BR112015029691B1

BR112015029691B1 - Compostos 3,4-dihidro-2h-isoquinolina-ona e 2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Info

Publication number: BR112015029691B1
Application number: BR112015029691-2A
Authority: BR
Inventors: Johannes Aebi; Kurt Amrein; Wenming Chen; Benoit Hornsperger; Bernd Kuhn; Yongfu Liu; Hans P. Maerki; Rainer E. Martin; Alexander V. Mayweg; Xuefei Tan; Lisha Wang; Mingwei Zhou
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2013-05-27
Filing date: 2014-05-26
Publication date: 2023-03-28
Also published as: TWI704143B; CA2902848C; JP6416230B2; BR112015029691A2; RU2015149956A3; TW201534596A; WO2014191340A1; EP3004076A1; RU2015149956A; RS59663B1; ES2763424T3; DK3004076T3; HK1213556A1; HUE046739T2; MX368759B; HRP20192242T1; SI3004076T1; US20160075688A1; US9695152B2; MX2015015058A

Abstract

NOVOS COMPOSTOS 3,4-DIHIDRO-2H-ISOQUINOLINA-ONA E 2,3-DIHIDRO- ISOINDOL-1-ONA. A presente invenção fornece novos compostos da fórmula (I): (I) em que: R1, R2, R3 e R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, A, m, n e p são conforme descrito no presente documento, e composições incluindo os compostos e métodos de uso dos compostos.

Description

[0001] A presente invenção se refere aos compostos orgânicos úteis para terapia ou profilaxia em um mamífero e, especificamente, aos inibidores da aldosterona sintetase para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0002] A presente invenção fornece novos compostos da fórmula (I):

em que: R1, R2, R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de H, alquila e cicloalquila; R5, R7 e R9 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; R8 e R11 em conjunto, formam -CH2-CH2-; R10 é H ou R10 e R11 em conjunto, formam (CH2)w-; ou R6 e R9 em conjunto formam -CH2-, R8 é H e R10 e R11 em conjunto formam -CH2-; A é -C(O)- ou -S(O)2-; B é -C- ou -N-; R12 é cicloalquila ou heteroarila substituída, em que heteroarila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, hidróxi, alcóxi, ciano e halogênio; R13 é halogênio, ciano, alcóxi ou haloalcóxi; R14 é H, alquila ou cicloalquila; R15 é H, alquila, cicloalquila ou halogênio; m, n e p são independentemente selecionados dentre zero e 1; w é 1, 2 ou 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0003] O presente documento descreve inibidores de aldosterona sintase que têm o potencial de proteger os órgãos/tecidos de danos causados por um excesso absoluto ou relativo de aldosterona. A hipertensão afeta cerca de 20% da população adulta nos países desenvolvidos. Em pessoas com 60 anos ou mais, esse percentual sobe para acima de 60%. Indivíduos hipertensos exibem um risco aumentado de outras complicações fisiológicas, incluindo acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, doença vascular periférica e insuficiência renal. O sistema renina-angiotensina- aldosterona é uma via que tem sido associada à hipertensão, volume e equilíbrio de sal e, mais recentemente, contribuindo diretamente para cessar os danos nos órgãos em estágios avançados de insuficiência cardíaca ou doença renal. Inibidores ACE e bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs) são utilizados com sucesso para melhorar a duração e a qualidade de vida dos pacientes. Esses fármacos não estão fornecendo proteção máxima. Em um número relativamente grande de pacientes ACE e ARB's conduzem ao denominado desenvolvimento da aldosterona, um fenômeno onde os níveis de aldosterona, depois de um primeiro declínio inicial, retornam para níveis patológicos. Demonstrou-se que as consequências deletérias de níveis de aldosterona inapropriadamente altos (em relação à ingestão de sal/níveis) podem ser minimizadas por meio do bloqueio da aldosterona com antagonistas dos receptores mineralocorticoides. A inibição direta da síntese de aldosterona é esperada de modo a fornecer uma maior proteção, uma vez que também reduzirá os efeitos não genômicos da aldosterona.

[0004] Os efeitos da aldosterona no transporte de Na/K levam a um aumento da reabsorção de sódio e água e a secreção de potássio nos rins. Em geral, isso resulta em um aumento do volume de sangue e, por conseguinte, um aumento da pressão arterial. Além do seu papel na regulação do sódio renal, a reabsorção de aldosterona pode exercer efeitos nocivos nos rins, coração e sistema vascular, particularmente no contexto de uma "alta de sódio". Demonstrou-se que em tais condições a aldosterona leva ao aumento do estresse oxidativo, que em última análise pode contribuir para lesionar os órgãos. A infusão de aldosterona em ratos renalmente comprometidos (seja por tratamento da alta de sal ou por nefrectomia unilateral) induz a uma grande variedade de lesões nos rins, incluindo expansão glomerular, lesão de podócitos, inflamação intersticial, proliferação celular mesangial e fibrose refletida por proteinúria. Mais especificamente, a aldosterona demonstrou aumentar a expressão da molécula de adesão ICAM-1, nos rins. ICAM-1 está criticamente envolvida na inflamação glomerular. Da mesma forma, foi demonstrado que a aldosterona aumenta a expressão das citocinas inflamatórias, tais como a interleucina IL-lb e IL-6, MCP-1 e osteopontina. Ao nível celular, foi demonstrado que, nos fibroblastos vasculares a aldosterona aumentou a expressão de RNAm de colágeno do tipo I, um mediador de fibrose. A aldosterona também estimula o acúmulo de colágeno tipo IV em células mesangiais de ratos e induz expressão do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1) em células musculares lisas. Em resumo, a aldosterona tem surgido como um hormônio chave envolvido na lesão renal. A aldosterona desempenha um papel igualmente importante na mediação do risco cardiovascular.

[0005] Há ampla evidência pré-clínica de que os antagonistas de MR (espironolactona e eplerenona) melhorem a pressão arterial, função renal e cardíaca em vários modelos pré-clínicos.

[0006] Estudos pré-clínicos mais recentes destacam a importante contribuição da CYPl1B2 na morbidade cardiovascular e renal e mortalidade. O inibidor de CYPl1B2, FAD286, e a espironolactona antagonista de MR foram avaliados em um modelo de rato da doença renal crônica (exposição alta a angiotensina II; dieta rica em sal e uninefrectomia). Tratamento com angiotensina II e elevado teor de sal causou a albuminúria, azotemia, hipertrofia renovascular, lesão glomerular, aumento de PAI- 1 e a expressão do RNAm de osteopontina, bem como fibrose tubulointersticial. Ambos os fármacos impediram esses efeitos renais e atenuaram a hipertrofia medial cardíaca e aórtica. Após 4 semanas de tratamento com FAD286, aldosterona no plasma foi reduzida, ao etapa que a espironolactona aumentou aldosterona em 4 e 8 semanas de tratamento. Da mesma forma, apenas a espironolactona, porém não o FAD286 melhorou a angiotensina II e a expressão de RNAm PAI-1 estimulou o sal na aorta e no coração. Em outros estudos o inibidor de CYP11B2, FAD286, melhorou a pressão arterial e da função cardiovascular e estrutura em ratos com insuficiência cardíaca experimental. Nos mesmos estudos FAD286 mostrou melhorar a função renal e morfologia.

[0007] A administração de um inibidor de CYP11B2 ativo por via oral, LCI699, aos doentes com aldosteronismo primário, levou à conclusão de que ele efetivamente inibe CYPl1B2 em doentes com aldosteronismo primário, resultando em níveis significativamente mais baixos de aldosterona na circulação, corrigiu a hipocalemia e diminuiu levemente a pressão arterial. Os efeitos sobre o eixo de glicocorticoides foram consistentes com uma seletividade pobre do composto e uma inibição latente da síntese de cortisol. Em conjunto, estes dados reforçam o conceito de que um inibidor de CYPl1B2 pode diminuir os níveis inadequadamente altos da aldosterona. A obtenção de uma boa seletividade contra CYPl1B1 é importante para isenção de efeitos colaterais indesejados no eixo HPA e diferenciação de vários inibidores de CYPl1B2.

[0008] Os compostos da presente invenção de acordo com a fórmula(I) são inibidores potentes de CYPB11B2 e apresentam uma seletividade aperfeiçoada com relação a CYP11B2 versus CYP11B1 combinada com uma estabilidade metabólica aperfeiçoada.

[0009] Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmula (I) e seus sais e ésteres mencionados anteriormente e seu emprego como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a fabricação dos ditos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos contendo os ditos compostos, seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos ditos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de doenças, especialmente no tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing, além do emprego dos ditos compostos, sais de ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0010] O termo "alquila" indica um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, monovalente saturado de 1 a 12 átomos de carbono. Em modalidades específicas, alquila tem 1 a 7 átomos de carbono, e em modalidades mais específicas 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem metila, etila, propila e isopropila, n-butila, iso-butila e sec-butila. Os grupos alquila particulares incluem metila, etila, propila e isopropila. Mais especificamente o grupo alquila é metila.

[0011] O termo "cicloalquila" indica um grupo hidrocarboneto monocíclico, monovalente, saturado de 3 a 10 átomos de carbono no anel. Em modalidades específicas, cicloalquila indica um grupo hidrocarboneto monocíclico, monovalente, saturado de 3 a 8 átomos de carbono no anel. Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutanila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. Grupo cicloalquila específico e ciclopropila.

[0012] Os termos "halogênio" e "halo" são empregados no presente documento indiferentemente e indicam flúor, cloro, bromo ou iodo. Halogênios particulares são cloro e flúor. O halogênio específico é cloro.

[0013] O termo "heteroarila" significa um sistema mono ou bicíclico, monovalente, aromático, heterocíclico de 5 a 12 átomos no anel, que compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, o restante dos átomos do anel sendo carbono. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, azepinila, diazepinila, isoxazolila, benzofuranila, isotiazolila, benzotienila, indolila, isoindolila, isobenzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzooxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila e quinoxalinila. Grupo heteroarila particular é a piridinila. Também grupos heteroarila específicos incluem imidazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazolila e pirimidinila. Grupos heteroarila específicos adicionais são piridinila, imidazolila, isoxazolila e pirazolila.

[0014] O termo "hidróxi" indica um grupo -OH.

[0015] O termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, em especial ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido protônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e semelhantes. Além disso, estes sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, sais de magnésio e semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados aos sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iônica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N- etilpiperidina, piperidina, resinas poliimina e semelhantes. Os sais específicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) são os sais de cloridrato, sais de ácido metanossulfônico e os sais do ácido cítrico.

[0016] "Ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivatizados em grupos funcionais para proporcionar derivados que são capazes de se converter novamente nos compostos de origem in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como, ésteres de metoximetila, ésteres de metiltiometila e ésteres pivaloiloximetila. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do âmbito da presente invenção.

[0017] O termo "grupo protetor" (PG) indica o grupo que bloqueia seletivamente um sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado a ele na química sintética. Os grupos protetores podem ser removidos no ponto apropriado. Exemplos de grupos protetores são grupos protetores amino, grupos protetores carbóxi ou grupos protetores hidroxila. Os grupos protetores particulares são o t-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e benzila (Bn). Grupos protetores particulares adicionais são o t-butoxicarbonila (Boc) e o fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). O grupo protetor mais específico é o t-butoxicarbonila (Boc).

[0018] A abreviatura uM significa microMolar e é equivalente ao símbolo μM.

[0019] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes isotopicamente marcadas da presente invenção, que são idênticas as citadas no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominante usualmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular, conforme especificado são contemplados no âmbito dos compostos da invenção e sua utilização. Isótopos exemplares que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H ("D"), 3H ("T"), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção (por exemplo, aqueles marcado com 3H ou 14C) são úteis no composto e/ou ensaios de distribuição de tecido de substrato. Os isótopos tritiados (3H) e carbono- 14 (14C) são úteis devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério (isto é, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento de meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzida) e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os isótopos que emitem pósitron, tais como, 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor substrato. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados seguindo procedimentos análogos aos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos a seguir, substituindo um reagente não isotopicamente marcado com um reagente marcado isotopicamente. Em particular, os compostos da fórmula (I) em que um ou mais átomos de H foram substituídos por um átomo de H são também uma modalidade da presente invenção.

[0020] Os compostos da fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereioisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.

[0021] De acordo com a Convenção Cahn-Ingold- Prelog o átomo de carbono assimétrico pode ser de configuração "R" ou "S".

[0022] Também uma modalidade da presente invenção é constituída por os compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos, em particular os compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mais especificamente os compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0023] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com fórmula (I), tal como descrito no presente documento:

em que: R1, R2, R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de H, alquila e cicloalquila; R5, R7 e R9 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; R8 e R11 em conjunto, formam -CH2-CH2-; R10 é H ou R10 e R11 em conjunto, formam (CH2)w-; ou R6 e R9 em conjunto formam -CH2-, R8 é H e R10 e R11 em conjunto formam -CH2-; A é -C(O)- ou -S(O)2-; R12 é cicloalquila ou heteroarila substituída, em que heteroarila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, alquila e halogênio; R13 é halogênio; R14 é H, alquila ou cicloalquila; R15 é H, alquila, cicloalquila ou halogênio; m, n e p são independentemente selecionados dentre zero e 1; w é 1, 2 ou 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0024] Também uma modalidade da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que A é -S(O)2-.

[0025] Outra modalidade da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que A é -C(O)-.

[0026] Também uma modalidade particular da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que B é -C-.

[0027] Outra modalidade da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R12 é cicloalquila ou piridinila substituída, em que a piridinila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, alquila e halogênio.

[0028] Uma modalidade particular da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R12 é cicloalquila ou piridinila substituída, em que a piridinila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio.

[0029] Uma modalidade da presente invenção é constituída dos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R12 é cicloalquila.

[0030] Outra modalidade adicional da presente invenção é constituída dos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R12 é heteroarila substituída, em que heteroarila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados dentre alquila e halogênio.

[0031] Outra modalidade particular da presente invenção é constituída dos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R12 é piridinila, imidazolila substituída ou pirazolila substituída, em que a piridinila substituída, imidazolila substituída e pirazolila substituída é substituída com um grupo alquila ou halogênio.

[0032] Outra modalidade particular da presente invenção é constituída dos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R12 é piridinila substituída, em que a piridinila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio.

[0033] Outra modalidade da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de H e alquila.

[0034] Uma modalidade particular da presente invenção apresenta compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R1 e R2 são alquila.

[0035] Outra modalidade particular da presente invenção apresenta compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R1 e R2 são metila.

[0036] Também uma modalidade particular da presente invenção apresenta compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que m, n e p são zero.

[0037] Outra modalidade particular da presente invenção apresenta compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que w é 1 ou 2.

[0038] Uma modalidade particular da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R3 e R4 são H.

[0039] Outra modalidade da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R5, R7 e R9 são H.

[0040] Também uma modalidade particular da presente invenção apresenta compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R9 é H e R10 e R11 em conjunto, formam -(CH2)w-.

[0041] Uma modalidade particular da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R14 é H ou alquila.

[0042] Outra modalidade particular da presente invenção é representada por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R14 é H.

[0043] Também uma modalidade da presente invenção é constituída por compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R13 é ciano ou halogênio.

[0044] Outra modalidade particular da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R13 é cloro.

[0045] Uma modalidade mais específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento, em que R15 é H.

[0046] Os exemplos particulares de compostos da fórmula (I) tal como descrito no presente documento são selecionados dentre: 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilsulfonilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilsulfonilazetidin-3- il) metilamino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- ciclopropilsulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- ciclopropilsulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol- 1-ona; 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilsulfonilpiperidin-4- il)metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- ciclopropilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- ciclopropilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil) azetidin-3-il] amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(5-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil) azetidin-3-il] amino] piridin-3-il]-3-metil-3H-isoindol-1- ona; 5-Cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3H-isoindol-1- ona; 5-cloro-2-[5-[(1-ciclopropilsulfonilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3-metil-3H-isoindol-1-ona; 6-cloro-2-[5-[(1-ciclopropilsulfonilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3,4-dihIdroisoquinolin-1-ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3-carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihIdroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(5-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4- dihidroisoquinolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[2-(4-metilpiridina-3- carbonil)-2-azaspiro [3.3] heptan-6-il]amino] piridin-3-il] isoindol-1-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0047] Também exemplos particulares de compostos da fórmula (I) tal como descrito no presente documento são selecionados dentre: 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-[[1-(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-di-hidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 5-Cloro-2-[5-[[1-(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-isoinsolin-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4- metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil] isoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4- metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil] isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3-metil-1- isoindolin-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3-metil-1- isoindolin-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-2-[5-[(1- ciclopropilsulfonilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]-3-metil- ispoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-2-[5-[(1- ciclopropilsulfonilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]-3-metil- isoindolin-1-ona; 2-[5-[(1-Ciclopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 2-[5-[(1-ciclopropilsulfonil-4-piperidil)amino]- 3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5-carbonitrila; 2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil)-4- piperidil]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; 2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil)azetidin-3- il]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(3-metilimidazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2- carbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(3-metilimidazol-4- carbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Outros exemplos particulares de compostos da fórmula (I) tal como descrito no presente documento são selecionados a partir de: 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilsulfonilazetidin-3- il) amino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- ciclopropilsulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3- il]amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(5-metilpiridina-3- carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0048] Exemplos adicionais e específicos da fórmula (I) tal como descrito no presente documento são selecionados a partir de: 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3-carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4- metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil] isoindolin-1-ona; 2-[5-[(1-Ciclopropilsulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0049] Os processos para a fabricação de compostos da fórmula (I) tal como descrito no presente documento constituem um objetivo da presente invenção.

[0050] A preparação de compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção são apresentadas nos esquemas gerais que se seguem. As habilidades necessárias para a realização da reação e a purificação dos produtos resultantes são conhecidas dos versados na técnica. No caso de uma mistura de enantiômeros ou de diastereoisômeros ser produzida durante a reação, estes enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser separados por métodos descritos no presente documento ou conhecidos de um versado na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização. Os substituintes e índices utilizados na descrição que se segue dos processos apresentam o significado fornecido no presente documento.

[0051] As seguintes abreviaturas são utilizadas no presente texto: AcOH = ácido acético, BOC = t-butilaxicarbonila, BuLi = butillítio, CDI = 1,1-carbonildiimidazol, DCM = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido [1, 2-a]azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidreto de di-i-butilalumínio, DCC = N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, EDCI = cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, Et2O = éter dietílico, Et3N = trietilamina, eq. = equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,1,3,3-tetrametilurônio, HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência, HOBT = 1- hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr2NEt = N-etil-di- isopropilamina, IPC = controle de processo, LAH = hidreto de lítio alumínio, LDA = diisopropilamida de lítio, LiBH4 = borohidreto de lítio, MeOH = metanol, NaBH3CN, cianoborohidreto de sódio, NaBH4 = borohidreto de sódio, NaI = iodeto de sódio, Red-Al = hidreto de sódio bis (2- metoxietoxi) alumínio, RT = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloreto de t-butildimetilsilila, TFA = ácido trifluoracético, THF = tetrahidrofurano, quant. = quantitativo.

[0052] Compostos de piridina 2 ou 8 substituídos com halogênio ou triflato reagem com aril lactamas 1 em solventes, tais como 1,4-dioxano, na presença de iodeto de cobre (I), potássio ou carbonato de césio, um composto quelante 1,2-diamino tal como N,N'-dimetiletilenodiamina ou trans-1,2-diamino-ciclohexano ou um composto quelante beta ceto éster tal como 2-isobutiril-ciclohexanona, em temperaturas elevadas, de preferência com a ajuda de aquecimento por micro-ondas de modo a formar compostos heterocíclicos 3 e 5 substituídos lactama tal como descrito no Esquema 1a e Esquema 1b (etapa a). Os compostos amino 4 ou 6 (compostos que são conhecidos ou podem ser facilmente preparados por métodos conhecidos na arte) reagem com compostos de piridina 3 substituídos em condições semelhantes às utilizadas na etapa A (etapa b), as condições preferidas para os compostos amino primários 4 ou 6 ou por emprego das condições 'Buchwald', por exemplo, usando catalisadores tais como Pd(OAc)2 e ligandos quelantes tais como Xanphos na presença de uma base tal como t-BuONa, em solventes como o dioxano em temperatura elevada (condições preferidas para os compostos amino secundários 4 ou 6) fornecendo os compostos de 5 ou 7. Os compostos 5 com R101 sendo um grupo protetor, por exemplo, o grupo Boc, podem então ser convertidos nos compostos 7 por remoção do grupo protetor R101 e reação com um composto carboxila ou sulfonila ativado adequado (etapas c, d; Esquemas Ia e Ib). Esquema 1a

X é halogênio ou OSO2CF3 R101 é um grupo protetor adequado Esquema 1b

X é halogênio ou OSO2CF3 R101 é um grupo protetor adequado ou A-R12

[0053] Carbamatos 101 (Esquema 2a) reagem com ácido polifosfórico em temperatura elevada (por exemplo, 100-180°C) para formar derivados de 3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona 102 (etapa a). Trifluroacetamidas 103 podem ser ciclizadas nos compostos l-(3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluor-etanona 104 por tratamento com aldeído parafórmico, em uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e ácido acético de preferência próximo da temperatura ambiente (etapa b). A remoção do grupo trifluoracetila por tratamento, por exemplo com hidróxido de potássio em um solvente tal como etanol em temperaturas em torno da temperatura ambiente fornece os compostos de tetraidro-isoquinolina 105 (etapa c). A oxidação dos compostos de tetraidro-isoquinolina 105, por exemplo, com benzeno iodado e brometo de potássio preferivelmente em água fornece compostos 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (etapa d). A reação dos compostos 106 isoindol-1,3-diona (Esquema 2b), com um reagente de Grignard R1MgX em um solvente tal como THF de preferência em torno de 0°C fornece adutos 107 (etapa e). O tratamento subsequente com trietilssilano e eterato trifluoreto de boro em um solvente tal como diclorometano e a uma temperatura variando de preferência entre -25°C e a temperatura ambiente fornece compostos de isoindolona 108 (etapa f). A introdução de um grupo protetor de metoxibenzila aos compostos 109 de isoindolona (por exemplo, por tratamento com bis (trimetilsilil) amida de sódio e 1-bromometil-4-metóxi- benzeno em THF entre 0°C e temperatura ambiente) proporciona compostos 110 protegidos (etapa g); da mesma forma, um grupo protetor de metoxibenzila pode ser introduzido nos compostos 108. O tratamento dos compostos 108 portando um grupo de proteção metoxibenzila adicional ou compostos 110 com uma base, tal como hidreto de sódio em um solvente tal como THF e, em seguida, com um halogeneto de alquila, mesilato ou tosilato, de preferência entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente fornece os compostos 111 com grupos R1 e R2 estruturalmente idênticos ou diferentes (etapa h). Alternativamente, o tratamento dos compostos 108 portando um grupo protetor metoxibenzila adicional ou compostos 110 com uma base, tal como NaH, LDA ou LiHMDS nos solventes tais como DMF, tetraidrofurano ou 1,2-dimetoxietano e, em seguida, com um ou sequencialmente com dois halogenetos de alquila diferentes, mesilatos ou tosilatos, de preferência entre - 78°C e a temperatura de refluxo do solvente fornece compostos 111 com grupos R1 e R2 estruturalmente idênticos ou diferentes (etapa h). A remoção do grupo protetor, por exemplo, por tratamento com ácido trifluoracético a uma temperatura elevada fornece compostos de isoindolona 112 (etapa i). Alternativamente no (Esquema 2c), os compostos 114 com R1 e R2 sendo os grupos alquila podem ser obtidos dos compostos ciano 113 e reagentes de Grignard apropriados, quer por adição sequencial de dois reagentes diferentes ou um único reagente de Grignard em excesso (para obter os compostos com R1 e R2 idênticos) de preferência na presença de tetra-isopropóxido de titânio em solventes como THF, de preferência em uma faixa de temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente (etapa k). Os compostos 114 com R1 = H e R2 sendo um grupo alquila podem ser obtidos a partir de compostos ciano 113 e reagentes de Grignard apropriados em solventes como THF, de preferência em uma faixa de temperatura entre 0°C e temperatura ambiente (etapa k), seguido por redução da imina formada com borohidreto de sódio em, por exemplo metanol em torno da temperatura ambiente (etapa k). Os compostos 114 submetidos ao fechamento de anel por reação com catalisadores semelhantes ao dicloro[1,1'[bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II) em solventes como DMF na presença de uma base semelhante a iPr2NEt, preferivelmente em uma temperatura variando entre cerca de 100°C e 150°C na autoclave na presença de monóxido de carbono (etapa 1). Esquema 2a

Esquema 2b

Esquema 2c

[0054] Compostos halogênio ou triflato 8 substituídos podem ser preparados por amino 4 com dihalo ou ditriflato piridinas 2 substituídas, utilizando condições como descrito nos Esquemas 1 (Esquema 3) (etapa a). Esquema 3

X é halogênio ou OSO2CF3 R101 é um grupo protetor adequado ou A-R12

[0055] Também uma modalidade da presente invenção é um processo para preparar um composto da fórmula (I) como definido acima compreendendo: a) a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);

ou b) a reação de um composto da fórmula (IV) na presença de um composto da fórmula (V);

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A , m, n e p são como descrito no presente documento e X na etapa a) é halogênio ou triflato e na etapa b) é halogênio.

[0056] Especificamente na etapa a), na presença de iodeto de cobre (I), carbonato de césio ou potássio, um quelante 1,2-diamino, tal como N,N'-dimetiletilenodiamina, ou trans-1,2-diamino-ciclohexano ou um composto quelante beta ceto éster tal como 2-isobutiril-ciclohexanona em temperaturas elevadas, de preferência com o auxílio de aquecimento em micro-ondas e em solventes como 1,4-dioxano.

[0057] Em particular na etapa b), na presença de uma base, tal como trietilamina em um solvente tal como diclorometano a uma temperatura compreendida entre -10°C e a temperatura ambiente.

[0058] Também um objetivo da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para utilização como substância terapeuticamente ativa.

[0059] Da mesma forma um objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento e um veículo terapeuticamente inerte.

[0060] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hiperaldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0061] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia da nefropatia diabética.

[0062] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou cardíaca.

[0063] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.

[0064] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[0065] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia da hipertensão.

[0066] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[0067] Uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hiperaldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0068] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia da nefropatia diabética.

[0069] Outra modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou cardíaca.

[0070] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.

[0071] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[0072] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia da hipertensão.

[0073] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[0074] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento que se destina ao tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hiperaldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0075] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento que se destina ao tratamento ou profilaxia da nefropatia diabética.

[0076] A presente invenção também se relaciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento que se destina ao tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou fibrose cardíaca.

[0077] Também uma modalidade da presente invenção é a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento que se destina ao tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.

[0078] Também uma modalidade da presente invenção é a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento que se destina ao tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[0079] Também uma modalidade da presente invenção é a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento que se destina ao tratamento ou profilaxia da hipertensão.

[0080] Também uma modalidade da presente invenção é a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I), tal como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento que se destina ao tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[0081] Também um objetivo da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hiperaldosteronismo primário e síndrome de Cushing, o qual método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0082] Também um objetivo da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0083] Também um objetivo da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou cardíaca, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0084] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0085] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva, o qual método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0086] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia da hipertensão, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0087] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito no presente documento.

[0088] Também uma modalidade da presente invenção é um composto da fórmula (I) tal como descrito no presente documento, quando fabricado de acordo com qualquer um dos processos descritos.

Procedimentos de Ensaio

[00086] A seguir nós identificamos a utilização da linhagem de célula G-402 como uma célula hospedeira para expressar ectopicamente (transientemente ou estavelmente) as enzimas da família CYP11. Especificamente, nós desenvolvemos células estáveis G-402 células que expressam atividade ectópica de enzima CYP11B1 humana, CYP11B2 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 em cinomolgo ou atividade enzimática em CYP11B2 em cinomolgo. É importante salientar que a linhagem de célula G-402 identificada expressa cofatores (adrenodoxina e adrenodoxina redutase) importantes para a atividade da família CYP11 e nenhuma atividade da enzima relevante da família CYP11 (em comparação com células H295R) foi detectada nestas células. Por conseguinte, a linhagem de célula G-402 é particularmente adequada como célula hospedeira para a expressão ectópica de enzimas a partir da família CYP11.

[00087] As células G-402 células podem ser obtidas a partir de ATCC (CRL-1440) e foram originalmente derivadas de um leiomioblastoma renal.

[00088] Os plasmídeos de expressão contém o ORF tanto humano/cino CYP11B1 ou CYP11B2 sob o controle de um promotor adequado (promotor CMV) e um marcador de resistência adequado (neomicina). Utilizando técnicas convencionais o plasmídeo de expressão é transfectado em células G-402 e estas células são depois selecionadas para expressão dos marcadores de resistência fornecidos. Clones de células individuais são então selecionados e avaliados para exibir a atividade enzimática desejada, utilizando 11- desoxicorticosterona (Cyp11B2) ou 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como um substrato.

[00089] Construções de CYP11 expressando células G-402 foram estabelecidas tal como descrito acima e mantidas em meio de McCoy 5a modificado, ATCC Catálogo número 30-2007 contendo FCS a 10% e 400 μg/mL de G418 (Geneticina) a 37°C sob uma atmosfera de 5% de CO2/95% de ar. Os ensaios de enzimas celulares foram realizados em meio DMEM/F12 contendo 2,5% de FCS tratado com carvão vegetal e a concentração apropriada de substrato (0,3-10 uM 11-Desoxicorticosterona, 11-Desoxicortisol ou Corticosterona). Para testar a atividade enzimática, as células foram plaqueadas em placas de 96 poços e incubadas durante 16 horas. Uma alíquota do sobrenadante é então transferida e analisada para a concentração do produto esperado (Aldosterona para CYP11B2; Cortisol para CYP11B1). As concentrações destes esteroides podem ser determinadas utilizando ensaios de HTRF CisBio para analisar tanto Aldosterona quanto Cortisol.

[00090] A inibição da liberação de esteroides produzidos pode ser utilizada como uma medida da respectiva inibição da enzima pelos compostos de teste adicionados durante o ensaio de enzima celular. A inibição dependente de dose da atividade enzimática por um composto é calculada por meio de colocação em gráfico das concentrações de inibidor adicionadas (eixos-x) vs. nível de esteróide/produto (eixos y). A inibição é então calculada ajustando a seguinte função sigmoide de quatro parâmetros (modelo Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) para os pontos de dados brutos usando o método dos quadrados mínimos:

em que, A é o valor máximo de Y, B é o fator de EC50 determinado utilizando XLFit, C é o valor mínimo de Y e D é o valor da inclinação.

[00091] O valor máximo A corresponde à quantidade de esteroides produzidos na ausência de um inibidor, o valor de C corresponde à quantidade de esteroides detectados quando a enzima é totalmente inibida.

[0089] Os valores de EC50 para os compostos reivindicados no presente documento foram testados com o sistema de ensaio à base de G402 descrito. Atividade da enzima de Cyp11B2 foi testada em presença de 1 μM de desoxicorticosterona e quantidades variáveis de inibidores; a atividade da enzima Cyp11B1 foi testada em presença de 1 μM desoxicortisol e quantidades variáveis de inibidores.

[0090] Os compostos da fórmula (I) e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, como descritos no presente documento têm valores de EC50 (CYP11B2) entre 0,000001 uM e 1.000 uM, os compostos particulares têm valores EC50 (CYP11B2) entre 0,00005 uM e 500 uM, os compostos mais específicos têm valores EC50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM e 50 uM, os compostos mais específicos têm EC50 (CYP11B2) valores entre 0,0005 UM e 5 UM. Estes resultados foram obtidos utilizando o ensaio enzimático descrito.

[0091] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos (por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tal como oralmente (por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), por via nasal (por exemplo, sob a forma de sprays nasais) ou retalmente (por exemplo, sob a forma de supositórios). No entanto, a administração pode também ser efetuada parentericamente, tal como intramuscular ou intravenosamente (por exemplo, sob a forma de soluções injetáveis).

[0092] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. A lactose, o amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais etc. podem ser utilizados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

[0093] Os adjuvantes apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e polióis líquidos, etc.

[0094] Os adjuvantes apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

[0095] Os adjuvantes apropriados para soluções injetáveis são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

[0096] Os adjuvantes apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semissólidos ou líquidos, etc.

[0097] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes umectantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. As mesmas podem conter igualmente outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[0098] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, como é evidente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferencialmente cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo cerca de 300 mg por pessoa), dividida de preferência em 1-3 doses individuais, que pode consistir, por exemplo, das mesmas quantidades, deve ser apropriada. Contudo, ficará claro que o limite superior fornecido no presente documento pode ser expandido quando se tornar indicado.

[0099] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por aldosterona.

[00100] Os compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres desta invenção são inibidores de CYP11B2. Os compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres no presente documento exibem também inibição variável de CYP11B1 mas apresentam uma seletividade melhorada em relação CYP11B2 contra CYP11B1. Tais compostos podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de condições que exibem níveis/produção excessiva de cortisol ou ambos os níveis excessivos de cortisol e de aldosterona (por exemplo, Síndrome de Cushing, pacientes com trauma por queimadura, depressão, transtornos de estresse pós-traumático, estresse crônico, adenomas corticotróficos, Morbus Cushing).

[00101] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de condições cardiovasculares (incluindo hipertensão e insuficiência cardíaca), condições vasculares, disfunção endotelial, disfunção barorreceptora, condição renal, condições hepáticas, doença fibrótica, condições inflamatórias, retinopatia, neuropatia (tal como neuropatia periférica), dor, insulinopatia, edema, condições endematosas, depressão e semelhantes.

[00102] Condições cardiovasculares incluem insuficiência cardíaca congestiva, doença coronariana, arritmias, fibrilação arterial, lesões cardíacas, diminuição da fração de ejeção, disfunção cardíaca sistólica e diastólica, necrose fibrinóide das artérias coronárias, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia hipertrófica, conformidade arterial danificada, carga diastólica prejudicada, isquemia, hipertrofia do ventrículo esquerdo, fibrose do miocárdio e vascular, enfarte do miocárdio, lesões necróticas do miocárdio, arritmias cardíacas por lesões necróticas do miocárdio, prevenção da morte súbita cardíaca, restenose, derrame cerebral, lesão vascular.

[00103] Condições renais incluem insuficiência renal aguda e crônica, nefropatia, doença renal terminal, nefropatia diabética, diminuição da depuração da creatinina, diminuição da taxa de filtração glomerular, expansão da matriz mesangial reticulada com ou sem hipercelularidade significativa, trombose focal de glomérulos capilares, necrose fibrinóide global, glomeruloesclerose, lesões isquêmicas, nefroesclerose maligna (tais como a retração isquêmica, nefroscleose maligna (tal como retração isquêmica, microalbuminúria, proteinúria, redução do fluxo sanguíneo renal, arteriopatia renal, intumescimento e proliferação de intracapilares (endotelial e mesangial) e/ou células extracapilares (crescentes).

[00104] Condições renais também incluem glomerulonefrite (tal como, proliferativa difusa, proliferativa focal, proliferativa mesangial, membranoproliferativa, glomerulonefrite membranosa de alteração mínima), nefrite por lúpus, anormalidades da membrana basal não imune (tal como síndrome de Alport), fibrose renal e glomeruloesclerose (tal como, glomeruloesclerose segmentar nodular, global ou focal).

[00105] Condições hepáticas incluem, mas não estão limitadas à esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose hepática, ascites do fígado, congestão hepática e semelhantes.

[00106] Condições vasculares incluem, mas não estão limitadas a doença vascular trombótica (tais como, necrose fibrinóide mural, extravasamento e fragmentação de hemácias do sangue, e trombose luminal e/ou mural), arteriopatia proliferativa (tal como células miointimais intumescidas rodeadas por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), aterosclerose, diminuição da complacência vascular (tal como a rigidez, complacência ventricular reduzida e complacência vascular reduzida), disfunção endotelial e semelhantes.

[00107] As condições inflamatórias incluem, mas não estão limitadas a artrite (por exemplo, osteoartrite), doenças inflamatórias das vias respiratórias (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)), e semelhantes.

[00108] A dor inclui, mas não está limitada a dor aguda, dor crônica (por exemplo, artralgia) e semelhantes.

[00109] Edema inclui, mas não está limitado ao edema do tecido periférico, congestão hepática, ascitos do fígado, congestão esplênica, congestão respiratória ou pulmonar e semelhantes.

[00110] Insulinopatias incluem, mas não se limitam a resistência a insulina, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus do Tipo II, sensibilidade à glicose, estado pré-diabético, síndrome X e semelhantes.

[00111] Doenças fibróticas incluem, mas não estão limitadas a fibrose do miocárdio e intrarrenal, fibrose intersticial renal e fibrose do fígado.

[00112] Além disso, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres, tal como descrito no presente documento, também podem ser usados para o tratamento ou profilaxia da condição cardiovascular selecionada dentre o grupo consistindo em hipertensão, insuficiência cardíaca (particularmente insuficiência cardíaca pós infarto do miocárdio), hipertrofia ventricular esquerda e AVC.

[00113] Em outra modalidade, a condição cardiovascular é hipertensão.

[00114] Em outra modalidade, a condição cardiovascular é a insuficiência cardíaca.

[00115] Em outra modalidade, a condição cardiovascular é a hipertrofia ventricular esquerda.

[00116] Em outra modalidade, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca congestiva, mais especificamente em pacientes com a fração de ejeção ventricular esquerda preservada.

[00117] Em outra modalidade, a condição cardiovascular é acidente vascular cerebral.

[00118] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para ou tratamento ou profilaxia da condição renal.

[00119] Em outra modalidade, a condição renal é nefropatia.

[00120] Em outra modalidade, a condição renal é glomerulonefrite autoimune.

[00121] Em outra modalidade, a doença hepática crônica é nefropatia diabética.

[00122] Em outra modalidade, a doença fibrótica é fibrose hepática ou cardíaca.

[00123] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia do diabetes mellitus tipo I.

[00124] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou a profilaxia da retiponatia dibética.

[00125] A invenção é ilustrada a seguir pelos Exemplos, que não têm caráter limitativo.

[00126] No caso dos exemplos preparativos serem obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados por métodos descritos no presente documento ou por métodos conhecidos dos versados na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou por cristalização. EXEMPLOS Intermediário A-1 6-Cloro-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona

[A] Ést er metílico do ácido [2-(3-Cloro-fenil)- etil]-carbâmico

[00127] Cloroformato de metila a 0°C (4,6 g, 48 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-(3- cloro-fenil)-etilamina (5,0 g, 32 mmol) e Et3N (6,4 g, 64 mmol) em DCM (100 mL). Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante meia hora. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 30 mL), 1N HCl (20 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Após secagem a vácuo, o composto título foi obtido (6,49 g, 95%) como um sólido branco. MS: 214,1 (M + H+). [B] 6-Cloro-3,4-dihidro—2H-isoquinolin-1-ona

[00128] Uma mistura de éster metílico do ácido [2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbâmico (5,0 g, 23,4 mmol) e PPA (ácido polifosfórico) (20 g) sob proteção de N2 foi agitada vigorosamente em um balão de vidro de fundo redondo de 250 mL a 120°C durante 2 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi tratada com água gelada e solução aquosa de amônia para ajustar o pH para 8. Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. Após a remoção do solvente a pressão reduzida, o produto bruto obtido foi adicionalmente lavado com éter etílico para fornecer o composto em epígrafe (1,66 g, 39%) como um sólido branco. MS: 182,0 (M + H+). Intermediário A-2 5-Cloro-3-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona

[A] 1-(2-bromo-5-cloro-fenil)-etilamina

[00129] A uma solução agitada de 2-bromo-5- clorobenzonitrila (80 g, 370 mmol) em THF (1.000 mL) a 0°C foi adicionado EtMgBr (370 mL, 1110 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0-5°C durante 5 horas antes de MeOH (500 mL) ser adicionado gota a gota. Após a solução ter sido agitada durante mais 15 min., NaBH4 (28 g, 740 mmol) foi adicionado cuidadosamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi em seguida vertida em água e tornada exata com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para se obter o composto do título (30 g, 34,6%) como um óleo amarelado. MS: 235,5 [M + H+]. [B] 5-Cloro-3-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona

[00130] Uma mistura de l-(2-bromo-5-clorofenil)- etilamina (30 g, 127,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,2 g, 12,79 mmol), e DIPEA (49,5 g, 383,7 mmol) em DMF (1,2 L) foi agitada em um autoclave sob 2 MPa de CO a 130°C durante 24 horas. Após a reação ter sido resfriada até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia (PE: EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título (5,2 g, 22,5%) como um sólido castanho. MS: 181,7 [M + H+]. Intermediário A-3 5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona

[A1] 1-(2-bromo-5-cloro-fenil)- 1-metil-etilamina

[00131] A uma solução agitada de 2-bromo-5-cloro- benzonitrila (10 g, 46 mmol) em THF (200 mL) a 0°C, foi adicionado MeMgBr (77 mL, 230 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Ti(Oi-Pr)4 (13 g, 46 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante mais 16 horas antes de ser saturada com uma solução aquosa de NaOH e tornada exata com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer um produto em epígrafe em bruto (3,8 g, rendimento 33%) na forma de óleo, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 249,30 (M + H+) [B] 5-Cloro-3-dimetil-2-dihidro-isoindol-1-ona

[00132] Uma mistura de l-(2-bromo-5-cloro-fenil)- 1-metil-etilamina (3,8 g, 15,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,55 mmol) e DIPEA (6 g, 45,9 mmol ) em DMF (20 mL) foi agitada em um autoclave sob 2 MPa de CO a 130°C durante 16 horas. Em seguida, a mesma foi resfriada até à temperatura ambiente e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 80 mL), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia para fornecer o composto em epígrafe (1,13 g, 38%) como um sólido castanho. MS: 195,70 (M + H+) Intermediário A-4 3,3-Dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5- carbonitrila

Éster metílico do ácido [A] 4-bromo-2-metil- benzóico

[00133] A uma solução de ácido 4-bromo-2-metil- benzóico (30,0 g, 0,14 mmol) em 115 mL de metanol foi adicionado cloreto de tionila (20,25 mL, 0,28 mol) lentamente e a mistura reacional foi agitada a 70°C durante 2 horas antes de ser concentrada para se obter um produto bruto que foi depois purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em epígrafe (30,03 g, 93,6%) como um sólido. [B] Éster metílico do ácido 4-ciano-2-metil- benzóico

[00134] Uma mistura de éster metílico do ácido 4- bromo-2-metil-benzóico, (26,0 g, 113,5 mmol) e CuCN (12,48 g, 140,7 mmol) foi aquecida a 180°C durante 5 horas antes de ser derramada em água gelada. O precipitado sólido foi recolhido por filtração a vácuo para fornecer um produto bruto que foi depois purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em epígrafe (12,53 g, 63%) como um sólido. [C] Éster metílico do ácido 2-bromometil-4-ciano- benzóico

[00135] Uma mistura de éster metílico do ácido 4- ciano-2-metil-benzóico (12,5 g, 71,35 mmol), NBS (12,7 g, 71,35 mmol) e peróxido de dibenzoila (BPO) (0,8 g, 3,28 mmol) em CC14 (200 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um produto bruto (18,2 g) o qual foi utilizado na etapa reacional seguinte sem qualquer purificação adicional. [D]2- (4-metóxi-benzil) -1-oxo-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-carbonitrila

[00136] A uma solução de éster metílico do ácido 2-bromometil-4-ciano-benzóico (18,1 g, 71,24 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado PMBNH2 (23,4 g, 178,1 mmol) a 0°C e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Após filtração sob vácuo, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi redissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto em bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto em epígrafe como um sólido (11,69 g, 56,0%). {E }2-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrila

[00137] A uma solução de 2-(4-metóxi-benzil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrila (11,6 g, 41,7 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (8,34 g, 208,4 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de iodometano (35,5 g, 250,1 mmol) ser adicionado. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 70°C durante 2 horas até que todo o material de partida tenha sido consumido. Após resfriamento até à temperatura ambiente, uma solução saturada, aquosa de NH4Cl solução foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em epígrafe (7,22 g, 56,5%) como um sólido. [F] 3,3-Dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5- carbonitrila

[00138] A uma solução de 2-(4-metóxi-benzil)-3,3- dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrila (3,5 g, 11,42 mmol) em MeCN (70 mL) adicionou-se CAN (18,79 g, 34,27 mmol) em 30 mL de água a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, até todo o material de partida ter sido consumido. A mistura reacional foi extraída entre água e EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em epígrafe (1,06 g, 49,8%) como um sólido. Intermediário A-5 3.5- diiodo-piridina

[00139] Uma mistura de 3,5-dibromopiridina (20 g, 84 mmol), CuI (4,76 g, 25 mmol), KI (83,7 g, 504 mmol) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (4,4 g, 50,4 mmol) em dioxano 400 mL) foi agitada a 110°C durante 16 horas. Durante este tempo, o progresso da reação foi monitorado por LC/MS. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido, o qual foi, em seguida, lavado com EtOAc (100 mL) e DCM (100 mL) para fornecer o composto título bruto como um sólido cinzento (13 g, 47%). MS: 331,50 (M + H+). O mesmo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário A-6 Éster t-butílico do ácido 3-[5-(6-Cloro-1,1- dimetil-3-oxo-13-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilamino]- azetidina-1-carboxílico

[A] 5-Cloro-2-(5-iodo-piridin-3-il)-3,3-dimetil- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Em um tubo vedado de 75 mL foram dissolvidos 3,5- diiodo-piridina (intermediário A-5, 6,6 g, 20 mmol), 5- cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermediário A-3, 1,95 g, 10 mmol), CuI (571 mg, 3 mmol), K3PO4 (4,24 g, 20 mmol) e (+)-(S, S)-1,2-diaminociclo-hexano (0,7 mL, 6 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de dioxano. A mistura de reação resultante foi aquecida a 120°C durante 3 horas antes de ser vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de 0-30% de EtOAc-hexano) para se obter o composto título (1,8 g, 45%) como um sólido amarelo claro. MS: 399,2 (M + H+). [B] Éster t-butílico do ácido 3-[5-(6-Cloro-1,1- dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3- ilamino]-azetidina-l carboxílico

[00140] Uma mistura de 5-cloro-2-(5-iodo-piridin- 3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (2,16 g, 5,4 mmol), éster t-butílico do ácido 3-amino-azetidina-l carboxílico (1,8 g, 10,8 mmol), CuI (103 mg, 0,54 mmol), Cs2CO3 (3,5 g, 10,8 mmol) e 2-isobutiril-ciclohexanona (0,36 mL, 2,16 mmol) em DMF (12 mL) foi agitada a 100°C durante 12 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2OS4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (30-100% de gradiente de EtOAc- hexano) para se obter o composto do título (1,1 g, 48%) como uma espuma amarela clara. MS: 443,2 (M + H+).

[00141] Os seguintes intermediários listados na Tabela 1 foram preparados por analogia aos processos descritos para a preparação do intermediário A-6, utilizando reagentes adequados. Tabela 1

Exemplo 1 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3- il) amino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona

[A]2-[5- (azetidin-3-ilamino)-piridin-3-il]-5- cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[00142] Uma mistura de éster t-butílico do ácido 3-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)- piridin-3-ilamino]azetidina-1-carboxílico (Intermediário A- 6, 360 mg, 0,812 mmol), cloreto de acetila (0,56 mL) em metanol (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentração sob pressão reduzida, isso fornece um produto bruto como uma espuma amarela clara, qual foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 343,2 (M+H+). [B] 5-Cloro-2- [5-[(1- ciclopropilssulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona

[00143] A uma solução agitada de 2-[5-(azetidin- 3-ilamino)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro- isoindol-1-ona (56 mg, 0,163 mmol) e Et3N (0,5 mL) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (30 mg, 0,21 mmol) a 0°C e agitação a 0°C continuou durante 1 hora. A mistura reacional resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre anidro. Na2SO4 filtrado e concentrado em vácuo para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por HPLC de preparação para fornecer o composto em epígrafe (22 mg, 30%) como uma espuma branca. MS: 447,1 (M+H+). Exemplo 2 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2 carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona

[00144] A uma solução agitada de 2-[5-(azetidin- 3-ilamino)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro- isoindol-1-ona (Exemplo 1[A], 56 mg, 0,163 mmol) e Et3N (0,5 mL) em DCM (5 mL) foi adicionado HATU (124 mg, 0,326 mmol) e ácido 1-metilimidazol-2-carboxílico (27 mg, 0,212 mmol)à temperatura ambiente e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (15,4 mg, 21%) como uma espuma branca. MS: 451,1 (M+H+). Exemplo 3 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3- il) metilamino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona

[A] Éster t-butílico do ácido 3-{[5-(6-cloro-1,1- dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-2-il]- metil-amino}-azetidina-1-carboxílico

[00145] Uma mistura de 5-cloro-2-(5-iodo-piridin- 3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (398 mg, 1 mmol, um intermediário do éster t-butílico do ácido 6-[A]), éster t-butílico do ácido 3-metilamino-azetidina-1- carboxílico (250 mg, 1,3 mmol), Pd (OAc)2 (35 mg, 10% de peso), Xanphos (70 mg, 20% em peso) e t-BuONa (192 mg, 2 mmol) em dioxano (6 mL) foi agitada a 115°C durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de 40-100% de EtOAc-hexano) para se obter o composto do título (196 mg, 43%) como uma espuma amarela clara. MS: 457,1 (M+H+). [B] 2-[5-(azetidin-3-il-metil-amino)-piridin-3- il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[00146] Uma mistura de éster t-butílico do ácido 3-{[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2- il)-piridin-3-il]-metil-amino-azetidina-1-carboxílico (196 mg, 0,43 mmol), cloreto de acetila (0,56 mL) em metanol (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mesma foi, em seguida, concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto como uma espuma amarela clara. A mesma foi utilizada na etapa seguinte da reação sem purificação adicional. MS: 357,2 (M + H+). [C] 5-Cloro-2-[5-[(1- ciclopropilssulfonilazetidin-3-il)-metilaminolpiridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona

[00147] A uma solução agitada de 2-[5-(azetidin- 3-il-metil-amino)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3- dihidro-isoindol-1-ona (60 mg, 0,17 mmol) e Et3N (0,50 mL) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (31 mg, 0,22 mmol) a 0°C e a agitação a 0°C continuou durante 1 hora. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados a vácuo para obtenção de um produto em bruto, o qual foi purificado por meio de HPLC preparatória para fornecer o composto em epígrafe (19 mg, 24%) como uma espuma branca. MS: 461,1 (M+H+). Exemplo 4 e Exemplo 5 (+)-5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- ciclopropilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino] piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona e (-)-5-cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1-ciclopropilssulfonilpirrolidin-3-il]metillamino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona

Exemplo 4, (+)-(- R ou S)

Exemplo 5, (-)-(S ou R) [A] Éster t-butílico do ácido 3-{[5-(6-cloro-1,1- dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-il] - metil-amino]-pirrolidina-1-carboxílico

[00148] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 3 [A], éster t-butílico do ácido 3- metilamino-pirrolidina foi utilizado para fornecer o composto em epígrafe como uma espuma amarela clara (47%). MS: 471,1 (M+H+). [B]5-Cloro-3-dimetil-2-[5-(metil-pirrolidin-3- il-amino)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[00149] Em analogia ao processo descrito para a preparação do Exemplo 3 [B], o composto mencionado no título foi obtido como um produto bruto de espuma amarela clara. O mesmo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 371,2 (M + H+).

[00150] [C] (rac)-5-Cloro-2-{5-[(1- ciclopropilssulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amino-piridin- 3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[00151] Em analogia ao processo descrito para a preparação do Exemplo 3 [C], cloreto de ciclopropano sulfonila foi utilizado para produzir o composto título (105 mg, 40%) como uma mistura racêmica de espuma branca. MS: 475,1 (M+H+). [D] ( + ) -5-Cloro-2- [5- [ [ (3R ou 3S)-1- ciclopropilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilaminolpiridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona (Exemplo 4) e (-)-5-cloro-2- R5-[[(3S ou 3R)-1-ciclopropilssulfonilpirrolidin-3-il]- metilaminolpiridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona (Exemplo 5) Exemplo 4, (+)-(R ou S)

Exemplo 4, (+)-(R ou S)

[00152] Os compostos título foram preparados por separação quiral de (rac)-5-cloro-2-{5-[(1- ciclopropilssulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-piridin- 3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona em uma coluna Chiralpak IA (10% de ACN em etanol) para fornecer (+)-5- cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1-ciclopropilssulfonilpirrolidin-3- il]metillamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona (10 mg, 20%, exemplo 4), MS: 475,1 (M+H+) e (-)-5- cloro-2-[5- [[(3S ou 3R)-1-ciclopropilssulfonilpirolidin-3-il]- metillamino] piridin-3-il-1-il-3-dimetilisoindol-1-ona (12,5 mg , 25%, exemplo 5) como uma espuma esbranquiçada. MS: 475,1 (M+H+).

[00153] Os exemplos a seguir listados na Tabela 2 foram preparados em analogia aos processos descritos para a preparação dos Exemplos 1, 2, 3, 4 (ou 5), utilizando materiais de partida apropriados: Tabela 2

Exemplo A

[00154] Um composto da fórmula (I) pode ser utilizado de uma maneira propriamente conhecida como ingrediente ativo para a produção de comprimidos com a seguinte composição:

Exemplo B

[00155] Um composto da fórmula (I) pode ser utilizado de uma maneira propriamente conhecida como ingrediente ativo para a produção de cápsulas com a seguinte composição:

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula (I):

em que: R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-7 e cicloalquila C3-8; R9 é H ou alquila C1-7; R10 e R11 em conjunto formam (CH2)w-; A é -C(O)- ou -S(O)2-; B é -C- ou -N-; R12 é cicloalquila C3-8 ou heteroarila de 5 a 6 membros substituída compreendendo até 2 heteroatomos independentemente selecionados dentre N e O, em que heteroarila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-7, cicloalquila C3-8, hidróxi, alcóxi C1-7, ciano e halogênio; R13 é halogênio, ciano, alcóxi C1-7 ou haloalcóxi C1-7; R14 é H, alquila C1-7 ou cicloalquila C3-8; R15 é H, alquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halogênio; m, n e p são zero; w é 1, 2 ou 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é -S(O)2-.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é - C(O)-.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R12 é cicloalquila C3-8 ou piridinila substituída, em que a piridinila substituída é substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-7 e halogênio.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R12 é piridinila substituída, em que a piridinila substituída é substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-7 e halogênio.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de H e alquila C1-7.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que w é 1 ou 2.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R13 é cloro.

9. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3- il) amino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3- il) metilamino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- ciclopropilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino] piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- ciclopropilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino] piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilpiperidin-4- il) metilamino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- ciclopropilssulfonilpiperidin-3-il] amino] piridin-3-il]- 3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- ciclopropilssulfonilpiperidin-3-il] amino] piridin-3-il]- 3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil) azetidin-3-il] amino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil) azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] isoindol-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(5-metilpiridina-3- carbonil) azetidin-3-il] amino] piridin-3-il] isoindol-1- ona; 5-Cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil) azetidin-3-il] amino] piridin-3-il]-3-metil-3H-isoindol-1- ona; 5-Cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil) azetidin-3-il] amino] piridin-3-il]-3H-isoindol- 1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3- il) amino] piridin-3-il]-3-metil-3H-isoindol-1-ona; 6-cloro-2-[5-[(1-ciclopropilsulfonilazetidin-3- il) amino] piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3-carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(5-metilpiridina-3-carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[2-(4-metilpiridina-3- carbonil)-2-azaspiro [3.3] heptan-6-il] amino] piridin-3- il]isoindol-1-ona; 5- cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-[[1-(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4- dihidroisoquinolin-1-ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 5-Cloro-2-[5-[[1-(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-isoindolin-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4- metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3-il]amino]-3- piridil]isoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4- metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3-il]amino]-3- piridil]isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3-metil- isoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3-metil- isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-2-[5-[(1- ciclopropilssulfonilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]-3- metil-isoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-2-[5-[(1- ciclopropilssulfonilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]-3- metil-isoindolin-1-ona; 2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 2-[5-[(1-ciclopropilssulfonil-4-piperidil) amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil)-4- piperidil]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; 2-[5-[[1-(3-cloropiridina-2-carbonil)azetidin-3- il]amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(3-metilimidazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2- carbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(3-metilimidazol-4- carbonil)-4-piperidil]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

10. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 5-Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3- il) amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- ciclopropilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino] piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(5-metilpiridina-3- carbonil)azetidin-3-il]amino]piridin-3-il] isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-[[1-(4-metilpiridina-3-carbonil) azetidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 6-Cloro-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[1-(1-metilpirazol-4- carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-3-metil-2-[5-[[1-(4- metilpiridina-3-carbonil)azetidin-3-il]amino]-3-piridil] isoindolin-1-ona; 2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3-il) amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[[1-(1-metilimidazol-2-carbonil) azetidin-3-il]amino]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser 5- Cloro-2-[5-[(1-ciclopropilssulfonilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso como substância terapeuticamente ativa.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hiperaldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

14. Processo para preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende: a) a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);

em que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, m, n e p são conforme definidos na reivindicação 1 e X na etapa a) é halogênio ou triflato e na etapa b) é halogênio.

15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um veículo terapeuticamente inerte.