BR112017021843B1 - Compostos derivados de diazepino-indol, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica, e, uso da referida composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I). A presente invenção refere-se a novos derivados de diazepino-indol substituídos da fórmula geral (I), e a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos, ao seu novo intermediário, bem como à utilização de tais compostos em tratamento ou prevenção de distúrbios associados à atividade de receptor 1 de hormônio de concentração de melanina.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se aos novos derivados de diazepino-indol substituídos da fórmula geral (I), e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e também às composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, ao novo intermediário dos mesmos, e, outrossim, ao uso de tais compostos no tratamento ou na prevenção de distúrbios associados com a atividade do receptor 1 do hormônio concentrador de melanina.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] O hormônio concentrador de melanina (MCH, MelaninConcentrating Hormone), um neuropeptídeo cíclico, consiste em 19 aminoácidos, que foi originalmente descrito como proveniente da glândula pituitária de salmão e isolado do extrato da mesma (Kawauchi et al., Nature 305: 321-323 (1983)). Mais tarde o MCH foi, também, identificado em mamíferos como um nonadecapeptídeo cíclico.

[003] O primeiro receptor de MCH (que foi chamado, posteriormente, de MCHR1), um receptor acoplado à proteína-G (GPCR, G- Protein Coupled Receptor), foi identificado com a abordagem “farmacológica reversa”, a saber, foi mostrado que, em mamíferos, o MCH é o ligante natural de GPRC órfão (SLC1). Depois, um segundo receptor de MCH (MCHR2) foi, também, identificado. Em humano ambos os subtipos de receptor podem ser encontrados, enquanto que em roedores apenas o MCHR1.

[004] O receptor 1 do hormônio concentrador de melanina (MCHR1) desempenha uma função importante na regulação de homeostasia de energia, de ingestão de alimentos, de satisfação e também do comportamento nutricional. A função do MCH na homeostasia de energia e na ingestão de alimentos tem sido estudada há muito tempo (Qu et al., Nature 380: 243-247 (1996); Rossi et al., Endocrinology 138: 351-355 (1997); Shimada et al., Nature 396: 670-674 (1998)).

[005] Os neurônios, que produzem o hormônio concentrador de melanina (MCH), podem ser encontrados na região tuberal do hipotálamo, que é o centro integrador da regulação neuro-humoral da homeostasia de energia e das reações de estresse. O MCHR1 pode ser encontrado em muitas regiões do cérebro e está distribuído predominantemente em áreas implicadas na regulação de nutrição, balanço de energia, emoções e estresse. (Hervieu et al., Eur. J. Neurosci. 12: 1194-16 (2000), Saito et al., J. Comp. Neurol. 435: 36-40 (2001), Borowsky et al., Nat. Med. 8: 825-30 (2002)). O MCH é expressado predominantemente na área hipotalâmica lateral, e, também, na zona incerta subtalâmica.

[006] Em roedores, o MCH simultaneamente estimula a ingestão de alimentos e, também, o balanço de energia. (Pissios e Maratos-Flier, Trends Endocrinol. Metabol. 14: 243-48 (2003); Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009)). A expressão de MCH é aumentada em animais jejuados e em camundongos ob/ob deficientes em leptina. Após administração icv aguda de MCH, a ingestão de alimentos substancialmente aumentou e a atividade catabólica decresceu. (Qu et al., Nature 380. 243-47 (1996)). A administração icv crônica de MCH resulta em uma ingestão de calorias aumentada e em um aumento significativo do peso corporal. Além disso, os animais tratados mostraram - similarmente aos sintomas metabólicos humanos - teores aumentados de glicose, de insulina e de leptina (Gomori et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284: E583-88 (2003)).

[007] De acordo com isto, a eliminação do gene MCH (KO) torna os camundongos resistentes à obesidade induzida por dieta (DIO = diet-induced obesity). Camundongos transgênicos que superexpressam o gene MCH consumiram 10% mais calorias e ganharam 12% mais peso que os camundongos de controle alimentados com dieta alta em gorduras. Também surgiram elevada glicose sanguínea e alta resistência à insulina, compatível com um estado pré-diabético (Ludwig et al., J. Clin. Invest. 107, 379-386 (2001)). Os camundongos MCHR1 KO, apresentaram ingestão de alimentos um pouco aumentada, mas são resistentes à obesidade induzida por dieta e o metabolismo deles é aumentado (Shimada et al., Nature 396: 670-674 (1998)).

[008] Os roedores tratados com antagonista de MCHR1 mostraram uma ingestão de alimentos decrescida e condição metabólica melhor, especialmente quando foram alimentados com uma dieta alta em gorduras (Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009); Ito et al., Eur. J. Pharmacol. 624: 77-83 (2009)).

[009] Os antagonistas de MCHR1 podem desempenhar uma função não apenas na regulação de peso corporal, mas, também, no tratamento de ansiedade e de depressão (Smith et al., Neuropsychopharmacol. 31: 1135-45 (2006); David et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 321: 237-48 (2007); Gehlert et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 329:429-38 (2009)).

[0010] O MCHR1 está, também, envolvido na patogênese da colite experimental que é considerada o modelo relevante da doença inflamatória intestinal humana (por exemplo a doença de Crohn). A aplicação sistêmica de anticorpo anti-MCHR1 ou de antagonista de MCHR1 em roedores decresceu a severidade da inflamação aguda, experimentalmente induzida, do cólon, e aumentou a taxa de recuperação (Kokkotou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105: 10613-18 (2008), Fitzpatrik et al., AGA Abstracts, Gastroenterology 136 (5 supl. 1)A-403 (2009); Ziogas et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 304: G876-84 (2013)).

[0011] O MCHR1 desempenha, outrossim, uma função no desenvolvimento de inflamação intestinal aguda que foi comprovada em camundongos tratados com toxina A de C. difficile (Kokkotou et al., Gut 58:34-40 (2009)).

[0012] A antagonização ao MCHR1 com substâncias de peso molecular baixo é considerada uma estratégia promissora para o tratamento de obesidade, depressão, ansiedade e doenças inflamatórias intestinais. Os seguintes pedidos de patentes versam sobre os antagonistas de receptores de MCH: Tempest et al. WO2005/019240; Washburn et al. WO2008/134480; Suh et al. WO2008/140239; Stein et al. WO2009/009501; Johansson et al. WO2010/125390; Christensen et al. WO2010/141539; Lin et al. WO2011/127643; Oost et al. WO2013/131935; Qin et al. WO2013/149362; Ahmad et al. WO2014/039411.

[0013] Desde a descoberta dos receptores de MCH, foi descrito um grande número de compostos com atividade antagonística. Não obstante as várias investigações clínicas, nenhum dos compostos alcançou a aplicação terapêutica, mesmo os estudos clínicos de Fase 1 foram realizados apenas com 6 compostos. As primeiras investigações foram realizadas em 2004, pelos Grupo Glaxo e Amgen, com os compostos chamados de GW856464 e AMG-076/071, respectivamente, com indicação para obesidade. De acordo com a investigação de “prova de certeza” de Fase 1b da Bristol-Meyers Squibb (2011), foi comprovado que o composto BMS-830216 é inativo. A última investigação de Fase 1 foi realizada pela Astra-Zeneca em março de 2014 e foi finalizada em outubro. Na maioria dos casos o perfil farmacocinético insatisfatório e a indução de CYP foram responsáveis pela falha destes compostos.

[0014] Há uma necessidade de desenvolvimento de tais antagonistas de hormônio concentrador de melanina, que seriam adequados para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade, complicações e condições comórbidas relacionadas à obesidade, diabetes, distúrbios metabólicos, doenças psiquiátricas acompanhadas por ganho de peso, doenças inflamatórias intestinais, disfunções afetivas, distúrbios de ansiedade, transtornos do ciclo de sono-vigília, abuso de substâncias e transtornos viciantes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0015] Nosso objetivo foi sintetizar antagonistas de MCHR1 novos, seletivos e semelhantes a fármacos.

[0016] Surpreendentemente foi descoberto, que os novos derivados de diazepino-indol sintetizados, que não eram conhecidos na literatura, mostram perfil de atividade de antagonista de MCHR1.

[0017] A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I), e, também, aos sais, estereoisômeros, isômeros geométricos, diastereômeros, hidratos, solvatos e modificações polimórficas dos mesmos em que o significado de A é CH ou átomo de nitrogênio; o significado de R é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; o significado de R1 é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo alcoxila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 monoou poli-halogenado; o significado de R2 é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo alcoxila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4 monoou poli-halogenado; o significado de R3 é hidrogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada CI-CÓ, opcionalmente substituído com grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada CI-CÓ monoou poli-halogenado; ou grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo alcanoíla de cadeia linear ou ramificada CI-CÓ.

[0018] A invenção refere-se, adicionalmente, às composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula geral (I).

[0019] De acordo com uma outra modalidade os compostos da fórmula geral (I) da presente invenção ou as composições farmacêuticas contendo-os podem ser usados(as) para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade, complicações e condições comórbidas relacionadas à obesidade, diabetes, distúrbios metabólicos, doenças psiquiátricas acompanhadas por ganho de peso, doenças inflamatórias intestinais, disfunções afetivas, distúrbios de ansiedade, transtornos do ciclo de sono-vigília, abuso de substâncias e transtornos viciantes.

[0020] A presente invenção refere-se, adicionalmente, ao uso de compostos da general formula (I) para fabricar composições farmacêuticas, que podem ser usadas para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade, complicações e condições comórbidas relacionadas à obesidade, diabetes, distúrbios metabólicos, doenças psiquiátricas acompanhadas por ganho de peso, doenças inflamatórias intestinais, disfunções afetivas, distúrbios de ansiedade, transtornos do ciclo de sono-vigília, abuso de substâncias e transtornos viciantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0021] A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I), e, também, aos sais, estereoisômeros, isômeros geométricos, diastereômeros, hidratos, solvatos e modificações polimórficas dos mesmos em que o significado de A é CH ou átomo de nitrogênio; o significado de R é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada CI-CÔ; o significado de R1 é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo alcoxila de cadeia linear ou ramificada CI-CÔ, ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 monoou poli-halogenado; o significado de R2 é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo alcoxila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4 monoou poli-halogenado; o significado de R3 é hidrogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada CI-CÔ, opcionalmente substituído com grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 monoou poli-halogenado; ou grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo alcanoíla de cadeia linear ou ramificada C1-C6.

[0022] Indicamos que o termo “grupo alquila”, como aqui usado, refere-se aos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6.

[0023] O termo “alcoxila”, como aqui usado, refere-se aos grupos -O- alquila, em que o significado dos grupos alquila é como definido acima.

[0024] O termo “átomo de halogênio”, como aqui usado, refere-se a, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor, cloro ou bromo, mais preferencialmente flúor ou cloro.

[0025] O termo “cicloalquila” ou “cicloalquila C3-C6”, como aqui usado, refere-se aos grupos carbocíclicos monovalentes de 3 a 6 carbonos, preferencialmente de 3 a 5 carbonos, por exemplo, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, os grupos ciclobutila e ciclopropila são particularmente preferidos.

[0026] O termo “haloalquila” ou “ grupo haloalquila C1-C6”, como aqui usado, refere-se aos tais grupos alquila, que estão substituídos com um ou mais átomo(s) de halogênio, preferencialmente com átomo(s) de flúor. Os grupos halogênio-(alquila de cadeia curta) são, por exemplo, os grupos -CF3, - CHF2, -CHzCl, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3, e, também, os grupos especificamente descritos nos exemplos.

[0027] O termo “alcanoíla”, como aqui usado, refere-se aos grupos alquila-C(O)-, em que o significado do termo “alquila” é como definido acima, e o grupo “alquila” está ligado, por ligação simples, ao átomo de carbono do grupo carbonila -C(O)-.

[0028] Um grupo preferido de compostos compreende aqueles compostos da fórmula geral (I) em que o significado de R3 é: - átomo de hidrogênio ou grupo acetila, - grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4, opcionalmente substituído com grupo cicloalquila C3-C6, - grupo cicloalquila C3-C6, ou - grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4.

[0029] Um outro grupo preferido de compostos compreende aqueles compostos da fórmula geral (I) em que o significado de R3 é: - átomo de hidrogênio, - grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4, opcionalmente substituído com grupo cicloalquila C3-C4 ou átomo de flúor, ou - grupo cicloalquila C3-C4.

[0030] Um grupo mais preferido de compostos compreende aqueles compostos da general formula (I) em que o significado de R3 é grupo metila, etila, isopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila ou fluoroetila, com a máxima preferência grupos isopropila ou ciclopropilmetila.

[0031] Um grupo preferido de compostos compreende aqueles compostos da fórmula geral (I) em que o significado de R2 é hidrogênio ou átomo de halogênio ou trifluorometila ou grupo alquila C1-C3, mais preferencialmente hidrogênio, átomo de flúor ou cloro ou grupo metila, com a máxima preferência átomo de hidrogênio.

[0032] Um grupo adicionalmente preferido de compostos compreende aqueles compostos da general formula (I) em que o significado de R1 é: - hidrogênio ou átomo de halogênio, - grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4, opcionalmente substituído com um ou mais átomo(s) de halogênio ou - grupo alcoxila C1-C3.

[0033] Um grupo adicionalmente preferido de compostos compreende aqueles compostos da fórmula geral (I) em que o significado de R1 é hidrogênio, átomo de flúor ou cloro ou grupo metoxila ou trifluorometila, mais preferencialmente hidrogênio, átomo de flúor ou cloro.

[0034] Outro grupo preferido de compostos compreende aqueles compostos da fórmula geral (I) em que o significado de R é preferencialmente átomo de hidrogênio.

[0035] Um grupo preferido de compostos compreende aqueles compostos da fórmula geral (I) em que o significado de R é átomo de hidrogênio e R1 é átomo de cloro.

[0036] Um grupo adicionalmente preferido de compostos compreende aqueles compostos da general formula (I) em que as modalidade preferidas mencionadas acima de substituintes R3, R2, R1, R são opcionalmente combinadas. Em modalidades preferidas da invenção o significado de substituinte A pode ser quer grupo CH quer átomo de nitrogênio. a combinação opcional das modalidades mais preferidas ou de máxima preferência, mencionadas acima, de substituintes R3, R2, R1, R compreende, também, os grupos mais preferidos ou de máxima preferência de compostos da fórmula geral (I).

[0037] Um grupo preferido de compostos compreende por exemplo os seguintes compostos da fórmula geral (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 4- [(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1 - {1 H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1-{3-metil-IH,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 5- [(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1 - {3-etil-1 H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 6- [(5-fluoro-piridin-2-il)metoxi]-1 - [3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-(benziloxi)-1 - [3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 7- [(5-cloro-piridin-2-il)metoxi] -1 - [3-(propan-2-il] - 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a] indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 8- [(4-fluoro-fenil)metoxi]-1 - [3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 9- [(4-cloro-fenil)metoxi]-1 - [3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 10- [(2-fluoro-fenil)metoxi]-1 - [3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-l,2-di-hidropiridin-2-ona; 1-[11-cloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1,2-di- hidropiridin-2-ona; 4-(benziloxi)-1-[11 -cloro-3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4- [(5-cloro-piridin-2-il)metoxi] -1- [3-(ciclopropilmetil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4- [(5-cloro-piridin-2-il)metoxi] -1-{ 3-ciclopropil- 1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4] diazepino [ 1,7-a]indol-9-il} -1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4- [(5-cloro-piridin-2-il)metoxi] -1-{ 3-ciclobutil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4- [(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1 -[11 -metil-3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona.

[0038] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, refere-se aos sais de adição de ácido ou de base dos compostos da fórmula geral (I) que mantêm a atividade biológica e as características do composto parental, e que podem ser formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequados ou com bases orgânicas ou inorgânicas não tóxicas adequadas. Os sais de adição de ácido podem ser formados a partir de ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido perclórico, e também a partir de ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido fenilacético, ácido salicílico, ácido malônico, ácido maleico, ácido oleínico, ácido pamoico, ácido palmítico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido glutárico, ácido fumárico e semelhantes. Os sais de adição de base podem ser formados por exemplo a partir de hidróxidos de amônio, de potássio, de sódio e de amônio quaternário, como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio.

[0039] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com a sequência de reações representada no esquema 1.Esquema 1

[0040] Salvo indicação em contrário, o significado dos substituintes é conforme descrito para a fórmula geral (I).

[0041] O intermediário de fórmula (2) foi obtido a partir do composto de fórmula (1) [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 23692372; composto de fórmula (13)] pela reação dele com um agente oxidante, preferencialmente com um agente oxidante, preferencialmente com 5,6- diciano-2,3-dicloro-1,4-benzoquinona em um solvente inerte, preferencialmente em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente ou sob condições de reação esfriada, preferencialmente a 0°C.

[0042] Compostos da fórmula geral (I), em que R2 = H, R3 = terc- butoxicarbonila, foram sintetizados pela reação do composto de fórmula (2) com um composto da fórmula geral (3) na presença de um catalisador, preferencialmente iodeto de cobre (I), uma base, preferencialmente carbonato de potássio ou carbonato de césio, um ligante, preferencialmente trans-N,N'- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina, sob condições de reação aquecida, preferencialmente a 110°C, em um solvente inerte, preferencialmente em tolueno. Quando R2 = H, e R3 = terc-butoxicarbonila aqueles compostos da fórmula geral (I) em que R3 = H foram obtidos após a remoção do grupo protetor. Quando R2 = H e R3 = H, aqueles compostos da fórmula geral (I) em que R3 = alquila ou haloalquila foram obtidos por alquilação redutiva, alquilação ou haloalquilação. Quando R2 = H, e R3 = H aqueles compostos da fórmula geral (I) em que R3 = acila foram obtidos por acilação. Quando R2 = H, e R3 = alquila ou haloalquila aqueles compostos da fórmula geral (I) em que R2 = halogênio foram obtidos por halogenação. Quando R2 = iodo, e R3 = alquila aqueles compostos da fórmula geral (I) em que R2 = alquila foram obtidos por uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio.

[0043] Compostos da fórmula geral (3), necessários para a síntese de compostos da fórmula geral (I) da presente invenção, foram sintetizados de acordo com a sequência de reações representada no esquema 2.Esquema 2

[0044] O composto de fórmula (4) foi reagido com compostos de fórmula (5) sob condições de transferência de fases, na presença de um catalisador de transferência de fases, preferencialmente cloreto de benziltrietilamônio e uma base, preferencialmente hidróxido de sódio, em uma mistura de água e um solvente inerte, preferencialmente diclorometano, a uma temperatura de cerca de a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, preferencialmente à temperatura ambiente, para produzir compostos intermediários da fórmula geral (6). Os compostos intermediários da fórmula geral (3) foram sintetizados pela reação de compostos da fórmula geral (6) com anidrido acético à temperatura de refluxo, então como metanol e acetato de etila a uma temperatura de cerca de a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, preferencialmente à temperatura de refluxo.

[0045] Os reagentes requeridos para as reações acima e os detalhes das etapas de síntese são descritos nos exemplos.

[0046] Uma modalidade da presente invenção é o novo intermediário de fórmula (2), o 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3- carboxilato de terc-butila, sintetizado nos processos para a síntese de compostos da general fórmula (I).

[0047] A presente invenção refere-se, também, às composições farmacêuticas tendo atividade antagonística ao receptor 1 do hormônio concentrador de melanina, contendo um composto da fórmula geral (I) ou sais do mesmo como ingrediente ativo em quantidade terapeuticamente efetiva juntamente com um ou mais excipientes e/ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.

[0048] As composições farmacêuticas podem estar sob formas de dosagem unitárias contendo quantidade predeterminada de ingrediente ativo. Esta dosagem pode conter a quantidade terapeuticamente efetiva de composto da fórmula geral (I) ou sal do mesmo ou um determinada percentagem da quantidade terapeuticamente efetiva em uma tal maneira que estas formas de dosagem unitárias para administração repetida podem ser administradas ao longo de um determinado período de tempo com a finalidade de se alcançar a dose terapeuticamente efetiva desejada. As formas de dosagem unitárias preferidas são aquelas que contêm a dose ou subdose diária ou - conforme foi mencionado acima - uma determinada percentagem do ingrediente ativo. Além disso, estas composições farmacêuticas podem ser fabricadas em qualquer farmácia por métodos conhecidos.

[0049] O termo ‘‘quantidade terapeuticamente efetiva”, como aqui usado, refere-se à quantidade do ingrediente ativo - comparada com o indivíduo - que não recebeu uma tal quantidade - que resulta no tratamento melhorado, na cura, na prevenção ou na melhoria de uma doença ou condição patológica ou efeito colateral, ou suprime o grau de progressão de uma doença ou condição patológica. O termo inclui as quantidades efetivas para melhorar também as funções fisiológicas normais. Nas aplicações terapêuticas, os compostos da fórmula geral (I) ou sais do mesmo podem ser administrados em quantidade terapeuticamente efetiva como substâncias farmacêuticas não formuladas ou o ingrediente ativo pode ser formulado como medicamento.

[0050] A quantidade terapeuticamente efetiva exata dos compostos da presente invenção ou sais do mesmo depende de vários fatores, incluindo - mas não exclusivamente - a idade e o peso corporal do indivíduo (paciente) tratado, o tipo e a severidade da doença a ser tratada, o tipo da composição farmacêutica/do medicamento e a rota de administração.

[0051] Além disso, a presente invenção refere-se ao processo para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios/transtornos ou condições associados(as) com a atividade do receptor 1 do hormônio concentrador de melanina, tal tratamento compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula geral (I) ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo como tal ou em combinação com um solvente e/ou carreador terapeuticamente aceitável como composição farmacêutica a um indivíduo que necessita da mesma, preferencialmente a um mamífero, mais preferencialmente a um humano. Os processos supracitados são preferencialmente usados para o tratamento e/ou a prevenção de doenças ou condições associadas com a função do receptor 1 do hormônio concentrador de melanina, como obesidade, complicações e condições comórbidas relacionadas à obesidade, diabetes, distúrbios metabólicos, doenças psiquiátricas acompanhadas por ganho de peso, doenças inflamatórias intestinais, disfunções afetivas, distúrbios de ansiedade, transtornos do ciclo de sono-vigília, abuso de substâncias e transtornos viciantes.

[0052] O termo “tratamento”, como aqui usado, refere-se à prevenção ou ao alívio da condição patogênica especificada, eliminação ou redução de um ou mais sintomas, desaceleração ou eliminação da progressão da condição, e prevenção ou retardamento da recidiva da condição em um paciente ou indivíduo previamente afligido ou diagnosticado. A profilaxia (ou prevenção, ou o retardamento da doença) pode ser realizada pela administração do fármaco na mesma maneira ou similarmente como no caso de pacientes que sofrem da doença ou condição manifestada.

[0053] A presente invenção refere-se ao tratamento de indivíduos, preferencialmente mamíferos, mais preferencialmente humanos que sofrem de obesidade, complicações e condições comórbidas relacionadas à obesidade, diabetes, distúrbios metabólicos, doenças psiquiátricas acompanhadas por ganho de peso, doenças inflamatórias intestinais, disfunções afetivas, distúrbios de ansiedade, transtornos do ciclo de sono-vigília, abuso de substâncias e transtornos viciantes ou uma combinação destas doenças. Tal tratamento compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula geral (I) ou um sal do mesmo a um indivíduo que necessita da mesma, preferencialmente a um mamífero, mais preferencialmente a um humano. Tal tratamento pode,também, compreender a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula geral (I), ou um sal do mesmo a um indivíduo que necessita da mesma, preferencialmente a um mamífero, mais preferencialmente a um humano.

[0054] O termo “quantidade efetiva”, como aqui usado, refere-se a uma quantidade de um fármaco ou de um ingrediente ativo que é suficiente, no indivíduo ao qual é administrada, para produzir a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal (incluindo humano) que está sendo almejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico clínico.

[0055] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer rota apropriada, por exemplo, pela rota oral, retal, transdérmica, subcutânea, local, intravenosa, intramuscular, ou intranasal.

[0056] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formulada em muitas maneiras, por exemplo, como comprimido, cápsula, pó, suspensão, emulsão, solução, xarope, aerossol (com um carreador sólido ou líquido), cápsula de gelatina mole ou dura, supositório, injeção sob uma forma estéril.

[0057] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser, por exemplo, os seguintes: amido, celulose, talco, glicose, lactose, gelatina, malte, farinha de arroz, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerina, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerina, glicol propilênico, água, etanol e semelhantes. Ingredientes farmacêuticos habituais, por exemplo, agentes conservantes, agentes estabilizadores, agentes umectantes ou emulsificantes, sais para ajustar a pressão osmótica, agentes tamponantes, e semelhantes, podem ser adicionados à composição farmacêutica.

[0058] Os agentes auxiliares e carreadores adequados e, também, os métodos de produção das composições farmacêuticas são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica ou podem ser encontrados na literatura.

EXEMPLOS

[0059] Os seguintes exemplos são pretendidos apenas para ilustração e não são pretendidos para limitarem, em nenhuma maneira, o escopo da invenção.

[0060] A partir da descrição acima e dos exemplos, uma pessoa versada na técnica reconheceria os princípios básicos da invenção e pode realizar determinadas alterações e modificações sem variação das características e dos conteúdos essenciais da invenção com a finalidade de adaptar a invenção às diferentes aplicações e condições. Consequentemente a presente invenção não se limita aos exemplos a seguir, mas o escopo da invenção é definido pelas reivindicações em anexo.

[0061] De modo geral, os compostos da fórmula geral (I) podem ser sintetizados de acordo com o conhecimento de uma pessoa versada na técnica e/ou de acordo com métodos descritos nos exemplos e/ou por processos semelhantes a qualquer um deles. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facilmente determinadas por uma pessoa versada na técnica. Os materiais de partida estão disponíveis para comercialização e/ou podem ser preparados de acordo com procedimentos encontrados na literatura. Durante a síntese de compostos, métodos combinatórios podem ser também usados, por exemplo no caso no qual quando os grupos funcionais dos intermediários obtidos são adequados para a aplicação destes métodos.

[0062] Os dados de espectros de massa e de RMN-1H dos exemplos são apresentados em todos os casos.Exemplo de referência 1 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila (a) Síntese de 1H,2H,3H4H,5H,11H,11aH-[1,41diazepino[1,7-a1indol-3- carboxilato de terc-butila

[0063] A uma solução de 3,4 g (18 mmol) de 1H,2H,3H,4H,5H,11H, 11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol [WO0172752 Exemplo 1, etapa 6] em 170 mL de diclorometano, 3,8 mL (27,09 mmol) de trietilamima foram adicionados, então uma solução de 4,73 g (21,67 mmol) de dicarbonato de di- terc-butila em 25 mL de diclorometano foi adicionada por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h, então 150 mL de solução saturada de NaHCO3 foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura, secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 4:1 de hexane e acetato de etila como eluente para produzir 4,88 g (94%) de 1 H,2H,3H,4H,5H, 11H,11 aH- [ 1,4] diazepino [ 1,7-a]indol-3-carboxilato de terc- butila. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 289,2 [M+H]+.(b) Síntese de 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7- a]indol-3-carboxilato de ter-butila

[0064] A uma solução de 4,87 g (16,9 mmol) de 1H,2H,3H,4H,5H,1H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc- butila [Exemplo de referência 1, etapa (a)] em 160 mL de acetonitrila, uma solução de 3 g (16,9 mmol) de N-bromo-succinimida em 45 mL de acetonitrila foi adicionada por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h, então 1 mL de acetona foi adicionado, agitação foi continuada durante 5 min, então a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5 de ciclo-hexano e acetona como eluente para produzir 4,96 g (80%) de 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 367,1 [M+H]+.(c) Síntese de 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3- carboxilato de terc-butila

[0065] A uma solução de 4,95 g (13,5 mmol) de 9-bromo- 1H,2H,3H, 4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (b)] em 120 mL de tetra-hidrofurano, 3,37 g (14,8 mmol) de 5,6-diciano-2,3-dicloro-1,4-benzoquinona foram adicionados em porções pequenas a 0°C, então a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 45 min. 320 mL de hidróxido de sódio aquoso 2M foram adicionados à mistura de reação, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 3 x 120 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 60 mL de água, 1x120 mL de salmoura, então secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em 25 mL de etanol à temperatura de refluxo, então o produto sólido separado à temperatura ambiente foi filtrado, lavado com etanol e hexano e secado para produzir 4,05 g (82°C) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 387,0 [M+Na]+. Exemplo de referência 2 4-[(2-fluorobenziDoxi]piridin-2(1H)-ona (a) Síntese de 1-óxido de 4-[(2-fluorobenzil)oxi]piridina

[0066] A uma solução de 7,74 g (61,4 mmol) de álcool 2-fluoro- benzílico e 8,6 g (61,4 mmol) de N-óxido de 4-nitro-piridina em 140 mL de diclorometano, 0,392 g (1,72 mmol) de cloreto de benziltrietilamônio e 81 mL de solução aquosa de NaOH 9N foram adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Após a adição de diclorometano e água, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em 350 mL de acetato de etila à temperatura de refluxo, então o produto sólido separado à temperatura ambiente foi filtrado, lavado com acetato de etila frio e secado para produzir 7,85 g (58%) de 1-óxido de 4- [(2-fluorobenzil)oxi]piridina. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 220,1 [M+H]+.(b) Síntese de 4-[(2-fluorobenzil)oxi]piridin-2(1H)-ona

[0067] Uma mistura de 7,85 g (35,8 mmol) de 1-óxido de 4-[(2- fluorobenzil)oxi]piridina [Exemplo de referência 2, etapa (a)] e 125 mL (1,33 mol) de anidrido acético foi refluxada durante 4 h, então concentrada em vácuo. 142 mL de acetato de etila e 28 mL de metanol foram adicionados ao resíduo e a mistura assim obtida foi agitada à temperatura de refluxo durante 1 h, então concentrada em vácuo. 63 mL de acetato de etila foram adicionados ao resíduo e a suspensão assim obtida foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O material sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila frio e secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 10:1 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 2,95g (37%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 220,1 [M+H]+. Exemplo de referência 3 4-[(4-metoxibenzil)oxi]piridin-2(1H)-ona (a) Síntese de 1-óxido de 4-[(4-metoxibenzil)oxi]piridina

[0068] A uma solução de 7,87 g (56,96 mmol) de álcool 4-metoxi- benzílico e 7,98 g (56,96 mmol) de N-óxido de 4-nitro-piridina em 130 mL de diclorometano, 0,363 g (1,59 mmol) de cloreto de benziltrietilamônio e 75 mL de solução aquosa de NaOH 9N foram adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Após a adição de diclorometano e água as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SOi anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi refluxado com 350 mL de acetato de etila, então o produto sólido separado à temperatura ambiente foi filtrado, lavado com acetato de etila frio e secado para produzir 10,06 g (58%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 232,1 [M+H]+.(b) Síntese de 4-[(4-metoxibenzil)oxi]piridin-2(1H)-ona

[0069] Uma mistura de 10,06 g (43,5 mmol) de 1-óxido de 4-[(4- metoxibenzil)oxi]piridina [Exemplo de referência 3, etapa (a)] e 152 mL (1,61 mol) de anidrido acético foi agitada à temperatura de refluxo durante 4 h, e nos dias seguintes durante mais 5 h, então concentrada em vácuo. 173 mL de acetato de etila e 35 mL de metanol foram adicionados ao resíduo e a mistura assim obtida foi agitada à temperatura de refluxo durante 1 h, então concentrada em vácuo. 77 mL de acetato de etila foram adicionados ao resíduo e a suspensão assim obtida foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O material sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila frio e secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 10:1 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 2,089 g (20%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 232,1 [M+H]+. Exemplo de referência 4 9-{4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0070] Uma mistura de 0,51 g (1,4 mmol) de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)], 0,31 g (1,4 mmol) de 4-[(5- fluoropiridin-2-il)metoxi]piridin-2(1H)-ona [EP1916239], 0,27 g (1,4 mmol) de iodeto de cobre (I), 0,64 g (1,96 mmol) de Cs2COs, 0,22 mL (1,4 mmol) de trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina e 30 mL de tolueno foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h enquanto gás nitrogênio era borbulhado através da mistura. Então o frasco de reação foi vedado com um septo, imerso em um banho de óleo de 110oC e a mistura foi agitada de um dia para outro nesta temperatura. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, 14 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados ao resíduo e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O produto sólido foi filtrado, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água, então secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e primeiro diclorometano, então uma mistura 98:2 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 0,48 g (68%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 505,2 [M+H]+. Exemplo de referência 5 9-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0071] O composto do título foi obtido a partir de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)] e 4-[(4-metoxi-benzil)oxi]piridin-2(1H)- ona [Exemplo de referência 3, etapa (b)] de acordo com o método descrito no Exemplo de referência 4. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 516,3 [M+H]+.Exemplo de referência 6 9-[4-(benziloxi)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0072] O composto do título foi obtido a partir de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)] e 4-(benziloxi)piridin-2(1H)-ona de acordo com o método descrito no Exemplo de referência 4. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 486,24 [M+H]+.Exemplo de referência 7 9-{4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0073] Uma mistura de 0,92 g (2,52 mmol) de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)], 0,64 g (2,7 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]piridin-2(1H)-ona [EP1916239], 0,51 g (2,7 mmol) de iodeto de cobre (I), 1,14 g (3,5 mmol) de Cs2COs, 0,43 mL (2,7 mmol) de trans-N,N'- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina e 50 mL de tolueno foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h enquanto gás nitrogênio era borbulhado através da mistura. Então o frasco de reação foi vedado com um septo, imerso em um banho de óleo de 110°C e a mistura foi agitada de um dia para outro nesta temperatura. A mistura de reação foi vertida para dentro de uma mistura de 165 mL de diclorometano : metanol : NH4OH concentrado (9:1:0,1), e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com porções de salmoura (cada 30 mL) até que a fase aquosa separada permanecesse incolor, então foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e primeiro diclorometano, então uma mistura 98:2 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 0,86 g (66%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 521,2 [M+H]+. Exemplo de referência 8 9-{4-[(4-fluoro-fenil)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il)-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0074] O composto do título foi obtido a partir de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)] e 4-[(4-fluoro-benzil)oxi]piridin-2(1H)- ona [EP1916239] de acordo com o método descrito no Exemplo de referência 4. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 504,3 [M+H]+.Exemplo de referência 9 9-{4-[(4-cloro-fenil)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il)-1H,2H,3H,4H, 5H-[1,4]diazepino[1,7a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0075] O composto do título foi obtido a partir de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)] e 4-[(4-cloro- benzil)oxi]piridin-2(1H)- ona [EP1916239] de acordo com o método descrito no Exemplo de referência 4. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 520,2 [M+H]+.Exemplo de referência 10 9-{4-[(2-fluoro-fenil)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}-1H,2H,3H, 4H,5H-[1,4]diazepino[1,7a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0076] O composto do título foi obtido a partir de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)] e 4-[(2-fluoro- benzil)oxi]piridin-2(1H)- ona [Exemplo de referência 2, etapa (h)] de acordo com o método descrito no Exemplo de referência 4. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 504,2 [M+H]+.Exemplo de referência 11 9-(2-oxo-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metoxi}-1,2-di-hidropiridin-1-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila

[0077] Uma mistura de 0,34 g (0,93 mmol) de 9-bromo- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 1, etapa (c)], 0,25 g (0,93 mmol) de 4-{[4- (trifluorometil)benzil]oxi)piridin-2(1H)-ona [WO200989482], 0,18 g (0,95 mmol) de iodeto de cobre (I), 0,42 g (1,3 mmol) de Cs2COs, 0,15 mL (0,95 mmol) de trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina e 18 mL de tolueno foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h enquanto gás nitrogênio era borbulhado através da mistura. Então o frasco de reação foi vedado com um septo, imerso em um banho de óleo de 110°C e a mistura foi agitada de um dia para outro nesta temperatura. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, 14 mL de solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados ao resíduo, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O produto sólido foi filtrado, lavado com solução saturada de cloreto de amônio e água, então secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e primeiro diclorometano, então uma mistura 98:2:0,1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente. O produto obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna usando uma mistura 98:2 de triclorometano e metanol como eluente para produzir 0,27 g (52%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 554,3 [M+H]+. Exemplo 1 sal de cloridrato de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}- 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[0078] Uma mistura de 0,48 g (0,95 mmol) de 9-{4-[(5-fluoropiridin- 2-il)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 4], 17 mL de acetato de etila e 8,2 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O produto sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e éter dietílico, e secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e primeiro diclorometano, então uma mistura 95:5:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,29 g (71%) de 1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-fluoropiridin-2- il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 405,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de cloridrato

[0079] 0,12 g (0,28 mmol) de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 1, etapa (a)] foi dissolvido em uma mistura de 5 mL de metanol e 2 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila, então a mistura de reação foi concentrada. O resíduo sólido foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,089 g (65%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 405,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,70-9,85 (br m, 2H), 8,63 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,83 (td, J=8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,2 Hz, IH), 7,05 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,13 (dd, J=7,6, 2,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,62-4,70 (br m, 2H), 3,31-3,39 (br m, 4H), 3,22-3,31 (br m, 2H). Exemplo 2 sal de cloridrato de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}- 4-[(4-metoxifenil)-metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese do sal de cloridrato

[0080] Uma mistura de 0,44 g (0,85 mmol) de terc-butila 9-{4-[(4- metoxifenil)-metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]-indol-3-carboxilato de [Exemplo de referência 5], 13 mL de acetato de etila, 1,95 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila e 20 mL de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, então 20 mL de metanol foi adicionado e a agitação foi continuada durante 3 dias. O produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,078 g (20%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 416,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,39-9,53 (br m, 2H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7 38-7 43 (m, 3H), 7 04 (dd, J=:8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,04 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,58-4,66 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,33-3,41 (br m, 2H), 3,24-3,33 (br m, 4H). A concentração do filtrado resultou em mais 0,26 g (67%) do composto do título. (b) Síntese da base livre

[0081] Uma mistura de 0,32 g (0,71 mmol) de cloridrato de 1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoxifenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 2, etapa (a)], 40 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol e solução aquosa de NaHCO3 5% (pH=8-9) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, então as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 30 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 30 mL de salmoura, então secadas com NazSO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo O produto bruto foi cristalizado com etanol, o produto sólido foi filtrado e lavado com etanol para produzir 0,097 g (33%) de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoxifenil) metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 416,2 [M+H]+. A concentração do líquido-mãe resultou em mais 0,08 g (27%) da base livre. Exemplo 3 sal de ácido maleico de 4-(benziloxi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese do sal de cloridrato

[0082] Uma mistura de 0 65 g (134 mmol.) de 9-[4-(benziloxi)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-1-il]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3- carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 6], 20 mL de acetato de etila e 6 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então 6 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O produto sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e éter dietílico e secado para produzir 0,62 g (100%) de sal de cloridrato de 4-(benziloxi)-1-{ 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 386,2 [M+H]+.(b) Síntese da base livre

[0083] Uma mistura de 0,58 g (1,37 mmol) de cloridrato de 4- (benziloxi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 3, etapa (a)], 14 mL de solução aquosa de NaHCO3 5% e 40 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, então as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 12 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 15 mL de salmoura, então secadas com NazSO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 0,44 g (83%) de 4-(benziloxi)-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]mdol-9-il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 386,2 [M+H]+. (c) Síntese do sal de ácido maleico

[0084] A uma solução de 0,21 g (0,54 mmol) de 4-(benziloxi)-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 3, etapa (b)] em uma mistura 10:1 de diclorometano e metanol, 0,078 g (0,67 mmol) de ácido maleico foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo sólido foi triturado com etanol, filtrado, lavado com etanol e éter dietílico e secado para produzir 0,218 g (80%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 386,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 8,80-9,15 (br m, 1,6H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,34-7,49 (m, 6H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,08 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 2,2H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,50-4,62 (br m, 2H), 3,20-3,45 (m, 6H).Exemplo 4 sal de dicloridrato de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese do sal de dicloridrato

[0085] Uma mistura de 1,32 g (2,54 mmol) de 9-{4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 7], 15 mL de metanol, cloreto de hidrogênio 1,25M em metanol e 30 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 1,26 g (100%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 421,1 [M+H]+. RMN- 1H (400 MHz, DMSO-dô) δ 9,72-9,82 (br m, 2H), 8,68 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,00-6,40 (br m, o sinal de HCl sobreposto pelo sinal de H2O; 1H), 6,13 (dd, J=7,5, 2,6 Hz, 1H), 5 96 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,62-4,70 (m, 2H), 3,22-3,40 (m, 6H).(b) Síntese da base livre

[0086] Uma mistura de 4,44 g (8,52 mmol) de 9-{4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 7], 130 mL de acetato de etila e 20 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O produto sólido foi filtrado, lavado com etanol e éter dietílico e secado. 85 mL de solução aquosa de NaHCO3 5% e 250 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol foram adicionados ao produto bruto, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com 2 x 80 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2- propanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 80 mL de salmoura, então secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. 50 mL de éter dietílico foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 3,39 g (95%) de 4- [(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol- 9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 421 2 [M+H]+.Exemplo 5 sal de cloridrato de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[0087] Uma mistura de 0,28 g (0,55 mmol) de 9-{4-[(4- fluorofenil)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 1-il}-1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4] diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 8], 10 mL de acetato de etila e 1,25 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro, então 1,25 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Após isto 50 mL de metanol foram adicionados à mistura de reação e agitação foi continuada à temperatura ambiente de um dia para outro, então a mistura foi concentrada. 40 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol e solução aquosa de NaHCOs 5% foram adicionados ao resíduo (pH da fase aquosa é 8-9), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, então as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 30 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 30 mL de salmoura, então secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi triturado com etanol, o produto sólido foi filtrado e lavado com etanol para produzir 0,104 g (46%) de 1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4- fluorofenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 404,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de cloridrato

[0088] 0,035 g (0,08 mmol) de 1-{1H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4- [(4-fluorofenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin- 2-ona [Exemplo 5, etapa (a)] foi dissolvido em uma mistura de 2 mL de etanol e cloreto de hidrogênio 25,5% em etanol (pH =2), então a mistura de reação foi concentrada. O resíduo sólido foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,021 g (60%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 404,2 [M +H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,22-9,33 (br m, 2H), 7,49-7,56 (m, 4H), 7,42 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,05 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,06 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,96 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,57-4,63 (m, 2H), 3,34-3,42 (br m, 2H), 3,263,33 (m, 4H). Exemplo 6 sal de cloridrato de 4-[(4-clorofenil)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] diazepino[1,7-a]indol-9-il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese do sal de cloridrato

[0089] Uma mistura de 0,6 g (1,15 mmol) de 9-{4-[(4- clorofenil)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 9], 20 mL de acetato de etila e 5 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então 5 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 95 min. 5 mL de diclorometano foram adicionados à mistura de reação e agitação foi continuada à temperatura ambiente de um dia para outro. O produto sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e éter dietílico, então secado para produzir 0,6 g (100%) do composto do título. MS (EI 420,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,43-9,62 (br m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,50 (s, 4H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,08 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,59-4,67 (m, 2H), 3,24-3,41 (m, 6H).(b) Síntese da base

[0090] 0,56 g (1,2 mmol) de cloridrato de 4-[(4-clorofenil)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 6, etapa (a)] foi dissolvido em uma mistura de 15 mL de solução aquosa de NaHCO3 5% e 40 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2- propanol. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com 1x40 mL, 2 x 20 mL e 3 x 40 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura, então secadas com Na2SOi anidro, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 0,44 g (87%) de 4-[(4-clorofenil)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 420,1 [M+H]+. Exemplo 7 sal de cloridrato de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}- 4-[(2-fluorofenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese do sal de cloridrato

[0091] Uma mistura de 0,44 g (0,87 mmol) de 9-{4-[(2- fluorofenil)metoxi]-2-oxo-1,2-di-hidropiridin- 1-il}-1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4] diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 10], 15 mL de acetato de etila e 8 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. O produto sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e éter dietílico, então secado para produzir 0,37 g (96%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 404,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,50-9,65 (br m, 2H), 7,40-7,63 (m, 5H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,06 (dd, J=7,6, 2,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J=2 8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,60-4,68 (m, 2H), 3,23-3,42 (m, 6H). (b) Síntese da base livre

[0092] 0,33 g (0,75 mmol) de cloridrato de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il[-4-[(2-fluorofenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin- 2-ona [Exemplo 7, etapa (a)] foi dissolvido em 15 mL de solução aquosa de NaHCO3 5% e 20 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com 2 x 20 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 25 mL de salmoura, então secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 0,237 g (78%) de 1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluorofenil) metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. MS (EI 404,2 [M+H]+. Exemplo 8 sal de cloridrato de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}- 4-{[4-trífluorometiDfeml]metoxi}-1,2-di-hidropirídin-2-ona (a) Síntese do sal de cloridrato

[0093] Uma mistura de 0,27 g (0,46 mmol) de 9-(2-oxo-4-{[4- (trifluorometil)fenil]metoxi }-1,2-di-hidropiridin-1 -il)-1 H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc-butila [Exemplo de referência 11], 15 mL de acetato de etila, 1,1 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila e 30 mL de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, então 25 mL de metanol foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Mais 1,1 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 4 h, então a mistura foi concentrada. O resíduo foi triturado com acetato de etila, o produto sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e secado para produzir 0,138 g (61%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 454,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,30-9,41 (br m, 2H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7 66-7,73 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,42 (d, J=2,2 Hz, 3H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,11 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,57-4,66 (br m, 2H), 3,33-3,41 (br m, 2H), 3,26-3,33 (m, 4H).(b) Síntese da base livre

[0094] 0,21 g (0,43 mmol) de cloridrato de 1-{1H,2H,3H,4H,5H- [ 1, 4] azepino[1,7-a]indol-9-il}-4- {[4-(trifluorometil)fenil]metoxi]-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 8, etapa (a)] foi dissolvido em uma mistura de 6 mL de solução aquosa de NaHCO3 5% e 15 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com 2 x 15 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e 2-propanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mL de salmoura, então secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 0,148 g (76%) de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepinofl,7-a]indol-9-il}-4-{[4- (trifluorometil)fenil]metoxi}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 454,1 [M+H]+.Exemplo 9: sal de ácido maleico de 4-[(5-fluoropirídin-2-il)metoxi]-1-{3-metil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il)-1,2-di-hidropiridin-2- ona (a) Síntese da base livre

[0095] Uma mistura de 0,05 g (0,124 mmol) de 1-{ 1H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4- [(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 1, etapa (a)], 2,5 mL de metanol, 0,093 mL (1,24 mmol) de solução aquosa de formaldeído 37% e 0,105 g (1,67 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C durante 1 h. 7 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e 15 mL de diclorometano foram adicionados à mistura de reação, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com 15 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e primeiro uma mistura 98:2:1, então uma mistura 95:5:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,039 g (76%) de 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 419,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[0096] 0,039 g (0,093 mmol) de 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1-{3- metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il)-1,2-di-hidropiridin- 2-ona como a base livre [Exemplo 9, etapa (a)] foi dissolvido em 10 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,011 g (0,095 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado em vácuo. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,030 g (60%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 419,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,50-10,50 (br m, 0,6H), 8,62 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,83 (td, J=8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7 43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6 42 (s, 1H), 6,11 (dd, J=7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,96 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,20-5,00 (br m, 2H), 3,00-3,70 (br m, 6H), 2,88 (br s, 3H).Exemplo 10 sal de cloridrato de 4-(benziloxi)-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[0097] Uma mistura de 0,07 g (0,18 mmol) de 4-(benziloxi)-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 3, etapa (b)], 5 mL de metanol, 0,132 mL (1,82 mmol) de solução aquosa de formaldeído 37% e 0,153 g (2,43 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C durante 90 min, então à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada, 8 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e 15 mL de diclorometano foram adicionados ao resíduo, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com 2 x 15 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 25 mL de salmoura, secadas com NéhSOí anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura a 95:2:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente, então o produto assim obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna usando uma mistura 98:2:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,046 g (63%) de 4-(benziloxi)-1-{3-metil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 400,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de cloridrato

[0098] 0,046 g (0,115 mmol) de 4-(benziloxi)-1-{3-metil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 10, etapa (a)] foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, 2 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foram adicionados e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,039 g (77%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 400,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 11,08-11,24 (br m, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,34-7,50 (m, 6H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,07 (dd, J=7,4, 2,7 Hz, 1H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,83-4,94 (br m, 1H), 4,43-4 54 (br m, 1H), 3,65-3,81 (br m, 2H), 3,04-3,46 (br m, 4H), 2,89 (br d, J=4,2 Hz, 3H).Exemplo 11 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxil-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hydropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[0099] A uma solução de 0,3 g (0,71 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hydropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 4, etapa (b)] em 50 mL de acetonitrila e 25 mL de diclorometano, 0,7 mL (9,4 mmol) de solução aquosa de formaldeído 37% e 0,34 g (1,6 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foram adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro, 0,17 g (0,8 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado e a mistura foi adicionalmente agitada durante 2,5 h. 50 mL de diclorometano e 40 mL de solução aquosa de NaHCOs 5% foram adicionados à mistura de reação, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com 2 x 40 mL de água e 40 mL de salmoura, secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. Etanol foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada. Adição de etanol foi repetida e o produto sólido foi filtrado, lavado com etanol e secado para produzir 0,067 g (21%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 435,1 [M+H]+. Mais 0,065 g (21%) do composto do título foi obtido do líquido-mãe.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00100] A uma solução de 0,087 g (0,2 mmol) 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2- di-hydropiridin-2-ona [Exemplo 11, etapa (a)], em 5 mL de diclorometano e 2 mL de acetona, 0,024 g (0,206 mmol) de ácido maleico foi adicionado. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, acetona foi adicionada ao resíduo e a mistura foi concentrada para um volume final de 0,5 mL. O produto sólido separado da acetona, foi filtrado, lavado com acetona e secado para produzir 0,083 g (75%) de sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2- di-hidropiridin-2-ona. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 435,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,50-10,50 (br m, 0,6H), 8,67 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,537,63 (m, 3H), 7,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,12 (dd, J=7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,94 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,20-5,00 (br m, 2H), 3,10-3,65 (br m, 6H), 2,89 (br s, 3H).Exemplo 12 sal de ácido maleico de 4-[(4-clorofenil)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H, 5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00101] Uma mistura de 0,05 g (0,119 mmol) de 4-[(4- clorofenil)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2- di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 6, etapa (b)], 2,5 mL de metanol, 0,089 mL (1,19 mmol) de solução aquosa de formaldeído 37%, 0,014 mL (0,24 mmol) de ácido acético e 0,10 g (1,59 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C durante 1 h. 7 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e 15 mL de diclorometano foram adicionados à mistura de reação, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com 15 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,042 g (82%) de 4-[(4-clorofenil)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino-[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 434,2 [M+H]+. (b) Síntese do sal de ácido maleico

[00102] A uma solução de 0,042 g (0,097 mmol) de 4-[(4- clorofenil)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il}-] ,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 12, etapa (a)] em 10 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,011 g (0,095 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado em vácuo. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,039 g (74%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 434,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 7,57 (d, J=8 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 4H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (dd, J=7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 211), 5,94 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,25-4,90 (br m, 2H), 3,00-3,75 (br m, 6H), 2,88 (br s, 3H). Exemplo 13 sal de dicloridrato de 4-[(2-fluorofenil)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H3H,4H, 5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00103] A forma de base livre de 4-[(2-fluorofenil)metoxi]-1-{3-metil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona foi obtida a partir de 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4- [(2-fluorofenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 7, etapa (b)] de acordo com o método descrito no etapa (a) de Exemplo 12. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 418,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de cloridrato

[00104] A uma solução de 0,042 g (0,10 mmol) de 4-[(2- fluorofenil)metoxi] -1-{ 3-metil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] diazepino [1,7-a] indol- 9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 13, etapa (a)] em 10 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 1 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi adicionado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,030 g (66%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 418,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,98-11,16 (br m, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7 06 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,06 (dd, J=7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,02 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,80-4,99 (br m, 1H), 4,38-4,60 (br m, 1H), 3,603,83 (br m, 2H), 3,00-3,46 (br m, 4H), 2,89 (br s, 3H). Exemplo 14 1-{3-etil-1H,2H3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4- metoxifenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona

[00105] A uma solução de 0,177 g (0,22 mmol) de 1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoxifenil) metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 2, etapa (b)] em 20 mL de diclorometano, 0,03 mL (0,53 mmol) de acetaldeído foi adicionado, então 0,11 g (0,52 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. 30 mL de diclorometano e 25 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados à mistura de reação, as fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com 2 x 40 mL de água, secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5 de diclorometano e metanol como eluente. O produto obtido foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,024 g (25%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 444,3 [M+H]+. Exemplo 15 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00106] A uma solução de 0,3 g (0,71 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 4, etapa (b)] em 50 mL de diclorometano, 0,08 mL (1,4 mmol) de acetaldeído foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 10 min. Então 0,33 g (1,56 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado a 0°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. 40 mL de solução aquosa de NaHCOs 5% foi adicionado à mistura de reação, as fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com 2 x 40 mL de água, secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 9:1 de diclorometano e metanol como eluente. O produto sólido obtido foi triturado com etanol e éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,144 g (45%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 449,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00107] A uma solução de 0,10 g (0,23 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 15, etapa (a)] em 5 mL de diclorometano e 2 mL de acetona, 0,027 g (0,233 mmol) de ácido maleico foi adicionado. A mistura de reação foi concentrada em vácuo acetona foi adicionada ao resíduo e a mistura foi concentrada para um volume final de 0,5 mL. O produto sólido separado da acetona, foi filtrado, lavado com acetona e secado para produzir 0,116 g (89%) de sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1- {3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin- 2-ona. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 449,15 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,30-10,00 (br m, 0,7H), 8,67 (dd, J=2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,43 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7. 2,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (dd, J=7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,94 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,10-4,20 (br m, 2H), 2,90-4,00 (br m, 8H), 5,26 (t, J=7,1 Hz, 3H). Exemplo 16 1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(4- fluorofenil)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona

[00108] A uma solução de 0,097 g (0,24 mmol) de 1- (1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoxi]- 1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 5, etapa (a)] em 20 mL de diclorometano, 0,03 mL (0,53 mmol) de acetaldeído foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante 10 min. Então 0,11 g (0,52 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. 20 mL de diclorometano e 40 mL de solução aquosa de NaHCOs 10% foram adicionados à mistura de reação, as fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com 2 x 30 mL de água, secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5 de diclorometano e metanol como eluente. O produto obtido foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,022 g (21%) do composto do título EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 432,29 [M+H]+.Exemplo 17 1-{3-acetil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5- cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona

[00109] A uma solução de 0 3 g (0,71 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 4, etapa (b)] em 50 mL de diclorometano, 0,2 mL (1,4 mmol) de trietilamina e 0,08 mL (1,12 mmol) de anidrido acético foram adicionados abaixo de 10°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro, 25 mL de diclorometano foram adicionados e a fase orgânica foi lavada com 3 x 40 mL de água. A fase orgânica foi secada com NazSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com etanol, filtrado, lavado com etanol e éter dietílico, e secado para produzir 0,21 g (63%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 463,2 [M+H]+.Exemplo 18 sal de ácido maleico d4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)- 1H,2H3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00110] Uma mistura de 0,11 g (0,27 mmol) de 1-{1H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4- [(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 1, etapa (a)], 10 mL de metanol, 0,73 mL (9,94 mmol) de acetona, 0,028 mL (0,45 mmol) de ácido acético e 0,21 g (3,34 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C durante 6,25 h, então 20 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura de reação foi extraída com 3 x 20 mL de diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,068 g (56%) de 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 447,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00111] A uma solução de 0,037 g (0,084 mmol) de 4-[(5- fluoropiridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 18, etapa (a)] em uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,01 g (0,084 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,043 g (90%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 447,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,20-10,10 (br m, 0,7H), 8,62 (br d, J=2,9 Hz, 1H), 7,83 (td, J=8,7, 3,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,11 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,95 (d, J=2,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,20-5,10 (br m, 2H), 2,90-3,90 (br m, 7H), 1,26 (br d, J=6,6 Hz, 6H).Exemplo 19 sal de cloridrato de 4-(benziloxi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00112] Uma mistura de 0,07 g (0,18 mmol) de 4-(benziloxi)-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 3, etapa (b)], 5 mL de metanol, 0,53 mL (7,2 mmol) de acetona, 0,011 mL (0,19 mmol) de ácido acético e 0,153 g (2,43 mmol) de cianoboro- hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 75°C durante 4,25 h, então à temperatura ambiente de um dia para outro. 0,039 g (0,62 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 75°C durante 24 h, 10 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados e a mistura de reação foi extraída com 3 x 15 mL de diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, e salmoura, secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 0,073 g (95%) de 4-(benziloxi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 428,2 [M+H]+. (b) Síntese do sal de ácido maleico

[00113] A uma solução de 0,0326 g (0,076 mmol) de 4-(benziloxi)-1- [3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di- hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 19, etapa (a)] em 2 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,0089 g (0,076 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,039 g (94%) de sal de ácido maleico de 4- (benziloxi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 428,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,20-9,90 (br m, 0,6H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,34-7,50 (m, 6H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,08 (dd, J=7,5, 2,6 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,95 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,20-5,00 (br m, 2H), 2,90-3,90 (br m, 7H), 1,25 (br d, J=5,9 Hz, 6H).(c) Síntese do sal de cloridrato

[00114] 0,073g (0,17mmol) de 4-(benziloxi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 19, etapa (a)] foi recolhido em 10 mL de diclorometano e 10 mL de metanol. 5 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foram adicionados, a mistura de reação foi filtrada e a solução foi evaporada. O resíduo foi triturado com 4 mL de uma mistura 3:1 de etanol e éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,061g (77%) de sal de cloridrato de 4-(benziloxi)-1-[3- (propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di- hidropiridin-2-ona. MS (EI 428,2 [M+H]+. Exemplo 20 sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2- ona (a) Síntese da base livre

[00115] Uma mistura de 0,57 g (1,36 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 4, etapa (h)], 60 mL de acetonitrila, 0,38 g (2,72 mmol) de K2CO3 e 1,36 mL (13,6 mmol) de 2-iodopropano foi agitada à temperatura de refluxo durante 45 h. a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi triturado com 20 mL de água, o produto sólido foi filtrado e lavado com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5:0,1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,4 g (64%) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 463,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00116] A uma solução de 0,47 g (1,015 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol- 9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 20, etapa (a)] em uma mistura 10:1 de diclorometano e metanol, 0,13 g (1,117 mmol) de ácido maleico foi adicionado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi triturado com etanol, e após agitação durante 1 h, o produto sólido foi filtrado, lavado com etanol e secado para produzir 0,57 g (96%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 463,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-dô) δ: 9,00-10,00 (br m, 0,5H), 8,67 (br d, J=2,4- Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (dd, J=7,6, 2,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,93 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,10-5,10 (br m, 2H), 2,70-4,00 (br m, 7H), 1,26 (br d, J=6,7 Hz, 6H). Exemplo 21 4-[(4-fluorofenil)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4] diazepino[1,7-a]indol-9-il-1,2-di-hidropiridin-2-ona

[00117] A uma solução de 0,060 g (0,15 mmol) de 1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil) metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 5, etapa (a)], 20 mL de diclorometano, 0,2 mL (1,43 mmol) de trietilamina e 0,04 mL (0,545 mmol) de acetona, 0,1 g (0,47 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. 0,02 mL (0,27 mmol) de acetona e 0,050 g (2,35 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Após isto mais 0,02 mL (0,27 mmol) de acetona e 0,050 g (2,36 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante mais 24 h. 40 mL de diclorometano e 10 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com 2 x 30 mL de água, secadas com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 9:1 de diclorometano e metanol como eluente. O produto obtido foi cristalizado com etanol, o produto sólido precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado. O produto assim obtido e o líquido-mãe concentrado foram purificados juntos (0,046 g) por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 0,021 g (31%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 446,25 [M+H]+. Exemplo 22 sal de ácido maleico de 4-[(4-clorofenil)metoxil-1-[3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2- ona (a) Síntese da base livre

[00118] Uma mistura de 0,070 g (0 167 mmol) de 4-[(4- clorofenil)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2- di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 6, etapa (b)], 6 mL de metanol, 0,49 mL (6,67 mmol) de acetona e 0,142 g (2,26 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C de um dia para outro. 6 mL de metanol e 15 mL de solução aquosa saturada de NaHCOs foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extraída com 3 x 20 mL de diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,0400,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,065 g (84%) de 4-[(4-clorofenil)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 462,2 [M+H]+. (b) Síntese do sal de ácido maleico

[00119] A uma solução de 0,065 g (0,14 mmol) de 4-[(4- clorofenil)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 22, etapa (a)] em 10 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,0164 g (0,14 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado.O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,066 g (81°C) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 462,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,00-10,00 (br m, 0,7H), 7,487,58 (m, 6H), 7,43 (d, J=1,9 Hz, JH), 7,05 (dd, J=8,7. 2,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,03-6,11 (m, 3,3H), 5,94 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,20-5,05 (br m, 2H), 2 90-3 90 (br m, 7H), 1,18-1,34 (br d, J=6,4 Hz, 6H). Exemplo 23 sal de cloridrato de 4-[(2-fluorofenil)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00120] Uma mistura de 0,070 g (0,174 mmol) de 1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluorofenil) metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 7, etapa (b)], 5 mL de metanol, 0,51 mL (6,95 mmol) de acetona, 0,02 mL (0,35 mmol) de ácido acético e 0,21 g (3,34 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C durante 6,25 h. 15 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura de reação foi extraída com 3 x 15 mL de diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,030 g (38%) de 4-[(2-fluorofenil)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H, 3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 446,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de cloridrato

[00121] A uma solução de 0,030 g (0,067 mmol) de 4-[(2- fluorofenil)metoxi] -1 - [3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4] diazepino [1,7- a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 23, etapa (a)] em 8 mL de diclorometano, 1 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,025 g (77%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 446,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 10,69-10,84 (br m, 1H), 7,42-7,62 (m, 511), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,06 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,06 (dd, J=7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,01 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,85-4,95 (br m, 1H), 4,56-4,67 (br m, 1H), 3,67-3,80 (br m, 3H), 3,50-3,61 (br m, 1H), 3,20-3,49 (br m, 2H), 2,99-3,10 (br m, 1H), 1,26-1,34 (m, 6H).Exemplo 24 sal de ácido maleico de 1-[11-cloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di- hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00122] A uma solução de 0,20 g (0,43 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 20, etapa (a)] em 2 mL de diclorometano, 0,064 g (0,48 mmol) de N-clorossuccinimida foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e diferentes misturas de diclorometano e metanol como eluente: primeiro uma mistura 98:2, então uma mistura 97:3, e finalmente uma mistura 95:5 para produzir 0,146 g (67%) de 1-[11-cloro-3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 497,1 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00123] A uma solução de 0,1 g (0,2 mmol) de 1-[11-cloro-3-(propan- 2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-cloro-piridin-2- il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 24, etapa (a)] em 3 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,0233 g (0,2 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,104 g (84%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 497,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,00-10,20 (br m, 0,7H) 8,68 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,14 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1,86H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,10-4,20 (br m, 2H), 2,85-4,00 (br m, 7H), 1,12-1,32 (br d, 6H).Exemplo 25 sal de ácido maleico de 1-[11-bromo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di- hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00124] A uma solução de 0,20 g (0,43 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 20, etapa (a)] em 4 mL de diclorometano, 0,089 g (0,5 mmol) de N-bromossuccinimida foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 75 min. 40 mL de diclorometano e 10 mL de solução aquosa de NaOH 1N foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 2 x 10 mL de solução aquosa de NaOH 1N, água e salmoura, então secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0 063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2 de diclorometano e metanol como eluente. O produto sólido assim obtido foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,056 g (24%) do composto do título 1-[11-bromo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin- 2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 543,1 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00125] A uma solução de 0,037 g (0,068 mmol) de 1-[11-bromo-3- (propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5- cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 25, etapa (a)] em 2 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,0079 g (0,068 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,038 g (83%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 543,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,10-10,00 (br m, 0,6H), 8,68 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,14 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1,8H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,15-5,10 (br m, 2H), 2,80-4,00 (br m, 7H), 1,15-1,30 (br d, 6H). Exemplo 26 sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[11-iodo-3- (propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di- hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00126] A uma solução de 0,20 g (0,43 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 20, etapa (a)] em 4 mL de diclorometano, 0,113 g (0,5 mmol) de N-iodossuccinimida foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 40 mL de diclorometano e 10 mL de solução aquosa de NaOH 1N foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 2 x 10 mL de solução aquosa de NaOH 1N, água e salmoura, então secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 0,171 g (67%) de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[11-iodo-3- (propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di- hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 589,1 [M+H]+. (b) Síntese do sal de ácido maleico

[00127] A uma solução de 0,040 g (0,068 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-1-[11-iodo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 26, etapa (a)] em 1,2 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,0079 g (0,068 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,026 g (63%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 589,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,20-10,00 (br m, 0,5H), 8,68 (dd, J= 2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,2, 2 5 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,10-7,19 (m, 2H), 6,14 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,03 (s, 1,34H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,25-5,15 (br m, 2H), 2,70-4,00 (m, 7H), 0,90-1,40 (br d, 6H). Exemplo 27 sal de cloridrato de 4-(benziloxi)-1-[11-cloro-3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2- ona (a) Síntese da base livre

[00128] A uma solução de 0,073 g (0,17 mmol) de 4-(benziloxi)-1-[3- (propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 19, etapa (a)] em 2 mL de diclorometano, 0,024 g (0,18 mmol) de N-clorossuccinimida foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 70 min. 20 mL de diclorometano e 5 mL de solução aquosa de NaOH 1N foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 2 x 5 mL de solução aquosa de NaOH 1N, água e salmoura, então secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0 040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 0,038 g (48%) de 4-(benziloxi)- 1-[11-cloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 462,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de cloridrato

[00129] A uma solução de 0,025 g (0,054 mmol) de 4-(benziloxi)-1- [ 11-cloro-3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino [ 1,7-a]indol-9-il]- 1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 27, etapa (a)] em 5 mL de diclorometano, 1 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi adicionado, então a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,025 g (77%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 462,2 [M+H]+. RMN- 1H (400 MHz, DMSO-dô) 6,10,74-10,88 (br m, 1H), 7,68 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,34-7,50 (m, 6H), 7,18 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 6,10 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,90-5,02 (br m, 1H), 4,58-4,71 (br m, 1H), 3,68-3,82 (br m, 3H), 3,25-3,60 (br m, 3H), 3,06-3,21 (br m, 1H), 1,21-1,36 (br m, 6H).Exemplo 28 sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[3- (ciclopropilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4ldiazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2- di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00130] Uma mistura de 0,060 g (0,14 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 4, etapa (b)], 4 mL de metanol, 0,017 mL (0,3 mmol) de ácido acético, 0,112 mL (1,49 mmol) de ciclopropanocarboxaldeído e 0,127 g (2,02 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C durante 70 min. 6 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados e a mistura de reação foi extraída com 2 x 15 mL de diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,061 g (91%) de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[3-(ciclopropilmetil)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 475,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00131] A uma solução de 0,06,1 g (0,128 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi] -1 - [3-(ciclopropilmetil)-1 H,2H,3H,4H,5H- [1,4] diazepino [1,7- a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 28, etapa (a)] em 10 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,015 g (0,128 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,059 g (77%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 475,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,50-10,40 (br m, 0,6H), 8,67 (br d, J=2,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,44 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1,9H), 5,94 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,20-5,10 (br m, 2H), 2,95-4,10 (br m, 8H), 1,05-1,18 (br m, 1H), 0,63-0,72 (br m, 2H), 0,340,42 (br m, 2H). Exemplo 29 sal de ácido maleico de 4-(benziloxi)-1-{3-ciclopropil-1H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00132] Uma mistura de 0,1 g (0,26 mmol) de 4-(benziloxi)-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 3, etapa (b)], 7 mL de metanol, 0,030 mL (0,52 mmol) de ácido acético, 0,52 mL (2,6 mmol) de (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano e 0,22 g (3,5 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada em um vaso de reação fechado a 70°C de um dia para outro. 7 mL de metanol foram adicionados à mistura de reação concentrada e ela foi agitada a 70°C durante 10 min. Após o esfriamento para a temperatura ambiente 15 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados e a mistura de reação foi extraída com 3 x 20 mL de diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de água e 15 mL de salmoura, secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com 5 mL de uma mistura 3:1 de etanol e éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2:1 de diclorometano, metanol e NH4OH concentrado como eluente para produzir 0,062 g (55%) de 4- (benziloxi)-1 - {3-ciclopropil-1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino [ 1,7-a]indol-9- il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 426,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00133] A uma solução de 0,062 g (0,145 mmol) de 4-(benziloxi)-1- {3-ciclopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 29, etapa (a)] em 10 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,017 g (0,146 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então o diclorometano foi evaporado em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,057 g (72%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 426,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 7,34-7,56 (m, 8H), 7,02 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 6 36 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,07 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,95 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,35-4,55 (br m, 2H), 2,90-3,80 (br m, 6 H), 2,36-2,58 (br m, 1H), 0,62-0,82 (br m, 4H).Exemplo 30 sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{3-ciclopropil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2- ona (a) Síntese da base livre

[00134] Uma mistura de 0,3 g (0,71 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1 - [ 1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 4, etapa (b)], 30 mL de metanol, 0,41 mL (7,16 mmol) de ácido acético, 1 g de peneiras moleculares 4Â em pó, 0,43 mL (0,21 mmol) de (l-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano e 0,12 g (1,92 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio foi agitada à temperatura de refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada, o material sólido foi lavado com metanol e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 9:1 de diclorometano e metanol como eluente. O resíduo assim obtido foi triturado com etanol, filtrado, lavado com etanol e secado. O produto sólido assim obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5 de diclorometano e metanol como eluente, então purificado, de novo, por cromatografia em coluna usando uma mistura 98:2 de diclorometano e metanol como eluente. O resíduo foi triturado com éter dietílico, então o éter dietílico foi evaporado para produzir 0,041 g (12,5%) de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{3- ciclopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona como a base livre EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 461,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00135] A uma solução de 0,018 g (0,039 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-1 - [3-ciclopropil-1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino [ 1,7-a]indol-9- il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 30, etapa (a)] em 3 mL de diclorometano e 1 mL de acetona, 0,0046 g (0,040 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então a mistura de reação foi concentrada em vácuo. Acetona foi adicionada ao resíduo e a mistura foi concentrada para um volume final de 1,0 mL. O produto sólido separado da acetona, foi filtrado, lavado com acetona e secado para produzir 0,008 g (35%) do composto do título. A concentração do líquido-mãe resultou em mais 0,005 g (21%) do composto do título. As duas frações foram combinadas. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 461,2 [M+H]+. 1 NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ: 8,67 (dd, J=2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,40 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 7,02 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,17 (s, 2,8H), 6,11 (dd, J=7,5, 2,7 Hz, 1H), 5,94 (d, J=2,7Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,28-4,62 (br m, 2H), 2,40-3,80 (br m, 7 H), 1,201,33 (br m, 1 H), 0,62-0,83 (br m, 3H).Exemplo 31 sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxil-1-{3-ciclobutil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2- ona (a) Síntese da base livre

[00136] A uma mistura de 0,3 g (0,71 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-[1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 4, etapa (b)], 50 mL de diclorometano, 0,2 mL (1,43 mmol) de trietilamina e 0,07 mL (0,93 mmol) de ciclobutanona, 0,23 g (1,09 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado abaixo de 10°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. 0,2 mL (1,43 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,57 mmol) de triacetoxiboro- hidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada durante 24 h. A mistura de reação foi lavada com 40 mL de solução aquosa de NaHCO3 5% e 2 x 40 mL de água, a fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com etanol, o produto sólido foi filtrado, lavado com etanol e secado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 9:1 de diclorometano e metanol como eluente. O resíduo assim obtido foi triturado com etanol, filtrado, lavado com etanol e éter dietílico e secado para produzir 0,10 g (30%) de 4- [(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{3-ciclobutil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 475,2 [M+H]+. (b) Síntese do sal de ácido maleico

[00137] A uma solução de 0,060 g (0,126 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-1-{3-ciclobutil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 31, etapa (a)] em 8 mL de diclorometano e 2 mL de acetona, 0,015 g (0,13 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então a mistura de reação foi concentrada em vácuo. Acetona foi adicionada ao resíduo e a mistura foi concentrada para um volume final de 0,5 mL. O produto sólido separado da acetona, foi filtrado, lavado com acetona e secado para produzir 0,055 g (74%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 475,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,40-10,40 (br m, 0,7H), 8,67 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,12 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,94 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,15-5,00 (br m, 2H), 2,70-3,90 (br m, 7H), 2,12-2,31 (br m, 4H), 1,61-1,83 (br m, 2H).Exemplo 32 sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxil-1-[3-(2-fluoroetil)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2- ona (a) Síntese da base livre

[00138] Uma mistura de 0,060 g (0,143 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di- hidropiridin-2-ona [Exemplo 4, etapa (b)], 6 mL de acetonitrila, 0,041 g (0,3 mmol) de carbonato de potássio, 0,25 g (1,5 mmol) de iodeto de potássio e 0,112 mL (1,5 mmol) de 1-bromo-2-fluoro-etano foi agitada em um vaso de reação fechado a 65°C de um dia para outro, a 50°C durante 72 h, então a 70°C durante 48 h. 10 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados à mistura de reação e ela foi extraída com 3 x 15 mL de diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 0,059 g (85%) de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[3-(2-fluoro-etil)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 467,1 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00139] A uma solução de 0,056 g (0,12 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-1-[3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol- 9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 32, etapa (a)] em 2,5 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e etanol, 0,014 g (0,12 mmol) de ácido maleico e 0,7 mL de etanol foram adicionados, então o diclorometano foi evaporado em vácuo. O produto sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol e éter dietílico e secado para produzir 0,052 g (74%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 467,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 8,67 (d, J= 2,4, 0,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,51-7,643 (m, 3H), 7,40 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,11 (dd, J=7,7, 2,8 Hz, 1H), 5,94 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H). 4,77 (br d, J=47,6 Hz, 2H), 4,30-4,62 (br m, 2H), 2,80-3,90 (br m, 8H).Exemplo 33 sal de dicloridrato de 1-[11-cloro-3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di- hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00140] A uma solução de 0,060g (0,128 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-1-[3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol- 9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 32, etapa (a)] em 2 mL de diclorometano, 0,018 g (0,138 mmol) de N-clorossuccinimida foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 65 min. 20 mL de diclorometano e 5 mL de solução aquosa de NaOH 1N foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 2 x 5 mL de solução aquosa de NaOH 1N, água e salmoura, então secada com NazSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,0400,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 98:2 de diclorometano e metanol como eluente para produzir 0,022 g (34%) de 1-[11-cloro-3-(2- fluoroetíl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5- cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 501,1 [M+H]+.(b) Síntese do sal de dicloridrato

[00141] A uma solução de 0,022 g (0,044 mmol) de 1-[11-cloro-3-(2- fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5- cloropiridin-2-il)metoxi]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 33, etapa (a)] em 5 mL de diclorometano, 1 mL de cloreto de hidrogênio 20% em acetato de etila foi adicionado, então a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,022 g (88%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 501,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 11,48-11,64 (br m, 1H), 8,68 (dd, J= 2,5, 0,6 Hz, 1H), 8 03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,40 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,14 (dd, J=7,5, 2,8 Hz, 1H), 5,96 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,86-5,05 (br m, 3H), 4,554,69 (br m, 1H), 3,75-4,05 (br m, 3H, o sinal de HCl sobreposto pelo sinal de HO), 3,58-3,74 (br m, 2H), 3,22-3,52 (br m, 4H). Exemplo 34 sal de ácido maleico de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[11-metil-3- (propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di- hidropiridin-2-ona (a) Síntese da base livre

[00142] Uma mistura de 1,26 g (2,13 mmol) de 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-[11-iodo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona [Exemplo 26, etapa (a)], 44 mL de tetra-hidrofurano, 0,162 g (0,14 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e 8 mL (16 mmol) de solução de trimetilalumínio 2M em tolueno foi refluxada durante 170 min. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, 150 mL de acetato de etila, 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 25 mL de salmoura foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 50 mL de salmoura, então secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,87 g de produto bruto. A uma solução de 0,568 g de produto bruto em 25 mL de diclorometano, 0,054 g (0,24 mmol) de N-iodossuccinimida foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min, então à temperatura ambiente durante 30 min. 0,027 g (0,12 mmol) de N-iodossuccinimida foi adicionado, então após agitação à temperatura ambiente durante 50 min mais 0,027 g (0,12 mmol) de N-iodossuccinimida foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então ela foi mantida a 8°C durante 3 dias. 100 mL de diclorometano foram adicionados e a mistura de reação foi lavada com 2 x 45 mL de solução aquosa de NaOH 1N, 1 x 45 mL de salmoura, então secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando gel de sílica “Kieselgel 60” (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e uma mistura 95:5 de diclorometano e metanol como eluente. As frações concentradas (0,159 g) foram dissolvidas em 1,5 mL de etanol, então o produto sólido precipitado à temperatura ambiente foi filtrado, lavado com etanol, e uma mistura 2:1 de éter dietílico e hexano e secado para produzir 0,126 g (18%) de 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-[11-metil-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 477,2 [M+H]+.(b) Síntese do sal de ácido maleico

[00143] A uma solução de 0,108 g (0,23 mmol) de 4-[(5-cloropiridin- 2-il)metoxi]-1 -[11 -metil-3-(propan-2-il)-1 H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona como a base livre [Exemplo 34, etapa (a)] em 10 mL de uma mistura 9:1 de diclorometano e acetona, 0,0271 g (0,23 mmol) de ácido maleico foi adicionado, então a mistura de reação foi concentrada em vácuo. Etanol foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada para um volume final de 0,5 mL. Éter dietílico foi adicionado e a mistura foi concentrada em vácuo O resíduo foi triturado com éter dietílico, o produto sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado para produzir 0,119 g (87%) do composto do título. EM (IE) [Espectrometria de Massa - Ionização por Eletrospray] 477,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-dô) δ: 9,10-9,90 (m, 0,6H), 8,68 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,48-7,64 (m, 3H), 7,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,12 (dd, J=7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,03 (s, 1,9H), 5,93 (d, J=2,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,15-5,05 (br m, 2H), 2,80-3,95 (br m, 7H), 2,21 (s, 3H), 1,24 (br d, J=5,7 Hz, 6H).

AVALIAÇÃO DO ANTAGONISMO AO MCHR1 EM ENSAIO FUNCIONAL

[00144] Dados de atividade in vitro de compostos da presente invenção selecionados - mostrados na Tabela 1 - foram determinados pelo seguinte método. Materiais usados: Células: linhagem celular “human MCH1 (SLC1) AequoScreen® Cell Line” (Perkin Elmer ES-370-A, n° do lote: M4W-A2) Meio F12 (Gibco 21765) FBS (Gibco 10500) Solução Antibiótica Antimicótica (Sigma A5955) G418 (Gibco 11811-023) Zeocina (Life Technologies R250-01) Placa de 96 poços (Costar 3595) kit “FLIPR Calcium 5 (no-wash) kit” (Molecular Devices R8186) Probenecid (Sigma P8761) MCH (Bachem H-1482); MCH foi dissolvido em água MilliQ (1 mM), alíquotas foram retiradas da solução de estoque, e foram mantidas a -20°C. Uma alíquota foi usada apenas uma vez. Solução salina tamponada com HEPES (HBSS, HEPES Buffered Salt Solution): NaCl 140 mM, KCl 5 mM, HEPES 10 mM, CaCh 2 mM, MgCl2 2 mM, glicose 20 mM, pH=7,4, 305-315 mOsm. Agente tamponante de ensaio: HBSS + probenecid 2 mM , pH=7,4

Medição de concentração citoplásmica de cálcio ([Ca2+]i.

[00145] Células (“human MCH1 (SLC1) AequoScreen® Cell Line”, Perkin Elmer ES-370-A, n° do lote: M4W-A2) expressando receptor de MCH1 humano, Aequorint e Gα16, foram cultivadas em meio F12 (Gibco 21765) contendo 10% de FBS (Gibco 10500), Solução Antibiótica Antimicótica 1x (Sigma A5955), 400 μg/mL de G418 (Gibco 11811-023) e 250 μg/mL de zeocina (Life Technologies R250-01).

[00146] Um dia antes da medição de [Ca2+]i as células foram plaqueadas em placa de 96 poços (placa de 96 poços, Costar 3595) a uma densidade de 30.000 células/poço no meio de cultura descrito acima, mas sem G418 e zeocina. No dia da medição o meio de cultura foi removido das células e um corante fluorescente sensível a Ca2+ (“FLIPR Calcium 5 kit”, Molecular Devices R8186) foi adicionado às células em uma diluição de 4x em comparação com a diluição recomendada pelo fabricante, em um volume de 100 μL/poço, e as células foram incubadas a 37°C durante 10 min. Foram preparadas soluções de estoque em DMSO dos compostos de teste, que foram diluídas com o agente tamponante de ensaio (solução salina tamponada com HEPES (HBSS): NaCl 140 mM, KCl 5 mM, HEPES 10 mM, CaCh 2 mM, MgCl2 2 mM, glicose 20 mM, pH=7,4, 305-315 mOsm + probenecid 2mM (Sigma P8761)) (concentração final de DMSO foi de 1%). O veículo (DMSO, tratamento de controle), ou o agente tamponante contendo os compostos de teste foram adicionados às células em um volume de 50 μL/poço, e as células foram incubadas a 37oC durante mais 60 min.

[00147] A medição de [Ca2+]i foi realizada pelo fluorímetro leitor de placa FlexStation II (Molecular Devices) (excitação a 485 nm, emissão a 525 nm). MCH foi usado como agonista (Bachem H- 1482). Foi preparada solução de estoque a 1 mM do agonista em água destilada, esta solução foi distribuída em alíquotas, que foram mantidas a -20°C até o uso. Uma alíquota foi usada apenas uma vez. Fluorescência foi detectada antes da adição MCH durante 20 s, e após a adição de MCH durante 40 s. MCH foi aplicado a uma concentração CESO, os valores de CESO foram determinados individualmente para cada placa/experimento. Para isto, curvas de dose de MHC inteiro- resposta foram determinadas em uma parte da placa, curvas sigmoidais de 4 parâmetros foram ajustadas aos dados experimentais por regressão não linear, os valores de CESO de MCH foram derivados da curva ajustada. Os dados de fluorescência brutos foram convertidos em valores de ΔF/F (o máximo valor de fluorescência obtido após a adição de MCH foi normalizado em relação à fluorescência de linha base: ΔF/F = (Fmx- Fiinha base) / Flinha base). A potência inibitória de compostos de teste foi expressada como inibição percentual de acordo com a seguinte fórmula:

[0148] Os valores de CI50 dos compostos de teste foram determinados pelo ajuste de curvas sigmoidais de 4 parâmetros em relação aos dados de inibição %. O processamento dos dados, incluindo o ajuste de curvas por regressão não linear, foi realizado pelo programa de computador SoftMaxPro.

Valores de CI50

[00149] Os valores de CI50 de Exemplos são apresentados na Tabela 1 abaixo. Os valores de CI50 de todos os Exemplos da presente invenção são menores que 50 nM. Um terço dos compostos têm valores de IC50, determinados pelo método descrito acima, menores que 10 nM, e os valores de IC50 de cerca de um terço dos compostos estão entre 10 nM e 20 nM.

[00150] Os valores de CI50 gerados pela medição de MCHR1 [Ca2+]i, descrita acima, são apresentados na Tabela 1, abaixo.Tabela 1

[00151] É para ser entendido que os exemplos acima são meramente ilustrativos e não limitam o escopo de nossa invenção. Os exemplos acima poderiam ser modificados em numerosos aspectos, e o uso de quaisquer tais modificações ou quaisquer equivalentes é para ser considerado dentro do escopo de nossa invenção.

Claims (20)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de serem da fórmula geral (I) em que: o significado de A é CH ou átomo de nitrogênio, o significado de R é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; o significado de R1 é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo alcoxila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 monoou poli-halogenado; o significado de R2 é hidrogênio ou átomo de halogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ou grupo alcoxila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4 monoou poli-halogenado; o significado de R3 é hidrogênio ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, opcionalmente substituído com grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6 monoou poli-halogenado; ou grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo alcanoíla de cadeia linear ou ramificada C1-C6, e/ou sais dos mesmos.

2. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o significado de R3 é: átomo de hidrogênio, ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4, opcionalmente substituído com grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo cicloalquila C3-C6, ou grupo alcanoíla de cadeia linear ou ramificada C1-C4.

3. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que o significado de R3 é: átomo de hidrogênio, ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4, opcionalmente substituído com grupo cicloalquila C3-C4 ou átomo de flúor, ou grupo cicloalquila C3-C4, ou grupo acetila.

4. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que o significado de R3 é grupo metila, etila, isopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila ou fluoroetila.

5. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizados pelo fato de que o significado de R1 é isopropila ou ciclopropilmetila.

6. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que o significado de R2 é átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, grupo trifluorometila ou alquila C1-C3.

7. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que o significado de R2 é átomo de hidrogênio, átomo de flúor ou de cloro, ou grupo metila.

8. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que o significado de R2 é átomo de hidrogênio.

9. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizados pelo fato de que o significado de R1 é: hidrogênio ou átomo de halogênio, ou grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C4, opcionalmente mono- ou poli-halogenado; ou grupo alcoxila C1-C3.

10. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que o significado de R1 é átomo de hidrogênio, átomo de flúor ou de cloro, ou grupo metoxila ou trifluorometila.

11. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que o significado de R1 é átomo de hidrogênio, átomo de flúor ou de cloro.

12. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que o significado de R é átomo de hidrogênio.

13. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que o significado de R é átomo de hidrogênio e o significado de R1 é átomo de cloro.

14. Compostos da general fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que o significado de A é átomo de nitrogênio.

15. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que o significado de A é CH.

16. Compostos de acordo com a reivindicação 1, e sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizados pelo fato de que os referidos compostos são selecionados do grupo consistindo de: 4-[(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5-cloro-piridin-2-il)metoxi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5-fluoro-piridin-2-il)metoxi] -1- [3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-(benziloxi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5-cloro-piridin-2-il)metoxi] -1- [3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(4-fluoro-fenil)metoxi] -1- [3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(4-cloro-fenil)metoxi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(2-fluoro-fenil)metoxi] -1- [3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 1-[11-cloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H- [ 1,4]diazepino [1,7-a] indol-9-il] -4-[(5 -cloro- piridin-2-il)metoxi] -1,2-di- hidropiridin-2-ona; 4-(benziloxi)-1-[11 -cloro-3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5 -cloro-piridin-2-il)metoxi] -1- [3-(ciclopropilmetil)- 1H,2H,3H,4H,5H-diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5 -cloro-piridin-2-il)metoxi] -1-{3-ciclopropil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; 4-[(5-cloro-piridin-2-il)metoxi] -1-{3-ciclobutil- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-di-hidropiridin-2-ona; e 4-[(5 -cloro-piridin-2-il)metoxi] -1-[11 -metil-3-(propan-2-il)- 1H,2H,3H,4H,5H-diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-di-hidropiridin-2-ona.

17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratar e/ou a prevenir obesidade, diabetes, pré-diabetes, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), doenças psiquiátricas acompanhadas por ganho de peso, tal como bulimia, doenças inflamatórias intestinais (DII), depressão, mania, ansiedade, hipersonia, abuso e dependência de álcool e abuso e dependência de substâncias.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, junto com um ou mais excipientes e materiais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

19. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratar e/ou a prevenir obesidade, diabetes, pré-diabetes, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), doenças psiquiátricas acompanhadas por ganho de peso, tal como bulimia, doenças inflamatórias intestinais (DII), depressão, mania, ansiedade, hipersonia, abuso e dependência de álcool e abuso e dependência de substâncias.

20. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (2), 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxilato de terc- butila: