I)化合物的药物组合物。
根据另外的实施方式，本发明的通式(I)化合物或含有它们的药物组合物可用于治疗和/或预防肥胖症、与肥胖症相关的共病与并发症、糖尿病、代谢性病症、伴随体重增加的精神疾病、发炎性肠疾病、情感功能障碍、焦虑症、睡眠-觉醒周期异常、药物滥用和成瘾性病症。
本发明进一步涉及通式(I)化合物用于制造药物组合物的用途，该组合物可用于治疗和/或预防肥胖症、与肥胖症相关的共病与并发症、糖尿病、代谢性病症、伴随体重增加的精神疾病、发炎性肠疾病、情感功能障碍、焦虑症、睡眠-觉醒周期异常、药物滥用和成瘾性病症。
具体实施方式
本发明关于通式(I)化合物，以及其盐、其立体异构体、其几何异构体、其非对映异构体、其水合物、其溶剂合物及其多晶型修饰物，
通式(I)
其中
A的意义为CH或氮原子；
R的意义为氢或卤素原子或C1-C6直链或支链烷基；
R1的意义为氢或卤素原子，或
C1-C6直链或支链烷基，或
C1-C6直链或支链烷氧基，或
单-或多卤代的C1-C6直链或支链卤代烷基；
R2的意义为氢或卤素原子，或
C1-C6直链或支链烷基，或
C1-C6直链或支链烷氧基；或
单-或多卤代的C1-C4直链或支链卤代烷基；
R3的意义为氢或
任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基，或
单-或多卤代的C1-C6直链或支链卤代烷基；或
C3-C6环烷基，或
C1-C6直链或支链烷酰基。
我们提出如本文所使用的术语〝烷基〞是指C1-C6直链或支链烷基。
如本文所使用的术语〝烷氧基〞是指-O-烷基，其中烷基的意义是如上文所定义。
如本文所使用的术语〝卤素原子〞是指例如氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，更优选为氟或氯。
如本文所使用的术语〝环烷基〞或〝C3-C6环烷基〞是指3至6个碳，优选为3至5个碳的单价碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以环丁基和环丙基特别。
如本文所使用的术语〝卤代烷基〞或〝C1-C6卤代烷基〞是指经一或多个卤素原子，优选地经氟原子取代的这些烷基。卤素-(短链烷基)基团为例如-CF3、-CHF2、-CH2Cl、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2-CF3基团，以及在实施例中特别说明的基团。
如本文所使用的术语〝烷酰基〞是指烷基-C(O)-基团，其中〝烷基〞的意义是如上文所定义且〝烷基〞经单一键结至-C(O)-羰基的碳原子。
优选的化合物群组包含那些其中R3的意义是如下的通式(I)化合物：
-氢原子或乙酰基，
-任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C4直链或支链烷基，
-C3-C6环烷基，或
-C1-C4直链或支链卤代烷基。
另外优选的化合物群组包含那些其中R3的意义是如下的通式(I)化合物：
-氢原子，
-任选地被C3-C4环烷基或氟原子取代的C1-C4直链或支链烷基，或
-C3-C4环烷基。
更优选的化合物群组包含那些其中R3的意义是如下的通式(I)化合物：甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基或氟乙基，最优选为异丙基或环丙基甲基。
优选的化合物群组包含那些其中R2的意义是如下的通式(I)化合物：氢或卤素原子或三氟甲基或C1-C3烷基，更优选为氢、氟或氯原子或甲基，最优选为氢原子。
另外优选的化合物群组包含那些其中R1的意义是如下的通式(I)化合物：
-氢或卤素原子，
-任选地经一或多个卤素原子取代的C1-C4直链或支链烷基，或
-C1-C3烷氧基。
另外优选的化合物群组包含那些其中R1的意义是如下的通式(I)化合物：氢、氟或氯原子或甲氧基或三氟甲基，更优选为氢、氟或氯原子。
另一优选的化合物群组包含那些其中R的意义优选为氢原子的通式(I)化合物。
优选的化合物群组包含那些其中R的意义为氢原子及R1为氯原子的通式(I)化合物。
另外优选的化合物群组包含那些其中上述取代基R3、R2、R1、R的优选的实施方式任选地组合的通式(I)化合物。在本发明优选的实施方式中，A的意义可为CH基团或氮原子。上述取代基R3、R2、R1、R的更优选或最优选的实施方式任选的组合还包含更优选及最优选的通式(I)化合物群组。
优选的化合物群组包含例如下列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000071
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000081
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000082
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氟-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000083
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000084
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(4-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000086
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(4-氯-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000087
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(2-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000089
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA00014329379000000810
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(环丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA00014329379000000811
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000091
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000092
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000093
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。
如本文所使用的术语〝药学上可接受的盐〞是指通式(I)化合物的酸-或碱加成盐，其维持母体化合物的生物活性及特征且可以适合的无毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐可由无机酸比如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸形成，以及由有机酸比如例如乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯基乙酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、油酸、双羟萘酸、棕榈酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸、富马酸等形成。碱加成盐可由例如铵-、钾-、钠-和季铵氢氧化物形成，比如例如四甲基氢氧化铵。
本发明的式(I)化合物可根据流程1中所描述的反应顺序合成。
Figure BDA0001432937900000101
流程1
除非另有其他陈述，取代基的意义是如以通式(I)所述。
式(2)中间体由式(1)化合物获得[Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters13(2003)2369-2372；式(13)化合物]，其通过将式(1)化合物与氧化剂优选为5,6-二氰基-2,3-二氯-1,4-苯醌，在惰性溶剂中优选为四氢呋喃，在室温下或在冷却的反应条件下优选为0℃下反应。
其中R2＝H，R3＝叔丁氧基羰基的通式(I)化合物的合成是通过将式(2)化合物与通式(3)化合物在催化剂优选为碘化铜(I)、碱优选为碳酸钾或碳酸铯、配体优选为反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺的存在下、在加热的反应条件优选为在110℃下、在惰性溶剂优选为在甲苯中反应。当R2＝H及R3＝第三丁氧基羰基时，那些其中R3＝H的通式(I)化合物是在移除保护性基团之后获得。当R2＝H及R3＝H时，那些其中R3＝烷基或卤代烷基的通式(I)化合物通过还原烷基化作用、烷基化作用或卤代烷基化作用而获得。当R2＝H及R3＝H时，那些其中R3＝酰基的通式(I)化合物通过酰化作用而获得。当R2＝H及R3＝烷基或卤代烷基时，那些其中R2＝卤素的通式(I)化合物通过卤代作用而获得。当R2＝碘及R3＝烷基时，那些其中R2＝烷基的通式(I)化合物通过钯催化的交叉偶合反应而获得。
用于合成本发明的通式(I)化合物所必要的通式(3)化合物是根据流程2中所描述的反应顺序合成。
流程2
将式(4)化合物与式(5)化合物在相转移条件下、在相转移催化剂优选为氯化苯甲基三乙基铵及碱优选为氢氧化钠的存在下、在水与惰性溶剂优选为二氯甲烷的混合物中、在约从室温至回流温度优选为在室温的温度下反应，以产生通式(6)中间体化合物。通式(3)中间体化合物的合成是通过将通式(6)化合物与乙酸酐在回流温度下反应，接着与甲醇及乙酸乙酯在约从室温至回流温度优选为在回流温度的温度下反应。
上述反应必需的试剂及合成步骤的细节说明于实施例中。
本发明的一个实施方式为新的式(2)中间体：9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000112
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其合成于用于合成通式(I)化合物的方法中。
本发明还关于具有黑色素浓缩激素受体1拮抗活性的药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)化合物或其盐作为活性成分与一或多种药物上可接受的赋形剂和/或溶剂。
药物组合物可呈含有预定量的活性成分的单一剂型。此剂型可含有治疗有效量的通式(I)化合物或其盐或给定百分比的治疗有效量，以此方式使重复给药的这些单一剂型可于给定的时期内给药，以达到期望的治疗有效剂量。优选的单一剂型为那些含有日剂量或亚剂量或以上文提及的给定百分比的活性成分剂型。而且，这些药物组合物可以任何制药学已知的方法制备。
如本文所使用的术语〝治疗有效量〞是指活性成分量，与未接受到此量的受试者相比而以此量导致疾病或病理学病况或副作用的改善的治疗、治愈、预防或改进，或抑制疾病或病理学病况的进展程度。该术语还包括改善正常的生理功能所必需的有效量。在治疗应用中，通式(I)化合物或其盐可以治疗有效量的未经配制的药物物质给药或可将活性成分配制成药剂。
本发明化合物或其盐精确的治疗有效量取决于许多因素，包括但不排除待治疗的受试者(病患)的年龄和体重、待治疗的疾病的类型和严重性、药物组合物/药剂的类型及给药方式。
而且，本发明关于治疗和/或预防与黑色素浓缩激素受体1活性相关联的病症或病况的方法，此治疗包含将治疗有效量的通式(I)化合物或其治疗上可接受的盐以其本身或与治疗上可接受的载体和/或溶剂组合成药物组合物向有需要的受试者优选为哺乳动物，更优选为人类给药的步骤。前述方法优选地用于治疗和/或预防与黑色素浓缩激素受体1功能相关联的疾病或病况，比如肥胖症、与肥胖症相关的共病与并发症、糖尿病、代谢性病症、伴随体重增加的精神疾病、发炎性肠疾病、情感功能障碍、焦虑症、睡眠-觉醒周期异常、药物滥用和成瘾性病症。
如本文所使用的术语〝治疗〞是指预防及减轻特定的病理学病况、消除或降低病况的一或多种症状、减慢或消除病况的进展、及预防或延迟在先前患病或诊断的病患或受试者中的病况复发。通过与患有显露出疾病或病况的病患的例子中相同或类似方式给药药物可实现预防性(或疾病的预防或延迟)。
本发明关于受试者优选为哺乳动物，更优选为人类的治疗，所述受试者患有肥胖症、与肥胖症相关的共病与并发症、糖尿病、代谢性病症、伴随体重增加的精神疾病、发炎性肠疾病、情感功能障碍、焦虑症、睡眠-觉醒周期异常、药物滥用和成瘾性病症或这些疾病的组合。此治疗包含将治疗有效量的通式(I)化合物或其盐给药需要的受试者优选为哺乳动物，更优选为人类的步骤。此治疗还包含将治疗有效量的含有通式(I)化合物或其盐的药物组合物给药需要的受试者优选为哺乳动物，更优选为人类的步骤。
如本文所使用的术语〝有效量〞是指药物量或活性成分量，其足以在所给药的受试者中引出组织、系统、动物(包括人类)的生物或医疗反应，这是例如研究员或临床人员寻求的。
本发明化合物可以任何适当的路径给药，例如通过经口、直肠、经皮、皮下、局部、静脉内、肌肉内或鼻内路径。
本发明的药物组合物可以配制成许多形式例如片剂、胶囊、散剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(与固体或液体载体)、软或硬明胶胶囊、栓剂、无菌形式的注射液。
药学上适合的赋形剂可为例如下列：淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、明胶、麦芽、米粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。可将常见的药物成分添加至药物组合物中，例如保存剂、稳定剂、保湿或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。
适合的辅助剂和载体试剂，以及药物组合物的制造方法为本领域技术人员已知或可以在文献中发现。
实施例
下列的实施例仅仅意图用于说明，并不意图以任何方式限制本发明的范围。
本领域技术人员将从上述发明内容及实施例认识本发明的基础原理，且可进行某些变更及修饰而不改变本发明的基本性质及内容，以便使本发明适应于不同的应用及条件。因此，本发明不受限于下列的实施例，但是本发明的范围由随后的权利要求定义。
通式(I)化合物通常可根据本领域技术人员的知识和/或根据在实施例中所述的方法和/或以类似的方法中任一者合成。溶剂、温度、压力及其他的反应条件可由本领域技术人员轻易地确定。起始材料是市售可得的和/或可根据文献中的程序制备。在化合物的合成期间还可使用组合方法，例如在当所获得的中间体的官能团适合于应用此方法时的例子中。
在所有的例子中给出实施例的质谱及1H NMR数据。
参考实施例1
9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000141
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
(a)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000142
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯的合成
将3.8毫升(27.09毫摩尔)三乙胺添加至170毫升二氯甲烷中的3.4克(18毫摩尔)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000143
并[1,7-a]吲哚[WO0172752，实施例1，步骤6]的溶液中，接着在0℃下逐滴添加在25毫升二氯甲烷中的4.73克(21.67毫摩尔)二碳酸二-叔丁酯的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，接着添加150毫升饱和NaHCO3溶液，将相分离且将水相以2x50毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机相以50毫升盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及4:1的己烷与乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到4.88克(94％)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯。MS(EI)289.2[M+H]+。
(b)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000145
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯的合成
将45毫升乙腈中的3克(16.9毫摩尔)N-溴琥珀酰亚胺的溶液在0℃下逐滴添加至160毫升乙腈中的4.87克(16.9毫摩尔)1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(a)]的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，接着添加1毫升丙酮，持续搅拌5分钟，接着将反应混合物在真空中浓缩。将残余物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5的环己烷与丙酮的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化，得到4.96克(80％)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯。MS(EI)367.1[M+H]+。
(c)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000152
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯的合成
将3.37克(14.8毫摩尔)5,6-二氰基-2,3-二氯-1,4-苯醌在0℃下以少量添加至120毫升四氢呋喃中的4.95克(13.5毫摩尔)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000153
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(b)]的溶液中，接着将反应混合物在0℃下搅拌45分钟。将320毫升2M水性氢氧化钠添加至反应混合物中，将相分离且将水相以3x120毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机相以2x60毫升水、1x120毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物在回流温度下溶解在25毫升乙醇中，接着将在室温下分离的固体产物过滤，以乙醇及己烷洗涤且干燥，得到4.05克(82％)标题化合物。MS(EI)387.0[M+Na]+。
参考实施例2
4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
(a)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物的合成
将0.392克(1.72毫摩尔)氯化苯甲基三乙基铵及81毫升9N NaOH水溶液在0℃下添加至140毫升二氯甲烷中的7.74克(61.4毫摩尔)2-氟苯甲醇及8.6克(61.4毫摩尔)4-硝基-吡啶-N-氧化物的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在添加二氯甲烷及水之后，将相分离，将水相以二氯甲烷萃取两次，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物在回流温度下溶解在350毫升乙酸乙酯中，接着将在室温下分离的固体产物过滤，以冷乙酸乙酯洗涤且干燥，得到7.85克(58％)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物。MS(EI)220.1[M+H]+。
(b)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮的合成
将7.85克(35.8毫摩尔)4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物[参考实施例2，步骤(a)]与125毫升(1.33摩尔)乙酸酐的混合物回流4小时，接着在真空中浓缩。将142毫升乙酸乙酯及28毫升甲醇添加至残余物中且将因此获得的混合物在回流温度下搅拌1小时，接着在真空中浓缩。将63毫升乙酸乙酯添加至残余物中且将因此获得的悬浮液在室温下搅拌过夜。将固体材料过滤，以冷乙酸乙酯洗涤且干燥。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及10:1的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到2.95克(37％)标题化合物。MS(EI)220.1[M+H]+。
参考实施例3
4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮
(a)4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物的合成
将0.363克(1.59毫摩尔)氯化苯甲基三乙基铵及75毫升9N NaOH水溶液在0℃下添加至130毫升二氯甲烷中的7.87克(56.96毫摩尔)4-甲氧基苯甲醇及7.98克(56.96毫摩尔)4-硝基吡啶-N-氧化物的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在添加二氯甲烷及水之后，将相分离，将水相以二氯甲烷萃取两次，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物与350毫升乙酸乙酯回流，接着将在室温下分离的固体产物过滤，以冷乙酸乙酯洗涤且干燥，得到10.06克(58％)标题化合物。MS(EI)232.1[M+H]+。
(b)4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮的合成
将10.06克(43.5毫摩尔)4-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶1-氧化物[参考实施例3，步骤(a)]与152毫升(1.61摩尔)乙酸酐的混合物在回流温度下搅拌4小时且第二天再搅拌5小时，接着在真空中浓缩。将173毫升乙酸乙酯及35毫升甲醇添加至残余物中且将因此获得的混合物在回流温度下搅拌1小时，接着在真空中浓缩。将77毫升乙酸乙酯添加至残余物中且将因此获得的悬浮液在室温下搅拌过夜。将固体材料过滤，以冷乙酸乙酯洗涤且干燥。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及10:1的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到2.089克(20％)标题化合物。MS(EI)232.1[M+H]+。
参考实施例4
9-{4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000171
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
将0.51克(1.4毫摩尔)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000172
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(c)]、0.31克(1.4毫摩尔)4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]、0.27克(1.4毫摩尔)碘化铜(I)、0.64克(1.96毫摩尔)Cs2CO3、0.22毫升(1.4毫摩尔)反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺及30毫升甲苯的混合物在室温下搅拌1小时，同时将氮气鼓泡通过混合物。接着将反应烧瓶以隔膜密封，插入110℃的油浴中且将混合物在此温度下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将14毫升饱和氯化铵水溶液添加至残余物中且将悬浮液在室温下搅拌2小时。将固体产物过滤，以饱和氯化铵水溶液及水洗涤，接着干燥。将粗制产物以使用Kieselgel60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及先以二氯甲烷，接着以98:2的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.48克(68％)标题化合物。MS(EI)505.2[M+H]+。
参考实施例5
9-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000173
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
标题化合物是根据参考实施例4中所述的方法由9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考
实施例1，步骤(c)]及4-[(4-甲氧基-苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[参考实施例3，步骤(b)]而获得。MS(EI)516.3[M+H]+。
参考实施例6
9-[4-(苯甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
标题化合物是根据参考实施例4中所述的方法由9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000183
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考
实施例1，步骤(c)]及4-(苯甲氧基)吡啶-2(1H)-酮而获得。MS(EI)486.24[M+H]+。
参考实施例7
9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
将0.92克(2.52毫摩尔)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000185
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(c)]、0.64克(2.7毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]、0.51克(2.7毫摩尔)碘化铜(I)、1.14克(3.5毫摩尔)Cs2CO3、0.43毫升(2.7毫摩尔)反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺及50毫升甲苯的混合物在室温下搅拌1小时，同时将氮气鼓泡通过混合物。接着将反应烧瓶以隔膜密封，插入110℃的油浴中且将混合物在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入二氯甲烷：甲醇：ccNH4OH(9:1:0.1)的165毫升混合物中且将相分离。将有机相以多份盐水(每份30毫升)洗涤，直到分离的水相维持无色为止，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及先以二氯甲烷，接着以98:2的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.86克(66％)标题化合物。MS(EI)521.2[M+H]+。
参考实施例8
9-{4-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000191
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
标题化合物是根据参考实施例4中所述的方法由9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000192
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(c)]及4-[(4-氟苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]获得。MS(EI)504.3[M+H]+。
参考实施例9
9-{4-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
标题化合物是根据参考实施例4中所述的方法由9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000194
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(c)]及4-[(4-氯苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[EP1916239]而获得。MS(EI)520.2[M+H]+。
参考实施例10
9-{4-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000195
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
标题化合物是根据参考实施例4中所述的方法由9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000196
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(c)]及4-[(2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2(1H)-酮[参考实施例2，步骤(b)]而获得。MS(EI)504.2[M+H]+。
参考实施例11
9-(2-氧代-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氢吡啶-1-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000197
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
将0.34克(0.93毫摩尔)9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000198
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例1，步骤(c)]、0.25克(0.93毫摩尔)4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氧基}吡啶-2(1H)-酮[WO200989482]、0.18克(0.95毫摩尔)碘化铜(I)、0.42克(1.3毫摩尔)Cs2CO3、0.15毫升(0.95毫摩尔)反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺及18毫升甲苯的混合物在室温下搅拌1小时，同时将氮气鼓泡通过混合物。接着将反应烧瓶以隔膜密封，浸入110℃的油浴中且将混合物在此温度下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将14毫升饱和氯化铵溶液添加至残余物中且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将固体产物过滤，以饱和氯化铵溶液及水洗涤，接着干燥。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及先以二氯甲烷，接着以98:2:0.1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化。将获得的产物以使用98:2的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法进一步纯化，得到0.27克(52％)标题化合物。MS(EI)554.3[M+H]+。
Ex
实施例1
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000201
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)游离碱的合成
将0.48克(0.95毫摩尔)9-{4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例4]、17毫升乙酸乙酯及8.2毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物在室温下搅拌过夜。将固体产物过滤，以乙酸乙酯及二乙醚洗涤且干燥。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及先以二氯甲烷，接着以95:5:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.29克(71％)作为游离碱的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000203
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)405.2[M+H]+。
(b)盐酸盐的合成
将0.12克(0.28毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000211
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例1，步骤(a)]溶解在5毫升甲醇及2毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物中，接着将反应混合物浓缩。将固体残余物以二乙醚湿磨，过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.089克(65％)标题化合物。MS(EI)405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.70-9.85(br m,2H),8.63(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.13(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),5.98(d,J＝2.8Hz,1H),5.22(s,2H),4.62-4.70(br m,2H),3.31-3.39(brm,4H),3.22-3.31(br m,2H)。
实施例2
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000212
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)盐酸盐的合成
将0.44克(0.85毫摩尔)9-{4-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000213
并[1,7-a]-吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例5]、13毫升乙酸乙酯、1.95毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢及20毫升甲醇的混合物在室温下搅拌3小时，接着添加20毫升甲醇且持续搅拌3天。将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.078克(20％)标题化合物。MS(EI)416.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.39-9.53(brm,2H),7.50-7.56(m,2H),7.38-7.43(m,3H),7.04(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.95-7.00(m,2H),6.42(s,1H),6.04(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.05(s,2H),4.58-4.66(m,2H),3.77(s,3H),3.33-3.41(br m,2H),3.24-3.33(br m,4H)。浓缩过滤物得到另外0.26克(67％)标题化合物。
(b)游离碱的合成
将0.32克(0.71毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000221
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐[实施例2，步骤(a)]、9:1的二氯甲烷与2-丙醇的40毫升混合物及5％NaHCO3水溶液(pH＝8-9)的混合物在室温下搅拌10分钟，接着将相分离。将水相以9:1的二氯甲烷与2-丙醇的30毫升混合物萃取。将合并的有机相以30毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以乙醇结晶，将固体产物过滤且以乙醇洗涤，得到0.097克(33％)作为游离碱的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000222
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)416.2[M+H]+。
浓缩母液得到另外0.08克(27％)游离碱。
实施例3
4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000223
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)盐酸盐的合成
将0.65克(1.34毫摩尔)9-[4-(苯甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000224
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例6]、20毫升乙酸乙酯及6毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物在室温下搅拌2小时，接着添加6毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢且将混合物在室温下搅拌过夜。将固体产物过滤，以乙酸乙酯及二乙醚洗涤且干燥，得到0.62克(100％)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000225
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐。MS(EI)386.2[M+H]+。
(b)游离碱的合成
将0.58克(1.37毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000231
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐[实施例3，步骤(a)]、14毫升5％NaHCO3水溶液及9:1的二氯甲烷与2-丙醇的40毫升混合物的混合物在室温下搅拌10分钟，接着将相分离。将水相以9:1的二氯甲烷与2-丙醇的2x12毫升混合物萃取。将合并的有机相以15毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到0.44克(83％)作为游离碱的4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000232
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)386.2[M+H]+。
(c)马来酸盐的合成
向0.21克(0.54毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000233
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例3，步骤(b)]于10:1的二氯甲烷与甲醇的混合物的溶液中，添加0.078克(0.67毫摩尔)马来酸，且将反应混合物浓缩。将固体残余物以乙醇湿磨，过滤，以乙醇及二乙醚洗涤且干燥，得到0.218克(80％)标题化合物。MS(EI)386.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.80-9.15(br m,1.6H),7.51-7.56(m,2H),7.34-7.49(m,6H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.08(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,2.2H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.50-4.62(br m,2H),3.20-3.45(m,6H)。
实施例4
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮二盐酸盐
(a)二盐酸盐的合成
将1.32克(2.54毫摩尔)9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000235
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例7]、15毫升甲醇、1.25M在甲醇中的氯化氢及30毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物在室温下搅拌过夜。将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到1.26克(100％)标题化合物。MS(EI)421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.72-9.82(br m,2H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.51-7.64(m,3H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.00-6.40(br m，HCl信号被H2O信号覆盖；1H),6.13(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),5.96(d,J＝2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.62-4.70(m,2H),3.22-3.40(m,6H)。
(b)游离碱的合成
将4.44克(8.52毫摩尔)9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例7]、130毫升乙酸乙酯及20毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物在室温下搅拌2小时。将固体产物过滤，以乙醇及二乙醚洗涤且干燥。将85毫升5％NaHCO3水溶液及9:1的二氯甲烷与2-丙醇的250毫升混合物添加至粗制产物中，将相分离，将水相以9:1的二氯甲烷与2-丙醇的2x80毫升混合物萃取。将合并的有机相以80毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将50毫升二乙醚添加至残余物中且将混合物在室温下搅拌过夜。将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到3.39克(95％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000242
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)421.2[M+H]+。
实施例5
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000243
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)游离碱的合成
将0.28克(0.55毫摩尔)9-{4-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000251
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例8]、10毫升乙酸乙酯及1.25毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物在室温下搅拌过夜，接着添加1.25毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢且将混合物在室温下搅拌2小时。在此之后，将50毫升甲醇添加至反应混合物中且在室温下持续搅拌过夜，接着将混合物浓缩。将9:1的二氯甲烷与2-丙醇的40毫升混合物及5％NaHCO3水溶液添加至残余物中(水相的pH为8-9)，将混合物在室温下搅拌10分钟，接着将相分离。将水相以9:1的二氯甲烷与2-丙醇的30毫升混合物萃取。将合并的有机相以30毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以乙醇湿磨，将固体产物过滤且以乙醇洗涤，得到0.104克(46％)作为游离碱的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000252
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)404.2[M+H]+。
(b)盐酸盐的合成
将0.035克(0.08毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000253
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例5，步骤(a)]溶解在2毫升乙醇与在乙醇中的25.5％氯化氢(pH＝2)的混合物中，接着将反应混合物浓缩。将固体残余物以二乙醚湿磨，过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.021克(60％)标题化合物。MS(EI)404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.22-9.33(br m,2H),7.49-7.56(m,4H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),7.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.06(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),5.96(d,J＝2.7Hz,1H),5.12(s,2H),4.57-4.63(m,2H),3.34-3.42(br m,2H),3.26-3.33(m,4H)。
实施例6
4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000261
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)盐酸盐的合成
将0.6克(1.15毫摩尔)9-{4-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000262
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例9]、20毫升乙酸乙酯及5毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物在室温下搅拌2小时，接着添加5毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢且将混合物在室温下搅拌95分钟。将5毫升二氯甲烷添加至反应混合物中且在室温下持续搅拌过夜。将固体产物过滤，以乙酸乙酯及二乙醚洗涤，接着干燥，得到0.6克(100％)标题化合物。MS(EI)420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.43-9.62(br m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.50(s,4H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.08(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.59-4.67(m,2H),3.24-3.41(m,6H)。
(b)碱的合成
将0.56克(1.2毫摩尔)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000263
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐[实施例6，步骤(a)]溶解在15毫升5％NaHCO3水溶液及9:1的二氯甲烷与2-丙醇的40毫升混合物的混合物中。将相分离，将水相以9:1的二氯甲烷与2-丙醇的1x40毫升、2x20毫升及3x40毫升混合物萃取。将合并的有机相以50毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到0.44克(87％)作为游离碱的4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000264
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)420.1[M+H]+。
实施例7
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000265
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)盐酸盐的合成
将0.44克(0.87毫摩尔)9-{4-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000271
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例10]、15毫升乙酸乙酯及8毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢的混合物在室温下搅拌过夜。将固体产物过滤，以乙酸乙酯及二乙醚洗涤，接着干燥，得到0.37克(96％)标题化合物。MS(EI)404.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.50-9.65(br m,2H),7.40-7.63(m,5H),7.24-7.34(m,2H),7.05(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.06(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),6.02(d,J＝2.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.60-4.68(m,2H),3.23-3.42(m,6H)。
(b)游离碱的合成
将0.33克(0.75毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000272
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐[实施例7，步骤(a)]溶解在15毫升5％NaHCO3水溶液及9:1的二氯甲烷与2-丙醇的20毫升混合物中。将相分离，将水相以9:1的二氯甲烷与2-丙醇的2x20毫升混合物萃取。将合并的有机相以25毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到0.237克(78％)作为游离碱的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000273
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)404.2[M+H]+。
实施例8
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000274
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)盐酸盐的合成
将0.27克(0.46毫摩尔)9-(2-氧代-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氢吡啶-1-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯[参考实施例11]、15毫升乙酸乙酯、1.1毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢及30毫升甲醇的混合物在室温下搅拌4小时，接着添加25毫升甲醇且将混合物在室温下搅拌过夜。另外将1.1毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢添加至反应混合物中且在室温下持续搅拌4小时，接着将混合物浓缩。将残余物以乙酸乙酯湿磨，将固体产物过滤，以乙酸乙酯洗涤且干燥，得到0.138克(61％)标题化合物。MS(EI)454.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.30-9.41(br m,2H),7.78-7.84(m,2H),7.66-7.73(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.11(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.28(s,2H),4.57-4.66(br m,2H),3.33-3.41(br m,2H),3.26-3.33(m,4H)。
(b)游离碱的合成
将0.21克(0.43毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000281
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐[实施例8，步骤(a)]溶解在6毫升5％NaHCO3水溶液及9:1的二氯甲烷与2-丙醇的15毫升混合物的混合物中。将相分离，将水相以9:1的二氯甲烷与2-丙醇的2x15毫升混合物萃取。将合并的有机相以20毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到0.148克(76％)作为游离碱的1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)454.1[M+H]+。
实施例9
4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000283
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.05克(0.124毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000284
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例1，步骤(a)]、2.5毫升甲醇、0.093毫升(1.24毫摩尔)37％甲醛水溶液及0.105克(1.67毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下摇动1小时。将7毫升饱和NaHCO3溶液及15毫升二氯甲烷添加至反应混合物中，将相分离且将水相以15毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及先以98:2:1，接着以95:5:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.039克(76％)作为游离碱的4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000291
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)419.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.039克(0.093毫摩尔)4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000292
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例9，步骤(a)]溶解在9:1的二氯甲烷与乙醇的10毫升混合物中，添加0.011克(0.095毫摩尔)马来酸，接着将二氯甲烷在真空中蒸发。将二乙醚添加至残余物中，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.030克(60％)标题化合物。MS(EI)419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.50-10.50(br m,0.6H),8.62(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.11(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.96(d,J＝2.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.20-5.00(br m,2H),3.00-3.70(br m,6H),2.88(br s,3H)。
实施例10
4-(苯甲氧基)-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000293
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)游离碱的合成
将0.07克(0.18毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000301
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例3，步骤(b)]、5毫升甲醇、0.132毫升(1.82毫摩尔)37％甲醛水溶液及0.153克(2.43毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下搅拌90分钟，接着在室温下过夜。将反应混合物浓缩，将8毫升饱和NaHCO3溶液及15毫升二氯甲烷添加至残余物中，将相分离且将水相以2x15毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机相以25毫升盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:2:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，接着将因此获得的产物以使用98:2:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的柱色谱法进一步纯化，得到0.046克(63％)作为游离碱的4-(苯甲氧基)-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000302
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)400.2[M+H]+。
(b)盐酸盐的合成
将0.046克(0.115毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000303
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例10，步骤(a)]溶解在10毫升二氯甲烷中，添加2毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢且将反应混合物浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.039克(77％)标题化合物。MS(EI)400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.08-11.24(br m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.50(m,6H),7.05(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.07(dd,J＝7.4,2.7Hz,1H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.83-4.94(br m,1H),4.43-4.54(br m,1H),3.65-3.81(br m,2H),3.04-3.46(br m,4H),2.89(br d,J＝4.2Hz,3H)。
实施例11
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000311
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮
(a)游离碱的合成
将0.7毫升(9.4毫摩尔)37％甲醛水溶液及0.34克(1.6毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠在0℃下添加至50毫升乙腈及25毫升二氯甲烷中的0.3克(0.71毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000313
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例4，步骤(b)]的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，添加0.17克(0.8毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠且将混合物再搅拌2.5小时。将50毫升二氯甲烷及40毫升5％NaHCO3水溶液添加至反应混合物中，将相分离且将有机相以2x40毫升水及40毫升盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将乙醇添加至残余物中且将混合物浓缩。重复添加乙醇且将固体产物过滤，以乙醇洗涤且干燥，得到0.067克(21％)标题化合物。MS(EI)435.1[M+H]+。由母液获得另外0.065克(21％)标题化合物。
(b)马来酸盐的合成
将0.024克(0.206毫摩尔)马来酸添加至5毫升二氯甲烷及2毫升丙酮中的0.087克(0.2毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000314
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例11，步骤(a)]的溶液中。将反应混合物在真空中浓缩，将丙酮添加至残余物中且将混合物浓缩至0.5毫升最终体积。将固体产物与丙酮分离，将其过滤，以丙酮洗涤且干燥，得到0.083克(75％)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000315
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐。MS(EI)435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.50-10.50(br m,0.6H),8.67(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.53-7.63(m,3H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.12(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.20-5.00(br m,2H),3.10-3.65(br m,6H),2.89(br s,3H)。
实施例12
4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000321
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.05克(0.119毫摩尔)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000322
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例6，步骤(b)]、2.5毫升甲醇、0.089毫升(1.19毫摩尔)37％甲醛水溶液、0.014毫升(0.24毫摩尔)乙酸及0.10克(1.59毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下摇动1小时。将7毫升饱和NaHCO3溶液及15毫升二氯甲烷添加至反应混合物中，将相分离且将水相以15毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.042克(82％)作为游离碱的4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000323
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)434.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.011克(0.095毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的10毫升混合物中的0.042克(0.097毫摩尔)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000324
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例12，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷在真空中蒸发。将二乙醚添加至残余物中，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.039克(74％)标题化合物。MS(EI)434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,4H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.41(s,1H),6.08(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.25-4.90(br m,2H),3.00-3.75(br m,6H),2.88(br s,3H)。
实施例13
4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000331
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)游离碱的合成
4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000332
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮的游离碱形式是根据实施例12，步骤(a)中所述的方法由1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000333
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例7，步骤(b)]而获得。MS(EI)418.2[M+H]+。
(b)盐酸盐的合成
将1毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的10毫升混合物中的0.042克(0.10毫摩尔)4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000334
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例13，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.030克(66％)标题化合物。MS(EI)418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.98-11.16(br m,1H),7.51-7.63(m,3H),7.42-7.51(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.06(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.06(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.02(d,J＝2.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.80-4.99(br m,1H),4.38-4.60(br m,1H),3.60-3.83(br m,2H),3.00-3.46(br m,4H),2.89(br s,3H)。
实施例14
1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000341
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
将0.03毫升(0.53毫摩尔)乙醛添加至20毫升二氯甲烷中的0.177克(0.22毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000342
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例2，步骤(b)]的溶液中，接着在0℃下添加0.11克(0.52毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将30毫升二氯甲烷及25毫升饱和NaHCO3溶液添加至反应混合物中，将相分离，将有机相以2x40毫升水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将所获得的产物以二乙醚湿磨，过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.024克(25％)标题化合物。MS(EI)444.3[M+H]+。
实施例15
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000343
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮
(a)游离碱的合成
将0.08毫升(1.4毫摩尔)乙醛在0℃下添加至50毫升二氯甲烷中的0.3克(0.71毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000344
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例4，步骤(b)]的溶液中且反应混合物在此温度下搅拌10分钟。接着在0℃下添加0.33克(1.56毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将40毫升5％NaHCO3水溶液添加至反应混合物中，将相分离，将有机相以2x40毫升水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及9:1的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将所获得的固体产物以乙醇及二乙醚湿磨，过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.144克(45％)标题化合物。MS(EI)449.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.027克(0.233毫摩尔)马来酸添加至5毫升二氯甲烷及2毫升丙酮中的0.10克(0.23毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000351
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例15，步骤(a)]的溶液中。将反应混合物在真空中浓缩，将丙酮添加至残余物中且将混合物浓缩至0.5毫升最终体积。将固体产物与丙酮分离，将其过滤，以洗涤丙酮且干燥，得到0.116克(89％)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000352
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐。MS(EI)449.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.30-10.00(br m,0.7H),8.67(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.53-7.63(m,3H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.04(s,2H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.22(s,2H),5.10-4.20(br m,2H),2.90-4.00(br m,8H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例16
1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
将0.03毫升(0.53毫摩尔)乙醛在0℃下添加至20毫升二氯甲烷中的0.097克(0.24毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000354
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例5，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物在此温度下搅拌10分钟。接着在0℃下添加0.11克(0.52毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将20毫升二氯甲烷及40毫升10％NaHCO3水溶液添加至反应混合物中，将相分离，将有机相以2x30毫升水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将所获得的产物以二乙醚湿磨，过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.022克(21％)标题化合物。MS(EI)432.29[M+H]+。
实施例17
1-{3-乙酰基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000361
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
将0.2毫升(1.4毫摩尔)三乙胺及0.08毫升(1.12毫摩尔)乙酸酐在低于10℃下添加至50毫升二氯甲烷中的0.3克(0.71毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000362
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例4，步骤(b)]的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，添加25毫升二氯甲烷且将有机相以3x40毫升水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以乙醇湿磨，过滤，以乙醇及二乙醚洗涤且干燥，得到0.21克(63％)标题化合物。MS(EI)463.2[M+H]+。
实施例18
4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000363
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.11克(0.27毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000364
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例1，步骤(a)]、10毫升甲醇、0.73毫升(9.94毫摩尔)丙酮、0.028毫升(0.45毫摩尔)乙酸及0.21克(3.34毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下搅拌6.25小时，接着添加20毫升饱和NaHCO3水溶液反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物以3x20毫升二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.068克(56％)作为游离碱的4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)447.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.01克(0.084毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的混合物中的0.037克(0.084毫摩尔)4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000372
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例18，步骤(a)]的溶液中，接着将反应混合物浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.043克(90％)标题化合物。MS(EI)447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.20-10.10(br m,0.7H),8.62(br d,J＝2.9Hz,1H),7.83(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.51-7.58(m,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.44(s,1H),6.11(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.05(s,2H),5.95(d,J＝2.9Hz,1H),5.21(s,2H),4.20-5.10(br m,2H),2.90-3.90(br m,7H),1.26(br d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例19
4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)游离碱的合成
将0.07克(0.18毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例3，步骤(b)]、5毫升甲醇、0.53毫升(7.2毫摩尔)丙酮、0.011毫升(0.19毫摩尔)乙酸及0.153克(2.43毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于75℃下搅拌4.25小时，接着在室温下过夜。添加0.039克(0.62毫摩尔)氰基硼氢化钠且将反应混合物在75℃下搅拌24小时。添加10毫升饱和NaHCO3水溶液并将反应混合物以3x15毫升二氯甲烷萃取，将合并的有机相以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到0.073克(95％)作为游离碱的4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000383
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)428.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.0089克(0.076毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的2毫升混合物中的0.0326克(0.076毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000384
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例19，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷蒸发。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.039克(94％)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000385
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐。MS(EI)428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.20-9.90(br m,0.6H),7.50-7.58(m,2H),7.34-7.50(m,6H),7.05(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.43(s,1H),6.08(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.04(s,2H),5.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.20-5.00(br m,2H),2.90-3.90(br m,7H),1.25(br d,J＝5.9Hz,6H)。
(c)盐酸盐的合成
将0.073克(0.17毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000391
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例19，步骤(a)]溶解在10毫升二氯甲烷及10毫升甲醇中。添加5毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢，将反应混合物过滤且将溶液蒸发。将残余物以3:1的乙醇与二乙醚的4毫升混合物湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.061克(77％)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000392
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐。MS(EI)428.2[M+H]+。
实施例20
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000393
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.57克(1.36毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000394
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例4，步骤(b)]、60毫升乙腈、0.38克(2.72毫摩尔)K2CO3及1.36毫升(13.6毫摩尔)2-碘丙烷的混合物在回流温度下搅拌45小时。将反应混合物浓缩，将残余物以20毫升水湿磨，将固体产物过滤且以水洗涤。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5:0.1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化，得到0.4克(64％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000395
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)463.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.13克(1.117毫摩尔)马来酸添加至10:1的二氯甲烷与甲醇的混合物中的0.47克(1.015毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例20，步骤(a)]的溶液中且将混合物浓缩。将残余物以乙醇湿磨，且在搅拌1小时之后，将固体产物过滤，以乙醇洗涤且干燥，得到0.57克(96％)标题化合物。MS(EI)463.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.00-10.00(br m,0.5H),8.67(br d,J＝2.4Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),6.05(s,2H),5.93(d,J＝2.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.10-5.10(br m,2H),2.70-4.00(br m,7H),1.26(br d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例21
4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000402
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
将0.1克(0.47毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠在0℃下添加至0.060克(0.15毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000403
并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例5，步骤(a)]、20毫升二氯甲烷、0.2毫升(1.43毫摩尔)三乙胺及0.04毫升(0.545毫摩尔)丙酮的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加0.02毫升(0.27毫摩尔)丙酮及0.050克(2.35毫摩尔)氰基硼氢化钠且将反应混合物在室温下搅拌24小时。在此之后，另外添加0.02毫升(0.27毫摩尔)丙酮及0.050克(2.36毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠且将反应混合物再搅拌24小时。添加40毫升二氯甲烷及10毫升饱和NaHCO3水溶液并将反应混合物搅拌10分钟。将相分离，将有机相以2x30毫升水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及9:1的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将所获得的产物以乙醇结晶，将沉淀的固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥。通过使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法，将因此获得的产物及浓缩的母液一起纯化(0.046g),，得到0.021克(31％)标题化合物。MS(EI)446.25[M+H]+。
实施例22
4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000411
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.070克(0.167毫摩尔)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000412
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例6，步骤(b)]、6毫升甲醇、0.49毫升(6.67毫摩尔)丙酮及0.142克(2.26毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下搅拌过夜。添加6毫升甲醇及15毫升饱和NaHCO3水溶液并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物以3x20毫升二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.065克(84％)作为游离碱的4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000413
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)462.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.0164克(0.14毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的10毫升混合物中的0.065克(0.14毫摩尔)4-[(4-氯苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000421
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例22，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷蒸发。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.066克(81％)标题化合物。MS(EI)462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.00-10.00(br m,0.7H),7.48-7.58(m,6H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.44(s,1H),6.03-6.11(m,3.3H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.20-5.05(brm,2H),2.90-3.90(br m,7H),1.18-1.34(br d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例23
4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000422
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)游离碱的合成
将0.070克(0.174毫摩尔)1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基}-4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例7，步骤(b)]、5毫升甲醇、0.51毫升(6.95毫摩尔)丙酮、0.02毫升(0.35毫摩尔)乙酸及0.21克(3.34毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下搅拌6.25小时。添加15毫升饱和NaHCO3水溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物以3x15毫升二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.030克(38％)作为游离碱的4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)446.2[M+H]+。
(b)盐酸盐的合成
将1毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢添加至8毫升二氯甲烷中的0.030克(0.067毫摩尔)4-[(2-氟苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例23，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.025克(77％)标题化合物。MS(EI)446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.69-10.84(br m,1H),7.42-7.62(m,5H),7.24-7.33(m,2H),7.06(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.44(s,1H),6.06(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.01(d,J＝2.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.85-4.95(br m,1H),4.56-4.67(brm,1H),3.67-3.80(br m,3H),3.50-3.61(br m,1H),3.20-3.49(br m,2H),2.99-3.10(brm,1H),1.26-1.34(m,6H)。
实施例24
1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000432
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.064克(0.48毫摩尔)N-氯琥珀酰亚胺添加至2毫升二氯甲烷中的0.20克(0.43毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000433
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例20，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物浓缩且将残余物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及以二氯甲烷与甲醇的不同混合物：先以98:2，接着以97:3及最后以95:5的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.146克(67％)作为游离碱的1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000434
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)497.1[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.0233克(0.2毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的3毫升混合物中的0.1克(0.2毫摩尔)1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例24，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷在真空中蒸发。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.104克(84％)标题化合物。MS(EI)497.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.00-10.20(br m,0.7H)8.68(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.64(m,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.14(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,1.86H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.23(s,2H),5.10-4.20(br m,2H),2.85-4.00(br m,7H),1.12-1.32(br d,6H)。
实施例25
1-[11-溴-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000442
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.089克(0.5毫摩尔)N-溴琥珀酰亚胺添加至4毫升二氯甲烷中的0.20克(0.43毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000443
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例20，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌75分钟。添加40毫升二氯甲烷及10毫升1N NaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，接着将相分离。将有机相以2x10毫升1N NaOH水溶液、水及盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化。将因此获得的固体产物以二乙醚湿磨，过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.056克(24％)作为游离碱的标题化合物1-[11-溴-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000451
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)543.1[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.0079克(0.068毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的2毫升混合物中的0.037克(0.068毫摩尔)1-[11-溴-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000452
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例25，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷在真空中蒸发。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.038克(83％)标题化合物。MS(EI)543.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.10-10.00(br m,0.6H),8.68(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.64(m,2H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.14(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,1.8H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.15-5.10(br m,2H),2.80-4.00(br m,7H),1.15-1.30(br d,6H)。
实施例26
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-碘-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000453
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.113克(0.5毫摩尔)N-碘琥珀酰亚胺添加至4毫升二氯甲烷中的0.20克(0.43毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例20，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加40毫升二氯甲烷及10毫升1N NaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，接着将相分离。将有机相以2x10毫升1N NaOH水溶液、水及盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.171克(67％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-碘-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000462
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)589.1[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.0079克(0.068毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的1.2毫升混合物中的0.040克(0.068毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-碘-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000463
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例26，步骤(a)]的溶液中，接着将反应混合物在真空中浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.026克(63％)标题化合物。MS(EI)589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.20-10.00(br m,0.5H),8.68(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.56-7.64(m,3H),7.10-7.19(m,2H),6.14(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.03(s,1.34H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.24(s,2H),4.25-5.15(br m,2H),2.70-4.00(m,7H),0.90-1.40(br d,6H)。
实施例27
4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000471
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐
(a)游离碱的合成
将0.024克(0.18毫摩尔)N-氯琥珀酰亚胺添加至2毫升二氯甲烷中的0.073克(0.17毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000472
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例19，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌70分钟。添加20毫升二氯甲烷及5毫升1N NaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，接着将相分离。将有机相以2x5毫升1N NaOH水溶液、水及盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.038克(48％)作为游离碱的4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000473
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)462.2[M+H]+。
(b)盐酸盐的合成
将1毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢添加至5毫升二氯甲烷中的0.025克(0.054毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000474
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例27，步骤(a)]的溶液中，接着将反应混合物浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.025克(77％)标题化合物。MS(EI)462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.74-10.88(br m,1H),7.68(br d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.50(m,6H),7.18(br d,J＝8.8Hz,1H),6.10(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),5.97(d,J＝2.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.90-5.02(br m,1H),4.58-4.71(br m,1H),3.68-3.82(br m,3H),3.25-3.60(br m,3H),3.06-3.21(br m,1H),1.21-1.36(br m,6H)。
实施例28
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(环丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000481
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.060克(0.14毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000482
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例4，步骤(b)]、4毫升甲醇、0.017毫升(0.3毫摩尔)乙酸、0.112毫升(1.49毫摩尔)环丙烷甲醛及0.127克(2.02毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下搅拌70分钟。添加6毫升饱和NaHCO3水溶液并将反应混合物以2x15毫升二氯甲烷萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.061克(91％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(环丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000483
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)475.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.015克(0.128毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的10毫升混合物中的0.061克(0.128毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(环丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000484
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例28，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷在真空中蒸发。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.059克(77％)标题化合物。MS(EI)475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.50-10.40(br m,0.6H),8.67(br d,J＝2.4Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.52-7.64(m,3H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.04(s,1.9H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.20-5.10(brm,2H),2.95-4.10(br m,8H),1.05-1.18(br m,1H),0.63-0.72(br m,2H),0.34-0.42(brm,2H)。
实施例29
4-(苯甲氧基)-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000491
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.1克(0.26毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000492
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例3，步骤(b)]、7毫升甲醇、0.030毫升(0.52毫摩尔)乙酸、0.52毫升(2.6毫摩尔)(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷及0.22克(3.5毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在密闭的反应容器中于70℃下搅拌过夜。将7毫升甲醇添加至浓缩的反应混合物中且将其在70℃下搅拌10分钟。在冷却至室温之后，添加15毫升饱和NaHCO3水溶液并将反应混合物以3x20毫升二氯甲烷萃取，将合并的有机相以10毫升水及15毫升盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以3:1的乙醇与二乙醚的5毫升混合物湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2:1的二氯甲烷、甲醇与ccNH4OH的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.062克(55％)作为游离碱的4-(苯甲氧基)-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000493
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)426.2[M+H]+.
(b)马来酸盐的合成
将0.017克(0.146毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的10毫升混合物中的0.062克(0.145毫摩尔)4-(苯甲氧基)-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000501
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例29，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷在真空中蒸发。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.057克(72％)标题化合物。MS(EI)426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.34-7.56(m,8H),7.02(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.15(s,2H),6.07(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),5.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.35-4.55(br m,2H),2.90-3.80(br m,6H),2.36-2.58(br m,1H),0.62-0.82(br m,4H)。
实施例30
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.3克(0.71毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000503
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例4，步骤(b)]、30毫升甲醇、0.41毫升(7.16毫摩尔)乙酸、1克粉末状
Figure BDA0001432937900000504
分子筛、0.43毫升(0.21毫摩尔)(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷及0.12克(1.92毫摩尔)氰基硼氢化钠的混合物在回流温度下搅拌4小时。将反应混合物过滤，将固体材料以甲醇洗涤且将过滤物在真空中浓缩。将残余物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及9:1的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将因此获得的残余物以乙醇湿磨，过滤，以乙醇洗涤且干燥。将获得的固体产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法进一步纯化，接着再以使用98:2的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将残余物以二乙醚湿磨，接着将二乙醚蒸发，得到0.041克(12.5％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000511
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)461.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.0046克(0.040毫摩尔)马来酸添加至3毫升二氯甲烷及1毫升丙酮中的0.018克(0.039毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000512
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例30，步骤(a)]的溶液中，接着将反应混合物在真空中浓缩。将丙酮添加至残余物中且将混合物浓缩至1.0毫升最终体积。将固体产物与丙酮分离，将其过滤，以丙酮洗涤且干燥，得到0.008克(35％)标题化合物。浓缩母液得到另外0.005克(21％)标题化合物。将两个级分合并。MS(EI)461.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.67(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.50-7.63(m,3H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(br d,J＝9.0Hz,1H),6.37(br s,1H),6.17(s,2.8H),6.11(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.28-4.62(br m,2H),2.40-3.80(br m,7H),1.20-1.33(br m,1H),0.62-0.83(br m,3H)。
实施例31
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000513
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.23克(1.09毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠在低于10℃下添加至0.3克(0.71毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000514
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例4，步骤(b)]、50毫升二氯甲烷、0.2毫升(1.43毫摩尔)三乙胺及0.07毫升(0.93毫摩尔)环丁酮的混合物中且反应混合物在室温下搅拌过夜。添加0.2毫升(1.43毫摩尔)三乙胺及0.12克(0.57毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠且将混合物搅拌24小时。将反应混合物以40毫升5％NaHCO3水溶液及2x40毫升水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以乙醇湿磨，将固体产物过滤，以乙醇洗涤且干燥。将粗制产物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及9:1的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的柱色谱法纯化。将因此获得的残余物以乙醇湿磨，过滤，以乙醇及二乙醚洗涤且干燥，得到0.10克(30％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000521
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)475.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.015克(0.13毫摩尔)马来酸添加至8毫升二氯甲烷及2毫升丙酮中的0.060克(0.126毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000522
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例31，步骤(a)]的溶液中，接着将反应混合物在真空中浓缩。将丙酮添加至残余物中且将混合物浓缩至0.5毫升最终体积。将固体产物与丙酮分离，将其过滤，以丙酮洗涤且干燥，得到0.055克(74％)标题化合物。MS(EI)475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.40-10.40(br m,0.7H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.50-7.63(m,3H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.43(s,1H),6.12(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.06(s,2H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.15-5.00(br m,2H),2.70-3.90(br m,7H),2.12-2.31(br m,4H),1.61-1.83(br m,2H)。
实施例32
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000531
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将0.060克(0.143毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000532
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例4，步骤(b)]、6毫升乙腈、0.041克(0.3毫摩尔)碳酸钾、0.25克(1.5毫摩尔)碘化钾及0.112毫升(1.5毫摩尔)1-溴-2-氟乙烷的混合物在密闭的反应容器中于65℃下搅拌过夜，在50℃下搅拌72小时，接着在70℃下搅拌48小时。将10毫升饱和NaHCO3溶液添加至反应混合物中且将其以3x15毫升二氯甲烷萃取，将合并的有机相以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到0.059克(85％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(2-氟-乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)467.1[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.014克(0.12毫摩尔)马来酸及0.7毫升乙醇添加至9:1的二氯甲烷与乙醇的2.5毫升混合物中的0.056克(0.12毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000534
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例32，步骤(a)]的溶液中，接着将二氯甲烷在真空中蒸发。将沉淀的固体产物过滤，以乙醇及二乙醚洗涤且干燥，得到0.052克(74％)标题化合物。MS(EI)467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.67(d,J＝2.4,0.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.51-7.643(m,3H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.37(br s,1H),6.13(s,2H),6.11(dd,J＝7.7,2.8Hz,1H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.77(br d,J＝47.6Hz,2H),4.30-4.62(br m,2H),2.80-3.90(br m,8H)。
实施例33
1-[11-氯-3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000541
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮二盐酸盐
(a)游离碱的合成
将0.018克(0.138毫摩尔)N-氯琥珀酰亚胺添加至2毫升二氯甲烷中的0.060克(0.128毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000542
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例32，步骤(a)]的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌65分钟。将20毫升二氯甲烷及5毫升1N NaOH水溶液添加至反应混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，接着将相分离。将有机相以2x5毫升1N NaOH水溶液、水及盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以使用Kieselgel60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及98:2的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化，得到0.022克(34％)作为游离碱的1-[11-氯-3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)501.1[M+H]+。
(b)二盐酸盐的合成
将1毫升在乙酸乙酯中的20％氯化氢添加至5毫升二氯甲烷中的0.022克(0.044毫摩尔)1-[11-氯-3-(2-氟乙基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000544
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例33，步骤(a)]的溶液中，接着将反应混合物浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.022克(88％)标题化合物。MS(EI)501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.48-11.64(br m,1H),8.68(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.14(dd,J＝7.5,2.8Hz,1H),5.96(d,J＝2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.86-5.05(br m,3H),4.55-4.69(brm,1H),3.75-4.05(br m,3H，HCl信号被H2O信号覆盖),3.58-3.74(br m,2H),3.22-3.52(brm,4H)。
实施例34
4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮马来酸盐
(a)游离碱的合成
将1.26克(2.13毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-碘-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000552
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮[实施例26，步骤(a)]、44毫升四氢呋喃、0.162克(0.14毫摩尔)四(三苯膦)钯(0)及8毫升(16毫摩尔)在甲苯中的2M三甲基铵溶液的混合物回流170分钟。将反应混合物冷却至室温，添加150毫升乙酸乙酯、50毫升饱和氯化铵水溶液及25毫升盐水。将相分离且将水相以2x50毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机相以2x50毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.87克粗制产物。将0.054克(0.24毫摩尔)N-碘琥珀酰亚胺在0℃下添加至25毫升二氯甲烷中的0.568克粗制产物的溶液中且将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌30分钟。添加0.027克(0.12毫摩尔)N-碘琥珀酰亚胺，接着在室温下搅拌50分钟之后，另外添加0.027克(0.12毫摩尔)N-碘琥珀酰亚胺且将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着将其在8℃下保存3天。添加100毫升二氯甲烷且将反应混合物以2x45毫升1N NaOH水溶液、1x45毫升盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以使用Kieselgel 60(0.040-0.063毫米)(Merck)作为吸附剂及95:5的二氯甲烷与甲醇的混合物作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化。将浓缩的级分(0.159克)溶解在1.5毫升乙醇中，接着将室温下沉淀的固体产物过滤，以乙醇及2:1的二乙醚与己烷的混合物洗涤且干燥，得到0.126克(18％)作为游离碱的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。MS(EI)477.2[M+H]+。
(b)马来酸盐的合成
将0.0271克(0.23毫摩尔)马来酸添加至9:1的二氯甲烷与丙酮的10毫升混合物中的0.108克(0.23毫摩尔)4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure BDA0001432937900000563
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮游离碱[实施例34，步骤(a)]的溶液中，接着将反应混合物在真空中浓缩。将乙醇添加至残余物中且将混合物浓缩至0.5毫升最终体积。添加二乙醚且将混合物在真空中浓缩。将残余物以二乙醚湿磨，将固体产物过滤，以二乙醚洗涤且干燥，得到0.119克(87％)标题化合物。MS(EI)477.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.10-9.90(m,0.6H),8.68(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.48-7.64(m,3H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.12(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.03(s,1.9H),5.93(d,J＝2.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.15-5.05(br m,2H),2.80-3.95(br m,7H),2.21(s,3H),1.24(br d,J＝5.7Hz,6H)。
在功能性检定法中评估MCHR1拮抗作用
经选择的本发明化合物(表1中所示)的体外活性数据由下列方法测定。
所使用的材料：
细胞：人类MCH1(SLC1)
Figure BDA0001432937900000561
Cell Line(Perkin Elmer ES-370-A，批号：M4W-A2)
F12培养基(Gibco 21765)
FBS(Gibco 10500)
抗生素性抗霉菌溶液(Sigma A5955)
G418(Gibco 11811-023)
吉欧霉素(Zeocin)(Life Technologies R250-01)
96-孔板(Costar 3595)
FLIPR Calcium 5(无洗涤)试剂盒(Molecular Devices R8186)
丙磺舒(Probenecid)(Sigma P8761)
MCH(Bachem H-1482)
将MCH溶解在MilliQ水(1mM)中，由储存溶液取得等分试样且保存在-20℃下。每次仅使用一个等分试样。
HEPES-缓冲盐溶液(HBSS)：140mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES、2mM CaCl2、2mMMgCl2、20mM葡萄糖，pH＝7.4、305-315mOsm
检定缓冲液:HBSS+2mM丙磺舒，pH＝7.4
测定细胞质钙浓度([Ca2+]i)：
将表现人类MCH1受体、Aequorint及Gα16的细胞(人类MCH1(SLC1)
Figure BDA0001432937900000571
Cell Line，Perkin Elmer ES-370-A，批号：M4W-A2)在含有10％FBS(Gibco 10500)、1x抗生素性抗霉菌溶液(Sigma A5955)、400微克/毫升的G418(Gibco11811-023)及250微克/毫升的吉欧霉素(Zeocin)(Life Technologies R250-01)的F12培养基(Gibco 21765)中培养。
在[Ca2+]i测定前一天，将细胞在没有G418及吉欧霉素(Zeocin)的上述培养基中以30000个细胞/孔的密度种在96-孔板(96-孔板，Costar 3595)中。在测定当天，从细胞移除培养基，以相比于对照制造商建议稀释的4x稀释将荧光Ca2+-敏感性染料(FLIPR Calcium 5试剂盒，Molecular Devices R8186)以100微升/孔的体积添加至细胞中且将细胞在37℃下培育10分钟。DMSO储存溶液由试验化合物制得，将其以测定缓冲液(HEPES缓冲盐溶液(HBSS)：140mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES、2mM CaCl2、2mM MgCl2、20mM葡萄糖、pH＝7.4、305-315mOsm+2mM丙磺舒(Sigma P8761))(最终DMSO浓度为1％)稀释。将媒介物(DMSO，对照处理组)或含有试验化合物的缓冲液以50微升/孔的体积添加至细胞中且将细胞在37℃下培育60分钟。
[Ca2+]i测量是以FlexStation II(Molecular Devices)读数荧光计(激发485nm，发射525nm)进行。使用MCH作为激动剂(Bachem H-1482)。1mM储存溶液由激动剂于蒸馏水中制得，将此溶液分布于等分试样中，将其保存在-20℃，直到使用为止。每次仅使用一个等分试样。在添加MCH之前经20秒检测荧光及在添加MCH之后经40秒检测荧光。MCH是以EC80浓度施予，EC80-值是以每个孔/实验个别测定。全体的MCH剂量反应曲线在孔的一部分上测定，4参数S型(Sigmoidal)曲线以非线性回归拟合实验数据，MCH EC80值由拟合曲线导出。将原始荧光数据转换成ΔF/F值(在添加MCH之后所获得的最大荧光值是相对于基线荧光而标准化：ΔF/F＝(F最大-F基线)/F基线)。试验化合物的抑制效力根据以下公式以计算的百分比抑制表示：
抑制％＝100x(1-(ΔF/F化合物-ΔF/FDMSO缓冲液)/(ΔF/FMCH对照组-ΔF/FDMSO缓冲液))。
所测试的化合物的IC50值是通过拟合4参数S型曲线至抑制％数据来测定。数据处理(包括以非线性回归的拟合曲线)由SoftMaxPro软件完成。
IC50值
在以下表1中给出实施例的IC50值。本发明的所有实施例的IC50值皆低于50nM。以上述方法所测定，化合物的三分之一具有低于10nM的IC50值，及化合物的约三分之一的IC50值介于10nM与20nM之间。
在以下表1中给出用上述的MCHR1[Ca2+]i测定所产生的IC50值。
表1
Figure BDA0001432937900000591
应理解上述实施例仅为例证而已且不限制本发明的范围。上述实施例可在许多方面进行修饰，且任何这些修饰及任何同等物的使用应被视为在我们的发明范围内。

Claims (23)

1.通式(I)化合物：
Figure FDA0002203520090000011
其中
A的意义为CH或氮原子；
R的意义为氢或卤素原子或C1-C6直链或支链烷基；
R1的意义为氢或卤素原子，或
C1-C6直链或支链烷基，或
C1-C6直链或支链烷氧基，或
单-或多卤代的C1-C6直链或支链卤代烷基；
R2的意义为氢或卤素原子，或
C1-C6直链或支链烷基，或
C1-C6直链或支链烷氧基，或
单-或多卤代的C1-C4直链或支链卤代烷基；
R3的意义为氢，或
任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基，或
单-或多卤代的C1-C6直链或支链卤代烷基，或
C3-C6环烷基，或
C1-C6直链或支链烷酰基，
和/或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于R3的意义为氢原子，或
任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C4直链或支链烷基，或
C3-C6环烷基，或
C1-C4直链或支链烷酰基。
3.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于R3的意义为：
氢原子，
任选地被C3-C4环烷基或氟原子取代的C1-C4直链或支链烷基，或
C3-C4环烷基，或
乙酰基。
4.根据权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于R3的意义为甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基或氟乙基。
5.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R3的意义为异丙基或环丙基甲基。
6.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R2的意义为氢或卤素原子、三氟甲基或C1-C3烷基。
7.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R2的意义为氢、氟或氯原子或甲基。
8.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R2的意义为氢原子。
9.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R1的意义为
氢或卤素原子，或
任选地单-或多卤代的C1-C4直链或支链烷基，或
C1-C3烷氧基。
10.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R1的意义为氢、氟或氯原子或甲氧基或三氟甲基。
11.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R1的意义为氢、氟或氯原子。
12.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R的意义为氢原子。
13.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R的意义为氢原子，及R1的意义为氯原子。
14.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于A的意义为氮原子。
15.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于A的意义为CH。
16.根据权利要求1的下列化合物及其药学上可接受的盐：
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000031
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-甲基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000032
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-乙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氟-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000034
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-(苯甲氧基)-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000041
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000042
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(4-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000043
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(4-氯-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000044
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(2-氟-苯基)甲氧基]-1-[3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000045
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000046
并[1,7-a]吲哚-9-基]-4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-(苯甲氧基)-1-[11-氯-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000047
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(环丙基甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丙基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000049
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-{3-环丁基-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA00022035200900000410
并[1,7-a]吲哚-9-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮，
4-[(5-氯-吡啶-2-基)甲氧基]-1-[11-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA00022035200900000411
并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮。
17.根据权利要求1-16任一项的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和/或预防与黑色素浓缩激素受体1活性相关联的病症或病况。
18.根据权利要求1-16任一项的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和/或预防肥胖症、与肥胖症相关的共病与并发症、糖尿病、代谢性病症、伴随体重增加的精神性疾病、发炎性肠疾病、情感功能障碍、焦虑症、睡眠-觉醒周期异常、药物滥用和成瘾性病症。
19.根据权利要求1-16任一项的化合物的用途，其用于制造药物组合物。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1-16任一项的化合物与通常用于制造药物组合物的赋形剂及载体材料。
21.根据权利要求20的药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和/或预防与黑色素浓缩激素受体1活性相关联的病症或病况。
22.根据权利要求21的药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和/或预防肥胖症、与肥胖症相关的共病与并发症、糖尿病、代谢性病症、伴随体重增加的精神疾病、发炎性肠疾病、情感功能障碍、焦虑症、睡眠-觉醒周期异常、药物滥用和成瘾性病症。
23.式(2)化合物：9-溴-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮杂
Figure FDA0002203520090000051
并[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯
CN201680021685.5A 2015-04-15 2016-04-14 吲哚衍生物 Active CN107466294B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1500169 2015-04-15
HU1500169A HU230880B1 (hu) 2015-04-15 2015-04-15 Indol származékok
PCT/IB2016/052110 WO2016166684A1 (en) 2015-04-15 2016-04-14 Indole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107466294A CN107466294A (zh) 2017-12-12
CN107466294B true CN107466294B (zh) 2020-01-17

Family

ID=89991787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680021685.5A Active CN107466294B (zh) 2015-04-15 2016-04-14 吲哚衍生物

Country Status (36)

Country Link
US (1) US10329296B2 (zh)
EP (1) EP3286193B1 (zh)
JP (1) JP6783793B2 (zh)
KR (1) KR102591750B1 (zh)
CN (1) CN107466294B (zh)
AR (1) AR104261A1 (zh)
AU (1) AU2016248969B2 (zh)
CA (1) CA2982232C (zh)
CL (1) CL2017002605A1 (zh)
CO (1) CO2017011511A2 (zh)
CU (1) CU24451B1 (zh)
CY (1) CY1123185T1 (zh)
DK (1) DK3286193T3 (zh)
EA (1) EA034427B1 (zh)
ES (1) ES2804519T3 (zh)
GE (1) GEP20207067B (zh)
HK (1) HK1243705A1 (zh)
HR (1) HRP20201289T1 (zh)
HU (2) HU230880B1 (zh)
IL (1) IL254711B (zh)
LT (1) LT3286193T (zh)
MX (1) MX2017013201A (zh)
MY (1) MY189372A (zh)
NZ (1) NZ736551A (zh)
PE (1) PE20180196A1 (zh)
PH (1) PH12017501736A1 (zh)
PL (1) PL3286193T3 (zh)
PT (1) PT3286193T (zh)
RS (1) RS60605B1 (zh)
SA (1) SA517390161B1 (zh)
SG (1) SG11201707772RA (zh)
SI (1) SI3286193T1 (zh)
TW (1) TWI703145B (zh)
UA (1) UA121046C2 (zh)
UY (1) UY36608A (zh)
WO (1) WO2016166684A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP2200221A1 (hu) 2022-06-17 2023-12-28 Richter Gedeon Nyrt 4-[(5-klór-piridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propán-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on kristályos formái és ezek sói, valamint elõállításuk és alkalmazásuk
HUP2200222A1 (hu) 2022-06-17 2023-12-28 Richter Gedeon Nyrt MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1418216A (zh) * 2000-03-14 2003-05-14 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的2,3,4,5－四氢－1H－[1,4]二氮杂䓬并[1,7－a]吡哚化合物
CN101945872A (zh) * 2008-01-11 2011-01-12 阿尔巴尼分子研究公司 作为mch拮抗剂的(1-吖嗪酮)-取代的吡啶并吲哚

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8500370A (nl) * 1984-02-22 1985-09-16 Sandoz Ag Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
MXPA06001638A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Amgen Inc Antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina.
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
WO2008134480A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8198307B2 (en) 2007-05-11 2012-06-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Imidazole derivatives having aryl piperidine substituent, method for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
SA110310332B1 (ar) 2009-05-01 2013-12-10 Astrazeneca Ab مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل )
US20120083489A1 (en) * 2009-06-03 2012-04-05 Christensen Iv Siegfried Benjamin Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor antagonists
JP2012532144A (ja) * 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ［ｂ］インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンｍｃｈ−１拮抗薬、ならびにその作製方法および使用
WO2011127643A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridone derivatives
US20120316200A1 (en) * 2010-04-12 2012-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridone derivatives
US8993765B2 (en) * 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8933079B2 (en) 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents
WO2013149362A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Glaxosmithkline Llc 1-(dihydronaphthalenyl)pyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20140163012A1 (en) * 2012-12-11 2014-06-12 Albany Molecular Research, Inc. Pyrido-/azepino-benzofuran and pyrido-/azepino-benzothiophene mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1418216A (zh) * 2000-03-14 2003-05-14 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的2,3,4,5－四氢－1H－[1,4]二氮杂䓬并[1,7－a]吡哚化合物
CN101945872A (zh) * 2008-01-11 2011-01-12 阿尔巴尼分子研究公司 作为mch拮抗剂的(1-吖嗪酮)-取代的吡啶并吲哚

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"2,3,4,5-Tetrahydro- and 2,3,4,5,11,11a-Hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoles: New Templates for 5-HT2C Agonists";Michael D. Ennis et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20030721;第13卷;第2369-2372页 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ736551A (en) 2024-08-30
US10329296B2 (en) 2019-06-25
SI3286193T1 (sl) 2020-10-30
EP3286193B1 (en) 2020-05-27
HK1243705A1 (zh) 2018-07-20
CA2982232A1 (en) 2016-10-20
EA201792170A1 (ru) 2018-03-30
WO2016166684A1 (en) 2016-10-20
PT3286193T (pt) 2020-08-26
HU230880B1 (hu) 2018-11-29
IL254711A0 (en) 2017-11-30
UY36608A (es) 2016-09-30
HUP1500169A2 (en) 2016-10-28
DK3286193T3 (da) 2020-08-24
JP6783793B2 (ja) 2020-11-11
UA121046C2 (uk) 2020-03-25
CA2982232C (en) 2023-03-28
SG11201707772RA (en) 2017-10-30
MY189372A (en) 2022-02-08
SA517390161B1 (ar) 2021-07-12
TWI703145B (zh) 2020-09-01
PH12017501736A1 (en) 2018-03-12
AR104261A1 (es) 2017-07-05
CO2017011511A2 (es) 2017-11-21
AU2016248969A1 (en) 2017-11-09
CL2017002605A1 (es) 2018-03-16
GEP20207067B (en) 2020-02-10
KR20170137130A (ko) 2017-12-12
KR102591750B1 (ko) 2023-10-19
HUE16718017T2 (hu) 2021-03-29
GEAP201914624A (zh) 2019-10-10
PE20180196A1 (es) 2018-01-26
CU20170128A7 (es) 2018-01-10
LT3286193T (lt) 2020-08-10
IL254711B (en) 2021-06-30
EP3286193A1 (en) 2018-02-28
HRP20201289T1 (hr) 2020-11-13
ES2804519T3 (es) 2021-02-08
AU2016248969B2 (en) 2020-03-12
US20180093989A1 (en) 2018-04-05
RS60605B1 (sr) 2020-08-31
BR112017021843A2 (pt) 2018-07-10
CY1123185T1 (el) 2021-10-29
JP2018511637A (ja) 2018-04-26
CN107466294A (zh) 2017-12-12
EA034427B1 (ru) 2020-02-06
CU24451B1 (es) 2019-11-04
TW201708226A (zh) 2017-03-01
MX2017013201A (es) 2018-02-09
PL3286193T3 (pl) 2020-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11077098B2 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
JP4990783B2 (ja) ２−ヘテロアリール置換インドール誘導体
JP5281287B2 (ja) ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体
CN105764514B (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
TWI500622B (zh) 雜環衍生物
EP3284738B1 (en) 5-aromatic alkynyl substituted benzamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
TWI654172B (zh) 環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2006088246A1 (ja) Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
WO1999062885A1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
WO2001021615A1 (en) Benzimidazole derivatives
TW201605861A (zh) 新穎的八氫－環四［１，２－ｃ；３，４－ｃ’］二吡咯－２－基
AU2016370860A1 (en) Combinations of opioid receptor ligands and cytochrome P450 inhibitors
WO2019205983A1 (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
JP5865844B2 (ja) 新規インドール、インダゾール誘導体又はその塩
WO2022268152A1 (zh) Glp-1受体激动剂及其组合物和用途
CN107466294B (zh) 吲哚衍生物
JP2002529463A (ja) 化合物
CN117295729A (zh) 羧基-苯并咪唑glp-1r调节化合物
BR112017021843B1 (pt) Compostos derivados de diazepino-indol, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica, e, uso da referida composição farmacêutica
OA18375A (en) Indole derivatives.
WO2021070957A1 (ja) ベンゼン縮合環化合物、およびそれを含有する医薬組成物
JP2024509142A (ja) Ｈｃｎ２調節剤として有用なピリミジン又はピリジン誘導体
EA040023B1 (ru) Модуляторы соматостатина и их применения

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant